Ihope

Schizophrénie résistante au traitement

FAZACLO est indiqué pour le traitement des patients gravement malades atteints de schizophrénie qui ne répondent pas adéquatement au traitement antipsychotique standard. En raison des risques de neutropénie sévère et de convulsions associés à son utilisation, FAZACLO ne doit être utilisé que chez les patients qui n'ont pas répondu adéquatement au traitement antipsychotique standard.

L'efficacité de la clozapine dans la schizophrénie résistante au traitement a été démontrée dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée active de 6 semaines comparant la clozapine et la chlorpromazine chez des patients qui avaient échoué à d'autres antipsychotiques.

Réduction du risque de comportement suicidaire récurrent dans la schizophrénie ou le trouble schizo-affectif

FAZACLO est indiqué pour réduire le risque de comportement suicidaire récurrent chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif qui sont jugés à risque chronique de réexpérimentation d'un comportement suicidaire, basé sur des antécédents et un état clinique récent. Le comportement suicidaire fait référence aux actions d'un patient qui se mettent en danger de mort.

L'efficacité de la clozapine dans la réduction du risque de comportement suicidaire récurrent a été démontrée sur une période de traitement de deux ans dans l'essai InterSePT ™.

Schizophrénie résistante au traitement

Ihope est indiqué pour le traitement des patients gravement malades atteints de schizophrénie qui ne répondent pas adéquatement au traitement antipsychotique standard. En raison des risques de neutropénie sévère et de convulsions associés à son utilisation, Ihope ne doit être utilisé que chez les patients qui n'ont pas répondu adéquatement au traitement antipsychotique standard.

L'efficacité de la clozapine dans la schizophrénie résistante au traitement a été démontrée dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée active de 6 semaines comparant la clozapine et la chlorpromazine chez des patients qui avaient échoué à d'autres antipsychotiques.

Réduction du risque de comportement suicidaire récurrent dans la schizophrénie ou le trouble schizo-affectif

Ihope est indiqué pour réduire le risque de comportement suicidaire récurrent chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif qui sont jugés à risque chronique de réexpérimentation d'un comportement suicidaire, basé sur des antécédents et un état clinique récent. Le comportement suicidaire fait référence aux actions d'un patient qui se mettent en danger de mort.

L'efficacité de la clozapine dans la réduction du risque de comportement suicidaire récurrent a été démontrée sur une période de traitement de deux ans dans l'essai InterSePT ™.

Tests de laboratoire requis avant l'initiation et pendant la thérapie

Avant d'initier un traitement par FAZACLO, un ANC de base doit être obtenu. L'ANC de base doit être d'au moins 1500 / μL pour la population générale et d'au moins 1000 / μL pour les patients atteints de neutropénie ethnique bénigne (BEN) documentée. Pour poursuivre le traitement, l'ANC doit être surveillé régulièrement.

Instructions d'administration importantes

Les comprimés de désintégration orale FAZACLO doivent être immédiatement placés dans la bouche après avoir retiré le comprimé du blister ou du flacon. Le comprimé se désintègre rapidement après le placement dans la bouche. Les comprimés peuvent être autorisés à se désintégrer ou ils peuvent être mâchés. Ils peuvent être avalés avec de la salive. Aucune eau n'est nécessaire pour l'administration.

Les comprimés qui se désintègrent oralement dans un blister doivent être laissés dans la plaquette non ouverte jusqu'au moment de l'utilisation. Juste avant utilisation, peler le papier d'aluminium de la plaquette et retirer doucement le comprimé de désintégration orale. Ne poussez pas les comprimés à travers le papier d'aluminium, car cela pourrait endommager le comprimé.

Informations posologiques

La dose initiale est de 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. La dose quotidienne totale peut être augmentée par incréments de 25 mg à 50 mg par jour, si elle est bien tolérée, pour atteindre une dose cible de 300 mg à 450 mg par jour (administrée en doses divisées) d'ici la fin de 2 semaines. Par la suite, la dose peut être augmentée une fois par semaine ou deux fois par semaine, par incréments allant jusqu'à 100 mg. La dose maximale est de 900 mg par jour. Pour minimiser le risque d'hypotension orthostatique, de bradycardie et de syncope, il est nécessaire d'utiliser cette faible dose initiale, ce calendrier de titration progressif et des doses divisées.

FAZACLO peut être pris avec ou sans nourriture.

Traitement d'entretien

En règle générale, les patients répondant à FAZACLO doivent poursuivre le traitement d'entretien à leur dose efficace au-delà de l'épisode aigu.

Arrêt du traitement

La méthode d'arrêt du traitement variera en fonction du dernier ANC du patient :

• Voir les tableaux 2 ou 3 pour une surveillance appropriée de l'ANC basée sur le niveau de neutropénie si un arrêt brutal du traitement est nécessaire en raison d'une neutropénie modérée à sévère.
• Réduisez progressivement la dose sur une période de 1 à 2 semaines si l'arrêt du traitement par FAZACLO est prévu et qu'il n'y a aucun signe de neutropénie modérée à sévère.
• Pour l'arrêt brutal de la clozapine pour une raison sans rapport avec la neutropénie, la poursuite de la surveillance existante de l'ANC est recommandée pour les patients de la population générale jusqu'à ce que leur ANC soit ≥ 1500 / μL et pour les patients BEN jusqu'à ce que leur ANC soit ≥ 1000 / μL ou supérieur à leur ligne de base.
• Une surveillance supplémentaire de l'ANC est requise pour tout patient signalant un début de fièvre (température de 38,5 ° C ou 101,3 ° F, ou plus) pendant les 2 semaines suivant l'arrêt.
• Surveillez attentivement tous les patients pour la récurrence des symptômes psychotiques et des symptômes liés au rebond cholinergique tels que transpiration abondante, maux de tête, nausées, vomissements et diarrhée.

Réinitiation du traitement

Lors du redémarrage de FAZACLO chez les patients ayant arrêté FAZACLO (c.-à-d., 2 jours ou plus depuis la dernière dose), réinitialiser avec 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. Ceci est nécessaire pour minimiser le risque d'hypotension, de bradycardie et de syncope. Si cette dose est bien tolérée, la dose peut être augmentée à la dose précédemment thérapeutique plus rapidement que recommandé pour le traitement initial.

Ajustements posologiques avec utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP1A2, du CYP2D6, du CYP3A4 ou des inducteurs du CYP1A2, du CYP3A4

Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires chez les patients présentant une utilisation concomitante de: inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par ex., fluvoxamine, ciprofloxacine ou énoxacine); inhibiteurs modérés ou faibles du CYP1A2 (par ex., contraceptifs oraux ou caféine); Inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 (par ex., cimétidine, escitalopram, érythromycine, paroxétine, bupropion, fluoxétine, quinidine, duloxétine, terbinafine ou sertraline); Inducteurs du CYP3A4 (par ex., phénytoïne, carbamazépine, St. Millepertuis et rifampicine); ou inducteurs du CYP1A2 (par ex., tabagisme) (tableau 1).

Tableau 1: Ajustement de la dose chez les patients prenant des médicaments concomitants

Insuffisance rénale ou hépatique ou mauvais métaboliseurs du CYP2D6

Il peut être nécessaire de réduire la dose de FAZACLO chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique importante ou dans les métaboliseurs lents du CYP2D6.

Tests de laboratoire requis avant l'initiation et pendant la thérapie

Avant d'initier un traitement par Ihope, un ANC de base doit être obtenu. L'ANC de base doit être d'au moins 1500 / μL pour la population générale et d'au moins 1000 / μL pour les patients atteints de neutropénie ethnique bénigne (BEN) documentée. Pour poursuivre le traitement, l'ANC doit être surveillé régulièrement.

Instructions d'administration importantes

Les comprimés de désintégration orale Ihope doivent être immédiatement placés dans la bouche après avoir retiré le comprimé du blister ou du flacon. Le comprimé se désintègre rapidement après le placement dans la bouche. Les comprimés peuvent être autorisés à se désintégrer ou ils peuvent être mâchés. Ils peuvent être avalés avec de la salive. Aucune eau n'est nécessaire pour l'administration.

Les comprimés qui se désintègrent oralement dans un blister doivent être laissés dans la plaquette non ouverte jusqu'au moment de l'utilisation. Juste avant utilisation, peler le papier d'aluminium de la plaquette et retirer doucement le comprimé de désintégration orale. Ne poussez pas les comprimés à travers le papier d'aluminium, car cela pourrait endommager le comprimé.

Informations posologiques

La dose initiale est de 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. La dose quotidienne totale peut être augmentée par incréments de 25 mg à 50 mg par jour, si elle est bien tolérée, pour atteindre une dose cible de 300 mg à 450 mg par jour (administrée en doses divisées) d'ici la fin de 2 semaines. Par la suite, la dose peut être augmentée une fois par semaine ou deux fois par semaine, par incréments allant jusqu'à 100 mg. La dose maximale est de 900 mg par jour. Pour minimiser le risque d'hypotension orthostatique, de bradycardie et de syncope, il est nécessaire d'utiliser cette faible dose initiale, ce calendrier de titration progressif et des doses divisées.

J'espère pouvoir être pris avec ou sans nourriture.

Traitement d'entretien

En règle générale, les patients répondant à Ihope doivent poursuivre le traitement d'entretien à leur dose efficace au-delà de l'épisode aigu.

Arrêt du traitement

La méthode d'arrêt du traitement variera en fonction du dernier ANC du patient :

• Voir les tableaux 2 ou 3 pour une surveillance appropriée de l'ANC basée sur le niveau de neutropénie si un arrêt brutal du traitement est nécessaire en raison d'une neutropénie modérée à sévère.
• Réduisez progressivement la dose sur une période de 1 à 2 semaines si l'arrêt du traitement par Ihope est prévu et qu'il n'y a aucun signe de neutropénie modérée à sévère.
• Pour l'arrêt brutal de la clozapine pour une raison sans rapport avec la neutropénie, la poursuite de la surveillance existante de l'ANC est recommandée pour les patients de la population générale jusqu'à ce que leur ANC soit ≥ 1500 / μL et pour les patients BEN jusqu'à ce que leur ANC soit ≥ 1000 / μL ou supérieur à leur ligne de base.
• Une surveillance supplémentaire de l'ANC est requise pour tout patient signalant un début de fièvre (température de 38,5 ° C ou 101,3 ° F, ou plus) pendant les 2 semaines suivant l'arrêt.
• Surveillez attentivement tous les patients pour la récurrence des symptômes psychotiques et des symptômes liés au rebond cholinergique tels que transpiration abondante, maux de tête, nausées, vomissements et diarrhée.

Réinitiation du traitement

Lors du redémarrage d'Ihope chez des patients qui ont arrêté Ihope (c.-à-d., 2 jours ou plus depuis la dernière dose), réinitialiser avec 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. Ceci est nécessaire pour minimiser le risque d'hypotension, de bradycardie et de syncope. Si cette dose est bien tolérée, la dose peut être augmentée à la dose précédemment thérapeutique plus rapidement que recommandé pour le traitement initial.

Ajustements posologiques avec utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP1A2, du CYP2D6, du CYP3A4 ou des inducteurs du CYP1A2, du CYP3A4

Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires chez les patients présentant une utilisation concomitante de: inhibiteurs puissants du CYP1A2 (par ex., fluvoxamine, ciprofloxacine ou énoxacine); inhibiteurs modérés ou faibles du CYP1A2 (par ex., contraceptifs oraux ou caféine); Inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 (par ex., cimétidine, escitalopram, érythromycine, paroxétine, bupropion, fluoxétine, quinidine, duloxétine, terbinafine ou sertraline); Inducteurs du CYP3A4 (par ex., phénytoïne, carbamazépine, St. Millepertuis et rifampicine); ou inducteurs du CYP1A2 (par ex., tabagisme) (tableau 1).

Tableau 1: Ajustement de la dose chez les patients prenant des médicaments concomitants

Insuffisance rénale ou hépatique ou mauvais métaboliseurs du CYP2D6

Il peut être nécessaire de réduire la dose d'Ihope chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique importante ou dans les métaboliseurs lents du CYP2D6.

Hypersensibilité

FAZACLO est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité grave à la clozapine (par ex., photosensibilité, vascularite, érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson) ou tout autre composant de FAZACLO .

Hypersensibilité

L'espoir est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité grave à la clozapine (par ex., photosensibilité, vascularite, érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson) ou tout autre composant d'Ihope.

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Severe Neutropenia

Background

FAZACLO can cause neutropenia (a low absolute neutrophil count [ANC]), defined as a reduction below pre-treatment normal levels of blood neutrophils. The ANC is usually available as a component of the complete blood count (CBC), including differential, and is more relevant to drug-induced neutropenia than is the white blood cell (WBC) count. The ANC may also be calculated using the following formula: ANC equals the Total WBC count multiplied by the total percentage of neutrophils obtained from the differential (neutrophil “segs” plus neutrophil “bands”). Other granulocytes (basophils and eosinophils) contribute minimally to neutropenia and their measurement is not necessary. Neutropenia may be mild, moderate, or severe (see Tables 2 and 3). To improve and standardize understanding, “severe neutropenia” replaces the previous terms severe leukopenia, severe granulocytopenia, or agranulocytosis.

Severe neutropenia, ANC less than ( < ) 500/μL, occurs in a small percentage of patients taking FAZACLO and is associated with an increase in the risk of serious and potentially fatal infections. Risk of neutropenia appears greatest during the first 18 weeks on treatment and then declines. The mechanism by which FAZACLO causes neutropenia is unknown and is not dose-dependent.

Two separate management algorithms are provided below, the first for patients in the general population, and the second for patients identified to have baseline neutropenia.

FAZACLO Treatment and Monitoring in the General Patient Population (see Table 2)

Obtain a CBC, including the ANC value, prior to initiating treatment with FAZACLO to ensure the presence of a normal baseline neutrophil count (equal to or greater than 1500/μL) and to permit later comparisons. Patients in the general population with an ANC equal to or greater than ( ≥ )1500/μL are considered within normal range (Table 2) and are eligible to initiate treatment. Weekly ANC monitoring is required for all patients during the first 6 months of treatment. If a patient's ANC remains equal to or greater than 1500/μL for the first 6 months of treatment, monitoring frequency may be reduced to every 2 weeks for the next 6 months. If the ANC remains equal to or greater than 1500/μL for the second 6 months of continuous therapy, ANC monitoring frequency may be reduced to once every 4 weeks thereafter.

Table 2: FAZACLO Treatment Recommendations Based on Absolute Neutrophil Count (ANC) Monitoring for the General Patient Population

FAZACLO Treatment and Monitoring in Patients with Benign Ethnic Neutropenia (see Table 3)

Benign ethnic neutropenia (BEN) is a condition observed in certain ethnic groups whose average ANC values are lower than “standard” laboratory ranges for neutrophils. It is most commonly observed in individuals of African descent (approximate prevalence of 25-50%), some Middle Eastern ethnic groups, and in other non-Caucasian ethnic groups with darker skin. BEN is more common in men. Patients with BEN have normal hematopoietic stem-cell number and myeloid maturation, are healthy, and do not suffer from repeated or severe infections. They are not at increased risk for developing FAZACLO-induced neutropenia. Additional evaluation may be needed to determine if baseline neutropenia is due to BEN. Consider hematology consultation before initiating or during FAZACLO treatment as necessary.

Patients with BEN require a different ANC algorithm for FAZACLO management due to their lower baseline ANC levels. Table 3 provides guidelines for managing FAZACLO treatment and ANC monitoring in patients with BEN.

Table 3: Patients with Benign Ethnic Neutropenia (BEN); FAZACLO Treatment Recommendations Based on Absolute Neutrophil Count (ANC) Monitoring

General Guidelines for Management of All Patients with Fever or with Neutropenia

• Fever: Interrupt FAZACLO as a precautionary measure in any patient who develops fever, defined as a temperature of 38.5°C [101.3°F] or greater, and obtain an ANC level. Fever is often the first sign of neutropenic infection.
• ANC less than 1000/μL: If fever occurs in any patient with an ANC less than 1000/μL, initiate appropriate workup and treatment for infection and refer to Tables 2 or 3 for management.
• Consider hematology consultation.
• See Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS) and Fever under WARNINGS AND PRECAUTIONS and Instructions for Patients, under PATIENT INFORMATION).

Rechallenge after an ANC less than 500/μL (Severe Neutropenia)

For some patients who experience severe FAZACLO-related neutropenia, the risk of serious psychiatric illness from discontinuing FAZACLO treatment may be greater than the risk of rechallenge (e.g., patients with severe schizophrenic illness who have no treatment options other than FAZACLO). A hematology consultation may be useful in deciding to rechallenge a patient. In general, however, do not rechallenge patients who develop severe neutropenia with FAZACLO or a clozapine product.

If a patient will be rechallenged, the clinician should consider thresholds provided in Tables 2 and 3, the patient's medical and psychiatric history, a discussion with the patient and his/her caregiver about the benefits and risks of FAZACLO rechallenge, and the severity and characteristics of the neutropenic episode.

Using FAZACLO with Other Drugs Associated with Neutropenia

It is unclear if concurrent use of other drugs known to cause neutropenia increases the risk or severity of FAZACLO-induced neutropenia. There is no strong scientific rationale to avoid FAZACLO treatment in patients concurrently treated with these drugs. If FAZACLO is used concurrently with an agent known to cause neutropenia (e.g., some chemotherapeutic agents), consider monitoring patients more closely than the treatment guidelines provided in Tables 2 and 3. Consult with the treating oncologist in patients receiving concomitant chemotherapy.

Clozapine REMS Program

FAZACLO is only available through a restricted program under a REMS called the Clozapine REMS Program because of the risk of severe neutropenia.

Notable requirements of the Clozapine REMS Program include:

• Healthcare professionals who prescribe FAZACLO must be certified with the program by enrolling and completing training.
• Patients who receive FAZACLO must be enrolled in the program and comply with the ANC testing and monitoring requirements.
• Pharmacies dispensing FAZACLO must be certified with the program by enrolling and completing training and must only dispense to patients who are eligible to receive FAZACLO.

Further information is available at www.clozapinerems.com or 1-844-267-8678.

Orthostatic Hypotension, Bradycardia, And Syncope

Hypotension, bradycardia, syncope, and cardiac arrest have occurred with clozapine treatment. The risk is highest during the initial titration period, particularly with rapid dose-escalation. These reactions can occur with the first dose, at doses as low as 12.5 mg. These reactions can be fatal. The syndrome is consistent with neurally mediated reflex bradycardia (NMRB).

Treatment must begin at a maximum dose of 12.5 mg once daily or twice daily. The total daily dose can be increased in increments of 25 mg to 50 mg per day, if well-tolerated, to a target dose of 300 mg to 450 mg per day (administered in divided doses) by the end of 2 weeks. Subsequently, the dose can be increased weekly or twice weekly, in increments of up to 100 mg. The maximum dose is 900 mg per day. Use cautious titration and a divided dosage schedule to minimize the risk of serious cardiovascular reactions. Consider reducing the dose if hypotension occurs. When restarting patients who have had even a brief interval off FAZACLO (i.e., 2 days or more since the last dose), re-initiate treatment at 12.5 mg once daily or twice daily.

Use FAZACLO cautiously in patients with cardiovascular disease (history of myocardial infarction or ischemia, heart failure, or conduction abnormalities), cerebrovascular disease, and conditions which would predispose patients to hypotension (e.g., concomitant use of antihypertensives, dehydration and hypovolemia).

Seizures

Seizure has been estimated to occur in association with clozapine use at a cumulative incidence at one year of approximately 5%, based on the occurrence of one or more seizures in 61 of 1743 patients exposed to clozapine during its clinical testing prior to domestic marketing (i.e., a crude rate of 3.5%). The risk of seizure is dose-related. Initiate treatment with a low dose (12.5 mg), titrate slowly, and use divided dosing.

Use caution when administering FAZACLO to patients with a history of seizures or other predisposing risk factors for seizure (e.g., head trauma or other CNS pathology, use of medications that lower the seizure threshold, or alcohol abuse). Because of the substantial risk of seizure associated with FAZACLO use, caution patients about engaging in any activity where sudden loss of consciousness could cause serious risk to themselves or others (e.g., driving an automobile, operating complex machinery, swimming, climbing).

Myocarditis And Cardiomyopathy

Myocarditis and cardiomyopathy have occurred with the use of clozapine. These reactions can be fatal. Discontinue FAZACLO and obtain a cardiac evaluation upon suspicion of myocarditis or cardiomyopathy. Generally, patients with a history of clozapine-associated myocarditis or cardiomyopathy should not be rechallenged with FAZACLO. However, if the benefit of FAZACLO treatment is judged to outweigh the potential risks of recurrent myocarditis or cardiomyopathy, the clinician may consider rechallenge with FAZACLO in consultation with a cardiologist, after a complete cardiac evaluation, and under close monitoring.

Consider the possibility of myocarditis or cardiomyopathy in patients receiving FAZACLO who present with chest pain, dyspnea, persistent tachycardia at rest, palpitations, fever, flu-like symptoms, hypotension, other signs or symptoms of heart failure, or electrocardiographic findings (low voltages, ST-T abnormalities, arrhythmias, right axis deviation, and poor R wave progression). Myocarditis most frequently presents within the first two months of clozapine treatment. Symptoms of cardiomyopathy generally occur later than clozapine-associated myocarditis and usually after 8 weeks of treatment. However, myocarditis and cardiomyopathy can occur at any period during treatment with FAZACLO. It is common for nonspecific flu-like symptoms such as malaise, myalgia, pleuritic chest pain, and low-grade fevers to precede more overt signs of heart failure. Typical laboratory findings include elevated troponin I or T, elevated creatinine kinase-MB, peripheral eosinophilia, and elevated C-reactive protein (CRP). Chest roentgenogram may demonstrate cardiac silhouette enlargement, and cardiac imaging (echocardiogram, radionucleotide studies, or cardiac catheterization) may reveal evidence of left ventricular dysfunction.

Increased Mortality In Elderly Patients With Dementia-Related Psychosis

Elderly patients with dementia-related psychosis treated with antipsychotic drugs are at an increased risk of death. Analyses of 17 placebo-controlled trials (modal duration of 10 weeks), largely in patients taking atypical antipsychotic drugs, revealed a risk of death in drug-treated patients of between 1.6 to 1.7 times the risk of death in placebo-treated patients. Over the course of a typical 10-week controlled trial, the rate of death in drug-treated patients was about 4.5%, compared to a rate of about 2.6% in the placebo group. Although the causes of death were varied, most of the deaths appeared to be either cardiovascular (e.g., heart failure, sudden death) or infectious (e.g., pneumonia) in nature. Observational studies suggest that, similar to atypical antipsychotic drugs, treatment with conventional antipsychotic drugs may increase mortality in this population. The extent to which the findings of increased mortality in observational studies may be attributed to the antipsychotic drug as opposed to some characteristic(s) of the patients is not clear. FAZACLO is not approved for the treatment of patients with dementia-related psychosis.

Eosinophilia

Eosinophilia, defined as a blood eosinophil count of greater than 700/μL, has occurred with clozapine treatment. In clinical trials, approximately 1% of patients developed eosinophilia. Clozapine-related eosinophilia usually occurs during the first month of treatment. In some patients, it has been associated with myocarditis, pancreatitis, hepatitis, colitis, and nephritis. Such organ involvement could be consistent with a drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome (DRESS), also known as drug induced hypersensitivity syndrome (DIHS).

If eosinophilia develops during FAZACLO treatment, evaluate promptly for signs and symptoms of systemic reactions, such as rash or other allergic symptoms, myocarditis, or other organ-specific disease associated with eosinophilia. If clozapine-related systemic disease is suspected, discontinue FAZACLO immediately.

If a cause of eosinophilia unrelated to clozapine is identified (e.g., asthma, allergies, collagen vascular disease, parasitic infections, and specific neoplasms), treat the underlying cause and continue FAZACLO.

Clozapine-related eosinophilia has also occurred in the absence of organ involvement and can resolve without intervention. There are reports of successful rechallenge after discontinuation of clozapine, without recurrence of eosinophilia. In the absence of organ involvement, continue FAZACLO under careful monitoring. If the total eosinophil count continues to increase over several weeks in the absence of systemic disease, the decision to interrupt FAZACLO therapy and rechallenge after the eosinophil count decreases should be based on the overall clinical assessment, in consultation with an internist or hematologist.

QT Interval Prolongation

QT prolongation, Torsades de Pointes and other life-threatening ventricular arrhythmias, cardiac arrest, and sudden death have occurred with clozapine treatment. When prescribing FAZACLO, consider the presence of additional risk factors for QT prolongation and serious cardiovascular reactions. Conditions that increase these risks include the following: history of QT prolongation, long QT syndrome, family history of long QT syndrome or sudden cardiac death, significant cardiac arrhythmia, recent myocardial infarction, uncompensated heart failure, treatment with other medications that cause QT prolongation, treatment with medications that inhibit the metabolism of FAZACLO, and electrolyte abnormalities.

Prior to initiating treatment with FAZACLO, perform a careful physical examination, medical history, and concomitant medication history. Consider obtaining a baseline ECG and serum chemistry panel. Correct electrolyte abnormalities. Discontinue FAZACLO if the QTc interval exceeds 500 msec. If patients experience symptoms consistent with Torsades de Pointes or other arrhythmias (e.g., syncope, presyncope, dizziness, or palpitations), obtain a cardiac evaluation and discontinue FAZACLO.

Use caution when administering concomitant medications that prolong the QT interval or inhibit the metabolism of FAZACLO. Drugs that cause QT prolongation include: specific antipsychotics (e.g., ziprasidone, iloperidone, chlorpromazine, thioridazine, mesoridazine, droperidol, pimozide), specific antibiotics (e.g., erythromycin, gatifloxacin, moxifloxacin, sparfloxacin), Class 1A antiarrhythmic medications (e.g., quinidine, procainamide) or Class III antiarrhythmics (e.g., amiodarone, sotalol), and others (e.g., pentamidine, levomethadyl acetate, methadone, halofantrine, mefloquine, dolasetron mesylate, probucol or tacrolimus). FAZACLO is primarily metabolized by CYP isoenzymes 1A2, 2D6, and 3A4. Concomitant treatment with inhibitors of these enzymes can increase the concentration of FAZACLO.

Hypokalemia and hypomagnesemia increase the risk of QT prolongation. Hypokalemia can result from diuretic therapy, diarrhea, and other causes. Use caution when treating patients at risk for significant electrolyte disturbance, particularly hypokalemia. Obtain baseline measurements of serum potassium and magnesium levels, and periodically monitor electrolytes. Correct electrolyte abnormalities before initiating treatment with FAZACLO.

Metabolic Changes

Atypical antipsychotic drugs, including FAZACLO, have been associated with metabolic changes that can increase cardiovascular and cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia, dyslipidemia, and body weight gain. While atypical antipsychotic drugs may produce some metabolic changes, each drug in the class has its own specific risk profile.

Hyperglycemia and Diabetes Mellitus

Patients with an established diagnosis of diabetes mellitus who are started on FAZACLO should be monitored regularly for worsening of glucose control. Patients with risk factors for diabetes mellitus (e.g., obesity, family history of diabetes) who are starting treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing at the beginning of treatment and periodically during treatment. Any patient treated with atypical antipsychotics should be monitored for symptoms of hyperglycemia including polydipsia, polyuria, polyphagia, and weakness. Patients who develop symptoms of hyperglycemia during treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing. In some cases, hyperglycemia has resolved when the atypical antipsychotic was discontinued; however, some patients required continuation of anti-diabetic treatment despite discontinuation of the suspect drug.

In a pooled data analysis of 8 studies in adult subjects with schizophrenia, the mean changes in fasting glucose concentration in the clozapine and chlorpromazine groups were +11 mg/dL and +4 mg/dL respectively. A higher proportion of the clozapine group demonstrated categorical increases from baseline in fasting glucose concentrations, compared to the chlorpromazine group (Table 4). The clozapine doses were 100-900 mg per day (mean modal dose: 512 mg per day). The maximum chlorpromazine dose was 1800 mg per day (mean modal dose: 1029 mg per day). The median duration of exposure was 42 days for clozapine and chlorpromazine.

Table 4: Categorical Changes in Fasting Glucose Level in Studies in Adult Subjects with Schizophrenia

Dyslipidemia

Undesirable alterations in lipids have occurred in patients treated with atypical antipsychotics, including FAZACLO. Clinical monitoring, including baseline and periodic follow-up lipid evaluations in patients using FAZACLO, is recommended.

In a pooled data analysis of 10 studies in adult subjects with schizophrenia, clozapine treatment was associated with increases in serum total cholesterol. No data were collected on LDL and HDL cholesterol. The mean increase in total cholesterol was 13 mg/dL in the clozapine group and 15 mg/dL in the chlorpromazine group. In a pooled data analysis of 2 studies in adult subjects with schizophrenia, clozapine treatment was associated with increases in fasting serum triglyceride. The mean increase in fasting triglyceride was 71 mg/dL (54%) in the clozapine group and 39 mg/dL (35%) in the chlorpromazine group (Table 5). In addition, clozapine treatment was associated with categorical increases in serum total cholesterol and triglyceride, as illustrated in Table 6. The proportion of patients with categorical increases in total cholesterol or fasting triglyceride increased with the duration of exposure. The median duration of clozapine and chlorpromazine exposure was 45 days and 38 days, respectively. The clozapine dose range was 100 mg to 900 mg daily; the maximum chlorpromazine dose was 1800 mg daily.

Table 5: Mean Changes in Total Cholesterol and Triglyceride Concentration in Studies in Adult Subjects with Schizophrenia

Table 6: Categorical Changes in Lipid Concentrations in Studies in Adult Subjects with Schizophrenia

Weight Gain

Weight gain has occurred with the use of antipsychotics, including FAZACLO. Monitor weight during treatment with FAZACLO. Table 7 summarizes the data on weight gain by the duration of exposure pooled from 11 studies with clozapine and active comparators. The median duration of exposure was 609, 728, and 42 days, in the clozapine, olanzapine, and chlorpromazine group, respectively.

Table 7: Mean Change in Body Weight (kg) by duration of exposure from studies in adult subjects with schizophrenia

Table 8 summarizes pooled data from 11 studies in

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Severe Neutropenia

Background

Ihope can cause neutropenia (a low absolute neutrophil count [ANC]), defined as a reduction below pre-treatment normal levels of blood neutrophils. The ANC is usually available as a component of the complete blood count (CBC), including differential, and is more relevant to drug-induced neutropenia than is the white blood cell (WBC) count. The ANC may also be calculated using the following formula: ANC equals the Total WBC count multiplied by the total percentage of neutrophils obtained from the differential (neutrophil “segs” plus neutrophil “bands”). Other granulocytes (basophils and eosinophils) contribute minimally to neutropenia and their measurement is not necessary. Neutropenia may be mild, moderate, or severe (see Tables 2 and 3). To improve and standardize understanding, “severe neutropenia” replaces the previous terms severe leukopenia, severe granulocytopenia, or agranulocytosis.

Severe neutropenia, ANC less than ( < ) 500/μL, occurs in a small percentage of patients taking Ihope and is associated with an increase in the risk of serious and potentially fatal infections. Risk of neutropenia appears greatest during the first 18 weeks on treatment and then declines. The mechanism by which Ihope causes neutropenia is unknown and is not dose-dependent.

Two separate management algorithms are provided below, the first for patients in the general population, and the second for patients identified to have baseline neutropenia.

Ihope Treatment and Monitoring in the General Patient Population (see Table 2)

Obtain a CBC, including the ANC value, prior to initiating treatment with Ihope to ensure the presence of a normal baseline neutrophil count (equal to or greater than 1500/μL) and to permit later comparisons. Patients in the general population with an ANC equal to or greater than ( ≥ )1500/μL are considered within normal range (Table 2) and are eligible to initiate treatment. Weekly ANC monitoring is required for all patients during the first 6 months of treatment. If a patient's ANC remains equal to or greater than 1500/μL for the first 6 months of treatment, monitoring frequency may be reduced to every 2 weeks for the next 6 months. If the ANC remains equal to or greater than 1500/μL for the second 6 months of continuous therapy, ANC monitoring frequency may be reduced to once every 4 weeks thereafter.

Table 2: Ihope Treatment Recommendations Based on Absolute Neutrophil Count (ANC) Monitoring for the General Patient Population

Ihope Treatment and Monitoring in Patients with Benign Ethnic Neutropenia (see Table 3)

Benign ethnic neutropenia (BEN) is a condition observed in certain ethnic groups whose average ANC values are lower than “standard” laboratory ranges for neutrophils. It is most commonly observed in individuals of African descent (approximate prevalence of 25-50%), some Middle Eastern ethnic groups, and in other non-Caucasian ethnic groups with darker skin. BEN is more common in men. Patients with BEN have normal hematopoietic stem-cell number and myeloid maturation, are healthy, and do not suffer from repeated or severe infections. They are not at increased risk for developing Ihope-induced neutropenia. Additional evaluation may be needed to determine if baseline neutropenia is due to BEN. Consider hematology consultation before initiating or during Ihope treatment as necessary.

Patients with BEN require a different ANC algorithm for Ihope management due to their lower baseline ANC levels. Table 3 provides guidelines for managing Ihope treatment and ANC monitoring in patients with BEN.

Table 3: Patients with Benign Ethnic Neutropenia (BEN); Ihope Treatment Recommendations Based on Absolute Neutrophil Count (ANC) Monitoring

General Guidelines for Management of All Patients with Fever or with Neutropenia

• Fever: Interrupt Ihope as a precautionary measure in any patient who develops fever, defined as a temperature of 38.5°C [101.3°F] or greater, and obtain an ANC level. Fever is often the first sign of neutropenic infection.
• ANC less than 1000/μL: If fever occurs in any patient with an ANC less than 1000/μL, initiate appropriate workup and treatment for infection and refer to Tables 2 or 3 for management.
• Consider hematology consultation.
• See Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS) and Fever under WARNINGS AND PRECAUTIONS and Instructions for Patients, under PATIENT INFORMATION).

Rechallenge after an ANC less than 500/μL (Severe Neutropenia)

For some patients who experience severe Ihope-related neutropenia, the risk of serious psychiatric illness from discontinuing Ihope treatment may be greater than the risk of rechallenge (e.g., patients with severe schizophrenic illness who have no treatment options other than Ihope). A hematology consultation may be useful in deciding to rechallenge a patient. In general, however, do not rechallenge patients who develop severe neutropenia with Ihope or a clozapine product.

If a patient will be rechallenged, the clinician should consider thresholds provided in Tables 2 and 3, the patient's medical and psychiatric history, a discussion with the patient and his/her caregiver about the benefits and risks of Ihope rechallenge, and the severity and characteristics of the neutropenic episode.

Using Ihope with Other Drugs Associated with Neutropenia

It is unclear if concurrent use of other drugs known to cause neutropenia increases the risk or severity of Ihope-induced neutropenia. There is no strong scientific rationale to avoid Ihope treatment in patients concurrently treated with these drugs. If Ihope is used concurrently with an agent known to cause neutropenia (e.g., some chemotherapeutic agents), consider monitoring patients more closely than the treatment guidelines provided in Tables 2 and 3. Consult with the treating oncologist in patients receiving concomitant chemotherapy.

Clozapine REMS Program

Ihope is only available through a restricted program under a REMS called the Clozapine REMS Program because of the risk of severe neutropenia.

Notable requirements of the Clozapine REMS Program include:

• Healthcare professionals who prescribe Ihope must be certified with the program by enrolling and completing training.
• Patients who receive Ihope must be enrolled in the program and comply with the ANC testing and monitoring requirements.
• Pharmacies dispensing Ihope must be certified with the program by enrolling and completing training and must only dispense to patients who are eligible to receive Ihope.

Further information is available at www.clozapinerems.com or 1-844-267-8678.

Orthostatic Hypotension, Bradycardia, And Syncope

Hypotension, bradycardia, syncope, and cardiac arrest have occurred with clozapine treatment. The risk is highest during the initial titration period, particularly with rapid dose-escalation. These reactions can occur with the first dose, at doses as low as 12.5 mg. These reactions can be fatal. The syndrome is consistent with neurally mediated reflex bradycardia (NMRB).

Treatment must begin at a maximum dose of 12.5 mg once daily or twice daily. The total daily dose can be increased in increments of 25 mg to 50 mg per day, if well-tolerated, to a target dose of 300 mg to 450 mg per day (administered in divided doses) by the end of 2 weeks. Subsequently, the dose can be increased weekly or twice weekly, in increments of up to 100 mg. The maximum dose is 900 mg per day. Use cautious titration and a divided dosage schedule to minimize the risk of serious cardiovascular reactions. Consider reducing the dose if hypotension occurs. When restarting patients who have had even a brief interval off Ihope (i.e., 2 days or more since the last dose), re-initiate treatment at 12.5 mg once daily or twice daily.

Use Ihope cautiously in patients with cardiovascular disease (history of myocardial infarction or ischemia, heart failure, or conduction abnormalities), cerebrovascular disease, and conditions which would predispose patients to hypotension (e.g., concomitant use of antihypertensives, dehydration and hypovolemia).

Seizures

Seizure has been estimated to occur in association with clozapine use at a cumulative incidence at one year of approximately 5%, based on the occurrence of one or more seizures in 61 of 1743 patients exposed to clozapine during its clinical testing prior to domestic marketing (i.e., a crude rate of 3.5%). The risk of seizure is dose-related. Initiate treatment with a low dose (12.5 mg), titrate slowly, and use divided dosing.

Use caution when administering Ihope to patients with a history of seizures or other predisposing risk factors for seizure (e.g., head trauma or other CNS pathology, use of medications that lower the seizure threshold, or alcohol abuse). Because of the substantial risk of seizure associated with Ihope use, caution patients about engaging in any activity where sudden loss of consciousness could cause serious risk to themselves or others (e.g., driving an automobile, operating complex machinery, swimming, climbing).

Myocarditis And Cardiomyopathy

Myocarditis and cardiomyopathy have occurred with the use of clozapine. These reactions can be fatal. Discontinue Ihope and obtain a cardiac evaluation upon suspicion of myocarditis or cardiomyopathy. Generally, patients with a history of clozapine-associated myocarditis or cardiomyopathy should not be rechallenged with Ihope. However, if the benefit of Ihope treatment is judged to outweigh the potential risks of recurrent myocarditis or cardiomyopathy, the clinician may consider rechallenge with Ihope in consultation with a cardiologist, after a complete cardiac evaluation, and under close monitoring.

Consider the possibility of myocarditis or cardiomyopathy in patients receiving Ihope who present with chest pain, dyspnea, persistent tachycardia at rest, palpitations, fever, flu-like symptoms, hypotension, other signs or symptoms of heart failure, or electrocardiographic findings (low voltages, ST-T abnormalities, arrhythmias, right axis deviation, and poor R wave progression). Myocarditis most frequently presents within the first two months of clozapine treatment. Symptoms of cardiomyopathy generally occur later than clozapine-associated myocarditis and usually after 8 weeks of treatment. However, myocarditis and cardiomyopathy can occur at any period during treatment with Ihope. It is common for nonspecific flu-like symptoms such as malaise, myalgia, pleuritic chest pain, and low-grade fevers to precede more overt signs of heart failure. Typical laboratory findings include elevated troponin I or T, elevated creatinine kinase-MB, peripheral eosinophilia, and elevated C-reactive protein (CRP). Chest roentgenogram may demonstrate cardiac silhouette enlargement, and cardiac imaging (echocardiogram, radionucleotide studies, or cardiac catheterization) may reveal evidence of left ventricular dysfunction.

Increased Mortality In Elderly Patients With Dementia-Related Psychosis

Eosinophilia

Eosinophilia, defined as a blood eosinophil count of greater than 700/μL, has occurred with clozapine treatment. In clinical trials, approximately 1% of patients developed eosinophilia. Clozapine-related eosinophilia usually occurs during the first month of treatment. In some patients, it has been associated with myocarditis, pancreatitis, hepatitis, colitis, and nephritis. Such organ involvement could be consistent with a drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome (DRESS), also known as drug induced hypersensitivity syndrome (DIHS).

If eosinophilia develops during Ihope treatment, evaluate promptly for signs and symptoms of systemic reactions, such as rash or other allergic symptoms, myocarditis, or other organ-specific disease associated with eosinophilia. If clozapine-related systemic disease is suspected, discontinue Ihope immediately.

If a cause of eosinophilia unrelated to clozapine is identified (e.g., asthma, allergies, collagen vascular disease, parasitic infections, and specific neoplasms), treat the underlying cause and continue Ihope.

Clozapine-related eosinophilia has also occurred in the absence of organ involvement and can resolve without intervention. There are reports of successful rechallenge after discontinuation of clozapine, without recurrence of eosinophilia. In the absence of organ involvement, continue Ihope under careful monitoring. If the total eosinophil count continues to increase over several weeks in the absence of systemic disease, the decision to interrupt Ihope therapy and rechallenge after the eosinophil count decreases should be based on the overall clinical assessment, in consultation with an internist or hematologist.

QT Interval Prolongation

QT prolongation, Torsades de Pointes and other life-threatening ventricular arrhythmias, cardiac arrest, and sudden death have occurred with clozapine treatment. When prescribing Ihope, consider the presence of additional risk factors for QT prolongation and serious cardiovascular reactions. Conditions that increase these risks include the following: history of QT prolongation, long QT syndrome, family history of long QT syndrome or sudden cardiac death, significant cardiac arrhythmia, recent myocardial infarction, uncompensated heart failure, treatment with other medications that cause QT prolongation, treatment with medications that inhibit the metabolism of Ihope, and electrolyte abnormalities.

Prior to initiating treatment with Ihope, perform a careful physical examination, medical history, and concomitant medication history. Consider obtaining a baseline ECG and serum chemistry panel. Correct electrolyte abnormalities. Discontinue Ihope if the QTc interval exceeds 500 msec. If patients experience symptoms consistent with Torsades de Pointes or other arrhythmias (e.g., syncope, presyncope, dizziness, or palpitations), obtain a cardiac evaluation and discontinue Ihope.

Use caution when administering concomitant medications that prolong the QT interval or inhibit the metabolism of Ihope. Drugs that cause QT prolongation include: specific antipsychotics (e.g., ziprasidone, iloperidone, chlorpromazine, thioridazine, mesoridazine, droperidol, pimozide), specific antibiotics (e.g., erythromycin, gatifloxacin, moxifloxacin, sparfloxacin), Class 1A antiarrhythmic medications (e.g., quinidine, procainamide) or Class III antiarrhythmics (e.g., amiodarone, sotalol), and others (e.g., pentamidine, levomethadyl acetate, methadone, halofantrine, mefloquine, dolasetron mesylate, probucol or tacrolimus). Ihope is primarily metabolized by CYP isoenzymes 1A2, 2D6, and 3A4. Concomitant treatment with inhibitors of these enzymes can increase the concentration of Ihope.

Hypokalemia and hypomagnesemia increase the risk of QT prolongation. Hypokalemia can result from diuretic therapy, diarrhea, and other causes. Use caution when treating patients at risk for significant electrolyte disturbance, particularly hypokalemia. Obtain baseline measurements of serum potassium and magnesium levels, and periodically monitor electrolytes. Correct electrolyte abnormalities before initiating treatment with Ihope.

Metabolic Changes

Atypical antipsychotic drugs, including Ihope, have been associated with metabolic changes that can increase cardiovascular and cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia, dyslipidemia, and body weight gain. While atypical antipsychotic drugs may produce some metabolic changes, each drug in the class has its own specific risk profile.

Hyperglycemia and Diabetes Mellitus

Hyperglycemia, in some cases extreme and associated with ketoacidosis or hyperosmolar coma or death, has been reported in patients treated with atypical antipsychotics including Ihope. Assessment of the relationship between atypical antipsychotic use and glucose abnormalities is complicated by the possibility of an increased background risk of diabetes mellitus in patients with schizophrenia and the increasing incidence of diabetes mellitus in the general population. Given these confounders, the relationship between atypical antipsychotic use and hyperglycemia-related adverse reactions is not completely understood. However, epidemiological studies suggest an increased risk of treatment-emergent, hyperglycemia-related adverse reactions in patients treated with the atypical antipsychotics. Precise risk estimates for hyperglycemia-related adverse reactions in patients treated with atypical antipsychotics are not available.

Patients with an established diagnosis of diabetes mellitus who are started on Ihope should be monitored regularly for worsening of glucose control. Patients with risk factors for diabetes mellitus (e.g., obesity, family history of diabetes) who are starting treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing at the beginning of treatment and periodically during treatment. Any patient treated with atypical antipsychotics should be monitored for symptoms of hyperglycemia including polydipsia, polyuria, polyphagia, and weakness. Patients who develop symptoms of hyperglycemia during treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing. In some cases, hyperglycemia has resolved when the atypical antipsychotic was discontinued; however, some patients required continuation of anti-diabetic treatment despite discontinuation of the suspect drug.

In a pooled data analysis of 8 studies in adult subjects with schizophrenia, the mean changes in fasting glucose concentration in the clozapine and chlorpromazine groups were +11 mg/dL and +4 mg/dL respectively. A higher proportion of the clozapine group demonstrated categorical increases from baseline in fasting glucose concentrations, compared to the chlorpromazine group (Table 4). The clozapine doses were 100-900 mg per day (mean modal dose: 512 mg per day). The maximum chlorpromazine dose was 1800 mg per day (mean modal dose: 1029 mg per day). The median duration of exposure was 42 days for clozapine and chlorpromazine.

Table 4: Categorical Changes in Fasting Glucose Level in Studies in Adult Subjects with Schizophrenia

Dyslipidemia

Undesirable alterations in lipids have occurred in patients treated with atypical antipsychotics, including Ihope. Clinical monitoring, including baseline and periodic follow-up lipid evaluations in patients using Ihope, is recommended.

In a pooled data analysis of 10 studies in adult subjects with schizophrenia, clozapine treatment was associated with increases in serum total cholesterol. No data were collected on LDL and HDL cholesterol. The mean increase in total cholesterol was 13 mg/dL in the clozapine group and 15 mg/dL in the chlorpromazine group. In a pooled data analysis of 2 studies in adult subjects with schizophrenia, clozapine treatment was associated with increases in fasting serum triglyceride. The mean increase in fasting triglyceride was 71 mg/dL (54%) in the clozapine group and 39 mg/dL (35%) in the chlorpromazine group (Table 5). In addition, clozapine treatment was associated with categorical increases in serum total cholesterol and triglyceride, as illustrated in Table 6. The proportion of patients with categorical increases in total cholesterol or fasting triglyceride increased with the duration of exposure. The median duration of clozapine and chlorpromazine exposure was 45 days and 38 days, respectively. The clozapine dose range was 100 mg to 900 mg daily; the maximum chlorpromazine dose was 1800 mg daily.

Table 5: Mean Changes in Total Cholesterol and Triglyceride Concentration in Studies in Adult Subjects with Schizophrenia

Table 6: Categorical Changes in Lipid Concentrations in Studies in Adult Subjects with Schizophrenia

Weight Gain

Weight gain has occurred with the use of antipsychotics, including Ihope. Monitor weight during treatment with Ihope. Table 7 summarizes the data on weight gain by the duration of exposure pooled from 11 studies with clozapine and active comparators. The median duration of exposure was 609, 728, and 42 days, in the clozapine, olanzapine, and chlorpromazine group, respectively.

Table 7: Mean Change in Body Weight (kg) by duration of exposure from studies in adult subjects with schizophrenia

Table 8 summarizes pooled data from 11 studies in

Expérience de surdosage

Les signes et symptômes les plus fréquemment rapportés associés au surdosage de clozapine sont: sédation, délire, coma, tachycardie, hypotension, dépression respiratoire ou échec; et hypersalivation. Des cas de pneumonie par aspiration, d'arythmies cardiaques et de convulsions sont signalés. Des surdoses fatales ont été rapportées avec de la clozapine, généralement à des doses supérieures à 2500 mg. Des cas de patients se remettant d'une surdose dépassant largement 4 g ont également été signalés.

Gestion de l'overdosage

Pour obtenir les informations les plus récentes sur la gestion des surdosages FAZACLO, contactez un centre régional de lutte antipoison certifié (1-800-222-1222). Les numéros de téléphone des centres régionaux de contrôle des poisons certifiés sont répertoriés dans le Physicians 'Desk Reference®, une marque déposée de PDR Network. Établir et entretenir une voie aérienne; assurer une oxygénation et une ventilation adéquates. Surveillez l'état cardiaque et les signes vitaux. Utilisez des mesures symptomatiques et de soutien générales. Il n'y a pas d'antidotes spécifiques pour FAZACLO .

Dans la gestion du surdosage, envisagez la possibilité d'une implication de plusieurs médicaments.

Expérience de surdosage

Les signes et symptômes les plus fréquemment rapportés associés au surdosage de clozapine sont: sédation, délire, coma, tachycardie, hypotension, dépression respiratoire ou échec; et hypersalivation. Des cas de pneumonie par aspiration, d'arythmies cardiaques et de convulsions sont signalés. Des surdoses fatales ont été rapportées avec de la clozapine, généralement à des doses supérieures à 2500 mg. Des cas de patients se remettant d'une surdose dépassant largement 4 g ont également été signalés.

Gestion de l'overdosage

Pour obtenir les informations les plus récentes sur la gestion du surdosage d'Ihope, contactez un centre régional de lutte antipoison certifié (1-800-222-1222). Les numéros de téléphone des centres régionaux de contrôle des poisons certifiés sont répertoriés dans le Physicians 'Desk Reference®, une marque déposée de PDR Network. Établir et entretenir une voie aérienne; assurer une oxygénation et une ventilation adéquates. Surveillez l'état cardiaque et les signes vitaux. Utilisez des mesures symptomatiques et de soutien générales. Il n'y a pas d'antidotes spécifiques pour Ihope.

Dans la gestion du surdosage, envisagez la possibilité d'une implication de plusieurs médicaments.

Absorption

Chez l'homme, les comprimés de clozapine (25 mg et 100 mg) sont également biodisponibles par rapport à une solution de clozapine. Les comprimés de désintégration orale FAZACLO® (clozapine) sont bioéquivalents aux comprimés Clozaril® (clozapine), une marque déposée de Novartis Pharmaceuticals Corporation. Après une posologie de 100 mg b.i.d., la concentration plasmatique maximale moyenne à l'état d'équilibre était de 413 ng / ml (plage: 132-854 ng / ml), survenant en moyenne 2,3 heures (plage: 1-6 heures) après l'administration. La concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre était de 168 ng / ml (plage: 45-574 ng / ml), après 100 mg b.i.d. dosage.

Une étude comparative de bioéquivalence / biodisponibilité a été menée chez 32 patients (avec schizophrénie ou trouble schizo-affectif) comparant les comprimés FAZACLO 200 mg à 2 comprimés à - FAZACLO 100 mg (le produit de référence approuvé) dans des conditions de jeûne. L'étude a également évalué l'effet des aliments et de la mastication de la pharmacocinétique du comprimé à 200 mg. Dans des conditions de jeûne, l'ASCss et la Cmin moyennes, ss de la clozapine pour les comprimés à 200 mg étaient équivalentes à celles des comprimés à 2 x 100 mg. La Cmax, ss moyenne de la clozapine pour les comprimés de FAZACLO 200 mg était de 85% celle de 2 comprimés de FAZACLO à 100 mg. Cette diminution de la Cmax, ss pour les comprimés de FAZACLO 200 mg n'est pas cliniquement significative.

Pour les comprimés de FAZACLO 200 mg, les aliments ont augmenté de 21% la Cmin, ss de clozapine. Cependant, cette augmentation n'est pas cliniquement significative. Les AUCss et Cmax moyennes, ss de clozapine dans des conditions d'alimentation étaient équivalentes à celles dans des conditions de jeûne. Les aliments ont retardé l'absorption de la clozapine de 1,5 heure, d'un Tmax médian de 2,5 heures dans des conditions de jeûne à 4 heures dans des conditions d'alimentation.

La Cmax, ss moyenne de la clozapine dans des conditions mâchées pour les comprimés FAZACLO 200 mg était d'environ 86% celle de 2 comprimés FAZACLO à 100 mg dans des conditions non mâchées, tandis que les valeurs AUCss et Cmin, ss étaient similaires entre les produits mâchés et non -conditions mâchées.

Dans une étude sur les effets alimentaires, une dose unique de comprimés de désintégration orale FAZACLO (clozapine) 12,5 mg a été administrée à des volontaires sains dans des conditions de jeûne et après un repas riche en graisses. Lorsque FAZACLO a été administré après un repas riche en graisses, la Cmax de la clozapine et de son métabolite actif, la desméthylclozapine, a diminué d'environ 20%, par rapport à l'administration à jeun, tandis que les valeurs de l'ASC sont restées inchangées. Cette diminution de la Cmax n'est pas cliniquement significative. Par conséquent, les comprimés de désintégration orale FAZACLO (clozapine) peuvent être pris sans égard aux repas.

Distribution

La clozapine est liée à environ 97% aux protéines sériques. L'interaction entre la clozapine et d'autres médicaments fortement liés aux protéines n'a pas été entièrement évaluée mais peut être importante.

Métabolisme et excrétion

La clozapine est presque entièrement métabolisée avant l'excrétion, et seules des traces de médicament inchangé sont détectées dans l'urine et les excréments. La clozapine est un substrat de nombreuses isozymes du cytochrome P450, en particulier le CYP1A2, le CYP2D6 et le CYP3A4. Environ 50% de la dose administrée est excrétée dans l'urine et 30% dans les fèces. Les dérivés déméthylés, hydroxylés et N-oxyde sont des composants à la fois dans l'urine et les matières fécales. Les tests pharmacologiques ont montré que le métabolite desméthyl (norclozapine) n'avait qu'une activité limitée, tandis que les dérivés hydroxylés et N-oxyde étaient inactifs. La demi-vie d'élimination moyenne de la clozapine après une dose unique de 75 mg était de 8 heures (intervalle: 4 à 12 heures), par rapport à une demi-vie d'élimination moyenne de 12 heures (intervalle: 4 à 66 heures), après avoir atteint l'équilibre -état avec 100 mg deux fois par jour.

Une comparaison de l'administration à dose unique et à doses multiples de clozapine a démontré que la demi-vie d'élimination augmentait considérablement après l'administration de doses multiples par rapport à celle après l'administration à dose unique, ce qui suggère la possibilité d'une pharmacocinétique dépendante de la concentration. Cependant, à l'état d'équilibre, des changements approximatifs proportionnels à la dose en ce qui concerne l'ASC (zone sous la courbe), les concentrations plasmatiques maximales et minimales de clozapine ont été observés après l'administration de 37,5, 75 et 150 mg deux fois par jour.

Absorption

Chez l'homme, les comprimés de clozapine (25 mg et 100 mg) sont également biodisponibles par rapport à une solution de clozapine. Les comprimés de désintégration orale Ihope® (clozapine) sont bioéquivalents aux comprimés Clozaril® (clozapine), une marque déposée de Novartis Pharmaceuticals Corporation. Après une posologie de 100 mg b.i.d., la concentration plasmatique maximale moyenne à l'état d'équilibre était de 413 ng / ml (plage: 132-854 ng / ml), survenant en moyenne 2,3 heures (plage: 1-6 heures) après l'administration. La concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre était de 168 ng / ml (plage: 45-574 ng / ml), après 100 mg b.i.d. dosage.

Une étude comparative de bioéquivalence / biodisponibilité a été menée chez 32 patients (avec schizophrénie ou trouble schizo-affectif) comparant les comprimés d'Ihope 200 mg à 2 comprimés d'Ihope 100 mg (le produit de référence approuvé) dans des conditions de jeûne. L'étude a également évalué l'effet des aliments et de la mastication de la pharmacocinétique du comprimé à 200 mg. Dans des conditions de jeûne, l'ASCss et la Cmin moyennes, ss de la clozapine pour les comprimés à 200 mg étaient équivalentes à celles des comprimés à 2 x 100 mg. La Cmax, ss moyenne de la clozapine pour les comprimés d'Ihope 200 mg était de 85% celle de 2 comprimés d'Ihope à 100 mg. Cette diminution de la Cmax, ss pour les comprimés d'Ihope 200 mg n'est pas cliniquement significative.

Pour les comprimés d'Ihope 200 mg, les aliments ont augmenté de 21% la Cmin, ss de clozapine. Cependant, cette augmentation n'est pas cliniquement significative. Les AUCss et Cmax moyennes, ss de clozapine dans des conditions d'alimentation étaient équivalentes à celles dans des conditions de jeûne. Les aliments ont retardé l'absorption de la clozapine de 1,5 heure, d'un Tmax médian de 2,5 heures dans des conditions de jeûne à 4 heures dans des conditions d'alimentation.

La Cmax, ss moyenne de la clozapine dans des conditions mâchées pour les comprimés d'Ihope 200 mg était d'environ 86% celle de 2 comprimés d'Ihope à 100 mg dans des conditions non mâchées, tandis que les valeurs d'ASCss et de Cmin, ss étaient similaires entre les produits mâchés et non -conditions mâchées.

Dans une étude sur les effets alimentaires, une dose unique de comprimés de désintégration orale d'Ihope (clozapine) 12,5 mg a été administrée à des volontaires sains dans des conditions de jeûne et après un repas riche en graisses. Lorsque Ihope a été administré après un repas riche en graisses, la Cmax de la clozapine et de son métabolite actif, la desméthylclozapine, a diminué d'environ 20%, par rapport à l'administration à jeun, tandis que les valeurs de l'ASC sont restées inchangées. Cette diminution de la Cmax n'est pas cliniquement significative. Par conséquent, les comprimés de désintégration orale Ihope (clozapine) peuvent être pris sans égard aux repas.

Distribution

La clozapine est liée à environ 97% aux protéines sériques. L'interaction entre la clozapine et d'autres médicaments fortement liés aux protéines n'a pas été entièrement évaluée mais peut être importante.

Métabolisme et excrétion

La clozapine est presque entièrement métabolisée avant l'excrétion, et seules des traces de médicament inchangé sont détectées dans l'urine et les excréments. La clozapine est un substrat de nombreuses isozymes du cytochrome P450, en particulier le CYP1A2, le CYP2D6 et le CYP3A4. Environ 50% de la dose administrée est excrétée dans l'urine et 30% dans les fèces. Les dérivés déméthylés, hydroxylés et N-oxyde sont des composants à la fois dans l'urine et les matières fécales. Les tests pharmacologiques ont montré que le métabolite desméthyl (norclozapine) n'avait qu'une activité limitée, tandis que les dérivés hydroxylés et N-oxyde étaient inactifs. La demi-vie d'élimination moyenne de la clozapine après une dose unique de 75 mg était de 8 heures (intervalle: 4 à 12 heures), par rapport à une demi-vie d'élimination moyenne de 12 heures (intervalle: 4 à 66 heures), après avoir atteint l'équilibre -état avec 100 mg deux fois par jour.

Une comparaison de l'administration à dose unique et à doses multiples de clozapine a démontré que la demi-vie d'élimination augmentait considérablement après l'administration de doses multiples par rapport à celle après l'administration à dose unique, ce qui suggère la possibilité d'une pharmacocinétique dépendante de la concentration. Cependant, à l'état d'équilibre, des changements approximatifs proportionnels à la dose en ce qui concerne l'ASC (zone sous la courbe), les concentrations plasmatiques maximales et minimales de clozapine ont été observés après l'administration de 37,5, 75 et 150 mg deux fois par jour.