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Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 28.03.2022
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Clozapina Humax
Clozapine
Schizophrénie Résistante au traitement
FAZACLO est indiqué pour le traitement des patients gravement malades atteints de schizophrénie qui ne répondent pas de manière adéquate au traitement antipsychotique standard. En raison des risques de neutropénie sévère et de convulsions associés à son utilisation, FAZACLO ne doit être utilisé que chez les patients qui n'ont pas répondu de manière adéquate au traitement antipsychotique standard.
L'efficacité de la clozapine dans la schizophrénie résistante au traitement a été démontrée au cours d'une étude randomisée de 6 semaines, en double aveugle et contrôlée par un actif, comparant la clozapine et la chlorpromazine chez des patients ayant échoué à d'autres antipsychotiques.
Réduction Du Risque De Comportement Suicidaire Récurrent Dans La Schizophrénie Ou Le Trouble Schizoaffectif
FAZACLO est indiqué pour réduire le risque de comportement suicidaire récurrent chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif qui sont jugés à risque chronique de récidive du comportement suicidaire, en fonction des antécédents et de l'état clinique récent. Le comportement suicidaire fait référence aux actes d'un patient qui le met en danger de mort.
L'efficacité de la clozapine dans la réduction du risque de comportement suicidaire récurrent a été démontrée sur une période de traitement de deux ans dans l'essai InterSePT™.
Schizophrénie Résistante au traitement
Clozapina Humax est indiqué dans le traitement des patients gravement malades atteints de schizophrénie qui ne répondent pas de manière adéquate au traitement antipsychotique standard. En raison des risques de neutropénie sévère et de convulsions associés à son utilisation, Clozapina Humax ne doit être utilisé que chez les patients qui n'ont pas répondu de manière adéquate au traitement antipsychotique standard.
L'efficacité de la clozapine dans la schizophrénie résistante au traitement a été démontrée au cours d'une étude randomisée de 6 semaines, en double aveugle et contrôlée par un actif, comparant la clozapine et la chlorpromazine chez des patients ayant échoué à d'autres antipsychotiques.
Réduction Du Risque De Comportement Suicidaire Récurrent Dans La Schizophrénie Ou Le Trouble Schizoaffectif
Clozapina Humax est indiqué pour réduire le risque de comportement suicidaire récurrent chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif qui sont jugés à risque chronique de récidive du comportement suicidaire, en fonction des antécédents et de l'état clinique récent. Le comportement suicidaire fait référence aux actes d'un patient qui le met en danger de mort.
L'efficacité de la clozapine dans la réduction du risque de comportement suicidaire récurrent a été démontrée sur une période de traitement de deux ans dans l'essai InterSePT™.
Tests De Laboratoire Requis Avant L'Initiation Et Pendant Le Traitement
Avant de commencer le traitement par FAZACLO, un ANC de base doit être obtenu. La CNA de référence doit être d'au moins 1500 / µL pour la population générale et d'au moins 1000 / µL pour les patients présentant une Neutropénie ethnique bénigne (BEN) documentée. Verser continuer le traitement, l'ANC doit être surveillé régulièrement.
Instructions D'Administration Références
Les comprimés à désintégration orale de FAZACLO doivent être immédiatement placés dans la bouche après avoir retiré le comprimé de la plaquette thermoformée ou du flacon. Le comprimé se désintègre rapidement après sa mise en bouche. On peut laisser les comprimés se désintégrer ou les mâcher. Ils peuvent être avalés avec de la salive. Aucune eau n'est nécessaire pour l'administration.
Les comprimés se détachant par voie orale dans une plaque thermoformée doivent être laissés dans la plaque thermoformée non ouverte jusqu'au moment de l'utilisation. Juste avant l'utilisation, retirez la feuille de la plaque thermoformée et retirez délicatement le comprimé qui se désintègre par voie orale. Ne poussez pas les comprimés à travers la feuille, car cela pourrait endommager le comprimé.
Informations Posologiques
La dose initiale est de 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. La dose quotidienne totale peut être augmentée par tranches de 25 mg à 50 mg par jour, si elle est bien tolérée, pour atteindre une dose cible de 300 mg à 450 mg par jour (administrée en doses fractionnées) à la fin de 2 semaines. Par la suite, la dose peut être augmentée une fois par semaine ou deux fois par semaine, par incréments allant jusqu'à 100 mg. La dose maximale est de 900 mg par jour. Verser minimiser le risque d'hypotension orthostatique, de bradycardie et de la syncope, il est nécessaire d'utiliser cette faible dose initiale, l'onu calendrier de titrage progressif et des doses divisées
FAZACLO peut être pris avec ou sans nourriture.
Le Traitement D'Entretien
En règle générale, les patients répondant à FAZACLO doivent poursuivre le traitement d'entretien à leur dose efficace au-delà de l'épisode aigu.
L'Arrêt Du Traitement
La méthode d'arrêt du traitement varie en fonction du dernier ANC du patient:
- Voir les tableaux 2 ou 3 pour une surveillance ANC appropriée en fonction du niveau de neutropénie si un arrêt brutal du traitement est nécessaire en raison d'une neutropénie modérée à sévère.
- Réduire progressivement la dose sur une période de 1 à 2 semaines si l'arrêt du traitement par FAZACLO est prévu et qu'il n'y a pas de signe de neutropénie modérée à sévère.
- En cas d'arrêt brutal de la clozapine pour une raison non liée à la neutropénie, la poursuite de la surveillance ANC existante est recommandée chez les patients de la population générale jusqu'à ce que leur ANC soit ≥ 1500/µL et chez les patients atteints de BEN jusqu'à ce que leur ANC soit ≥ 1000/µL ou au-dessus de leur valeur initiale.
- Une surveillance ANC supplémentaire est nécessaire pour tout patient signalant un début de fièvre (température de 38,5°C ou 101,3°F ou plus) pendant les 2 semaines suivant l'arrêt du traitement.
- Surveillez attentivement tous les patients pour la récurrence des symptômes psychotiques et des symptômes liés au rebond cholinergique tels que transpiration abondante, maux de tête, nausées, vomissements et diarrhée.
La Reprise Du Traitement
Lors de la reprise de FAZACLO chez les patients qui ont arrêté FAZACLO (c.-à-d. 2 jours ou plus depuis la dernière dose), recommencer avec 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. Ceci est nécessaire pour minimiser le risque d'hypertension, de bradycardie et de syncope. Si cette dose est bien tolérée, la dose peut être augmentée à la dose précédemment thérapeutique plus rapidement que recommandé pour le traitement initial.
Ajustements Posologiques Avec L'Utilisation Concomitante D'Inhibiteurs Du CYP1A2, Du CYP2D6, Du CYP3A4 Ou D'Inducteurs Du CYP1A2, Du CYP3A4
Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires chez les patients ayant pris simultanément: des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (p. ex. fluvoxamine, ciprofloxacine ou énoxacine), des inhibiteurs modérés ou faibles du CYP1A2 (p. ex. contraceptifs oraux ou caféine), des inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 (p. ex. cimétidine, escitalopram, érythromycine, paroxétine, bupropion, fluoxétine, quinidine, duloxétine, terbinafine ou sertraline), inducteurs du CYP3A4 (p. ex. phénytoïne, carbamazépine, millepertuis et rifampine) ou inducteurs du CYP1A2 (p. ex. tabagisme) (tableau 1).
Tableau 1: Ajustement de la dose chez les Patients Prenant des Médicaments Concomitants
Co-médicaments | Scénario | |
Initier FAZACLO tout en prenant un co-médicament | Ajout d'un co-médicament pendant la prise de FAZACLO | Arrêt d'une co-médiation tout en continuant FAZACLO |
Inhibiteurs puissants du CYP1A2 | Utilisez des nations unies niveaux de la dose de FAZACLO. | Augmenter la dose de FAZACLO en fonction de la réponse clinique. |
Inhibiteurs Modérés ou Faibles du CYP1A2 | Surveiller les effets indésirables. Envisager de réduire la dose de FAZACLO si nécessaire. | Moniteur verser manque d'efficacité. Envisager d'augmenter la dose de FAZACLO si nécessaire. |
Inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 | ||
Inducteurs puissants du CYP3A4 | L'utilisation concomitante n'est pas recommandée. Cependant, si l'inducteur est nécessaire, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de FAZACLO. Moniteur de diminution de l'efficacité. | Réduire la dose de FAZACLO en fonction de la réponse clinique. |
Inducteurs CYP1A2 ou CYP3A4 Modérés ou Faibles | Moniteur de diminution de l'efficacité. Envisagez d'augmenter la dose de FAZACLO si nécessaire. | Surveiller les effets indésirables. Envisager de réduire la dose de FAZACLO si nécessaire. |
Insuffisance Rénale Ou Hépatique Ou Mauvais Métaboliseurs Du CYP2D6
Il peut être nécessaire de réduire la dose de FAZACLO chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique significative, ou chez les métaboliseurs pauvres du CYP2D6.
Tests De Laboratoire Requis Avant L'Initiation Et Pendant Le Traitement
Avant de commencer le traitement par Clozapina Humax, un ANC de référence doit être obtenu. La CNA de référence doit être d'au moins 1500 / µL pour la population générale et d'au moins 1000 / µL pour les patients présentant une Neutropénie ethnique bénigne (BEN) documentée. Verser continuer le traitement, l'ANC doit être surveillé régulièrement.
Instructions D'Administration Références
Les comprimés de Clozapina Humax qui se désintègrent par voie orale doivent être immédiatement placés dans la bouche après avoir retiré le comprimé de la plaquette thermoformée ou du flacon. Le comprimé se désintègre rapidement après sa mise en bouche. On peut laisser les comprimés se désintégrer ou les mâcher. Ils peuvent être avalés avec de la salive. Aucune eau n'est nécessaire pour l'administration.
Les comprimés se détachant par voie orale dans une plaque thermoformée doivent être laissés dans la plaque thermoformée non ouverte jusqu'au moment de l'utilisation. Juste avant l'utilisation, retirez la feuille de la plaque thermoformée et retirez délicatement le comprimé qui se désintègre par voie orale. Ne poussez pas les comprimés à travers la feuille, car cela pourrait endommager le comprimé.
Informations Posologiques
La dose initiale est de 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. La dose quotidienne totale peut être augmentée par tranches de 25 mg à 50 mg par jour, si elle est bien tolérée, pour atteindre une dose cible de 300 mg à 450 mg par jour (administrée en doses fractionnées) à la fin de 2 semaines. Par la suite, la dose peut être augmentée une fois par semaine ou deux fois par semaine, par incréments allant jusqu'à 100 mg. La dose maximale est de 900 mg par jour. Verser minimiser le risque d'hypotension orthostatique, de bradycardie et de la syncope, il est nécessaire d'utiliser cette faible dose initiale, l'onu calendrier de titrage progressif et des doses divisées
Clozapina Humax peut être pris avec ou sans nourriture.
Le Traitement D'Entretien
En règle générale, les patients répondant à Clozapina Humax doivent poursuivre le traitement d'entretien à leur dose efficace au-delà de l'épisode aigu.
L'Arrêt Du Traitement
La méthode d'arrêt du traitement varie en fonction du dernier ANC du patient:
- Voir les tableaux 2 ou 3 pour une surveillance ANC appropriée en fonction du niveau de neutropénie si un arrêt brutal du traitement est nécessaire en raison d'une neutropénie modérée à sévère.
- Réduire progressivement la dose sur une période de 1 à 2 semaines si l'arrêt du traitement par Clozapina Humax est prévu et qu'il n'y a pas de signe de neutropénie modérée à sévère.
- En cas d'arrêt brutal de la clozapine pour une raison non liée à la neutropénie, la poursuite de la surveillance ANC existante est recommandée chez les patients de la population générale jusqu'à ce que leur ANC soit ≥ 1500/µL et chez les patients atteints de BEN jusqu'à ce que leur ANC soit ≥ 1000/µL ou au-dessus de leur valeur initiale.
- Une surveillance ANC supplémentaire est nécessaire pour tout patient signalant un début de fièvre (température de 38,5°C ou 101,3°F ou plus) pendant les 2 semaines suivant l'arrêt du traitement.
- Surveillez attentivement tous les patients pour la récurrence des symptômes psychotiques et des symptômes liés au rebond cholinergique tels que transpiration abondante, maux de tête, nausées, vomissements et diarrhée.
La Reprise Du Traitement
Lors de la reprise de Clozapina Humax chez les patients ayant arrêté Clozapina Humax (c.-à-d. 2 jours ou plus depuis la dernière dose), recommencer avec 12,5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. Ceci est nécessaire pour minimiser le risque d'hypertension, de bradycardie et de syncope. Si cette dose est bien tolérée, la dose peut être augmentée à la dose précédemment thérapeutique plus rapidement que recommandé pour le traitement initial.
Ajustements Posologiques Avec L'Utilisation Concomitante D'Inhibiteurs Du CYP1A2, Du CYP2D6, Du CYP3A4 Ou D'Inducteurs Du CYP1A2, Du CYP3A4
Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires chez les patients ayant pris simultanément: des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (p. ex. fluvoxamine, ciprofloxacine ou énoxacine), des inhibiteurs modérés ou faibles du CYP1A2 (p. ex. contraceptifs oraux ou caféine), des inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 (p. ex. cimétidine, escitalopram, érythromycine, paroxétine, bupropion, fluoxétine, quinidine, duloxétine, terbinafine ou sertraline), inducteurs du CYP3A4 (p. ex. phénytoïne, carbamazépine, millepertuis et rifampine) ou inducteurs du CYP1A2 (p. ex. tabagisme) (tableau 1).
Tableau 1: Ajustement de la dose chez les Patients Prenant des Médicaments Concomitants
Co-médicaments | Scénario | |
Initier Clozapina Humax tout en prenant un co-médicament | Ajout d'un co-médicament pendant la prise de Clozapina Humax | Arrêt d'une co-médication tout en continuant Clozapina Humax |
Inhibiteurs puissants du CYP1A2 | Utilisez des nations unies niveaux de la dose de Clozapina Humax. | Augmenter la dose de Clozapina Humax en fonction de la réponse clinique. |
Inhibiteurs Modérés ou Faibles du CYP1A2 | Surveiller les effets indésirables. Envisager de réduire la dose de Clozapina Humax si nécessaire. | Moniteur verser manque d'efficacité. Envisager d'augmenter la dose de Clozapina Humax si nécessaire. |
Inhibiteurs du CYP2D6 ou du CYP3A4 | ||
Inducteurs puissants du CYP3A4 | L'utilisation concomitante n'est pas recommandée. Cependant, si l'inducteur est nécessaire, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de Clozapina Humax. Moniteur de diminution de l'efficacité. | Réduire la dose de Clozapina Humax en fonction de la réponse clinique. |
Inducteurs CYP1A2 ou CYP3A4 Modérés ou Faibles | Moniteur de diminution de l'efficacité. Envisager d'augmenter la dose de Clozapina Humax si nécessaire. | Surveiller les effets indésirables. Envisager de réduire la dose de Clozapina Humax si nécessaire. |
Insuffisance Rénale Ou Hépatique Ou Mauvais Métaboliseurs Du CYP2D6
Il peut être nécessaire de réduire la dose de Clozapina Humax chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique significative, ou chez les métaboliseurs pauvres du CYP2D6.
Hypersensibilité
FAZACLO est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité grave à la clozapine (par exemple, photosensibilité, vascularite, érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson) ou à tout autre composant de FAZACLO.
Hypersensibilité
Clozapina Humax est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité grave à la clozapine (par exemple photosensibilité, vascularite, érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson) ou à tout autre composant de Clozapina Humax.
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.
PRÉCAUTION
Une Neutropénie Sévère
Affectueux
FAZACLO peut provoquer une neutropénie (un faible nombre absolu de neutrophiles [ANC]), définie comme une réduction en dessous des niveaux normaux de neutrophiles sanguins avant le traitement. L'ANC est généralement disponible en tant que composant de la numération globulaire complète (CBC), y compris différente, et est plus pertinent pour la neutropénie induite par le médicament que le nombre de globules blancs (WBC). L'ANC peut également être calculé en utilisant la formule suivante: ANC hne être égal au nombre total de GLOBULES blancs multiplié par le pourcentage total de neutrophiles obtenus à partir du différentiel (bandes de neutrophiles “segments "plus" neutrophiles”). D'autres granulocytes (basophiles et éosinophiles) contribuent de manière minimale à la neutropénie et leur mesure n'est pas nécessaire. La neutropénie peut être légère, modérée ou sévère (voir Tableaux 2 et 3). Pour améliorer et normaliser la compréhension “ "neutropénie sévère" remplacer les termes précédents leucopénie sévère, granulocytopénie sévère ou agranulocytose.
Une neutropénie sévère, ANC inférieure à ( < ) 500 / µL, survit chez un faible pourcentage de patients prenant FAZACLO et est associée à une augmentation du risque d'infections graves et potentiellement mortelles. Risque de neutropénie apparaît plus pendant les 18 premières semaines de traitement, puis diminue. Le mécanisme par lequel FAZACLO provoque la neutropénie est inconnu et n'est pas dose-dépendant.
Deux algorithmes de gestion distincts sont fournis ci-dessous, le premier pour les patients de la population générale, et le second pour les patients identifiés comme ayant une neutropénie initiale.
Traitement et surveillance de FAZACLO dans la Population Générale de Patients (voir Tableau 2)
Obtenir un CBC, y compris la valeur ANC, avant de commencer le traitement par FAZACLO pour s'assurer de la présence d'un nombre normal de neutrophiles à l'inclusion (égal ou supérieur à 1500 / µL) et pour permettre des comparaisons ultérieures. Les patients de la population générale ayant un ANC égal ou supérieur à ( ≥ ) 1500 / µL sont considérés dans la plage normale (tableau 2) et sont admissibles à initier un traitement. Une surveillance ANC hebdomadaire est nécessaire pour tous les patients pendant les 6 premiers mois de traitement. Si le PNA d'un patient reste égal ou supérieur à 1500 / µL pendant les 6 premiers mois de traitement, la fréquence de surveillance peut être réduite à toutes les 2 semaines pendant les 6 mois suivants. Si l'ANC reste égal ou supérieur à 1500 / µL pendant les 6 premiers mois de traitement continu, la fréquence de surveillance de l'ANC peut être réduite à une fois toutes les 4 semaines par la suite
Tableau 2: Recommandations de traitement de FAZACLO Basées sur la surveillance du Nombre absolu de Neutrophiles (ANC) pour la Population générale de Patients
Niveau de l'ANC | Recommandations de traitement de FAZACLO | Surveillance de l'ANC |
Plage normale (≥1500 / µL) | Initier le traitement Si le traitement est interrompu: < 30 jours, continuer la surveillance comme avant ≥ 30 jours, surveiller comme si nouveau patient | Hebdomadaire de l'initiation à 6 mois Toutes les 2 semaines de 6 à 12 mois Mensuel après 12 mois |
Arrêt du traitement pour des raisons autres que la neutropénie | Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Traitement D'entretien | |
Neutropénie légère (1000 à 1499 / µL)* | Continuer le traitement | Trois fois par semaine jusqu'à ANC ≥ 1500 / µL Une fois ANC ≥ 1500 / µL, retour au dernier intervalle de surveillance ANC "Normal Range" du patient** |
Neutropénie modérée (500 à 999 / µL)* | Recommander une consultation en hématologie Interroger le traitement en cas de suspicion de neutropénie induite par la clozapine Reprendre le traitement une fois ANC > 1000 / µL | Tous les jours jusqu'à ANC ≥ 1000 / µL, puis Trois fois par semaine jusqu'à ANC ≥ 1500 / µL Une fois ANC ≥ 1500 / µL, vérifiez ANC chaque semaine pendant 4 semaines, puis revenez au dernier intervalle de surveillance ANC "Normal Range" du patient** |
Neutropénie sévère (moins de 500 / µL)* | Recommander une consultation en hématologie Interroger le traitement en cas de suspicion de neutropénie induite par la clozapine Ne pas renouveler le traitement à moins que le prescripteur ne détermine que les avantages l'emportent sur les risques | Tous les jours jusqu'à ANC ≥ 1000 / µL, puis Trois fois par semaine jusqu'à ANC ≥ 1500 / µL Si le patient est de nouveau sollicité, reprendre le traitement en tant que nouveau patient sous surveillance “Normale” une fois ANC ≥ 1500 / µL |
* Confirmer tous les rapports initiaux de ANC inférieur à 1500 / µL avec une mesure ANC répétée dans les 24 heures * * Si cliniquement approprié |
Traitement et surveillance de FAZACLO chez les Patients atteints de Neutropénie ethnique bénigne (voir Tableau 3)
La neutropénie ethnique bénigne (BEN) est une affection observée chez certains groupes ethniques dont les valeurs moyennes de CNA sont inférieures aux plages de laboratoire "standard" pour les neutrophiles. Il est le plus souvent observé chez les personnes d'ascendance africaine( prévalence approximative de 25-50%), certains groupes ethniques du Moyen-Orient et dans d'autres groupes ethniques non caucasiens à la peau plus foncée. BEN est plus fréquent chez les hommes. Les patients atteints de BEN ont un nombre normal de cellules souches hématopoïétiques et une maturation myéloïde, sont en bonne santé et ne souffrent pas d'infections répétées ou graves. Ils ne présentent pas un risque accru de développer une neutropénie induite par FAZACLO. Une évaluation supplémentaire peut être nécessaire pour déterminer si la neutropénie initiale est due à BEN. Envisager une consultation en hématologie avant d'initier ou pendant le traitement par FAZACLO si nécessaire
Les patients atteints de BEN ont besoin d'un algorithme ANC différent pour la prise en charge de FAZACLO en raison de leurs niveaux de ANC de base inférieurs. Le tableau 3 fournit des lignes directrices pour la prise en charge du traitement par FAZACLO et la surveillance ANC chez les patients atteints de BEN.
Tableau 3: Patients atteints de Neutropénie Ethnique Bénigne (BEN), Recommandations de traitement par FAZACLO Basées sur la Surveillance du Nombre absolu de Neutrophiles (ANC)
Niveau de l'ANC | Recommandations de Traitement | Surveillance de l'ANC |
Plage de BEN normale (Valeur de référence ANC établie > 1000 / µL ) | Obtenir au moins deux niveaux de ANC de base avant d'initier le traitement Si le traitement est interrompu < 30 jours, continuer la surveillance comme avant ≥ 30 jours, surveiller comme si nouveau patient | Hebdomadaire de l'initiation à 6 mois Toutes les 2 semaines de 6 à 12 mois Mensuel après 12 mois |
Arrêt du traitement pour des raisons autres que la neutropénie | Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Traitement D'entretien | |
Neutropénie de BEN (500 à 999 / µL)* | Recommander une consultation fr, hématologie Continuer le traitement | Trois fois par semaine jusqu'à l'ANC ≥ 1000/µL ou ≥ la valeur initiale connue du patient Une fois l'ANC ≥ 1000 / µL ou à la valeur initiale connue du patient, vérifiez l'ANC chaque semaine pendant 4 semaines, puis revenez au dernier intervalle de surveillance ANC “Normal BEN Range” du patient.** |
BEN Neutropénie sévère (moins de 500 / µL)* | Recommander une consultation en hématologie Interroger le traitement en cas de suspicion de neutropénie induite par la clozapine Ne pas renouveler le traitement à moins que le prescripteur ne détermine que les avantages l'emportent sur les risques | Tous les jours jusqu'à l'ANC ≥ 500 / µL, puis Trois fois par semaine jusqu'à l'ANC ≥ à la ligne de base du patient Si le patient est de nouveau sollicité, reprendre le traitement en tant que nouveau patient sous surveillance “Normale” une fois l'ANC ≥ 1000/µL ou à la ligne de base du patient |
* Confirmer tous les rapports initiaux de ANC inférieur à 1500 / µL avec une mesure ANC répétée dans les 24 heures * * Si cliniquement approprié |
Directives générales pour la Prise en charge de Tous les patients atteints de fièvre ou de neutropénie
- Fièvre: Interroger FAZACLO par mesure de précaution chez tout patient qui développe de la fièvre, définie comme une température de 38,5°C [101,3°F] ou plus, et obtenir un niveau ANC. La fièvre hne souvent le premier signe d'infections neutropéniques.
- ANC inférieur à 1000 / µL: Si de la fièvre survit chez un patient ayant un ANC inférieur à 1000 / µL, initier un bilan et un traitement appropriés pour l'infection et se référer aux tableaux 2 ou 3 pour la prise en charge.
- Envisager une consultation fr, hématologie.
- Voir Syndrome Malin des Neuroleptiques (NMS) et fièvre sous AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS et des instructions pour les patients, sous RENSEIGNEMENTS SUR LE PATIENT).
Nouveau recours après un ANC inférieur à 500 / µL (Neutropénie sévère)
Chez certains patients présentant une neutropénie sévère liée au FAZACLO, le risque de maladie psychiatrique grave lié à l'arrêt du traitement par FAZACLO peut être supérieur au risque de nouveau recours (par exemple, les patients atteints d'une maladie schizophrénique grave qui n'ont pas d'autres options de traitement que le FAZACLO). Une consultation fr, hématologie peut être utile de verser de décider de requalifier des nations unies patient. En général, cependant, ne pas renvoyer les patients qui développent une neutropénie sévère avec FAZACLO ou un produit de clozapine.
Si un patient doit faire l'objet d'un nouveau recours, le clinicien doit tenir compte des seuils indiqués dans les tableaux 2 et 3, des antécédents médicaux et psychiatriques du patient, d'une discussion avec le patient et son soignant sur les avantages et les risques de FAZACLO rechallenge, ainsi que de la gravité et des caractéristiques de l'épisode neutropénique.
Utilisation de FAZACLO avec d'autres médicaments associés à la neutropénie
On ne sait pas si l'utilisation concomitante d'autres médicaments connus pour causer une neutropénie augmente le risque ou la gravité de la neutropénie induite par FAZACLO. Il n'y a pas de justification scientifique solide pour éviter le traitement par FAZACLO chez les patients traités simultanément avec ces médicaments. Si FAZACLO est utilisé en même temps qu'un agent connu pour causer une neutropénie (p. ex., certains agents chimiothérapeutiques), envisagent de surveiller les patients de plus près que les recommandations de traitement fournies dans les tableaux 2 et 3. Consultez l'oncologue traitant chez les patients recevant une stratégie nationale pour l'administration de la chimiothérapie concomitante
Programme Clozapine REMS
FAZACLO n'est disponible que dans le cadre d'un programme restreint dans le cadre d'un REMS appelé Programme Clozapine REMS en raison du risque de neutropénie sévère.
Les exigences notables du programme Clozapine REMS comprennent:
- Les professionnels de la santé qui prescrivent FAZACLO doivent être certifiés par le programme en s'inscrivant et en suivant une formation.
- Les patients qui reçoivent FAZACLO doivent être inscrits au programme et se conformer aux exigences de test et de surveillance ANC.
- Les pharmacies qui distribuent FAZACLO doivent être certifiées avec le programme en s'inscrivant et en suivant une formation et ne doivent distribuer que les patients admissibles à recevoir FAZACLO.
De plus amples informations sont disponibles à l'adresse suivante www.clozapinerems.com ou 1-844-267-8678.
Hypotension Orthostatique, Bradycardie Et Syncope
Une hypotension, une bradycardie, une syncope et un arrêt cardiaque sont survenus avec le traitement par clozapine. Le risque est le plus élevé pendant la période de titration initiale, en particulier avec une augmentation rapide de la dose. Ces réactions peuvent se produire avec la première dose, à des doses aussi faibles que 12,5 mg. Du du ces réactions peuvent être fatales. Le syndrome est compatible avec la bradycardie réflexion à médiation neurale (RMNB).
Le traitement doit commencer à une dose maximale de 12.5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. La dose quotidienne totale peut être augmentée par paliers de 25 mg à 50 mg par jour, si bien toléré, à une dose de 300 mg à 450 mg par jour (administré en doses fractionnées) d'ici la fin de 2 semaines. Par la suite, la dose peut être augmentée chaque semaine ou deux fois par semaine, par incréments allant jusqu'à 100 mg. La dose maximale est de 900 mg par jour. Utilisez des nations unies titre prudente et un schéma posologique divisé verser minimiser le risque de réactions cardiovasculaires graves. Envisagez de réduire la dose en cas d'hypertension. Lors du redémarrage des patients qui ont eu même un bref intervalle de FAZACLO (i.e., 2 jours ou plus depuis la dernière dose), reprendre le traitement à 12.5 mg une fois par jour ou deux fois par jour
Utilisez FAZACLO avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire (antécédents d'infarctus du myocarde ou d'ischémie, insuffisance cardiaque ou anomalies de la conduction), une maladie cérébrovasculaire et des affections prédisposant les patients à l'hypertension (par exemple, utilisation concomitante d'antihypertenseurs, déshydratation et hypovolémie).
Saisie
On a estimé que les crises convulsives étaient associées à l'utilisation de la clozapine à une incidence cumulée à un an d'environ 5%, d'après la survenue d'une ou de plusieurs crises chez 61 des 1 743 patients exposés à la clozapine au cours de ses essais cliniques avant la commercialisation au pays (c.-à-d. un taux brut de 3,5%). Le risque de crise hne lié à la dose. Initier le traitement avec une faible dose (12,5 mg), titrer lentement et utiliser une dose divisée.
Fait preuve de prudence lors de l'administration de FAZACLO à des patients ayant des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs de risque prédisposants aux convulsions (par exemple, traumatisme crânien ou autre pathologie du SNC, utilisation de médicaments abaissant le seuil de convulsions ou abus d'alcool). En raison du risque important de convulsions associé à l'utilisation de FAZACLO, mettre en garde les patients contre toute activité où une perte soudaine de conscience pourrait causer un risque grave pour eux-mêmes ou pour les autres (p. ex., conduire une automobile, utiliser des machines complexes, nager, grimper).
Myocardite Et Cardiomyopathie
Une myocardite et une cardiomyopathie se sont produites avec l'utilisation de la clozapine. De ces réactions peuvent être fatales. Interroger FAZACLO et obtenir une évaluation cardiaque en cas de suspicion de myocardite ou de cardiomyopathie. En règle générale, les patients ayant des antécédents de myocardite ou de cardiomyopathie associée à la clozapine ne doivent pas être reconduits avec FAZACLO. Cependant, si le bénéfice du traitement par FAZACLO est jugé supérieur aux risques potentiels de myocardite récurrente ou de cardiomyopathie, le clinicien peut envisager de reprendre le traitement par FAZACLO en consultation avec un cardiologue, après une évaluation cardiaque complète et sous surveillance étroite
Envisager la possibilité d'une myocardite ou d'une cardiomyopathie chez les patients recevant FAZACLO qui présentent des douleurs thoraciques, une dyspnée, une tachycardie persistante au repos, des palpitations, de la fièvre, des symptômes pseudo-grippaux, une hypotension, d'autres signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque ou des résultats électrocardiographiques (basses tensions, anomalies ST-T, arythmies, déviation de L axe droit et). La myocardite apparaît le plus souvent dans les deux premiers mois du traitement par clozapine. Les symptômes de la cardiomyopathie survivent généralement plus tard que la myocardite associée à la clozapine et généralement après 8 semaines de traitement. Cependant, une myocardite et une cardiomyopathie peuvent survenir à n'importe quelle période pendant le traitement par FAZACLO. Il est fréquent que des symptômes grippaux non spécifiques tels que malaise, myalgie, douleur thoracique pleurétique et fièvre de bas grade précèdent davantage de signes manifestes d'insuffisance cardiaque. Les résultats de laboratoire types comprennent une élévation de la troponine I ou T, une élévation de la créatinine kinase-MB, une éosinophilie périphérique et une élévation de la protéine C-réactive (CRP). Le radiogramme thoracique peut démontrer un élargissement de la silhouette cardiaque, et l'imagerie cardiaque (échocardiogramme, études de radionucléotides ou cathétérisme cardiaque) peut révéler des signes de dysfonctionnement ventriculaire gauche
Augmentation De La Mortalité Chez Les Patients Âgés Atteints De Psychose Liée À La Démence
Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traitée avec des antipsychotiques courent un risque accru de décès. Les analyses de 17 essais contrôlés par placebo( durée modeste de 10 semaines), principalement chez des patients prenant des antipsychotiques atypiques, ont révélé un risque de décès chez les patients traités par un médicament compris entre 1.De 6 à 1.7 fois le risque de décès chez les patients traités par placebo. Au cours d'un essai contrôlé type de 10 semaines, le taux de décès chez les patients traités par des médicaments était d'environ 4.5%, comparativement à un taux d'environnement 2.6% dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès soient variées, la plupart des décès semblent être d'origine cardiovasculaire (e.g., insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (e.g. pneumonie) . Des études d'observation suggèrent que, tout comme les antipsychotiques atypiques, le traitement par des antipsychotiques conventionnels peut augmenter la mortalité dans cette population. La mesure dans laquelle les résultats de l'augmentation de la mortalité dans les études d'observation peuvent être attribués au médicament antipsychotique par opposition à certaines caractéristiques des patients n'est pas claire. FAZACLO n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence
L'éosinophilie
Une éosinophilie, définie comme un nombre d'éosinophiles dans le sang supérieur à 700 / µL, est survenue lors du traitement par la clozapine. Dans les essais cliniques, environ 1% des patients ont développé une éosinophilie. L'éosinophilie liée à la clozapine survit généralement au cours du premier mois de traitement. Chez certains patients, il a été associé à une myocardite, une pancréatite, une hépatite, une colite et une néphrite. Une telle atteinte d'organe pourrait être compatible avec une réaction médicale avec l'éosinophilie et le syndrome des symptômes systémiques (DRESS), également connu sous le nom de syndrome d'hypersensibilité induite par le médicament (DIHS)
Si l'éosinophilie se développe pendant le traitement par FAZACLO, évaluer rapidement les signes et symptômes de réactions systémiques, tels qu'une éruption cutanée ou d'autres symptômes allergiques, une myocardite ou une autre maladie spécifique à un organe associé à l'éosinophilie. Si une maladie systématique liée à la clozapine est suspectée, cesser immédiatement FAZACLO.
Si une cause d'éosinophilie non liée à la clozapine est identifiée (par exemple, asthme, allergies, maladie vasculaire du collagène, infections parasitaires et néoplasmes spécifiques), traiter la cause sous-jacente et continuer FAZACLO.
Une éosinophilie liée à la clozapine s'est également produite en l'absence d'acide organique et peut se résoudre sans intervention. Il y a des rapports de rechallenge réussie après arrêt de clozapine, sans récidive de l'éosinophilie. En l'absence d'atteinte des organes, continuer FAZACLO sous surveillance attentive. Si le nombre total d'éosinophiles continue d'augmenter pendant plusieurs semaines en l'absence de maladie systématique, la décision d'interrompre le traitement par FAZACLO et de reprendre après la diminution du nombre d'éosinophiles doit être basée sur l'évaluation clinique globale, en consultation avec un interniste ou un hématologue
Allongement de L'Intervalle QT
Un allongement de l'intervalle QT, des Torsades de Pointes et d'autres arythmies ventriculaires potentiellement mortelles, un arrêt cardiaque et une mort subite sont survenus avec le traitement par la clozapine. Lors de la prescription de FAZACLO, tenez compte de la présence de facteurs de risque supplémentaires d'allongement de l'QT et de réactions cardiovasculaires graves. Les conditions qui augmentent ces risques sont les suivantes: antécédents d'allongement du QT, syndrome du QT long, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort cardiaque subite, arythmie cardiaque significative, infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque non compensée, traitement par d'autres médicaments provoquant un allongement du QT, traitement par des médicaments inhibant le métabolisme du FAZACLO et anomalies électriques
Avant de commencer le traitement par FAZACLO, effectuez un examen physique minutieux, des antécédents médicaux et des antécédents médicaux concomitants. Envisagez d'obtenir un ECG de base et un panneau de chimie sérique. Corriger les anomalies électrolytiques. Arrêtez FAZACLO si l'intervalle QTc dépasse 500 msec. Si les patients présentent des symptômes compatibles avec des Torsades de Pointes ou d'autres arythmies (par exemple, syncope, présyncope, vertiges ou palpitations), obtenir une évaluation cardiaque et interroger FAZACLO.
Soyez prudent lorsque vous administrez des médicaments concomitants qui prolongent l'intervalle QT ou inhibent le métabolisme de FAZACLO. Les médicaments qui provoquent un allongement de l'intervalle QT comprennent: des antipsychotiques spécifiques (e.g., ziprasidone, ilopéridone, chlorpromazine, thioridazine, mésoridazine, dropéridol, pimozide), antibiotiques spécifiques (e.g., érythromycine, gatifloxacine, moxifloxacine, sparfloxacine), antiarythmiques de classe 1A (e.g., quinidine, procaïnamide) ou antiarythmiques de classe III (e.g. l'amiodarone, sotalol), et d'autres (e.g., la pentamidine, acétate de lévométhadyle, méthadone, l'halofantrine, méfloquine, mésylate de dolasétron, le probucol ou le tacrolimus). Le FAZACLO est principalement métabolisé par les isoenzymes CYP 1A2, 2D6 et 3A4. Un traitement concomitant avec des inhibiteurs de la scé enzymes peut augmenter la concentration de FAZACLO
L'hypokaliémie et l'hypomagnésémie augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT. L'hypokaliémie peut résulter d'un traitement diurétique, de diarrhée et d'autres causes. Soyez prudent lorsque vous traitez des patients à risque de troubles électriques importants, en particulier d'hypokaliémie. Obtenir des mesures de base des taux sérieux de potassium et de magnésium et surveiller périodiquement les électrolytes. Corriger les anomalies électriques avant de commencer le traitement par FAZACLO.
Changements Métaboliques
Les antipsychotiques atypiques, y compris le FAZACLO, ont été associés à des changements métaboliques pouvant augmenter le risque cardiovasculaire et cérébrovasculaire. Ces changements métaboliques comprennent l'hyperglycémie, la dyslipidémie et le gain de poids corporel. Bien que les antipsychotiques atypiques puissent produire certains changements métaboliques, chaque médicament de la classe un fils propre profil de risque spécifique.
Hyperglycémie et Diabète Sucré
Une hyperglycémie, dans certains cas extrême et associée à une acidocétose ou à un coma hyperosmolaire ou à la mort, a été rapportée chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris FAZACLO. L'évaluation de la relation entre l'utilisation atypique d'antipsychotiques et les anomalies du glucose est compliquée par la possibilité d'un risque accru de diabète sucré chez les patients atteints de schizophrénie et l'incidence croissante du diabète sucré dans la population générale. Compte tenu de ces facteurs de confusion, la relation entre l'utilisation atypique d'antipsychotiques et les effets indésirables liés à l'hyperglycémie n'est pas complètement comprise. Cependant, des études épidémiologiques suggèrent un risque accru d'effets indésirables liés au traitement et à l'hyperglycémie chez les patients traités par les antipsychotiques atypiques. On ne dispose pas d'estimations précises du risque d'effets indésirables liés à l'hyperglycémie chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques
Les patients ayant un diagnostic établi de diabète sucré qui commencent à prendre FAZACLO doivent être surveillés régulièrement pour une aggravation du contrôle de la glycémie. Patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (e.g., obéissance, antécédents familiaux de diabète) qui commencent un traitement avec des antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeune au début du traitement et périodiquement pendant le traitement. Tout patient traité avec des antipsychotiques atypiques doit être surveillé pour détecter les symptômes d'hyperglycémie, y compris la polydipsie, la polyurie, la polyphagie et la faiblesse. Les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement par des antipsychotiques atypiques doivent subir un test de glycémie à jeune. Dans certains cas, l'hyperglycémie s'est résolue lorsque l'antipsychotique atypique a été arrêté, cependant, certains patients ont dû poursuivre le traitement antidiabétique malgré l'arrêt du médicament suspect
Dans une analyse de données groupées de 8 études chez des sujets adultes atteints de schizophrénie, les changements moyens de la concentration de glucose à jeune dans les groupes clozapine et chlorpromazine étaient respectivement de 11 mg/dl et de 4 mg/dl. Une proportion plus élevée du groupe clozapine a démontré des augmentations catégoriques de la glycémie à jeune par rapport au groupe chlorpromazine (tableau 4). Les doses de clozapine étaient de 100 à 900 mg par jour (dose modale moyenne: 512 mg par jour). La dose maximale de chlorpromazine était de 1800 mg par jour (dose modale moyenne: 1029 mg par jour). La durée médiane d'exposition était de 42 jours pour la clozapine et la chlorpromazine
Tableau 4: Changements catégoriques du Taux de glucose à Jeune dans les études chez les Sujets adultes atteints de Schizophrénie
Paramètre de Laboratoire | Changement de catégorie (au moins une fois) par rapport au niveau de référence | Bras de Traitement | Et | et (%) |
La Glycémie À Jeun | Normal (<100 mg/dL) à élevé (≥126 mg / dL) | Clozapine | 198 | 53 (27) |
Chlorpromazine | 135 | 14 (10) | ||
Limite (100 à 125 mg/dL) à élevée (≥126 mg / dL) | Clozapine | 57 | 24 (42) | |
Chlorpromazine | 43 | 12 (28) |
Dyslipidémie
Des altérations irréversibles des lipides sont survenues chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris FAZACLO. Une surveillance clinique, y compris des évaluations lipidiques initiales et périodiques de suivi chez les patients utilisant FAZACLO, est recommandée.
Dans une analyse de données groupées de 10 études chez des sujets adultes atteints de schizophrénie, le traitement par la clozapine a été associé à une augmentation du cholestérol total sérique. Aucune donnée n'a été recueillie sur le cholestérol LDL et HDL. L'augmentation moyenne du cholestérol total était de 13 mg / dL dans le groupe clozapine et de 15 mg / dl dans le groupe chlorpromazine. Dans une analyse de données groupées de 2 études chez des sujets adultes atteints de schizophrénie, le traitement par la clozapine a été associé à une augmentation des triglycérides sérieux à jeune. L'augmentation moyenne des triglycérides à jeune était de 71 mg/dL (54%) dans le groupe clozapine et de 39 mg / dL (35%) dans le groupe chlorpromazine (tableau 5). De plus, le traitement par la clozapine a été associé à des augmentations catégoriques du cholestérol total sérique et des triglycérides, comme l'illustre le tableau 6. La proportion de patients présentant une augmentation catégorique du cholestérol total ou des triglycérides à jeune a augmenté avec la durée de l'exposition. La durée médiane de l'exposition à la clozapine et à la chlorpromazine était respectivement de 45 jours et de 38 jours. La gamme de doses de clozapine était de 100 mg à 900 mg par jour, la dose maximale de chlorpromazine était de 1800 mg par jour
Tableau 5: Variations moyennes de la Concentration totale de cholestérol et de Triglycérides dans les études chez des sujets adultes atteints de Schizophrénie
Bras de Traitement | Concentration initiale de cholestérol Total (mg / dL) | Variation par rapport à la valeur initiale mg / dL (%) |
Clozapine (N=334) | 184 | 13 (7) |
Chlorpromazine (N=185) | 182 | 15 (8) |
Concentration initiale de triglycérides (mg / dL) | Variation par rapport à la valeur initiale mg / dL (%) | |
Clozapine (N = 6) | 130 | 71 (54) |
Chlorpromazine (N = 7) | 110 | 39 (35) |
Tableau 6: Changements catégoriques des Concentrations lipidiques dans les études chez les Sujets adultes atteints de Schizophrénie
Paramètre de Laboratoire | Changement de catégorie (au moins une fois) par rapport au niveau de référence | Bras de Traitement | Et | et (%) |
Cholestérol total (aléatoire ou à jeun) | Augmentation de ≥ 40 mg / dL | Clozapine | 334 | 111 (33) |
Chlorpromazine | 185 | 46 (25) | ||
Normal (<200 mg/dL) à élevé (≥240 mg / dL) | Clozapine | 222 | 18 (8) | |
Chlorpromazine | 132 | 3 (2) | ||
Limite (200-239 mg/dL) à élevée (≥240 mg / dL) | Clozapine | 79 | 30 (38) | |
Chlorpromazine | 34 | 14 (41) | ||
Les triglycérides (à jeun) | Augmentation de ≥ 50 mg / dL | Clozapine | 6 | 3 (50) |
Chlorpromazine | 7 | 3 (43) | ||
Normal (<150 mg/dL) à élevé (≥200 mg / dL) | Clozapine | 4 | 0 (0) | |
Chlorpromazine | 6 | 2 (33) | ||
Limite (≥150 mg/dL et < 200 mg / dL) à élevée (≥200 mg / dL) | Clozapine | 1 | 1 (100) | |
Chlorpromazine | 1 | 0 (0) |
Gain De Poids
Le gain de poids s'est produit avec l'utilisation d'antipsychotiques, y compris FAZACLO. Surveiller le poids pendant le traitement par FAZACLO. Le tableau 7 résume les données sur la prise de poids selon la durée d'exposition regroupées à partir de 11 études avec la clozapine et des comparateurs actifs. La durée médiane d'exposition a été respectivement de 609, 728 et 42 jours dans les groupes clozapine, olanzapine et chlorpromazine.
Tableau 7: Variation moyenne du poids corporel (kg) selon la durée d'exposition des études chez des sujets adultes atteints de schizophrénie
Paramètre Métabolique | La Durée De L'Exposition | Clozapine (N=669) | Olanzapine (N=442) | Chlorpromazine N=155) | |||
et | Signifiant | et | Signifiant | et | Signifiant | ||
Changement de poids de référence | 2 semaines (Jour 11 - 17) | 6 | 0.9 | 3 | 0.7 | 2 | -0.5 |
4 semaines (Jour 21 - 35) | 23 | 0.7 | 8 | 0.8 | 17 | 0.6 | |
8 semaines (Jour 49 - 63) | 12 | 1.9 | 13 | 1.8 | 16 | 0.9 | |
12 semaines (Jour de 70 98) | 17 | 2.8 | 5 | 3.1 | 0 | 0 | |
24 semaines (Jour de 154 182) | 42 | -0.6 | 12 | 5.7 | 0 | 0 | |
48 semaines (Jour 322 - 350) | 3 | 3.7 | 3 | 13.7 | 0 | 0 |
Le tableau 8 résume les données mises en commun de 11 études
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.
PRÉCAUTION
Une Neutropénie Sévère
Affectueux
Clozapina Humax peut provoquer une neutropénie (un faible nombre absolu de neutrophiles [ANC]), définie comme une réduction en dessous des niveaux normaux de neutrophiles sanguins avant le traitement. L'ANC est généralement disponible en tant que composant de la numération globulaire complète (CBC), y compris différente, et est plus pertinent pour la neutropénie induite par le médicament que le nombre de globules blancs (WBC). L'ANC peut également être calculé en utilisant la formule suivante: ANC hne être égal au nombre total de GLOBULES blancs multiplié par le pourcentage total de neutrophiles obtenus à partir du différentiel (bandes de neutrophiles “segments "plus" neutrophiles”). D'autres granulocytes (basophiles et éosinophiles) contribuent de manière minimale à la neutropénie et leur mesure n'est pas nécessaire. La neutropénie peut être légère, modérée ou sévère (voir Tableaux 2 et 3). Pour améliorer et normaliser la compréhension “ "neutropénie sévère" remplacer les termes précédents leucopénie sévère, granulocytopénie sévère ou agranulocytose.
Une neutropénie sévère, ANC inférieure à ( < ) 500 / µL, survit chez un faible pourcentage de patients prenant Clozapina Humax et est associée à une augmentation du risque d'infections graves et potentiellement mortelles. Risque de neutropénie apparaît plus pendant les 18 premières semaines de traitement, puis diminue. Le mécanisme par lequel Clozapina Humax provoque la neutropénie est inconnu et n'est pas dose-dépendant.
Deux algorithmes de gestion distincts sont fournis ci-dessous, le premier pour les patients de la population générale, et le second pour les patients identifiés comme ayant une neutropénie initiale.
Traitement et surveillance de Clozapina Humax dans la Population Générale de Patients (voir Tableau 2)
Obtenir un CBC, y compris la valeur ANC, avant de commencer le traitement par Clozapina Humax pour s'assurer de la présence d'un nombre normal de neutrophiles à l'inclusion (égal ou supérieur à 1500 / µL) et pour permettre des comparaisons ultérieures. Les patients de la population générale ayant un ANC égal ou supérieur à ( ≥ ) 1500 / µL sont considérés dans la plage normale (tableau 2) et sont admissibles à initier un traitement. Une surveillance ANC hebdomadaire est nécessaire pour tous les patients pendant les 6 premiers mois de traitement. Si le PNA d'un patient reste égal ou supérieur à 1500 / µL pendant les 6 premiers mois de traitement, la fréquence de surveillance peut être réduite à toutes les 2 semaines pendant les 6 mois suivants. Si l'ANC reste égal ou supérieur à 1500 / µL pendant les 6 premiers mois de traitement continu, la fréquence de surveillance de l'ANC peut être réduite à une fois toutes les 4 semaines par la suite
Tableau 2: Recommandations de traitement de Clozapina Humax Basées sur la surveillance du Nombre absolu de Neutrophiles (ANC) pour la Population de Patients en général
Niveau de l'ANC | Clozapina Humax Recommandations de Traitement | Surveillance de l'ANC |
Plage normale (≥1500 / µL) | Initier le traitement Si le traitement est interrompu: < 30 jours, continuer la surveillance comme avant ≥ 30 jours, surveiller comme si nouveau patient | Hebdomadaire de l'initiation à 6 mois Toutes les 2 semaines de 6 à 12 mois Mensuel après 12 mois |
Arrêt du traitement pour des raisons autres que la neutropénie | Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Traitement D'entretien | |
Neutropénie légère (1000 à 1499 / µL)* | Continuer le traitement | Trois fois par semaine jusqu'à ANC ≥ 1500 / µL Une fois ANC ≥ 1500 / µL, retour au dernier intervalle de surveillance ANC "Normal Range" du patient** |
Neutropénie modérée (500 à 999 / µL)* | Recommander une consultation en hématologie Interroger le traitement en cas de suspicion de neutropénie induite par la clozapine Reprendre le traitement une fois ANC > 1000 / µL | Tous les jours jusqu'à ANC ≥ 1000 / µL, puis Trois fois par semaine jusqu'à ANC ≥ 1500 / µL Une fois ANC ≥ 1500 / µL, vérifiez ANC chaque semaine pendant 4 semaines, puis revenez au dernier intervalle de surveillance ANC "Normal Range" du patient** |
Neutropénie sévère (moins de 500 / µL)* | Recommander une consultation en hématologie Interroger le traitement en cas de suspicion de neutropénie induite par la clozapine Ne pas renouveler le traitement à moins que le prescripteur ne détermine que les avantages l'emportent sur les risques | Tous les jours jusqu'à ANC ≥ 1000 / µL, puis Trois fois par semaine jusqu'à ANC ≥ 1500 / µL Si le patient est de nouveau sollicité, reprendre le traitement en tant que nouveau patient sous surveillance “Normale” une fois ANC ≥ 1500 / µL |
* Confirmer tous les rapports initiaux de ANC inférieur à 1500 / µL avec une mesure ANC répétée dans les 24 heures * * Si cliniquement approprié |
Clozapina Humax Traitement et surveillance chez les Patients atteints de Neutropénie ethnique bénigne (voir Tableau 3)
La neutropénie ethnique bénigne (BEN) est une affection observée chez certains groupes ethniques dont les valeurs moyennes de CNA sont inférieures aux plages de laboratoire "standard" pour les neutrophiles. Il est le plus souvent observé chez les personnes d'ascendance africaine( prévalence approximative de 25-50%), certains groupes ethniques du Moyen-Orient et dans d'autres groupes ethniques non caucasiens à la peau plus foncée. BEN est plus fréquent chez les hommes. Les patients atteints de BEN ont un nombre normal de cellules souches hématopoïétiques et une maturation myéloïde, sont en bonne santé et ne souffrent pas d'infections répétées ou graves. Ils ne présentent pas de risque accru de développer une neutropénie induite par Clozapina Humax. Une évaluation supplémentaire peut être nécessaire pour déterminer si la neutropénie initiale est due à BEN. Envisager une consultation en hématologie avant d'initier ou pendant le traitement par Clozapina Humax si nécessaire
Les patients atteints de BEN ont besoin d'un algorithme ANC différent pour la prise en charge de Clozapina Humax en raison de leurs niveaux de ANC de base inférieurs. Le tableau 3 fournit des lignes directrices pour la prise en charge du traitement par Clozapina Humax et la surveillance ANC chez les patients atteints de BEN.
Tableau 3: Patients atteints de Neutropénie Ethnique Bénigne (BEN), Recommandations de traitement par Clozapina Humax Basées sur la surveillance du Nombre absolu de Neutrophiles (ANC)
Niveau de l'ANC | Recommandations de Traitement | Surveillance de l'ANC |
Plage de BEN normale (Valeur de référence ANC établie > 1000 / µL ) | Obtenir au moins deux niveaux de ANC de base avant d'initier le traitement Si le traitement est interrompu < 30 jours, continuer la surveillance comme avant ≥ 30 jours, surveiller comme si nouveau patient | Hebdomadaire de l'initiation à 6 mois Toutes les 2 semaines de 6 à 12 mois Mensuel après 12 mois |
Arrêt du traitement pour des raisons autres que la neutropénie | Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Traitement D'entretien | |
Neutropénie de BEN (500 à 999 / µL)* | Recommander une consultation fr, hématologie Continuer le traitement | Trois fois par semaine jusqu'à l'ANC ≥ 1000/µL ou ≥ la valeur initiale connue du patient Une fois l'ANC ≥ 1000 / µL ou à la valeur initiale connue du patient, vérifiez l'ANC chaque semaine pendant 4 semaines, puis revenez au dernier intervalle de surveillance ANC “Normal BEN Range” du patient.** |
BEN Neutropénie sévère (moins de 500 / µL)* | Recommander une consultation en hématologie Interroger le traitement en cas de suspicion de neutropénie induite par la clozapine Ne pas renouveler le traitement à moins que le prescripteur ne détermine que les avantages l'emportent sur les risques | Tous les jours jusqu'à l'ANC ≥ 500 / µL, puis Trois fois par semaine jusqu'à l'ANC ≥ à la ligne de base du patient Si le patient est de nouveau sollicité, reprendre le traitement en tant que nouveau patient sous surveillance “Normale” une fois l'ANC ≥ 1000/µL ou à la ligne de base du patient |
* Confirmer tous les rapports initiaux de ANC inférieur à 1500 / µL avec une mesure ANC répétée dans les 24 heures * * Si cliniquement approprié |
Directives générales pour la Prise en charge de Tous les patients atteints de fièvre ou de neutropénie
- Fièvre: Interroger Clozapina Humax par mesure de précaution chez tout patient qui développe de la fièvre, définie comme une température de 38,5°C [101,3°F] ou plus, et obtenir un niveau de ANC. La fièvre hne souvent le premier signe d'infections neutropéniques.
- ANC inférieur à 1000 / µL: Si de la fièvre survit chez un patient ayant un ANC inférieur à 1000 / µL, initier un bilan et un traitement appropriés pour l'infection et se référer aux tableaux 2 ou 3 pour la prise en charge.
- Envisager une consultation fr, hématologie.
- Voir Syndrome Malin des Neuroleptiques (NMS) et fièvre sous AVERTISSEMENTS ET PRÉCAUTIONS et des instructions pour les patients, sous RENSEIGNEMENTS SUR LE PATIENT).
Nouveau recours après un ANC inférieur à 500 / µL (Neutropénie sévère)
Chez certains patients présentant une neutropénie sévère liée à Clozapina Humax, le risque de maladie psychiatrique grave lié à l'arrêt du traitement par Clozapina Humax peut être supérieur au risque de nouveau recours (par exemple, les patients atteints d'une maladie schizophrénique grave qui n'ont pas d'autres options de traitement que Clozapina Humax). Une consultation fr, hématologie peut être utile de verser de décider de requalifier des nations unies patient. En général, cependant, ne pas renvoyer les patients qui développent une neutropénie sévère avec Clozapina Humax ou un produit clozapine.
Si un patient doit faire l'objet d'un nouveau recours, le clinicien doit tenir compte des seuils indiqués dans les tableaux 2 et 3, des antécédents médicaux et psychiatriques du patient, d'une discussion avec le patient et son soignant sur les avantages et les risques du recours à Clozapina Humax, ainsi que de la gravité et des caractéristiques de l'épisode neutropénique.
Utilisation de Clozapina Humax avec d'autres médicaments associés à la neutropénie
On ne sait pas si l'utilisation concomitante d'autres médicaments connus pour causer une neutropénie augmente le risque ou la gravité de la neutropénie induite par Clozapina Humax. Il n'y a pas de justification scientifique solide pour éviter le traitement par Clozapina Humax chez les patients traités simultanément avec ces médicaments. Si Clozapina Humax est utilisé en même temps qu'un agent connu verse causante une neutropénie (p. ex., certains agents chimiothérapeutiques), envisagent de surveiller les patients de plus près que les recommandations de traitement fournies dans les tableaux 2 et 3. Consultez l'oncologue traitant chez les patients recevant une stratégie nationale pour l'administration de la chimiothérapie concomitante
Programme Clozapine REMS
Clozapina Humax n'est disponible que dans le cadre d'un programme restreint dans le cadre d'un REMS appelé Programme Clozapine REMS en raison du risque de neutropénie sévère.
Les exigences notables du programme Clozapine REMS comprennent:
- Les professionnels de la santé qui prescrivent Clozapina Humax doivent être certifiés par le programme en s'inscrivant et en suivant une formation.
- Les patients qui reçoivent Clozapina Humax doivent être inscrits au programme et se conformer aux exigences de test et de surveillance ANC.
- Les pharmacies qui distribuent Clozapina Humax doivent être certifiées avec le programme en s'inscrivant et en suivant la formation et ne doivent distribuer que les patients admissibles à recevoir Clozapina Humax.
De plus amples informations sont disponibles à l'adresse suivante www.clozapinerems.com ou 1-844-267-8678.
Hypotension Orthostatique, Bradycardie Et Syncope
Une hypotension, une bradycardie, une syncope et un arrêt cardiaque sont survenus avec le traitement par clozapine. Le risque est le plus élevé pendant la période de titration initiale, en particulier avec une augmentation rapide de la dose. Ces réactions peuvent se produire avec la première dose, à des doses aussi faibles que 12,5 mg. Du du ces réactions peuvent être fatales. Le syndrome est compatible avec la bradycardie réflexion à médiation neurale (RMNB).
Le traitement doit commencer à une dose maximale de 12.5 mg une fois par jour ou deux fois par jour. La dose quotidienne totale peut être augmentée par paliers de 25 mg à 50 mg par jour, si bien toléré, à une dose de 300 mg à 450 mg par jour (administré en doses fractionnées) d'ici la fin de 2 semaines. Par la suite, la dose peut être augmentée chaque semaine ou deux fois par semaine, par incréments allant jusqu'à 100 mg. La dose maximale est de 900 mg par jour. Utilisez des nations unies titre prudente et un schéma posologique divisé verser minimiser le risque de réactions cardiovasculaires graves. Envisagez de réduire la dose en cas d'hypertension. Lors du redémarrage des patients qui ont eu même un bref intervalle de Clozapina Humax (i.e., 2 jours ou plus depuis la dernière dose), reprendre le traitement à 12.5 mg une fois par jour ou deux fois par jour
Utilisez Clozapina Humax avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire (antécédents d'infarctus du myocarde ou d'ischémie, insuffisance cardiaque ou anomalies de la conduction), une maladie cérébrovasculaire et des affections prédisposant les patients à l'hypertension (par exemple, utilisation concomitante d'antihypertenseurs, déshydratation et hypovolémie).
Saisie
On a estimé que les crises convulsives étaient associées à l'utilisation de la clozapine à une incidence cumulée à un an d'environ 5%, d'après la survenue d'une ou de plusieurs crises chez 61 des 1 743 patients exposés à la clozapine au cours de ses essais cliniques avant la commercialisation au pays (c.-à-d. un taux brut de 3,5%). Le risque de crise hne lié à la dose. Initier le traitement avec une faible dose (12,5 mg), titrer lentement et utiliser une dose divisée.
Soyez prudent lorsque vous administrez Clozapina Humax à des patients ayant des antécédents de convulsions ou d'autres facteurs de risque prédisposants à la convulsions (par exemple, traumatisme crânien ou autre pathologie du SNC, utilisation de médicaments abaissant le seuil de convulsions ou abus d'alcool). En raison du risque important de convulsions associé à l'utilisation de Clozapina Humax, mettre en garde les patients contre toute activité où une perte soudaine de conscience pourrait entraîner un risque grave pour eux-mêmes ou pour les autres (p. ex., conduire une automobile, utiliser des machines complexes, nager, grimper).
Myocardite Et Cardiomyopathie
Une myocardite et une cardiomyopathie se sont produites avec l'utilisation de la clozapine. De ces réactions peuvent être fatales. Interroger Clozapina Humax et obtenir une évaluation cardiaque en cas de suspicion de myocardite ou de cardiomyopathie. En règle générale, les patients ayant des antécédents de myocardite ou de cardiomyopathie associée à la clozapine ne doivent pas être reconduits avec Clozapina Humax. Toutefois, si le bénéfice du traitement par Clozapina Humax est jugé supérieur aux risques potentiels de myocardite récurrente ou de cardiomyopathie, le clinicien peut envisager de reprendre le traitement par Clozapina Humax en consultation avec un cardiologue, après une évaluation cardiaque complète et sous surveillance étroite
Envisager la possibilité d'une myocardite ou d'une cardiomyopathie chez les patients recevant Clozapina Humax qui présentent des douleurs thoraciques, une dyspnée, une tachycardie persistante au repos, des palpitations, de la fièvre, des symptômes pseudo-grippaux, une hypotension, d'autres signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque ou des résultats électrocardiographiques (basses tensions, anomalies ST-T, arythmies, déviation de l'axe droit et). La myocardite apparaît le plus souvent dans les deux premiers mois du traitement par clozapine. Les symptômes de la cardiomyopathie survivent généralement plus tard que la myocardite associée à la clozapine et généralement après 8 semaines de traitement. Cependant, une myocardite et une cardiomyopathie peuvent survenir à n'importe quelle période pendant le traitement par Clozapina Humax. Il est fréquent que des symptômes grippaux non spécifiques tels que malaise, myalgie, douleur thoracique pleurétique et fièvre de bas grade précèdent davantage de signes manifestes d'insuffisance cardiaque. Les résultats de laboratoire types comprennent une élévation de la troponine I ou T, une élévation de la créatinine kinase-MB, une éosinophilie périphérique et une élévation de la protéine C-réactive (CRP). Le radiogramme thoracique peut démontrer un élargissement de la silhouette cardiaque, et l'imagerie cardiaque (échocardiogramme, études de radionucléotides ou cathétérisme cardiaque) peut révéler des signes de dysfonctionnement ventriculaire gauche
Augmentation De La Mortalité Chez Les Patients Âgés Atteints De Psychose Liée À La Démence
Les patients âgés atteints de psychose liée à la démence traitée avec des antipsychotiques courent un risque accru de décès. Les analyses de 17 essais contrôlés par placebo( durée modeste de 10 semaines), principalement chez des patients prenant des antipsychotiques atypiques, ont révélé un risque de décès chez les patients traités par un médicament compris entre 1.De 6 à 1.7 fois le risque de décès chez les patients traités par placebo. Au cours d'un essai contrôlé type de 10 semaines, le taux de décès chez les patients traités par des médicaments était d'environ 4.5%, comparativement à un taux d'environnement 2.6% dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès soient variées, la plupart des décès semblent être d'origine cardiovasculaire (e.g., insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (e.g. pneumonie) . Des études d'observation suggèrent que, tout comme les antipsychotiques atypiques, le traitement par des antipsychotiques conventionnels peut augmenter la mortalité dans cette population. La mesure dans laquelle les résultats de l'augmentation de la mortalité dans les études d'observation peuvent être attribués au médicament antipsychotique par opposition à certaines caractéristiques des patients n'est pas claire. Clozapina Humax n'est pas approuvé pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence
L'éosinophilie
Une éosinophilie, définie comme un nombre d'éosinophiles dans le sang supérieur à 700 / µL, est survenue lors du traitement par la clozapine. Dans les essais cliniques, environ 1% des patients ont développé une éosinophilie. L'éosinophilie liée à la clozapine survit généralement au cours du premier mois de traitement. Chez certains patients, il a été associé à une myocardite, une pancréatite, une hépatite, une colite et une néphrite. Une telle atteinte d'organe pourrait être compatible avec une réaction médicale avec l'éosinophilie et le syndrome des symptômes systémiques (DRESS), également connu sous le nom de syndrome d'hypersensibilité induite par le médicament (DIHS)
Si une éosinophilie se développe pendant le traitement par Clozapina Humax, évaluer rapidement les signes et symptômes de réactions systémiques, tels qu'une éruption cutanée ou d'autres symptômes allergiques, une myocardite ou une autre maladie spécifique à un organe associé à une éosinophilie. Si une maladie systématique liée à la clozapine est suspectée, cesser immédiatement Clozapina Humax.
Si une cause d'éosinophilie non liée à la clozapine est identifiée (par exemple, asthme, allergies, maladie vasculaire du collagène, infections
Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage:
- Une Neutropénie Sévère.
- Hypotension orthostatique, Bradycardie et Syncope.
- Saisie.
- Myocardite et cardiomyopathie.
- Augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de Psychose liée à la démence.
- L'éosinophilie.
- Allongement de l'intervalle QT.
- Changements métaboliques (Hyperglycémie et Diabète Sucré, Dyslipidémie et Prise de poids).
- Syndrome Malin des Neuroleptiques.
- Fièvre.
- L'Embolie Pulmonaire.
- Toxicité anticholinergique.
- Interférence avec les Performances cognitives et motrices.
- La Dyskinésie Tardive.
- Patients atteints de phénylcétonurie.
- Effets Irréversibles Cérébrovasculaires.
- Récidive de Psychose et Rebond Cholinergique après Arrêt brutal.
Expérience des Essais Cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ( ≥ 5%) au cours des essais cliniques sur la clozapine étaient les suivants: réactions du SNC, y compris sédation, vertiges/vertiges, céphalées et tremblements, réactions cardiovasculaires, y compris tachycardie, hypotension et syncope, réactions du système nerveux autonome, y compris hypersalivation, transpiration, sécheresse de la bouche et troubles visuels, réactions gastro-intestinales, y compris constipation et nausées, et fièvre. Le tableau 9 résume les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ( ≥ 5%) chez les patients traités par la clozapine (par rapport aux patients traités par la chlorpromazine) dans l'étude pivot de 6 semaines contrôlée sur la schizophrénie résistante au traitement
Tableau 9: Effets indésirables fréquents (≥5%) dans l'Étude Randomisée de 6 semaines et contrôlée par Chlorpromazine dans la schizophrénie résistante au traitement
Effets Indésirables | Clozapine (N=126) (%) | Chlorpromazine (N=142) (%) |
Sédation | 21 | 13 |
Tachycardie | 17 | 11 |
Constipation | 16 | 12 |
Vertige | 14 | 16 |
Hypotension | 13 | 38 |
De la fièvre (hyperthermie) | 13 | 4 |
Une Hypersalivation | 13 | 1 |
Hypertension | 12 | 5 |
Mal | 10 | 10 |
Nausées / vomissements | 10 | 12 |
Sécheresse de la bouche | 5 | 20 |
Le tableau 10 résume les effets indésirables rapportés chez les patients traités par clozapine à une fréquence de 2% ou plus dans toutes les études sur clozapine (à l'exclusion de l'étude InterSePT™ de 2 ans). Ces taux ne sont pas ajustés en fonction de la durée d'exposition.
Tableau 10: Effets indésirables (≥2%) rapportés chez les patients traités par Clozapine (N = 842) dans toutes les études sur Clozapine (à l'exclusion de l'étude InterSePT™ de 2 ans)
Système de Corps Effets Indésirables | Clozapine N = 842 Pourcentage de patients |
Système Nerveux Central | |
Somnolence / Sédation | 39 |
Vertiges/Vertiges | 19 |
Mal | 7 |
Tremblement | 6 |
Syncope | 6 |
Sommeil Perturbé / Cauchemars | 4 |
Agitation | 4 |
Hypokinésie / Akinésie | 4 |
Agitation | 4 |
Convulsions (convulsions) | 3† |
Rigidité | 3 |
Acathisie | 3 |
Confusion | 3 |
Fatigue | 2 |
Insomnie | 2 |
Cardiovasculaire | |
Tachycardie | 25† |
Hypotension | 9 |
Hypertension | 4 |
Le système digestif | |
Constipation | 14 |
Nausée | 5 |
Inconfort Abdominal / Brûlures d'estomac | 4 |
Nausées / Vomissements | 3 |
Vomissement | 3 |
Diarrhée | 2 |
Génito | |
Les Anomalies Urinaires | 2 |
Système Nerveux Autonome | |
Salivation | 31 |
La Transpiration | 6 |
Sécheresse De La Bouche | 6 |
Des Troubles Visuels | 5 |
Peau | |
Fessier | 2 |
Hémic / Lymphatique | |
Leucopénie / Diminution du WBC / Neutropénie | 3 |
Plongeur | |
Fièvre | 5 |
Gain De Poids | 4 |
† Taux basé sur une population d'environ 1 700 personnes exposées au cours de l'évaluation clinique avant la mise en marché de la clozapine. |
Le tableau 11 résume les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ( ≥ 10% du groupe clozapine ou olanzapine) dans l'étude InterSePT™. Il s'agissait d'une étude de deux ans adéquate et bien contrôlée évaluant l'efficacité de la clozapine par rapport à l'olanzapine dans la réduction du risque de comportement suicidaire chez les patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif. Les taux ne sont pas ajustés en fonction de la durée d'exposition.
Tableau 11: Incidence des effets indésirables chez les patients traités par Clozapine ou Olanzapine dans l'étude InterSePT™ (≥10% dans le groupe clozapine ou olanzapine)
Effets Indésirables | Clozapine N=479% Déclarant | Olanzapine N=477% Déclarant |
Hypersécrétion salivaire | 48% | 6% |
Somnolence | 46% | 25% |
Prise de poids | 31% | 56% |
Vertiges (à l'exclusion des vertiges) | 27% | 12% |
Constipation | 25% | 10% |
Insomnie | 20% | 33% |
Nausée | 17% | 10% |
Vomissement | 17% | 9% |
Dyspepsie | 14% | 8% |
Dystonie
Effet de classe: Des symptômes de dystonie, des contractions anormales prolongées des groupes musculaires, peuvent survenir chez les personnes sensibles au cours des premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques comprennent: spasme des muscles du cou, progressant parfois vers une oppression de la gorge, difficulté à avaler, difficulté à respirer et/ou saillie de la langue. Bien que ces symptômes puissent survenir à faibles doses, ils surviennent plus fréquemment et avec une plus grande sévérité avec une puissance élevée et à des doses plus élevées de médicaments antipsychotiques de première génération. Un risque élevé de dystonie aiguë est observé chez les hommes et les groupes d'âge plus jeunes.
Expérience Post-Commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation de la clozapine après approbation. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Système Nerveux Central
Délire, EEG anormal, myoclonie, paresthésie, cataplexie possible, état de mal épileptique, symptômes obsessionnels compulsifs et réactions indésirables de rebond cholinergique après l'arrêt du traitement.
Système Cardiovasculaire
Fibrillation auriculaire ou ventriculaire, tachycardie ventriculaire, allongement de l'intervalle QT, Torsades de Pointes, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque et œdème périorbitaire.
Système Endocrinien
Pseudophéochromocytome.
Système Gastro-Intestinal
Pancréatite aiguë, dysphagie, gonflement des glandes salivaires.
Système Hépatobiliaire
Cholestase, hépatite, ictère, hépatotoxicité, stéatose hépatique, nécrose hépatique, fibrose hépatique, cirrhose hépatique, lésion hépatique (hépatique, cholestatique et mixte) et insuffisance hépatique.
Troubles Du Système Immunitaire
Angioedème, vascularite leucocytoclastique.
Appareil Génito-Urinaire
Néphrite interstitielle aiguë, énurésie nocturne, priapisme et insuffisance rénale.
Affections de la Peau et des Tissus Sous-Cutanés
Réactions d'hypersensibilité: photosensibilité, vascularite, érythème polymorphe, trouble de la pigmentation de la peau et syndrome de Stevens-Johnson.
Troubles du Système Musculo-Squelettique et du Tissu Conjonctif
Syndrome myasthénique, rhabdomyolyse et lupus érythémateux disséminé.
Système Respiratoire
Aspiration, épanchement pleural, pneumonie, infection des voies respiratoires inférieures.
Système Hémique et Lymphatique
Leucopénie légère, modérée ou sévère, agranulocytose, granulocytopénie, diminution du CBM, thrombose veineuse profonde, augmentation de l'hémoglobine/hématocrite, augmentation de la vitesse de sédimentation des érythrocytes, septicémie, thrombocytose et thrombocytopénie.
Les Troubles De La Vision
Glaucome à angle étroit.
Divers
Augmentation de la créatine phosphokinase, hyperuricémie, hyponatrémie et perte de poids.
Expérience de Surdosage
Les signes et symptômes les plus fréquemment rapportés associés à un surdosage en clozapine sont: sédation, délire, coma, tachycardie, hypotension, dépression ou insuffisance respiratoire et hypersalivation. Il y a des rapports de pneumonie d'aspiration, d'arythmies cardiaques et de convulsions. Des surdoses mortelles ont été rapportées avec la clozapine, généralement à des doses supérieures à 2500 mg. Il y a également de l'ue des rapports de patients se rétablissant de surdoses bien supérieures à 4.g.
Prise En Charge Du Surdosage
Pour obtenir les informations les plus récentes sur la prise en charge du surdosage de FAZACLO, communiquez avec un Centre antipoison régional certifié (1-800-222-1222). Les numéros de téléphone des centres Antipoison régionaux certifiés sont repertoriés dans le Physicians ' Desk Reference®, une marque déposée de PDR Network. Établir et entretenir des voies respiratoires, assurer une oxygénation et une ventilation adéquates. Surveiller l'état cardiaque et les signes vitaux. Utilisez des mesures symptomatiques générales et de soutien. Il n'existe pas d'antidotes spécifiques pour FAZACLO.
Dans la gestion du surdosage, envisager la possibilité d'une implication de plusieurs médicaments.
Expérience de Surdosage
Les signes et symptômes les plus fréquemment rapportés associés à un surdosage en clozapine sont: sédation, délire, coma, tachycardie, hypotension, dépression ou insuffisance respiratoire et hypersalivation. Il y a des rapports de pneumonie d'aspiration, d'arythmies cardiaques et de convulsions. Des surdoses mortelles ont été rapportées avec la clozapine, généralement à des doses supérieures à 2500 mg. Il y a également de l'ue des rapports de patients se rétablissant de surdoses bien supérieures à 4.g.
Prise En Charge Du Surdosage
Pour obtenir les informations les plus récentes sur la prise en charge du surdosage de Clozapina Humax, communiquez avec un Centre antipoison régional certifié (1-800-222-1222). Les numéros de téléphone des centres Antipoison régionaux certifiés sont repertoriés dans le Physicians ' Desk Reference®, une marque déposée de PDR Network. Établir et entretenir des voies respiratoires, assurer une oxygénation et une ventilation adéquates. Surveiller l'état cardiaque et les signes vitaux. Utilisez des mesures symptomatiques générales et de soutien. Il n'existe pas d'antidotes spécifiques pour Clozapina Humax.
Dans la gestion du surdosage, envisager la possibilité d'une implication de plusieurs médicaments.
La clozapine a démontré une affinité de liaison aux récepteurs suivants: histamine H1 (Ki 1,1 nM), adrénergique a1A (Ki 1,6 nM), sérotonine 5-HT6 (Ki 4 nM), sérotonine 5-HT2A (Ki 5,4 nM), muscarinique M1 (Ki 6,2 nM), sérotonine 5-HT7 (Ki 6,3 nM), sérotonine 5-HT2C (Ki 9,4 nM), dopamine a2A (Ki 90 nM), sérotonine 5-HT3 (Ki 95 nM), sérotonine 5HT1A (Ki 120 nM), dopamine D2 (Ki 160 nM), dopamine D1 (Ki 270 nM), dopamine D5 (Ki 454 nM) et dopamine D3 (Ki 555 nM).
La clozapine provoque peu ou pas d'élévation de la prolactine.
Les études cliniques d'électroencéphalogramme (EEG) ont démontré que la clozapine augmente l'activité delta et thêta et ralentit les fréquences alpha dominantes. Une synchronisation améliorée se produit. L'activité des vagues aiguës et les complexes de pointes et de vagues peuvent également se développer. Les patients ont signalé une intensification de l'activité de rêve pendant le traitement par clozapine. Le sommeil paradoxal a été augmenté à 85% du temps de sommeil total. Chez ces patients, le début du sommeil paradoxal s'est produit presque immédiatement après l'endormissement.
Absorption
Chez l'homme, les comprimés de clozapine (25 mg et 100 mg) sont également biodisponibles par rapport à une solution de clozapine. Les comprimés à désintégration orale FAZACLO® (clozapine) sont bioéquivalents aux comprimés Clozaril® (clozapine), une marque déposée de Novartis Pharmaceuticals Corporation. Après une dose de 100 mg par jour, la concentration plasmatique maximale moyenne à l'état d'équilibre était de 413 ng / mL( plage: 132-854 ng / mL), survenant en moyenne 2,3 heures (plage: 1-6 heures) après l'administration. La concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre était de 168 ng / mL( plage: 45-574 ng / mL), après administration de 100 mg par jour
Une étude comparative de bioéquivalence / biodisponibilité a été menée chez 32 patients (atteintes de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif) comparant FAZACLO 200 mg comprimés à 2 × FAZACLO 100 mg comprimés (le produit de référence approuvé) à jeune. L'étude a également évalué l'effet de la nourriture et de la mastication sur la pharmacocinétique du comprimé de 200 mg. Dans des conditions à jeune, les moyennes ASCss et Cmin, ss de clozapine pour les comprimés de 200 mg étaient équivalentes à celles des comprimés de 2 x 100 mg. La Cmax moyenne, ss de clozapine pour les comprimés de FAZACLO 200 mg était de 85% pour les comprimés de FAZACLO 2 x 100 mg. Cette diminution de la Cmax, ss pour les comprimés de FAZACLO 200 mg n'est pas cliniquement significative
Pour les comprimés de FAZACLO 200 mg, la nourriture a augmenté de manière significative la Cmin, ss de la clozapine de 21%. Toutefois, cette augmentation n'est pas cliniquement significative. Les moyennes ASCss et Cmax, ss de la clozapine dans des conditions d'alimentation étaient équivalentes à celles à jeune. La nourriture a retardé l'absorption de la clozapine de 1,5 heure, passant d'un Tmax médian de 2,5 heures à jeudi à 4 heures dans des conditions d'alimentation.
La Cmax, ss moyenne de la clozapine dans des conditions mâchées pour les comprimés de FAZACLO 200 mg était d'environ 86% de celle pour les comprimés de FAZACLO 2 x 100 mg dans des conditions non mâchées, tandis que les valeurs ASCss et Cmin,ss étaient similaires entre les conditions mâchées et non mâchées.
Dans une étude d'effet alimentaire, une dose unique de FAZACLO (clozapine) comprimés désintégrants par voie orale 12,5 mg a été administrée à des volontaires sains dans des conditions de faim et après un repas riche en graisses. Lorsque FAZACLO a été administré après un repas riche en matières grasses, la Cmax de la clozapine et de son métabolite actif, la desméthylclozapine, a diminué d'environ 20% par rapport à l'administration à jeune, tandis que les valeurs de l'ASC étaient inchangées. Cette diminution de la Cmax n'est pas cliniquement significative. Par conséquent, FAZACLO (clozapine) comprimés détachables par voie orale peut être pris sans tenir compte des repas
Distribution
La clozapine hne liée à environ 97% aux protéines sérieuses. L'interaction entre la clozapine et d'autres médicaments fortement liés aux protéines n'a pas été entièrement évaluée, mais peut être importante.
Métabolisme et Excrétion
La clozapine est presque complètement métabolisée avant l'extraction, et seules des traces de médicament inchangé sont détectées dans l'urine et les fèces. La clozapine est un substrat pour de nombreuses isozymes du cytochrome P450, en particulier le CYP1A2, le CYP2D6 et le CYP3A4. Environ 50% de la dose administrée est excrétée dans l'urine et 30% dans les fèces. Les dérivés déméthylés, hydroxylés et N-oxydes sont des composants à la fois dans l'urine et les fèces. Les tests pharmacologiques ont montré que le métabolite desméthyle (norclozapine) n'avait qu'une activité limitée, tandis que les dérivés hydroxylés et N-oxydes étaient inactifs. La demi-vie moyenne d'élimination de la clozapine après une dose unique de 75 mg était de 8 heures (plage: 4-12 heures), contre une demi-vie moyenne d'élimination de 12 heures( plage: 4-66 heures), après avoir atteint l'état d'équilibre avec 100 mg deux fois par jour
Une comparaison de l'administration d'une dose unique et d'une dose multiple de clozapine a démontré que la demi-vie d'élimination augmentait significativement après administration multiple par rapport à celle après administration d'une dose unique, suggérant la possibilité d'une pharmacocinétique concentration-dépendante. Cependant, à l'état d'équilibre, des changements approximativement proportionnels à la dose par rapport à l'ASC (aire sous la courbe), aux concentrations plasmatiques maximales et minimales de clozapine ont été observés après l'administration de 37,5, 75 et 150 mg deux fois par jour.
Absorption
Chez l'homme, les comprimés de clozapine (25 mg et 100 mg) sont également biodisponibles par rapport à une solution de clozapine. Clozapina Humax® (clozapine) comprimés à désintégration orale sont bioéquivalents à Clozaril® (clozapine) comprimés, une marque déposée de Novartis Pharmaceuticals Corporation. Après une dose de 100 mg par jour, la concentration plasmatique maximale moyenne à l'état d'équilibre était de 413 ng / mL( plage: 132-854 ng / mL), survenant en moyenne 2,3 heures (plage: 1-6 heures) après l'administration. La concentration minimale moyenne à l'état d'équilibre était de 168 ng / mL( plage: 45-574 ng / mL), après administration de 100 mg par jour
Une étude comparative de bioéquivalence / biodisponibilité a été menée chez 32 patients (atteintes de schizophrénie ou de trouble schizoaffectif) en comparant Clozapina Humax 200 mg comprimés à 2 × Clozapina Humax 100 mg comprimés (le produit de référence approuvé) dans des conditions à jeune. L'étude a également évalué l'effet de la nourriture et de la mastication sur la pharmacocinétique du comprimé de 200 mg. Dans des conditions à jeune, les moyennes ASCss et Cmin, ss de clozapine pour les comprimés de 200 mg étaient équivalentes à celles des comprimés de 2 x 100 mg. La Cmax moyenne, ss de clozapine pour Clozapina Humax 200 mg comprimés était de 85% que pour 2 x 100 mg Clozapina Humax comprimés. Cette diminution de la Cmax, ss pour Clozapina Humax 200 mg comprimés n'est pas cliniquement significative
Pour les comprimés de Clozapina Humax 200 mg, les aliments ont augmenté de manière significative la Cmin, ss de clozapine de 21%. Toutefois, cette augmentation n'est pas cliniquement significative. Les moyennes ASCss et Cmax, ss de la clozapine dans des conditions d'alimentation étaient équivalentes à celles à jeune. La nourriture a retardé l'absorption de la clozapine de 1,5 heure, passant d'un Tmax médian de 2,5 heures à jeudi à 4 heures dans des conditions d'alimentation.
La Cmax, ss moyenne de clozapine dans des conditions mâchées pour Clozapina Humax 200 mg comprimés était d'environ 86% que pour 2 x 100 mg comprimés de Clozapina Humax dans des conditions non mâchées, tandis que les valeurs ASCss et Cmin,ss étaient similaires entre les conditions mâchées et non mâchées.
Dans une étude d'effet alimentaire, une dose unique de Clozapina Humax (clozapine) comprimés désintégrants par voie orale 12,5 mg a été administrée à des volontaires sains dans des conditions de faim et après un repas riche en graisses. Lorsque Clozapina Humax a été administré après un repas riche en matières grasses, la Cmax de la clozapine et de son métabolite actif, la desméthylclozapine, a diminué d'environ 20% par rapport à l'administration à jeune, tandis que les valeurs de l'ASC étaient inchangées. Cette diminution de la Cmax n'est pas cliniquement significative. Par conséquent, Clozapina Humax (clozapine) comprimés détachables par voie orale peut être pris sans tenir compte des repas
Distribution
La clozapine hne liée à environ 97% aux protéines sérieuses. L'interaction entre la clozapine et d'autres médicaments fortement liés aux protéines n'a pas été entièrement évaluée, mais peut être importante.
Métabolisme et Excrétion
La clozapine est presque complètement métabolisée avant l'extraction, et seules des traces de médicament inchangé sont détectées dans l'urine et les fèces. La clozapine est un substrat pour de nombreuses isozymes du cytochrome P450, en particulier le CYP1A2, le CYP2D6 et le CYP3A4. Environ 50% de la dose administrée est excrétée dans l'urine et 30% dans les fèces. Les dérivés déméthylés, hydroxylés et N-oxydes sont des composants à la fois dans l'urine et les fèces. Les tests pharmacologiques ont montré que le métabolite desméthyle (norclozapine) n'avait qu'une activité limitée, tandis que les dérivés hydroxylés et N-oxydes étaient inactifs. La demi-vie moyenne d'élimination de la clozapine après une dose unique de 75 mg était de 8 heures (plage: 4-12 heures), contre une demi-vie moyenne d'élimination de 12 heures( plage: 4-66 heures), après avoir atteint l'état d'équilibre avec 100 mg deux fois par jour
Une comparaison de l'administration d'une dose unique et d'une dose multiple de clozapine a démontré que la demi-vie d'élimination augmentait significativement après administration multiple par rapport à celle après administration d'une dose unique, suggérant la possibilité d'une pharmacocinétique concentration-dépendante. Cependant, à l'état d'équilibre, des changements approximativement proportionnels à la dose par rapport à l'ASC (aire sous la courbe), aux concentrations plasmatiques maximales et minimales de clozapine ont été observés après l'administration de 37,5, 75 et 150 mg deux fois par jour.
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