Enablex

Enablex (darifénacine) est un antagoniste de la muskarine indiqué pour le traitement de la vessie hyperactive avec symptômes de miction Incontinence, urgence et fréquence.

La dose initiale recommandée d'Enablex est de 7,5 mg une fois tous les jours. Sur la base de la réponse individuelle, la dose peut être augmentée à 15 mg une fois tous les jours, deux semaines après le début du traitement.

Enablex doit être pris avec de l'eau une fois par jour. Enablex peut être pris avec ou sans nourriture et doit être avalé entier et non mâché, divisé ou écrasé.

Pour les patients présentant une dysfonction hépatique modérée (Child-Pugh - B) ou lorsqu'il est utilisé simultanément avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex., Kétoconazole, itraconazole, ritonavir, nelfinavir, clarithromycine et Néfazadone), la dose quotidienne d'Enablex ne doit pas dépasser 7,5 mg. Enablex ne l'est pas recommandé pour les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (Child-Pugh C).

Enablex est contre-indiqué chez les patients présentant ou à risque pour, les conditions suivantes:

• Rétention urinaire
• rétention de l'estomac ou
• glaucome à angle étroit incontrôlé.

AVERTISSEMENTS

Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.

PRÉCAUTIONS

Risque de rétention urinaire

Enablex doit être administré aux patients avec prudence avec obstruction cliniquement significative des décharges de la vessie en raison du risque de Rétention urinaire.

Diminution de la motilité gastro-intestinale

Enablex doit être administré aux patients avec prudence avec troubles obstructifs gastro-intestinaux dus au risque d'estomac Conservation. Enablex peut diminuer comme les autres anticholinergiques motilité gastro-intestinale et doit être utilisé avec prudence chez les patients Conditions telles que constipation sévère, colite ulcéreuse et myasthénie gravis.

Glaucome à angle étroit contrôlé

Enablex doit être utilisé avec prudence chez les patients traité pour le glaucome à angle étroit et uniquement là où les avantages potentiels l'emporte sur les risques.

Angioedème

Avoir un œdème de Quincke du visage, des lèvres, de la langue et / ou du larynx a été signalé avec de la darifénacine. Dans certains cas, un œdème de Quincke s'est produit après le première dose. L'œdème de Quincke associé à un gonflement des voies respiratoires supérieures peut mettre la vie en danger menaçant. En cas d'atteinte de la langue, l'hypopharynx ou le larynx se produit la darifénacine doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié et / ou Les mesures nécessaires pour assurer la sécurité des voies respiratoires doivent être prises immédiatement.

Effets du système nerveux central

Enablex est associé aux anticholinergiques. Effets du système nerveux (SNC). Une variété de CNS des effets anticholinergiques ont été rapportés, notamment des maux de tête, de la confusion Hallucinations et somnolence. Les patients doivent être sur des signes de effets du SNC anticholinergique, en particulier après le début du traitement ou Augmentez la dose. Les patients conseillent de ne pas conduire ni utiliser de machinerie lourde jusqu'à ce que vous sachiez comment Enablex vous affecte. Quand un patient fait l'expérience les effets anticholinergiques du SNC, la réduction de la dose ou l'arrêt du médicament doivent être considérer.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

La dose quotidienne d'Enablex ne doit pas dépasser 7,5 mg pour Patients présentant une dysfonction hépatique modérée (Child-Pugh B). Enablex ne l'était pas étudié chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (Child-Pugh C) et donc n'est pas recommandé pour une utilisation dans cette population de patients.

Informations sur les conseils aux patients

Veuillez vous référer Étiquette de patient approuvée par la FDA (INFORMATIONS DE PATIENT).

Les patients doivent être informés que les anticholinergiques , comme Enablex, peut avoir des effets secondaires cliniquement significatifs associés activité pharmacologique anticholinergique, y compris la constipation, les voies urinaires rétention et vision floue. L'accumulation de chaleur (due à une transpiration réduite) peut se produisent lorsque des anticholinergiques tels que l'activx sont utilisés dans un environnement chaud. Parce que les anticholinergiques comme Enablex peuvent provoquer des étourdissements ou une flou vision, les patients doivent être avisés de faire preuve de prudence lorsqu'ils prennent des décisions, s'impliquent dans des activités potentiellement dangereuses jusqu'à ce que les effets du médicament soient déterminer. Les patients doivent lire la brochure d'information du patient au préalable Début de la thérapie avec Enablex.

Les patients doivent être informés que la darifénacine peut produire œdème de Quincke cliniquement significatif, qui peut entraîner une obstruction des voies respiratoires. Il faut conseiller aux patients d'arrêter immédiatement le traitement par la darifénacine et traitement médical immédiat si vous êtes dans la langue ou dans la langue laryngopharynx ou difficulté à respirer.

Les comprimés à libération prolongée Enablex doivent être pris une fois tous les jours avec de l'eau. Ils peuvent et doivent être pris avec ou sans nourriture complètement avalé et non mâché, divisé ou écrasé.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Des études de cancérogénicité avec la darifénacine ont été réalisées chez la souris et le rat. Aucun signe de cancérogénicité liée au médicament n'a été trouvé dans un Étude de 24 mois chez la souris à des doses alimentaires allant jusqu'à 100 mg / kg / jour ou environ 32 fois où l'ASC du plasma libre estimée a été atteinte à la valeur maximale recommandée Dose (l'ASC au MRHD) de 15 mg et dans une étude de 24 mois chez le rat à des doses allant jusqu'à jusqu'à 15 mg / kg / jour ou jusqu'à environ 12 fois l'ASC au MRHD chez la femme Les rats et environ huit fois l'ASC dans le MRHD chez les rats mâles.

La darifénacine n'était pas génotoxique dans le test de mutation bactérienne (test d'Ames), le test du stock d'œufs de hamster chinois et le test des lymphocytes humains ou ça in vivo Dosage cytogénétique de la moelle osseuse de la souris.

Il n'y avait aucune preuve d'effets sur la fertilité masculine ou masculine rats femelles traités à des doses orales jusqu'à environ 78 fois (50 mg / kg / jour) l'AUC au MRHD .

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Il n'y a aucune étude sur la darifénacine chez la femme enceinte.

La darifénacine était chez le rat et le lapin exposition plasmatique du médicament libre (via l'ASC) jusqu'à 59 fois et 28 fois le maximum (doses jusqu'à 50 et 30 mg / kg / jour) dose humaine recommandée [MRHD] de 15 mg. À environ 59 fois le MRHD il y a donc eu un retard dans l'ossification des vertèbres sacrées et caudales qui n'a pas été observé à environ 13 fois l'ASC. Dystokie a été observé chez les mères à environ 17 fois l'ASC (10 mg / kg / jour). Développement facile Des retards ont été observés chez les chiots à cette dose. À cinq fois l'ASC (3 mg / kg / jour), il n'y a eu aucun effet sur les barrages ou les chiots. Exposition à environ 28 chez le lapin (30 mg / kg / jour), le MRHD de la darifénacine s'est révélé augmenter perte post-implantation, avec un niveau sans effet à neuf fois (10 mg / kg / jour) AUC au MRHD. Des pélans d'uretère et / ou de rein dilatés ont également été observés Descendants dans cette dose avec hypertrophie de la vessie en ligne avec le effets pharmacologiques de la darifénacine, un cas étant observé neuf fois (10 mg / kg / jour). Aucun effet n'a été observé à environ 2,8 fois (3 mg / kg / jour) AUC au MRHD .

Parce que les études de reproduction animale ne sont pas toujours activx, qui prédit la réponse humaine, ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l'utilisation pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Mères qui allaitent

La darifénacine est excrétée dans le lait des rats. Ce n'est pas est connu si la darifénacine est excrétée dans le lait maternel et la prudence est donc recommandée doit être exercé avant que Enablex ne soit administré à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité d'Enablex en pédiatrie Les patients n'ont pas été identifiés.

Application gériatrique

Dans les études cliniques avec une dose fixe, contrôlée contre placebo , 30% des patients traités par Enablex avaient plus de 65 ans. Pas de total Des différences de sécurité ou d'efficacité ont été observées entre les patients de plus de 65 ans (n = 207) et les patients de moins de 65 ans (n = 464). Aucun ajustement posologique est recommandé pour les personnes âgées.

Insuffisance hépatique

Patients présentant une dysfonction hépatique sévère (Child-Pugh C) n'ont pas été étudiés, par conséquent, Enablex n'est pas recommandé pour une utilisation dans ces derniers Patient. La dose quotidienne d'Enablex doit être de 7,5 mg une fois par jour chez les patients dysfonctionnement hépatique modéré (Child-Pugh B). Après ajustement pour les protéines plasmatiques cependant, l'exposition non liée à la darifénacine a été estimée à 4,7 fois plus élevée Sujets présentant une dysfonction hépatique modérée en tant que sujets présentant une dysfonction hépatique normale Fonction. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'une maladie hépatique légère Dommages (Child-Pugh A).

Insuffisance rénale

Une étude de sujets avec différents degrés rénaux Aucune altération (clairance de la créatinine entre 10 et 136 ml / min) n'a montré relation claire entre la fonction rénale et la clairance de la darifénacine. Pas de dose l'adaptation est recommandée pour les patients atteints d'insuffisance rénale.

Sexe

Aucun ajustement posologique en fonction du sexe n'est recommandé.

Effets secondaires

Expérience des études cliniques

Parce que les études cliniques sont réalisées dans des conditions différentes conditions, effets secondaires, une dans les études cliniques Le médicament ne peut pas être comparé directement aux taux des essais cliniques d'un autre Médicaments et ne peut pas refléter les taux observés dans la pratique.

La sécurité d'Enablex a été contrôlée études cliniques sur un total de 8 830 patients, dont 6 001 Enablex. Sur ce nombre, 1 069 ont accueilli des patients en trois semaines études randomisées, contrôlées contre placebo et de sécurité avec une dose fixe (études 1, 2 et 3). Sur ce total, 337 et 334 patients ont reçu 7,5 mg d'activx par jour et 15 mg par jour. Dans toutes les expériences à long terme, ensemble 1 216 et 672 les patients ont reçu un traitement Enablex pendant au moins 24 et 52 semaines respectivement.

Combiné dans les études 1, 2 et 3, le grave indésirable Les réactions à Enablex étaient la rétention urinaire et la constipation.

Combinée aux études 1, 2 et 3, la bouche sèche mène à L'abandon s'est produit chez 0%, 0,9% et 0% des patients qui ont participé Enablex 7,5 mg par jour, Enablex 15 mg par jour ou. placebo. La constipation, qui a conduit à l'arrêt de l'étude, s'est produite à 0,6%, 1,2% et 0,3% des patients prenant Enablex 7,5 mg par jour, Enablex 15 mg par jour et placebo, respectivement.

Le tableau 1 répertorie les taux des effets secondaires identifiés dérivé de tous les événements indésirables signalés chez 2% ou plus des patients 7,5 mg ou 15 mg allowx et supérieur au placebo dans les études 1, 2 et 3. Dans ces études, les effets secondaires les plus fréquemment rapportés, étaient la bouche sèche et constipation. La plupart des effets secondaires étaient légers ou modérés chez les personnes sévères et les plus survenues au cours des deux premières semaines de traitement.

Tableau 1: Incidence des effets secondaires identifiés Dérivé de tous les événements indésirables qui se produisent dans plus ou égal à 2% du Les patients traités par des comprimés à libération prolongée en activx et plus souvent avec Enablex comme avec le placebo dans les études 1, 2 et 3

Autres effets secondaires qui représentent environ 1% à 2% de Les patients traités par Enablex comprennent: des problèmes de vision, des blessures accidentelles, le dos Douleur, peau sèche, syndrome grippal, hypertension artérielle, vomissements, œdème périphérique, poids gain, arthralgie, bronchite, pharyngite, rhinite, sinusite, éruption cutanée, prurit , Maladies des voies urinaires et vaginite.

L'étude 4 était une randomisation, contrôlée par placebo, de 12 semaines Étude du régime de titrage des doses dans laquelle Enablex selon avec des recommandations posologiques. Tout les patients ont initialement reçu un placebo ou un allowx 7,5 mg par jour, et après deux Les semaines, les patients et les médecins ont été autorisés à s'adapter à Enablex 15 mg si nécessaire. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été enregistrés dans cette étude aussi constipation et bouche sèche. Le tableau 2 répertorie les effets secondaires identifiés Réactions dérivées de tous les effets secondaires dans plus de 3% des Patients traités par Enablex et plus que le placebo.

Tableau 2: Nombre (%) d'effets secondaires dérivés de Tous les effets indésirables rapportés chez plus de 3% des patients traités par Enablex Comprimés à libération prolongée et plus fréquent avec l'activx que le placebo dans l'étude 4

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant Application des comprimés à libération prolongée en allurex (darifénacine) après approbation. Là ces réactions sont volontairement rapportées par une population de taille incertaine il n'est pas toujours possible d'estimer la fréquence de manière fiable ou d'établir une relation causale Relation avec l'exposition aux médicaments.

Dermatologique : érythème polymorphe, granulome interstitiel annulaire

général: réactions d'hypersensibilité, y compris Angioedème avec obstruction respiratoire et réaction anaphylactique

Système nerveux central : Confusion, hallucinations et Somnolence

Cardiovasculaire : Palpitations et syncope

Interactions avec les MÉDICAMENTS

Inhibiteur du CYP3A4

L'exposition systémique de la darifénacine d'Enablex les comprimés à libération prolongée sont augmentés en présence d'inhibiteurs du CYP3A4. Le la dose quotidienne d'Enablex ne doit pas dépasser 7,5 mg lorsqu'elle est administrée avec du puissant Inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir, nelfinavir, clarithromycine et néfazadone). Ne sont pas des ajustements posologiques recommandé en présence d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple, érythromycine, fluconazole, diltiazem et vérapamil).

Inhibiteur du CYP2D6

Il n'y aura aucun ajustement posologique en présence de Inhibiteurs du CYP2D6 (par ex. paroxétine, fluoxétine, quinidine et Duloxetine).

Substrats CYP2D6

La prudence s'impose lors de l'utilisation d'Enablex en même temps que les médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 et qui ont une fenêtre thérapeutique étroite (par ex. flécaïnide, thioridazine et antidépresseurs tricycliques).

Substrats du CYP3A4

La darifénacine (30 mg par jour) n'en avait pas de significative Effets sur la pharmacocinétique du midazolam (7,5 mg).

Combinaison de contraceptifs oraux

La darifénacine (10 mg trois fois par jour) n'a eu aucun effet la pharmacocinétique de l'association de contraceptifs oraux lévonorgestrel et éthinylestradiol.

Warfarine

La darifénacine n'a eu aucun effet significatif sur le temps de prothrombine lorsqu'une dose unique de warfarine 30 mg a été administrée avec de la darifénacine (30) mg par jour) à l'état d'équilibre. Surveillance standard du temps de prothrombine thérapeutique pour la warfarine devrait continuer.

Digoxine

La darifénacine (30 mg par jour) n'avait pas de clinique effet pertinent sur la pharmacocinétique de la digoxine (0,25 mg) à l'état d'équilibre. La surveillance systématique du médicament thérapeutique pour la digoxine doit se poursuivre.

Autres anticholinergiques

L'utilisation simultanée d'activx avec d'autres anticholinergiques Les moyens peuvent augmenter la fréquence et / ou la bouche sèche sévère, la constipation voir flou et autres effets pharmacologiques anticholinergiques. Les anticholinergiques peuvent modifier l'absorption de certains administrés simultanément en raison des effets sur la motilité gastro-intestinale.

Catégorie de grossesse C

Il n'y a aucune étude sur la darifénacine chez la femme enceinte.

La darifénacine était chez le rat et le lapin exposition plasmatique du médicament libre (via l'ASC) jusqu'à 59 fois et 28 fois le maximum (doses jusqu'à 50 et 30 mg / kg / jour) dose humaine recommandée [MRHD] de 15 mg. À environ 59 fois le MRHD il y a donc eu un retard dans l'ossification des vertèbres sacrées et caudales qui n'a pas été observé à environ 13 fois l'ASC. Dystokie a été observé chez les mères à environ 17 fois l'ASC (10 mg / kg / jour). Développement facile Des retards ont été observés chez les chiots à cette dose. À cinq fois l'ASC (3 mg / kg / jour), il n'y a eu aucun effet sur les barrages ou les chiots. Exposition à environ 28 chez le lapin (30 mg / kg / jour), le MRHD de la darifénacine s'est révélé augmenter perte post-implantation, avec un niveau sans effet à neuf fois (10 mg / kg / jour) AUC au MRHD. Des pélans d'uretère et / ou de rein dilatés ont également été observés Descendants dans cette dose avec hypertrophie de la vessie en ligne avec le effets pharmacologiques de la darifénacine, un cas étant observé neuf fois (10 mg / kg / jour). Aucun effet n'a été observé à environ 2,8 fois (3 mg / kg / jour) AUC au MRHD .

Parce que les études de reproduction animale ne sont pas toujours activx, qui prédit la réponse humaine, ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l'utilisation pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Expérience des études cliniques

Parce que les études cliniques sont réalisées dans des conditions différentes conditions, effets secondaires, une dans les études cliniques Le médicament ne peut pas être comparé directement aux taux des essais cliniques d'un autre Médicaments et ne peut pas refléter les taux observés dans la pratique.

La sécurité d'Enablex a été contrôlée études cliniques sur un total de 8 830 patients, dont 6 001 Enablex. Sur ce nombre, 1 069 ont accueilli des patients en trois semaines études randomisées, contrôlées contre placebo et de sécurité avec une dose fixe (études 1, 2 et 3). Sur ce total, 337 et 334 patients ont reçu 7,5 mg d'activx par jour et 15 mg par jour. Dans toutes les expériences à long terme, ensemble 1 216 et 672 les patients ont reçu un traitement Enablex pendant au moins 24 et 52 semaines respectivement.

Combiné dans les études 1, 2 et 3, le grave indésirable Les réactions à Enablex étaient la rétention urinaire et la constipation.

Combinée aux études 1, 2 et 3, la bouche sèche mène à L'abandon s'est produit chez 0%, 0,9% et 0% des patients qui ont participé Enablex 7,5 mg par jour, Enablex 15 mg par jour ou. placebo. La constipation, qui a conduit à l'arrêt de l'étude, s'est produite à 0,6%, 1,2% et 0,3% des patients prenant Enablex 7,5 mg par jour, Enablex 15 mg par jour et placebo, respectivement.

Le tableau 1 répertorie les taux des effets secondaires identifiés dérivé de tous les événements indésirables signalés chez 2% ou plus des patients 7,5 mg ou 15 mg allowx et supérieur au placebo dans les études 1, 2 et 3. Dans ces études, les effets secondaires les plus fréquemment rapportés, étaient la bouche sèche et constipation. La plupart des effets secondaires étaient légers ou modérés chez les personnes sévères et les plus survenues au cours des deux premières semaines de traitement.

Tableau 1: Incidence des effets secondaires identifiés Dérivé de tous les événements indésirables qui se produisent dans plus ou égal à 2% du Les patients traités par des comprimés à libération prolongée en activx et plus souvent avec Enablex comme avec le placebo dans les études 1, 2 et 3

Autres effets secondaires qui représentent environ 1% à 2% de Les patients traités par Enablex comprennent: des problèmes de vision, des blessures accidentelles, le dos Douleur, peau sèche, syndrome grippal, hypertension artérielle, vomissements, œdème périphérique, poids gain, arthralgie, bronchite, pharyngite, rhinite, sinusite, éruption cutanée, prurit , Maladies des voies urinaires et vaginite.

L'étude 4 était une randomisation, contrôlée par placebo, de 12 semaines Étude du régime de titrage des doses dans laquelle Enablex selon avec des recommandations posologiques. Tout les patients ont initialement reçu un placebo ou un allowx 7,5 mg par jour, et après deux Les semaines, les patients et les médecins ont été autorisés à s'adapter à Enablex 15 mg si nécessaire. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été enregistrés dans cette étude aussi constipation et bouche sèche. Le tableau 2 répertorie les effets secondaires identifiés Réactions dérivées de tous les effets secondaires dans plus de 3% des Patients traités par Enablex et plus que le placebo.

Tableau 2: Nombre (%) d'effets secondaires dérivés de Tous les effets indésirables rapportés chez plus de 3% des patients traités par Enablex Comprimés à libération prolongée et plus fréquent avec l'activx que le placebo dans l'étude 4

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rapportés pendant Application des comprimés à libération prolongée en allurex (darifénacine) après approbation. Là ces réactions sont volontairement rapportées par une population de taille incertaine il n'est pas toujours possible d'estimer la fréquence de manière fiable ou d'établir une relation causale Relation avec l'exposition aux médicaments.

Dermatologique : érythème polymorphe, granulome interstitiel annulaire

général: réactions d'hypersensibilité, y compris Angioedème avec obstruction respiratoire et réaction anaphylactique

Système nerveux central : Confusion, hallucinations et Somnolence

Cardiovasculaire : Palpitations et syncope

Surdosage d'antimuscarinique, y compris l'activx peut entraîner de graves effets antimuscariniques. Le traitement doit être symptomatique et de soutien. En cas de surdosage, une surveillance ECG est recommandée. Enablex a été administré dans des études cliniques à des doses allant jusqu'à 75 mg (cinq fois la dose thérapeutique maximale) et les signes d'une surdose étaient limités à vue anormale.

Dans trois études cystométriques chez des patients atteints des contractions involontaires des détrus, une augmentation de la capacité de la vessie ont été démontrées en raison d'un seuil de volume accru pour les contractions instables et diminué Fréquence des contractions instables du détrusor après le traitement par l'activx. Cette les résultats correspondent à un effet antimuscarinique sur la vessie.

Électrophysiologie

L'effet d'un traitement de six jours de 15 mg et 75 mg L'intervalle Enablex à QT / QTc a été évalué en une dose multiple, en double aveugle randomisé, placebo - et activement contrôlé (moxifloxacine 400 mg) en parallèle Étude de conception chez 179 adultes en bonne santé (44% d'hommes, 56% de femmes) âgés de 18 à 65 ans. Les sujets comprenaient 18% de métaboliseurs lents (PM) et 82% de métaboliseurs extensifs (EM). L'intervalle QT était à la fois prédisposé et mesuré sur une période de 24 heures état d'équilibre. La dose d'Enablex de 75 mg a été choisie car elle provoque une exposition Comme pour le CYP2D6, les métaboliseurs lents ont été administrés le plus haut dose recommandée (15 mg) de darifénacine en présence d'un puissant CYP3A4 Inhibiteur. Enablex n'a pas conduit à un intervalle QT / QTc dans les doses examinées Extension à tout moment pendant l'état d'équilibre pendant le traitement par la moxifloxacine a entraîné une augmentation moyenne du QTcF de base d'environ 7,0 ms en comparaison au placebo. Dans cette étude, la darifénacine a montré des doses de 15 mg et 75 mg variation moyenne de la fréquence cardiaque de 3,1 et 1,3 bpm par rapport à Placebo. Dans les études cliniques d'efficacité et de sécurité, cependant, le changement HR médian après traitement avec Enablex ne diffère pas du placebo.

Absorption

Après administration orale d'Enablex à sain les concentrations plasmatiques maximales volontaires de darifénacine sont approximativement atteintes sept heures après l'administration de doses multiples et les concentrations plasmatiques stationnaires atteint le sixième jour de l'administration. Le cours moyen (ET) en régime permanent de Les comprimés à libération prolongée Enablex 7,5 mg et 15 mg sont illustrés à la figure 1.

Figure 1: plasma moyen (ET), darifénacine à l'état d'équilibre Profils de temps de concentration pour Enablex 7,5 mg et 15 mg chez des volontaires sains Y compris les CYP2D6 EM et PM *

* Contient 95 EM et 18 PM pour 7,5 mg; 104 EM et 10 PM pour 15 mg.

Un résumé du milieu (écart-type, SD), en régime permanent paramètres pharmacocinétiques des comprimés Enablex 7,5 mg et 15 mg retardés dans les SE et les PM du CYP2D6 se trouve dans le tableau 3.

Tableau 3: Pharmacocinétique hospitalière moyenne (ET) Enablex 7,5 mg et 15 mg comprimés à libération prolongée sur la base de Données regroupées par phénotype CYP2D6 prévu

La biodisponibilité orale moyenne d'Enablex dans les SE l'état d'équilibre est estimé à 15% et 19% pour les comprimés de 7,5 mg et 15 mg respectivement.

Effet de la nourriture

Après une seule administration d'Enablex avec l'ASC de la darifénacine n'a cependant pas été affectée pendant que la Cmax était présente 22% et Tmax ont été raccourcis de 3,3 heures. Il n'y a aucun effet sur la nourriture Pharmacocinétique à doses multiples d'Enablex.

Distribution

Environ 98% de la darifénacine est liée aux protéines plasmatiques (principalement à la glycoprotéine d'acide alpha-1). Le volume à l'état d'équilibre de La distribution (Vss) est estimée à 163 L

Métabolisme

La darifénacine est largement métabolisée par le foie après administration orale.

Le métabolisme est médié par les enzymes CYP2D6 du cytochrome P450 et CYP3A4. Les trois principales voies métaboliques sont les suivantes:

1. monohydroxylation dans le cycle dihydrobenzofurane;
2. ouverture de l'anneau dihydrobenzofuran;
3. N-désalkylation de l'azote pyrrolidine.

Les produits de départ de l'hydroxylation et Les voies de signalisation N-désalkylation sont les principaux métabolites circulants, mais elles le sont peu susceptible d'apporter une contribution significative à l'impact clinique global de darifénacine.

Variabilité du métabolisme

Un sous-ensemble d'individus (environ 7% de race blanche et 2% afro-américain) sont de mauvais métaboliseurs (PM) des médicaments métabolisés par le CYP2D6. Les personnes ayant une activité CYP2D6 normale sont décrites comme étendues métaboliseur (EM). Le métabolisme de la darifénacine dans les particules sera majeur médié via le CYP3A4. Les rapports darifénacine (PM versus EM) pour Cmax et AUC après la darifénacine, 15 mg une fois par jour à l'état d'équilibre étaient de 1,9 et 1,7 respectivement.

Élimination

Après administration d'une dose orale de 14C-darifénacine Solution pour une alimentation saine et volontaire, environ 60% de la radioactivité l'était gagné dans l'urine et 40% dans les fèces. Seulement un petit pourcentage de la dose excrétée est restée inchangée darifénacine (3%). Clairance estimée de la darifénacine est de 40 L / h pour les EM et de 32 L / h pour les PM. La demi-vie d'élimination de la darifénacine après administration chronique est d'environ 13 à 19 heures.