Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 10.04.2022
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Энаблекс (darifénacine) est un antagoniste muscarinique indiqué pour le traitement de la vessie hyperactive avec des symptômes d'incontinence urinaire par impériosité, d'urgence et de fréquence.
La dose initiale recommandée de Энаблекс est de 7,5 mg une fois par jour. Sur la base de la réponse individuelle, la dose peut être augmentée à 15 mg une fois par jour, dès deux semaines après le début du traitement.
Энаблекс doit être pris une fois par jour avec de l'eau. Энаблекс peut être pris avec ou sans nourriture, et doit être avalé entier et non mâché, divisé ou écrasé.
Pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou lorsqu'ils sont co-administrés avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine et la néfazadone), la dose quotidienne de Энаблекс ne doit pas dépasser 7,5 mg. Энаблекс n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
Энаблекс est contre-indiqué chez les patients présentant ou à risque des conditions suivantes:
- rétention urinaire
- rétention gastrique, ou
- glaucome à angle étroit incontrôlé.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Risque de rétention urinaire
Энаблекс doit être administré avec prudence aux patients présentant une obstruction cliniquement significative de l'écoulement de la vessie en raison du risque de rétention urinaire.
Diminution de la motilité gastro-intestinale
Энаблекс doit être administré avec prudence aux patients souffrant de troubles obstructifs gastro-intestinaux en raison du risque de rétention gastrique. Энаблекс, comme d'autres médicaments anticholinergiques, peut diminuer la motilité gastro-intestinale et doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d'affections telles que la constipation sévère, la colite ulcéreuse et la myasthénie grave.
Glaucome à angle étroit contrôlé
Энаблекс doit être utilisé avec prudence chez les patients traités pour un glaucome à angle étroit et uniquement lorsque les avantages potentiels l'emportent sur les risques.
Angioedème
Un œdème de Quincke du visage, des lèvres, de la langue et / ou du larynx a été signalé avec de la darifénacine. Dans certains cas, un œdème de Quincke s'est produit après la première dose. L'œdème de Quincke associé au gonflement des voies respiratoires supérieures peut mettre la vie en danger. En cas d'atteinte de la langue, de l'hypopharynx ou du larynx, la darifénacine doit être rapidement arrêtée et un traitement et / ou des mesures appropriés doivent être fournis pour garantir qu'une voie aérienne brevetée doit être rapidement fournie.
Effets sur le système nerveux central
Энаблекс est associé aux effets du système nerveux central anticholinergique (SNC). Divers effets anticholinergiques du SNC ont été rapportés, notamment maux de tête, confusion, hallucinations et somnolence. Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe d'effets anticholinergiques sur le SNC, en particulier après le début du traitement ou l'augmentation de la dose. Conseillez aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machinerie lourde jusqu'à ce qu'ils sachent comment Энаблекс les affecte. Si un patient présente des effets anticholinergiques sur le SNC, une réduction de la dose ou l'arrêt du médicament doit être envisagé.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
La dose quotidienne de Энаблекс ne doit pas dépasser 7,5 mg pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Энаблекс n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) et n'est donc pas recommandé pour une utilisation dans cette population de patients.
Information sur le conseil aux patients
Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES).
Les patients doivent être informés que des agents anticholinergiques, tels que Энаблекс, peuvent produire des effets indésirables cliniquement significatifs liés à l'activité pharmacologique anticholinergique, y compris la constipation, la rétention urinaire et la vision trouble. Une prostration de la chaleur (due à une diminution de la transpiration) peut se produire lorsque des anticholinergiques tels que Энаблекс sont utilisés dans un environnement chaud. Étant donné que les anticholinergiques, tels que Энаблекс, peuvent produire des étourdissements ou une vision trouble, les patients doivent être avisés de faire preuve de prudence dans les décisions de se livrer à des activités potentiellement dangereuses jusqu'à ce que les effets du médicament soient déterminés. Les patients doivent lire la notice d'information du patient avant de commencer le traitement par Энаблекс.
Les patients doivent être informés que la darifénacine peut produire un œdème de Quincke cliniquement significatif pouvant entraîner une obstruction des voies respiratoires. Les patients doivent être avisés d'arrêter rapidement le traitement par la darifénacine et de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent un œdème de la langue ou du laryngopharynx ou des difficultés à respirer.
Les comprimés à libération prolongée Энаблекс doivent être pris une fois par jour avec de l'eau. Ils peuvent être pris avec ou sans nourriture et doivent être avalés entiers et non mâchés, divisés ou écrasés.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Des études de cancérogénicité avec la darifénacine ont été menées chez la souris et le rat. Aucun signe de cancérogénicité liée au médicament n'a été révélé dans une étude de 24 mois chez la souris à des doses alimentaires allant jusqu'à 100 mg / kg / jour ou environ 32 fois l'ASC plasmatique libre estimée atteinte à la dose humaine maximale recommandée (l'AUC au MRHD) de 15 mg et dans une étude de 24 mois chez le rat à des doses allant jusqu'à 15 mg / kg / jour ou jusqu'à environ 12 fois l'ASC au MRHD chez le rat femelle et environ huit fois l'ASC au MRHD chez le rat mâle.
La darifénacine n'était pas génotoxique dans le test de mutation bactérienne (test d'Ames), le test ovarien du hamster chinois, le test des lymphocytes humains ou le in vivo test cytogénétique de la moelle osseuse de souris.
Il n'y avait aucune preuve d'effets sur la fertilité chez les rats mâles ou femelles traités à des doses orales jusqu'à environ 78 fois (50 mg / kg / jour) l'ASC au MRHD
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse C
Il n'y a aucune étude sur la darifénacine chez la femme enceinte.
La darifénacine n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin à des expositions plasmatiques de médicament libre (via l'ASC) jusqu'à 59 fois et 28 fois, respectivement (doses jusqu'à 50 et 30 mg / kg / jour, respectivement) la dose humaine maximale recommandée [MRHD] de 15 mg. À environ 59 fois le MRHD chez le rat, il y a eu un retard dans l'ossification des vertèbres sacrées et caudales qui n'a pas été observé à environ 13 fois l'ASC. La dystocie a été observée chez les mères à environ 17 fois l'ASC (10 mg / kg / jour). De légers retards de développement ont été observés chez les chiots à cette dose. À cinq fois l'ASC (3 mg / kg / jour), il n'y a eu aucun effet sur les mères ou les chiots. Chez le lapin, une exposition environ 28 fois (30 mg / kg / jour) il a été démontré que le MRHD de la darifénacine augmente la perte post-implantation, avec un niveau sans effet à neuf fois (10 mg / kg / jour) l'ASC au MRHD. Un urètre et / ou un bassin rénal dilatés ont également été observés chez la progéniture à cette dose, ainsi qu'une dilatation de la vessie cohérente avec l'action pharmacologique de la darifénacine, avec un cas observé à neuf fois (10 mg / kg / jour). Aucun effet n'a été observé à environ 2,8 fois (3 mg / kg / jour) l'ASC au MRHD
Étant donné que les études de reproduction animale ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, Энаблекс ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
Mères infirmières
La darifénacine est excrétée dans le lait des rats. On ne sait pas si la darifénacine est excrétée dans le lait maternel et il faut donc faire preuve de prudence avant que Энаблекс ne soit administré à une femme qui allaite.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de Энаблекс chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Dans les études cliniques à dose fixe, contrôlées contre placebo, 30% des patients traités par Энаблекс avaient plus de 65 ans. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients de plus de 65 ans (n = 207) et les patients plus jeunes de moins de 65 ans (n = 464). Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients âgés.
Insuffisance hépatique
Les sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n'ont pas été étudiés, par conséquent, Энаблекс n'est pas recommandé chez ces patients. La dose quotidienne de Энаблекс ne doit pas dépasser 7,5 mg une fois par jour pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Après ajustement pour la liaison aux protéines plasmatiques, l'exposition non liée à la darifénacine a été estimée à 4,7 fois plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A).
Insuffisance rénale
Une étude de sujets présentant divers degrés d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 10 et 136 ml / min) n'a démontré aucune relation claire entre la fonction rénale et la clairance de la darifénacine. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Sexe
Aucun ajustement posologique n'est recommandé en fonction du sexe.
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
L'innocuité de Энаблекс a été évaluée dans des essais cliniques contrôlés sur un total de 8 830 patients, dont 6 001 ont été traités par Энаблекс. Sur ce total, 1 069 patients ont participé à trois études d'efficacité et d'innocuité randomisées, contrôlées contre placebo, à dose fixe (études 1, 2 et 3). Sur ce total, 337 et 334 patients ont reçu Энаблекс 7,5 mg par jour et 15 mg par jour, respectivement. Dans tous les essais à long terme combinés, 1 216 et 672 patients ont reçu un traitement par Энаблекс pendant au moins 24 et 52 semaines, respectivement.
Dans les études 1, 2 et 3 combinées, les effets indésirables graves de Энаблекс étaient la rétention urinaire et la constipation.
Dans les études 1, 2 et 3 combinées, la bouche sèche conduisant à l'arrêt de l'étude s'est produite chez 0%, 0,9% et 0% des patients traités par Энаблекс 7,5 mg par jour, Энаблекс 15 mg par jour et placebo, respectivement. La constipation conduisant à l'arrêt de l'étude s'est produite chez 0,6%, 1,2% et 0,3% des patients traités par Энаблекс 7,5 mg par jour, Энаблекс 15 mg par jour et placebo, respectivement.
Le tableau 1 répertorie les taux d'effets indésirables identifiés, dérivés de tous les événements indésirables signalés chez 2% ou plus des patients traités par 7,5 mg ou 15 mg Энаблекс, et supérieurs au placebo dans les études 1, 2 et 3. Dans ces études, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la bouche sèche et la constipation. La majorité des effets indésirables étaient d'intensité légère ou modérée et la plupart se sont produits au cours des deux premières semaines de traitement.
Tableau 1: Incidence des effets indésirables identifiés, dérivée de tous les événements indésirables signalés chez plus de ou égal à 2% des patients traités par Энаблекс comprimés à libération prolongée et plus fréquents avec Энаблекс qu'avec Placebo dans les études 1, 2 et 3
Système de carrosserie | Réaction indésirable | % de sujets | ||
Энаблекс 7,5 mg N = 337 | Энаблекс 15 mg N = 334 | Placebo N = 388 | ||
Digestif | Bouche sèche | 20.2 | 35.3 | 8.2 |
Constipation | 14.8 | 21.3 | 6.2 | |
Dyspepsie | 2.7 | 8.4 | 2.6 | |
Douleur abdominale | 2.4 | 3.9 | 0,5 | |
Nausées | 2.7 | 1.5 | 1.5 | |
Diarrhée | 2.1 | 0,9 | 1.8 | |
Urogénital | Infection par tract urinaire | 4.7 | 4.5 | 2.6 |
Nerveux | Vertiges | 0,9 | 2.1 | 1.3 |
Corps dans son ensemble | Asthénie | 1.5 | 2.7 | 1.3 |
Oeil | Yeux secs | 1.5 | 2.1 | 0,5 |
Les autres effets indésirables rapportés par 1% à 2% des patients traités par Энаблекс comprennent: vision anormale, blessure accidentelle, maux de dos, peau sèche, syndrome grippal, hypertension, vomissements, œdème périphérique, gain de poids, arthralgie, bronchite, pharyngite, rhinite, sinusite, éruption cutanée, prurit, trouble des voies urinaires et vaginite.
L'étude 4 était une étude randomisée de 12 semaines, contrôlée contre placebo, sur le schéma posologique dans laquelle Энаблекс a été administré conformément aux recommandations posologiques. Tous les patients ont initialement reçu un placebo ou Энаблекс 7,5 mg par jour, et après deux semaines, les patients et les médecins ont été autorisés à s'adapter à la hausse à Энаблекс 15 mg si nécessaire. Dans cette étude, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient également la constipation et la bouche sèche. Le tableau 2 répertorie les effets indésirables identifiés, dérivés de tous les événements indésirables rapportés chez plus de 3% des patients traités par Энаблекс et supérieurs au placebo.
Tableau 2: Nombre (%) d'effets indésirables, dérivés de tous les événements indésirables signalés chez plus de 3% des patients traités par des comprimés à libération prolongée Энаблекс, et plus fréquent avec Энаблекс que Placebo, dans l'étude 4
Réaction indésirable | Энаблекс 7,5 mg / 15 mg N = 268 | Placebo N = 127 |
Constipation | 56 (20,9%) | 10 (7,9%) |
Bouche sèche | 50 (18,7%) | 11 (8,7%) |
Maux de tête | 18 (6,7%) | 7 (5,5%) |
Dyspepsie | 12 (4,5%) | 2 (1,6%) |
Nausées | 11 (4,1%) | 2 (1,6%) |
Infection par tract urinaire | 10 (3,7%) | 4 (3,1%) |
Blessure accidentelle | 8 (3,0%) | 3 (2,4%) |
Syndrome grippal | 8 (3,0%) | 3 (2,4%) |
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'utilisation après approbation des comprimés à libération prolongée Энаблекс (darifénacine). Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer la fréquence de manière fiable ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Dermatologique: érythème polymorphe, granulome interstitiel annulare
Général: réactions d'hypersensibilité, y compris œdème de Quincke avec obstruction des voies respiratoires et réaction anaphylactique
Nerveux central : confusion, hallucinations et somnolence
Cardiovasculaire: palpitations et syncope
Un surdosage avec des agents antimuscariniques, y compris Энаблекс, peut entraîner de graves effets antimuscariniques. Le traitement doit être symptomatique et de soutien. En cas de surdosage, une surveillance ECG est recommandée. Энаблекс a été administré dans des essais cliniques à des doses allant jusqu'à 75 mg (cinq fois la dose thérapeutique maximale) et les signes de surdosage se sont limités à une vision anormale.
Dans trois études cystométriques réalisées chez des patients présentant des contractions involontaires avec détrus, une augmentation de la capacité de la vessie a été démontrée par un seuil de volume accru pour les contractions instables et une diminution de la fréquence des contractions instables avec détrus après le traitement par Энаблекс. Ces résultats sont cohérents avec une action antimuscarinique sur la vessie.
Électrophysiologie
L'effet d'un traitement de six jours de 15 mg et 75 mg Энаблекс sur l'intervalle QT / QTc a été évalué dans une étude de conception à bras parallèle à doses multiples, en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo et active (moxifloxacine 400 mg) en 179 adultes en bonne santé (44% d'hommes, 5% de femmes) 6) 5. Les sujets comprenaient 18% de métaboliseurs lents (PM) et 82% de métaboliseurs extensifs (EM). L'intervalle QT a été mesuré sur une période de 24 heures à la fois avant et à l'état d'équilibre. La dose de 75 mg de Энаблекс a été choisie car elle atteint une exposition similaire à celle observée dans les métaboliseurs lents du CYP2D6 ayant reçu la dose recommandée la plus élevée (15 mg) de darifénacine en présence d'un puissant inhibiteur du CYP3A4. Aux doses étudiées, Энаблекс n'a entraîné aucune prolongation de l'intervalle QT / QTc à aucun moment de l'état d'équilibre, tandis que le traitement par la moxifloxacine a entraîné une augmentation moyenne par rapport au QTcF de base d'environ 7,0 ms par rapport au placebo. Dans cette étude, les doses de darifénacine à 15 mg et 75 mg ont démontré une variation moyenne de la fréquence cardiaque de 3,1 et 1,3 bpm, respectivement, par rapport au placebo. Cependant, dans les études d'efficacité clinique et d'innocuité, le changement de HR médian après le traitement par Энаблекс n'était pas différent du placebo.
Absorption
Après administration orale de Энаблекс à des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales de darifénacine sont atteintes environ sept heures après l'administration de doses multiples et les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes au sixième jour de l'administration. Le cours moyen (ET) à l'état d'équilibre des comprimés à libération prolongée de 1,5 mg et 15 mg est illustré à la figure 1.
Figure 1: Profils moyens (ET) de concentration plasmatique de darifénacine à l'état d'équilibre pour Энаблекс 7,5 mg et 15 mg chez les volontaires sains, y compris les EM et les PM du CYP2D6 *
* Comprend 95 EM et 6 PM pour 7,5 mg; 104 EM et 10 PM pour 15 mg.
Un résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens (écart type, ET) à l'état d'équilibre des comprimés à libération prolongée de Энаблекс 7,5 mg et 15 mg dans les SE et les PM du CYP2D6 est fourni dans le tableau 3.
Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques moyens (ET) à l'état d'équilibre de Энаблекс 7,5 mg et 15 mg comprimés à libération prolongée basés sur des données regroupées par phénotype CYP2D6 prévu
AUC24 (ng • h / mL) | Cmax (ng / mL) | Cavg (ng / mL) | Tmax (h) | t½ (h) | AUC24 (ng • h / mL) | Cmax (ng / mL) | Cavg (ng / mL) | Tmax (h) | t½ (h) | |
EM | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12.43 | 88,90 | 5.76 | 3,70 | 7.61 | 12.05 |
(15.47) | (1.04) | (0,64) | (4.19) | (5,64)a | (67,87) | (4.24) | (2,83) | (5.06) | (12.37) b | |
PM | 67,56 | 4.27 | 2.81 | 5.20 | 19,95c | 157,71 | 9.99 | 6.58 | 6.71 | 7.40d |
(13.13) | (0,98) | (0,55) | (1,79) | - | (77.08) | (5.09) | (3.22) | (3,58) | - | |
aN = 25 ; bN = 8 ; cN = 2 ; dN = 1; AUC24 = zone sous la concentration plasmatique en fonction de la courbe temporelle pendant 24h ; Cmax = concentration plasmatique maximale observée; Cavg = concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre ; Tmax = heure d'occurrence de la Cmax; t½ = demi-vie d'élimination terminale. Concernant EM et PM . |
La biodisponibilité orale moyenne de Энаблекс en EM à l'état d'équilibre est estimée à 15% et 19% pour les comprimés de 7,5 mg et 15 mg, respectivement.
Effet de la nourriture
Après administration d'une dose unique de Энаблекс avec de la nourriture, l'ASC de la darifénacine n'a pas été affectée, tandis que la Cmax a été augmentée de 22% et le Tmax a été raccourci de 3,3 heures. Il n'y a aucun effet des aliments sur la pharmacocinétique à doses multiples de Энаблекс.
Distribution
La darifénacine est liée à environ 98% aux protéines plasmatiques (principalement à l'alpha-1-acide-glycoprotéine). Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est estimé à 163 L
Métabolisme
La darifénacine est largement métabolisée par le foie après administration orale.
Le métabolisme est médié par les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 du cytochrome P450. Les trois principales voies métaboliques sont les suivantes:
- monohydroxylation dans le cycle dihydrobenzofuran ;
- ouverture de l'anneau dihydrobenzofuran ;
- N-désalkylation de l'azote pyrrolidine.
Les produits initiaux des voies d'hydroxylation et de N-désalkylation sont les principaux métabolites circulants mais il est peu probable qu'ils contribuent de manière significative à l'effet clinique global de la darifénacine.
Variabilité du métabolisme
Un sous-ensemble d'individus (environ 7% de Caucasiens et 2% d'Afro-Américains) sont de mauvais métaboliseurs (PM) des médicaments métabolisés du CYP2D6. Les individus ayant une activité CYP2D6 normale sont appelés métaboliseurs extensifs (EM). Le métabolisme de la darifénacine dans les particules sera principalement médié via le CYP3A4. Les rapports darifénacine (PM versus EM) pour la Cmax et l'ASC après la darifénacine 15 mg une fois par jour à l'état d'équilibre étaient respectivement de 1,9 et 1,7.
Excrétion
Après administration d'une dose orale de solution de darifénacine 14C à des volontaires sains, environ 60% de la radioactivité a été récupérée dans l'urine et 40% dans les fèces. Seul un faible pourcentage de la dose excrétée est resté inchangé de la darifénacine (3%). La clairance estimée de la darifénacine est de 40 L / h pour les EM et de 32 L / h pour les PM. La demi-vie d'élimination de la darifénacine après administration chronique est d'environ 13 à 19 heures.