Urivesc

Urivesc® est un antagoniste muscarinique indiqué pour le traitement de la vessie hyperactive (OAB) avec des symptômes d'incontinence urinaire par impériosité, d'urgence et de fréquence urinaire.

La posologie recommandée d'Urivesc® est d'une gélule de 60 mg par jour le matin. Les gélules d'Urivesc® doivent être dosées avec de l'eau à jeun, au moins une heure avant un repas.

Urivesc® n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / minute).

Urivesc® est contre-indiqué chez les patients avec:

• rétention urinaire
• rétention gastrique
• glaucome à angle étroit incontrôlé
• hypersensibilité connue au médicament ou à ses ingrédients. Un œdème de Quincke, une éruption cutanée et une réaction anaphylactique ont été rapportés.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Risque de rétention urinaire

Les gélules d'Urivesc® doivent être administrées avec prudence aux patients présentant une obstruction cliniquement significative de l'écoulement de la vessie en raison du risque de rétention urinaire.

Angioedème

Un œdème de Quincke du visage, des lèvres, de la langue et / ou du larynx a été signalé avec du chlorure de trospium. Dans un cas, un œdème de Quincke s'est produit après la première dose de chlorure de trospium. L'œdème de Quincke associé au gonflement des voies respiratoires supérieures peut mettre la vie en danger. En cas d'atteinte de la langue, de l'hypopharynx ou du larynx, le chlorure de trospium doit être rapidement arrêté et un traitement et / ou des mesures appropriés doivent être fournis pour garantir qu'une voie aérienne brevetée doit être rapidement fournie.

Diminution de la motilité gastro-intestinale

Urivesc® doit être administré avec prudence aux patients souffrant de troubles obstructifs gastro-intestinaux en raison du risque de rétention gastrique. Urivesc®, comme d'autres agents antimuscariniques, peut diminuer la motilité gastro-intestinale et doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'affections telles que la colite ulcéreuse, l'atonie intestinale et la myasthénie grave.

Glaucome à angle étroit contrôlé

Chez les patients traités pour un glaucome à angle étroit, Urivesc® ne doit être utilisé que si les avantages potentiels l'emportent sur les risques, et dans ce cas uniquement avec une surveillance attentive.

Effets sur le système nerveux central

Urivesc® et SANCTURA® sont associés aux effets du système nerveux central anticholinergique (SNC). Divers effets anticholinergiques du SNC ont été rapportés, notamment des étourdissements, de la confusion, des hallucinations et de la somnolence. Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe d'effets anticholinergiques sur le SNC, en particulier après le début du traitement ou l'augmentation de la dose. Conseillez aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines lourdes jusqu'à ce qu'ils sachent comment Urivesc ® les affecte. Si un patient présente des effets anticholinergiques sur le SNC, une réduction de la dose ou l'arrêt du médicament doit être envisagé.

Patients présentant une déficience rénale sévère

Urivesc® n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / minute).

Interaction de l'alcool

L'alcool ne doit pas être consommé dans les 2 heures suivant l'administration d'Urivesc®. De plus, les patients doivent être informés que l'alcool peut améliorer la somnolence causée par les agents anticholinergiques.

Information sur le conseil aux patients

"Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES) "

Angioedème

Les patients doivent être informés qu'Urivesc® peut produire un œdème de Quincke qui pourrait entraîner une obstruction des voies respiratoires potentiellement mortelle. Les patients doivent être avisés d'arrêter rapidement le traitement par Urivesc® et de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent un œdème de la langue, un œdème du laryngopharynx ou des difficultés respiratoires.

Quand ne pas utiliser

Avant le traitement, les patients doivent comprendre pleinement les risques et les avantages d'Urivesc®. En particulier, les patients doivent être informés de ne pas prendre de gélules d'Urivesc® s'ils:

• avoir une rétention urinaire;
• rétention gastrique;
• glaucome à angle étroit incontrôlé ;
• sont allergiques à tout composant d'Urivesc®.

Administration

Les patients doivent être informés de la posologie et de l'administration recommandées d'Urivesc® :

• Prenez une capsule Urivesc® tous les jours le matin avec de l'eau.
• Prenez Urivesc® à jeun ou au moins 1 heure avant un repas.
• L'utilisation de boissons alcoolisées dans les 2 heures suivant l'administration d'Urivesc® n'est pas recommandée.

Effets indésirables

Les patients doivent être informés que les effets indésirables les plus courants avec Urivesc® sont la bouche sèche et la constipation et que d'autres effets secondaires moins courants incluent des troubles de vidange de la vessie, une vision trouble et une prostration de la chaleur. Étant donné que les anticholinergiques, tels que Urivesc®, peuvent produire des étourdissements ou une vision trouble, les patients doivent être avisés de faire preuve de prudence dans les décisions de se livrer à des activités potentiellement dangereuses jusqu'à ce que les effets du médicament soient déterminés. Les patients doivent être informés que l'alcool peut améliorer la somnolence causée par les agents anticholinergiques.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse: Des études de cancérogénicité avec le chlorure de trospium ont été menées chez la souris et le rat pendant 78 semaines et 104 semaines, respectivement, à des doses maximales tolérées. Aucun signe d'effet cancérogène n'a été trouvé chez les souris ou les rats administrés jusqu'à 200 mg / kg / jour (environ 1 et 16 fois, respectivement (sur la base de l'ASC), les niveaux d'exposition clinique attendus à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 60 mg.

Mutagenèse: Le chlorure de trospium n'était ni mutagène ni génotoxique dans les tests in vitro dans les bactéries (test d'Ames) et les cellules de mammifères (lymphome de souris L5178Y et cellules CHO) ou in vivo dans le test du micronoyau de souris.

Insuffisance de la fertilité: Aucun signe d'altération de la fertilité n'a été observé chez le rat ayant reçu des doses allant jusqu'à 200 mg / kg / jour (environ 16 fois l'exposition clinique attendue au MRHD, sur la base de l'ASC).

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Effets tératogènes

Catégorie de grossesse C: Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées d'Urivesc® chez les femmes enceintes. Urivesc® ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour le patient l'emporte sur le risque pour le patient et le fœtus. Les femmes qui tombent enceintes pendant le traitement par Urivesc® sont encouragées à contacter leur médecin.

Le chlorure de trospium n'était pas tératogène à des niveaux statistiquement significatifs chez le rat ou le lapin ayant reçu des doses allant jusqu'à 200 mg / kg / jour. Cela correspond à des expositions systémiques jusqu'à environ 16 et 32 fois, respectivement (sur la base de l'ASC), l'exposition clinique à la dose humaine maximale recommandée (MRHD) de 60 mg. Cependant, chez le lapin, un fœtus dans chacun des trois groupes de doses traités (1, 1 et 32 fois le MRHD) a démontré de multiples malformations, notamment une hernie ombilicale et des malformations squelettiques. Un niveau sans effet pour la toxicité maternelle et fœtale a été observé à des niveaux approximativement équivalents à l'exposition clinique au MRHD (20 mg / kg / jour chez le rat et le lapin). Aucune toxicité pour le développement n'a été observée chez la progéniture de rats femelles exposés avant et après la naissance jusqu'à 200 mg / kg / jour.

Travail et livraison

L'effet des capsules Urivesc sur le travail et l'accouchement est inconnu.

Mères infirmières

Le chlorure de trospium (2 mg / kg par voie orale et 50 mcg / kg par voie intraveineuse) a été excrété, dans une mesure limitée (moins de 1%), dans le lait des rates allaitantes (principalement comme composé d'origine). On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, Urivesc® ne doit être utilisé pendant la lactation que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité d'Urivesc® chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Utilisation gériatrique

Sur 1165 patients dans les études cliniques de phase 3 d'Urivesc®, 37% (n = 428) avaient 65 ans et plus, tandis que 12% (n = 143) avaient 75 ans et plus.

Aucune différence globale d'efficacité n'a été observée entre les sujets âgés de 65 ans et plus et les sujets plus jeunes. Chez les sujets Urivesc® âgés de 65 ans et plus par rapport aux sujets plus jeunes, les effets indésirables suivants ont été rapportés à une incidence plus élevée: bouche sèche, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, infection des voies urinaires et rétention urinaire. Chez les sujets âgés de 75 ans et plus, trois ont signalé une chute et dans l'un d'eux, une relation avec l'événement ne pouvait être exclue.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / minute) peut modifier considérablement l'élimination d'Urivesc®. Dans une étude sur le chlorure de trospium à libération immédiate, l'ASC moyenne de 4,2 fois et 1,8 fois augmente_(0-∞) et la Cmax, respectivement, ont été détectées chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère. L'utilisation d'Urivesc® n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. La pharmacocinétique du chlorure de trospium n'a pas été étudiée chez les patients dont la clairance de la créatinine varie de 30 à 80 ml / min.

Le trospium est connu pour être considérablement excrété par le rein, et le risque d'effets indésirables peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Il n'y a aucune information concernant l'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur l'exposition à Urivesc®. Dans une étude portant sur des patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, ayant reçu 40 mg de chlorure de trospium à libération immédiate, la Cmax moyenne a augmenté de 12% et 63%, respectivement, et l'AUQo-oo moyenne) a diminué de 5% et 15%, respectivement, par rapport à des sujets sains. La signification clinique de ces résultats est inconnue. La prudence est cependant recommandée lors de l'administration d'Urivesc® à des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition aux capsules Urivesc® chez 578 patients pendant 12 semaines dans deux essais contrôlés versus placebo en double aveugle de phase 3 (n = l 165). Ces études ont inclus des patients atteints de vessie hyperactive âgés de 21 à 90 ans, dont 86% de femmes et 85% de caucasiens. Les patients ont reçu 60 mg de doses quotidiennes d'Urivesc®. Les patients de ces études étaient éligibles pour poursuivre le traitement par Urivesc® 60 mg jusqu'à un an. À partir de ces deux essais contrôlés combinés, 769 et 238 patients ont reçu un traitement par Urivesc® pendant au moins 24 et 52 semaines, respectivement.

Il y avait 157 (27,2%) patients Urivesc® et 98 (16,7%) patients sous placebo qui ont connu un ou plusieurs événements indésirables liés au traitement en double aveugle (TEAE) qui ont été évalués par l'investigateur comme étant au moins possiblement liés aux médicaments à l'étude. Les TEAE les plus courants étaient la bouche sèche et la constipation qui, une fois rapportées, se sont produites couramment au début du traitement (souvent au cours de la première semaine). Dans les deux études de phase 3, la constipation, la sécheresse de la bouche et la rétention urinaire ont entraîné l'arrêt de 1%, 0,7% et 0,5% des patients traités par Urivesc® 60 mg par jour, respectivement. Dans le groupe placebo, il n'y a eu aucun arrêt dû à une sécheresse de la bouche ou à une rétention urinaire et un à une constipation.

L'incidence des événements indésirables graves était similaire chez les patients recevant Urivesc® et les patients recevant un placebo. Aucun événement indésirable grave lié au traitement dans les deux groupes de traitement n'a été jugé par les enquêteurs comme étant éventuellement lié au médicament à l'étude.

Le tableau 1 répertorie les événements indésirables émergents liés au traitement dans les essais qui ont été évalués par l'investigateur comme pouvant être liés au médicament à l'étude, rapportés chez au moins 1% des patients Urivesc®, et étaient plus fréquents pour le groupe Urivesc® que pour le placebo.

Tableau 1: Incidence des événements indésirables liés au traitement signalés chez au moins 1% des patients jugés par l'investigateur comme étant au moins possiblement liés au traitement et plus fréquents pour le groupe Urivesc® que pour le placebo

Les événements indésirables supplémentaires rapportés chez moins de 1% des patients traités par Urivesc® et plus fréquents pour Urivesc® que le placebo, jugés par l'investigateur au moins possiblement liés au traitement étaient: vision floue, excréments durs, maux de dos, somnolence, rétention urinaire et peau sèche.

Le tableau 2 répertorie tous les événements indésirables liés au traitement pour les essais signalés chez au moins 2% de tous les patients Urivesc® et plus fréquents pour le groupe Urivesc® que pour le placebo sans tenir compte du jugement de l'investigateur sur la parenté médicamenteuse.

Tableau 2: Incidence des événements indésirables liés au traitement signalés chez au moins 2% des patients, quelle que soit la relation rapportée au traitement et plus fréquente pour le groupe Urivesc® que pour le placebo

Les événements indésirables supplémentaires rapportés chez moins de 2% des patients traités par Urivesc® et deux fois plus fréquents pour Urivesc® par rapport au placebo, quelle que soit la relation signalée au traitement, étaient: tachycardie, sécheresse oculaire, douleurs abdominales, dyspepsie, distension abdominale, constipation aggravée, nasale sécheresse et éruption cutanée.

Dans la phase de traitement en ouvert, les TEAE les plus fréquemment rapportés chez les 769 patients avec au moins 6 mois d'exposition à Urivesc® étaient: la constipation et la bouche sèche. Une infection des voies urinaires et une éruption cutanée ont également été rapportées chez plusieurs patients, dont l'un jugé par l'investigateur comme pouvant être lié au traitement. Plusieurs événements indésirables ont été signalés comme graves dans la phase de traitement en ouvert, notamment une infection des voies urinaires, deux événements de rétention urinaire et une constipation aggravée.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du chlorure de trospium. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Gastro-intestinal - gastrite; Cardiovasculaire - palpitations, tachycardie supraventriculaire, douleur thoracique, syncope, "crise hypertensive"; Immunologique - syndrome de Stevens-Johnson, réaction anaphylactique, angioedème; Système nerveux - étourdissements, confusion, éruption cutanée anormale, hallucinations, somnolence et délire; Musculosquelettique Générale.

Un surdosage avec des agents antimuscariniques, y compris Urivesc®, peut entraîner de graves effets antimuscariniques. Un traitement de soutien doit être fourni en fonction des symptômes. En cas de surdosage, une surveillance ECG est recommandée.

Des études contrôlées par placebo évaluant l'impact sur les variables urodynamiques d'une formulation à libération immédiate de chlorure de trospium ont été menées chez des patients présentant des conditions caractérisées par des contractions involontaires des détrus. Les résultats ont démontré que le chlorure de trospium augmente la capacité et le volume maximaux de la vessie cystométrique à la première contraction du détrusor.

Électrophysiologie

L'effet de 20 mg deux fois par jour et jusqu'à 100 mg deux fois par jour d'une formulation à libération immédiate de chlorure de trospium à l'intervalle QT a été évalué en un seul aveugle, randomisé, placebo et actif (moxifloxacine 400 mg par jour) contrôlé, Essai parallèle de 5 jours chez 170 sujets volontaires sains, hommes et femmes, âgés de 18 à 45 ans. L'intervalle QT a été mesuré sur une période de 24 heures à l'état d'équilibre. Le chlorure de trospium n'était pas associé à une augmentation de l'intervalle QT corrigé (QTcI) ou corrigé par Fridericia (QTcF) à tout moment pendant la mesure à l'état d'équilibre, tandis que la moxifloxacine était associée à une augmentation de 6,4 ms du QTcF

Dans cette étude, des inversions asymptomatiques non spécifiques des ondes T ont été observées plus souvent chez les sujets recevant du chlorure de trospium que chez les sujets recevant de la moxifloxacine ou un placebo après cinq jours de traitement. La signification clinique de l'inversion des ondes T dans cette étude est inconnue. Cette découverte n'a pas été observée lors de la surveillance de l'innocuité de routine chez les patients atteints de vessie hyperactive de 2 essais cliniques contrôlés contre placebo chez 591 patients traités avec 20 mg deux fois par jour de chlorure de trospium à libération immédiate, ni dans 2 essais cliniques contrôlés contre placebo chez 578 patients traités avec des capsules Urivesc®.

Également dans cette étude, la formulation à libération immédiate de chlorure de trospium a été associée à une augmentation de la fréquence cardiaque qui a été corrélée à l'augmentation de la concentration plasmatique, avec une élévation moyenne de la fréquence cardiaque par rapport au placebo de 9 battements par minute pour la dose de 20 mg et de 18 battements par minute pour la dose de 100 mg. Dans les deux essais de phase 3 d'Urivesc®, l'augmentation moyenne de la fréquence cardiaque par rapport au placebo était d'environ 3 battements par minute dans les deux études.

Absorption: La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose de 20 mg à libération immédiate est de 9,6% (plage de 4,0 à 16,1%). Après une dose unique de 60 mg d'Urivesc®, une concentration plasmatique maximale (Cmax) de 2,0 ng / ml s'est produite 5,0 heures après la dose. En revanche, après une dose unique de 20 mg d'une formulation à libération immédiate de chlorure de trospium, la Cmax était de 2,7 ng / ml

Effet de la nourriture: L'administration de gélules d'Urivesc® immédiatement après un repas riche en matières grasses (50%) a réduit la biodisponibilité orale du chlorure de trospium de 35% pour l'ASC_(0-Tlast) et de 60% pour Cmax. Autres paramètres pharmacocinétiques tels que Tmax et t_1/2 sont restés inchangés en présence de nourriture.

Un résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens (± écart type) d'une dose unique de 60 mg d'Urivesc® est fourni dans le tableau 3.

Tableau 3: Estimations moyennes (± ET) des paramètres pharmacocinétiques pour une dose orale unique de 60 mg d'Urivesc® chez des volontaires sains

Le profil de concentration-temps moyen de l'échantillon (+ écart-type) pour Urivesc® est illustré à la figure 1.

Figure 1: Profil de temps de concentration moyen (+ SD) pour une dose orale unique de 60 mg d'Urivesc® chez des volontaires sains

L'administration de gélules d'Urivesc® immédiatement après un repas riche en matières grasses (50%) a réduit la biodisponibilité orale du chlorure de trospium de 35% pour l'ASC_(0-Tlast) et de 60% pour Cmax. D'autres paramètres pharmacocinétiques tels que Tmax et t½ sont restés inchangés en présence d'aliments. La co-administration avec de l'antiacide a eu des effets incohérents sur la biodisponibilité orale de SANCTURA XR®.

Distribution: La liaison aux protéines variait de 50 à 85%, selon la méthode d'évaluation utilisée, lorsqu'une gamme de niveaux de concentration de chlorure de trospium (0,5 à 50 mcg / L) était incubée in vitro avec du sérum humain.

Le rapport de ³Le chlorure de H-trospium dans le plasma à sang total était de 1,6: 1. Ce ratio indique que la majorité de ³Le chlorure de H-trospium est distribué dans le plasma.

Le chlorure de trospium est largement distribué, avec un volume de distribution apparent> 600 L

Métabolisme: La voie métabolique du trospium chez l'homme n'a pas été entièrement définie. De la dose absorbée après administration orale, les métabolites représentent environ 40% de la dose excrétée. La principale voie métabolique du trospium est hypothétique sous forme d'hydrolyse ester avec conjugaison ultérieure d'acide benzylique pour former de l'azoniaspironortropanol avec de l'acide glucuronique. Le CYP P450 ne contribue pas de manière significative à l'élimination du trospium. Données extraites de in vitro des études sur des microsomes hépatiques humains étudiant l'effet inhibiteur du trospium sur sept substrats isoenzymes du CYP P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) suggèrent un manque d'inhibition à des concentrations cliniquement pertinentes.

Excrétion: La demi-vie plasmatique du trospium après administration orale d'Urivesc® est d'environ 35 heures. Après administration orale d'une formulation à libération immédiate de ¹⁴Le chlorure de trospium marqué au C, une majorité de la dose (85,2%) a été récupérée dans les excréments et une plus petite quantité (5,8% de la dose) a été récupérée dans l'urine. De la radioactivité excrétée dans l'urine, 60% était du trospium inchangé.

La clairance rénale moyenne du trospium (29,07 L / heure) est 4 fois plus élevée que le taux de filtration glomérulaire moyen, ce qui indique que la sécrétion tubulaire active est une voie d'élimination majeure. Il peut y avoir une concurrence pour l'élimination avec d'autres composés qui sont également éliminés par voie rénale.