Xelena

Traitement symptomatique de l'incontinence urinaire et / ou de l'augmentation de la fréquence et de l'envie urinaires, comme cela peut se produire chez les patients adultes atteints du syndrome de la vessie hyperactive.

Xelena (darifénacine) est un antagoniste muscarinique qui est indiqué pour le traitement de la vessie hyperactive avec des symptômes d'incontinence urinaire, d'urgence et de fréquence.

Adultes

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg par jour. Après 2 semaines de début de traitement, les patients doivent être réévalués. Chez les patients qui nécessitent un soulagement plus important des symptômes, la dose peut être augmentée à 15 mg par jour en fonction de la réponse individuelle.

Patients âgés (> 65 ans)

La dose initiale recommandée pour les personnes âgées est de 7,5 mg par jour. Après 2 semaines de début de traitement, les patients doivent être vérifiés pour leur efficacité et leur sécurité. Chez les patients présentant un profil de tolérabilité acceptable qui ont besoin de plus de soulagement des symptômes, la dose peut être augmentée à 15 mg par jour en fonction de la réponse individuelle.

Population pédiatrique

Xelena n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison d'un manque de données de sécurité et d'efficacité.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Cependant, la prudence est de mise lors du traitement de cette population.

dysfonctionnement hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une légère dysfonction hépatique (Child Pugh A). Cependant, il existe un risque d'exposition accrue dans cette population.

Les patients présentant une dysfonction hépatique modérée (Child Pugh B) ne doivent être traités que si le risque l'emporte sur le risque et que la dose doit être limitée à 7,5 mg par jour. Xelena est contre-indiqué chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (Child Pugh C).

Patients traités en même temps que des substances fortement inhibiteurs du CYP2D6 ou des inhibiteurs modérés du CYP3A4

Le traitement doit commencer par la dose de 7,5 mg chez les patients recevant des substances fortement inhibiteurs du CYP2D6 telles que la paroxétine, la terbinafine, la quinidine et la cimétidine. La dose peut être titrée à 15 mg par jour pour obtenir une meilleure réponse clinique si la dose est bien tolérée. Cependant, la prudence est recommandée.

Chez les patients recevant des inhibiteurs modérés du CYP3A4 tels que le fluconazole, le jus de pamplemousse et l'érythromycine, la dose initiale recommandée est de 7,5 mg par jour. La dose peut être titrée à 15 mg par jour pour obtenir une meilleure réponse clinique si la dose est bien tolérée. Cependant, la prudence est recommandée.

Mode d'application

Xelena est à usage oral. Les comprimés doivent être pris avec du liquide une fois par jour. Ils peuvent être pris avec ou sans nourriture et doivent être avalés entiers et non mâchés, divisés ou écrasés.

La dose initiale recommandée de Xelena est de 7,5 mg une fois par jour. Sur la base de la réponse individuelle, la dose peut être augmentée à 15 mg une fois par jour deux semaines après le début du traitement.

Xelena doit être prise avec de l'eau une fois par jour. Xelena peut être pris avec ou sans nourriture et doit être avalé entier et non mâché, divisé ou écrasé.

Chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée (Child-Pugh B) ou une utilisation simultanée avec de forts inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, ritonavir, nelfinavir, clarithromycine et néfazadone), la dose quotidienne de Xelena ne doit pas dépasser 7,5 mg. Xelena n'est pas recommandé chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (Child-Pugh C).

Xelena est contre-indiqué chez les patients avec:

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des autres composants.

- rétention urinaire.

- rétention d'estomac.

- Glaucome à angle étroit incontrôlé.

- Myasthenia gravis.

- Dysfonctionnement hépatique sévère (enfant pugh C).

- Colite ulcéreuse lourde.

- Mégacolon toxique.

- Traitement simultané avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4.

Xelena est contre-indiqué chez les patients atteints ou à risque des maladies suivantes:

• Rétention urinaire
• estomac ou
• glaucome à angle étroit incontrôlé.

Xelena doit être administré avec prudence aux patients atteints de neuropathie autonome, de hernie hiatale, d'obstruction cliniquement significative au drainage de la vessie, de risque de rétention urinaire, de constipation sévère ou de troubles obstructifs gastro-intestinaux tels que la sténose pylorique.

Xelena doit être utilisé avec prudence chez les patients traités pour le glaucome à angle étroit.

D'autres causes de mictions fréquentes (insuffisance cardiaque ou maladie rénale) doivent être étudiées avant le traitement par Xelena. En cas d'infection des voies urinaires, un traitement antibactérien approprié doit être instauré.

Xelena doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque de diminution de la motilité gastro-intestinale, du reflux gastro-œsophagien et / ou de l'utilisation simultanée de médicaments (tels que les bisphosphonates oraux) qui peuvent provoquer ou aggraver l'œsophagite.

L'innocuité et l'efficacité n'ont pas encore été démontrées chez les patients présentant une cause neurogène de suractivité détrusorielle.

La prudence s'impose lorsque des patients atteints d'une maladie cardiaque existante se voient prescrire des antimuscariniques.

Comme pour les autres antimuscariniques, les patients doivent être informés d'arrêter Xelena et consulter immédiatement un médecin s'ils sentent que la langue ou le laropharynx sont des difficultés à monter ou à respirer.

AVERTISSEMENTS

Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.

PRÉCAUTIONS

Risque de rétention urinaire

Xelena doit être administré avec prudence aux patients présentant une obstruction cliniquement significative au drainage de la vessie en raison du risque de rétention urinaire.

Diminution de la motilité gastro-intestinale

Xelena doit être administré avec prudence aux patients souffrant de troubles obstructifs gastro-intestinaux dus au risque de rétention gastro-intestinale. Xelena, comme d'autres anticholinergiques, peut réduire la motilité gastro-intestinale et doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de constipation sévère, de colite ulcéreuse et de myasthénie grave.

Glaucome à angle étroit contrôlé

Xelena doit être utilisé avec prudence chez les patients traités pour le glaucome à angle étroit et uniquement lorsque le bénéfice potentiel l'emporte sur les risques.

Angioedème

Un œdème de Quincke du visage, des lèvres, de la langue et / ou du larynx a été signalé avec de la darifénacine. Dans certains cas, un œdème de Quincke s'est produit après la première dose. L'œdème de Quincke associé à un gonflement des voies respiratoires supérieures peut mettre la vie en danger. En cas d'atteinte de la langue, de l'hypopharynx ou du larynx, la darifénacine doit être interrompue immédiatement et un traitement approprié et / ou des mesures doivent être prises pour garantir la bonne circulation aérienne.

Effets sur le système nerveux central

Xelena est associée aux effets anticholinergiques du système nerveux central (SNC). Divers effets anticholinergiques du SNC ont été rapportés, notamment maux de tête, confusion, hallucinations et somnolence. Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe d'effets anticholinergiques sur le SNC, en particulier après le traitement ou l'augmentation de la dose. Informez les patients de ne pas conduire ni utiliser de machinerie lourde jusqu'à ce qu'ils sachent comment Xelena vous affecte. Si un patient présente des effets anticholinergiques sur le SNC, une réduction de la dose ou l'arrêt du médicament doit être envisagé.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

La dose quotidienne de Xelena ne doit pas dépasser 7,5 mg chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée (Child-Pugh B). Xelena n'a pas été étudié chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère (Child-Pugh C) et n'est donc pas recommandé pour une utilisation dans cette population de patients.

Informations sur les conseils aux patients

Veuillez vous référer Étiquette de patient approuvée par la FDA (INFORMATIONS DE PATIENT).

Les patients doivent être informés que les anticholinergiques tels que Xelena peuvent provoquer des effets secondaires cliniquement significatifs associés à l'activité pharmacologique de l'anticholinergique, y compris la constipation, la rétention urinaire et la vision trouble. L'accumulation de chaleur (due à une transpiration réduite) peut se produire lorsque des anticholinergiques tels que Xelena sont utilisés dans un environnement chaud. Étant donné que les anticholinergiques tels que Xelena peuvent provoquer des étourdissements ou une vision trouble, les patients doivent être avisés de faire preuve de prudence lorsqu'ils décident d'activités potentiellement dangereuses jusqu'à ce que les effets du médicament soient déterminés. Les patients doivent lire la brochure d'information sur les patients avant de commencer le traitement par Xelena.

Les patients doivent être informés que la darifénacine peut provoquer un œdème de Quincke cliniquement significatif, ce qui peut entraîner une obstruction des voies respiratoires. Les patients doivent être avisés d'arrêter immédiatement le traitement par la darifénacine et de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent de la langue ou du laryngopharynx ou des difficultés à respirer.

Les comprimés à libération prolongée de Xelena doivent être utilisés avec de l'eau une fois par jour. Ils peuvent être pris avec ou sans nourriture et doivent être avalés entiers et non mâchés, divisés ou écrasés.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Des études de cancérogénicité avec la darifénacine ont été réalisées chez la souris et le rat. Dans une étude de 24 mois chez la souris avec des doses alimentaires allant jusqu'à 100 mg / kg / jour ou environ 32 fois l'ASC plasmatique libre estimée, à la dose maximale recommandée pour l'homme (l'AUC au MRHD) de 15 mg et dans une étude de 24 mois chez le rat à des doses allant jusqu'à 15 mg / kg / jour ou jusqu'à environ 12 fois l'ASC dans le MRHD chez le rat femelle et environ huit fois l'ASC dans le MRHD chez le rat mâle a été atteint, aucun signe de cancérogénicité médicamenteuse n'a été trouvé.

La darifénacine était dans le test de mutation bactérienne (test d'Ames), dans le test de décrochage des œufs de hamster chinois, dans le test des lymphocytes humains ou dans in vivo - Dos cytogénétique de la moelle osseuse de souris non génotoxique.

Il n'y avait aucune preuve d'effets sur la fertilité chez les rats mâles ou femelles traités à des doses orales jusqu'à environ 78 fois (50 mg / kg / jour) d'ASC dans le MRHD

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Catégorie de grossesse C

Il n'y a aucune étude sur la darifénacine chez la femme enceinte.

La darifénacine était jusqu'à 59 fois ou chez le rat et le lapin présentant des expositions plasmatiques au médicament libre (via l'ASC). 28 fois (doses jusqu'à 50 mg / kg / jour) non tératogène la dose maximale recommandée pour l'homme [MRHD] de 15 mg. Avec environ 59 fois le MRHD chez le rat, il y a eu un retard dans l'ossification des vertèbres sacrées et caudales, qui n'a pas été observé avec environ 13 fois l'ASC. Dystokie a été observé chez les mères à environ 17 fois l'ASC (10 mg / kg / jour)). De légers retards de développement ont été observés chez les chiots à cette dose. Avec cinq fois l'ASC (3 mg / kg / jour), il n'y a eu aucun effet sur les mères ou les chiots. Chez le lapin, la darifénacine MRHD a augmenté environ 28 fois (30 mg / kg / jour) après l'implantation, l'ASC n'ayant aucun effet sur le MRHD neuf fois (10 mg / kg / jour).. Un urètre dilaté et / ou un bassin rénal ont également été observés chez la progéniture à cette dose avec une hypertrophie de la vessie en fonction des effets pharmacologiques de la darifénacine, un cas étant observé neuf fois (10 mg / kg / jour). Aucun effet n'a été observé à environ 2,8 fois (3 mg / kg / jour) l'ASC au MRHD .

Étant donné que les études de reproduction animale ne prédisent pas toujours la réponse humaine, Xelena ne doit être utilisé pendant la grossesse que si l'utilisation de la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Mères qui allaitent

La darifénacine est excrétée dans le lait des rats. On ne sait pas si la darifénacine est excrétée dans le lait maternel et il faut donc faire preuve de prudence avant que Xelena ne soit donnée à une femme qui allaite.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Xelena chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Application gériatrique

Dans les essais cliniques à dose fixe, contrôlés contre placebo, 30% des patients traités par Xelena avaient plus de 65 ans. Aucune différence générale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients de plus de 65 ans (n = 207) et les patients plus jeunes de moins de 65 ans (n = 464). Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les personnes âgées.

Insuffisance hépatique

Les sujets présentant une dysfonction hépatique sévère (Child-Pugh C) n'ont pas été étudiés, donc Xelena n'est pas recommandé chez ces patients. La dose quotidienne de Xelena ne doit pas dépasser 7,5 mg une fois par jour chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée (Child-Pugh B). Après ajustement de la liaison aux protéines plasmatiques, l'exposition non liée à la darifénacine chez les sujets présentant une dysfonction hépatique modérée a été estimée à 4, 7 fois plus élevée que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une légère dysfonction hépatique (Child-Pugh A).

Insuffisance rénale

Une étude chez des sujets présentant une insuffisance rénale différente (clairance de la créatinine entre 10 et 136 ml / min) n'a montré aucun lien clair entre la fonction rénale et la clairance de la darifénacine. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Sexe

Aucun ajustement posologique en fonction du sexe n'est recommandé.

Conformément au profil pharmacologique, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la bouche sèche (20, 2% et 35% pour la dose de 7, 5 mg et. 15 mg, 18, 7% après titration flexible de la dose et 8% - 9% pour le placebo) et constipation (14, 8% et 21% pour la dose de 7, 5 mg ou. Les effets anticholinergiques dépendent généralement de la dose.

Cependant, les taux d'abandon du patient en raison de ces effets secondaires étaient faibles (bouche sèche: 0% - 0, 9% et constipation: 0, 6% - 2, 2% pour la darifénacine, selon la dose; et 0% et 0, 3% pour le placebo, pour la bouche sèche et la constipation).

Tableau 1: Effets secondaires avec Xelena 7,5 mg et 15 mg comprimés retardés

Estimation de la fréquence: très fréquent (> 1/10), commun (> 1/100 à <1/10), inhabituel (> 1/1 000 à <1/100), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Les effets indésirables sont présentés dans l'ordre de diminution sévère dans chaque groupe de fréquences.

Des effets secondaires ont été rapportés dans les études cliniques cruciales avec des doses de Xelena 7,5 mg et 15 mg, comme indiqué dans le tableau ci-dessus. La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère ou modérée et n'ont pas entraîné d'arrêt chez la majorité des patients.

Le traitement par Xelena peut masquer les symptômes associés à la maladie de la vésicule biliaire. Cependant, il n'y avait aucune corrélation entre la survenue d'événements indésirables liés au système biliaire chez les patients traités par la darifénacine et l'âge croissant.

La fréquence des effets indésirables avec des doses de Xelena 7,5 mg et 15 mg a diminué jusqu'à 6 mois pendant la période de traitement. Une tendance similaire peut également être observée dans les taux d'abandon.

Expérience post-commercialisation

Les événements suivants ont été rapportés dans le cadre de l'utilisation de la darifénacine dans l'expérience post-commercialisation dans le monde entier: réactions d'hypersensibilité généralisées, y compris œdème de Quincke, changements d'humeur / d'humeur dépressifs, hallucinations. Étant donné que ces événements spontanément rapportés proviennent de l'expérience mondiale après la commercialisation, la fréquence des événements ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.

Notification des effets secondaires suspectés

Il est important de signaler les effets secondaires suspectés après l'approbation du médicament. Il permet une surveillance continue de l'équilibre bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler les effets secondaires suspectés via le système de la carte jaune à l'adresse www.mhra.gov.uk/yellowcard

Expérience des études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

L'innocuité de Xelena a été étudiée dans des études cliniques contrôlées chez un total de 8 830 patients, dont 6 001 ont été traités par Xelena. Sur ce total, 1 069 patients ont participé à trois études d'efficacité et d'innocuité randomisées et contrôlées contre placebo de 12 semaines avec une dose fixe (études 1, 2 et 3). Sur ce total, 337 et 334 patients ont reçu Xelena 7,5 mg par jour ou. Dans toutes les études à long terme ensemble, 1 216 et 672 patients ont reçu au moins 24 ou. Traitement à Xelena pendant 52 semaines.

Dans les études combinées 1, 2 et 3, les effets secondaires graves de Xelena étaient la rétention urinaire et la constipation.

Dans les études combinées 1, 2 et 3, la bouche sèche est survenue chez 0%, 0, 9% et 0% des patients traités par Xelena 7, 5 mg par jour, Xelena 15 mg par jour et placebo, ce qui a conduit à l'arrêt de l'étude. La constipation, qui a conduit à l'arrêt de l'étude, s'est produite chez 0, 6%, 1, 2% et 0, 3% de ceux avec Xelena 7, 5 mg par jour, Xelena 15 mg par jour ou.

Le tableau 1 répertorie les taux d'effets secondaires identifiés résultant de tous les effets indésirables signalés chez 2% ou plus des patients traités par 7,5 mg ou 15 mg de Xelena et plus que le placebo dans les études 1, 2 et 3. Dans ces études, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la bouche sèche et la constipation. La majorité des effets indésirables étaient légers ou modérés et la plupart se sont produits au cours des deux premières semaines de traitement.

Tableau 1: Incidence des effets indésirables identifiés, dérivés de tous les événements indésirables affectant plus ou égal à 2% des patients traités par les comprimés à libération prolongée de Xelena et plus souvent par Xelena qu'avec le placebo dans les études 1, 2 et 3

Les autres effets indésirables rapportés par 1% à 2% des patients traités par Xelena comprennent: problèmes de vision, blessures accidentelles, maux de dos, peau sèche, syndrome grippal, hypertension artérielle, vomissements, œdème périphérique, prise de poids, arthralgie, bronchite, pharyngite, rhinite, sinusite, éruption cutanée, démangeaisons, voies urinaires.

L'étude 4 était une étude randomisée de 12 semaines, contrôlée par placebo, dans laquelle Xelena a été administrée conformément aux recommandations posologiques. Tous les patients ont initialement reçu un placebo ou Xelena 7,5 mg par jour et après deux semaines, les patients et les médecins ont été autorisés à s'adapter à Xelena 15 mg si nécessaire. Dans cette étude, les effets secondaires les plus fréquemment rapportés étaient la constipation et la bouche sèche. Le tableau 2 répertorie les effets indésirables identifiés qui résultent de tous les effets indésirables rapportés chez plus de 3% des patients traités par Xelena et plus que le placebo.

Tableau 2: Nombre (%) d'effets secondaires, dérivés de tous les effets indésirables rapportés chez plus de 3% des patients traités par Xelena Extended Release comprimés, et plus fréquent avec Xelena que le placebo, dans l'étude 4

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec les comprimés à libération prolongée de Xelena (darifénacine) après approbation. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer la fréquence de manière fiable ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Dermatologique : érythème polymorphe, granulome interstitiel annulaire

général: réactions d'hypersensibilité, y compris œdème de Quincke avec obstruction respiratoire et réaction anaphylactique

Système nerveux central : Confusion, hallucinations et somnolence

Cardiovasculaire : Palpitations et syncope

Xelena a été administrée dans des études cliniques à des doses allant jusqu'à 75 mg (cinquième dose thérapeutique maximale). Les effets indésirables les plus courants étaient la bouche sèche, la constipation, les maux de tête, la dyspepsie et le nez sec. Un surdosage de darifénacine peut cependant avoir des effets anticholinergiques sévères et doit être traité en conséquence. La thérapie devrait viser à inverser les symptômes anticholinergiques sous une surveillance médicale attentive. L'utilisation d'agents tels que la physostigmine peut aider à inverser ces symptômes.

Un surdosage d'antimuscarinique, y compris Xelena, peut avoir de graves effets antimuscariniques. Le traitement doit être symptomatique et de soutien. En cas de surdosage, une surveillance ECG est recommandée. Xelena a été administré dans des essais cliniques à des doses allant jusqu'à 75 mg (cinquième de la dose thérapeutique maximale), et les signes de surdosage se sont limités à une vision anormale.

Classe pharmacothérapeutique: antispasmodique dans l'urine, code ATC: G04BD10.

La darifénacine est un antagoniste sélectif des récepteurs de la muskarine M3 (M₃ SRA) in vitro Le récepteur M3 est le sous-type principal qui contrôle la contraction musculaire de la vessie. On ne sait pas si cette sélectivité conduit à un avantage clinique pour le récepteur M3 dans le traitement des symptômes du syndrome de la vessie hyperactive.

Les études cystométriques réalisées avec la darifénacine chez des patients présentant des contractions involontaires de la vessie ont montré une augmentation de la capacité de la vessie, un seuil de volume accru pour les contractions instables et une fréquence réduite des contractions instables du détrusor.

Le traitement par Xelena à 7,5 mg et 15 mg par jour a été étudié dans quatre essais cliniques contrôlés en double aveugle de phase III chez des patients masculins et féminins présentant des symptômes de vessie hyperactive. Comme le montre le tableau 2 ci-dessous, une analyse groupée de 3 des études de traitement de Xelena 7,5 mg et 15 mg a montré une amélioration statistiquement significative du critère principal, la réduction des épisodes d'incontinence par rapport au placebo.

Tableau 2: Analyse groupée des données de trois études cliniques de phase III, dans lesquelles des doses fixes de 7,5 mg et 15 mg de Xelena

₁ Évaluation de Hodges-Lehmann: différence médiane par rapport au placebo dans le changement par rapport à la ligne de base

₂ L'historien Wilcoxon teste la différence avec le placebo.

Les doses de Xelena 7,5 mg et 15 mg ont considérablement réduit les épisodes d'urgence sévère et urinaire et le nombre de mictions, tout en augmentant considérablement le volume moyen de référence vidé.

Xelena 7,5 mg et 15 mg ont été associés à des améliorations statistiquement significatives par rapport au placebo dans certains aspects de la qualité de vie, telles que mesurées dans le questionnaire sur la santé des rois, y compris les effets d'incontinence, les limites de rôle, les contraintes sociales et les mesures de gravité.

Aux deux doses de 7,5 mg et 15 mg, la diminution en pourcentage du nombre d'épisodes d'incontinence par semaine était similaire à la ligne de base entre les hommes et les femmes. Les différences observées avec le placebo chez l'homme en termes de pourcentage et de réduction absolue des épisodes d'incontinence étaient moindres que chez la femme.

L'effet du traitement avec 15 mg et 75 mg de darifénacine sur l'intervalle QT / QTc a été évalué dans une étude menée auprès de 179 adultes en bonne santé (44% d'hommes: 56% de femmes) âgés de 18 à 65 ans pendant 6 jours (jusqu'à l'état d'équilibre) . Les doses thérapeutiques et suprathérapeutiques de darifénacine n'ont pas augmenté l'allongement de l'intervalle Qt / QTc par rapport à la valeur initiale par rapport au placebo à l'exposition maximale à la darifénacine.

Dans trois études cystométriques menées chez des patients présentant des contractions involontaires avec des perturbations involontaires du détrus, une augmentation de la capacité de la vessie a été démontrée par un seuil de volume accru pour les contractions instables et une fréquence réduite des contractions instables du détrusor après le traitement par Xelena. Ces résultats correspondent à un effet antimuscarinique sur la vessie.

Électrophysiologie

L'effet du traitement de six jours avec 15 mg et 75 mg de Xelena sur l'intervalle QT / QTc a été examiné dans une étude de conception de bras parallèle en double aveugle, randomisée, placebo et activement contrôlée (moxifloxacine 400 mg) chez 179 adultes en bonne santé (44% hommes, 56% femmes) âgés de 18 à 6 ans.. Les sujets comprenaient 18% de métaboliseurs lents (PM) et 82% de métaboliseurs extensifs (EM). L'intervalle QT a été mesuré à la fois de manière prédisable et en régime permanent sur une période de 24 heures. La dose de 75 mg de Xelena a été choisie car elle atteint une exposition similaire à celle des métaboliseurs des bras du CYP2D6, qui reçoivent la dose recommandée la plus élevée (15 mg) de darifénacine en présence d'un puissant inhibiteur du CYP3A4. Aux doses examinées, Xelena n'a jamais prolongé l'intervalle QT / QTc à l'état d'équilibre, tandis que le traitement par la moxifloxacine a entraîné une augmentation moyenne par rapport à la ligne de base qtcf d'environ 7,0 ms par rapport au placebo. Dans cette étude, des doses de darifénacine de 15 mg et 75 mg ont montré une variation moyenne de la fréquence cardiaque de 3,1 et 1,3 bpm par rapport au placebo. Dans les études d'efficacité clinique et d'innocuité, cependant, la variation de la HR moyenne après le traitement par Xelena ne diffère pas du placebo.

La darifénacine est métabolisée par le CYP3A4 et le CYP2D6. En raison de différences génétiques, environ 7% des Caucasiens n'ont pas l'enzyme CYP2D6 et sont considérés comme de mauvais métaboliseurs. Certains pour cent de la population ont augmenté les taux d'enzymes du CYP2D6 (métaboliseurs ultra-rapides). Les informations suivantes s'appliquent aux personnes ayant une activité CYP2D6 normale (métaboliseur étendu), sauf indication contraire.

Absorption

En raison du métabolisme de premier passage important, la darifénacine a une biodisponibilité d'environ 15% et 19% après 7,5 mg et 15 mg de doses quotidiennes à l'état d'équilibre. Les taux plasmatiques maximaux sont atteints environ 7 heures après l'administration des comprimés retardés et les taux plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteints le sixième jour d'administration. En régime permanent, les fluctuations du pic à l'auge des concentrations de darifénacine sont faibles (PTF: 0,87 pour 7,5 mg et 0,76 pour 15 mg), ce qui maintient les taux plasmatiques thérapeutiques pendant l'intervalle posologique. Les aliments n'ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la darifénacine lors de l'administration de comprimés retardés multidoses.

Distribution

La darifénacine est une base lipophile et 98% liée aux protéines plasmatiques (principalement la glycoprotéine acide alpha-1). Le volume de distribution à l'état d'équilibre (V_ss) est estimé à 163 litres.

Métabolisme

La darifénacine est largement métabolisée par le foie après administration orale.

La darifénacine est soumise à un métabolisme important par le cytochrome CYP3A4 et CYP2D6 dans le foie et par le CYP3A4 dans la paroi intestinale. Les trois principales voies métaboliques sont les suivantes:

monohydroxylation dans le cycle dihydrobenzofurane;

ouverture de l'anneau dihydrobenzofuran et

N-désalkylation de l'azote pyrrolidine.

Les produits initiaux des voies d'hydroxylation et de N-désalkylation sont d'importants métabolites circulants, mais aucun ne contribue de manière significative à l'effet clinique global de la darifénacine.

La pharmacocinétique de la darifénacine à l'état d'équilibre dépend de la dose en raison de la saturation de l'enzyme CYP2D6.

Le doublement de la dose de darifénacine de 7,5 mg à 15 mg entraîne une augmentation de 150% de l'exposition des patients hospitalisés. Cette dépendance à la dose est susceptible d'être causée par la saturation du métabolisme catalysé par le CYP2D6, éventuellement avec une certaine saturation du métabolisme de la paroi intestinale médiée par le CYP3A4.

Élimination

Après administration d'une dose orale de ₁₄La solution de C-darifénacine chez des volontaires sains a récupéré environ 60% de la radioactivité dans l'urine et 40% dans les fèces. Seul un faible pourcentage de la dose excrétée est resté inchangé de la darifénacine (3%). La clairance estimée de la darifénacine est de 40 litres / heure. La demi-vie d'élimination de la darifénacine après administration chronique est d'environ 13 à 19 heures.

Population spéciale de patients

Sexe

Une analyse pharmacocinétique de population des données des patients a montré que l'exposition à la darifénacine était 23% plus faible chez les hommes que chez les femmes.

Patients âgés

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique de la darifénacine n'a pas été établie dans la population pédiatrique.

Mauvais métaboliseur du CYP2D6

Le métabolisme de la darifénacine dans les métaboliseurs des bras du CYP2D6 est principalement médié par le CYP3A4. Dans une étude pharmacocinétique, exposition à l'état d'équilibre à de mauvais métaboliseurs pendant le traitement avec 7,5 mg ou. Cependant, une analyse pharmacocinétique de population des données de phase III a montré que l'exposition constante moyenne chez les métaboliseurs lents est 66% plus élevée que chez les métaboliseurs extensifs. Il y avait un chevauchement important entre les zones d'exposition de ces deux populations.

Insuffisance rénale

Une petite étude chez des sujets (n = 24) ayant différents degrés d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine entre 10 ml / min et 136 ml / min) qui ont administré de la darifénacine 15 mg une fois par jour à l'état d'équilibre n'a montré aucun lien entre la fonction rénale et la darifénacine clairance.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la darifénacine a été étudiée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) qui ont reçu de la darifénacine 15 mg une fois par jour à l'état d'équilibre. Une légère dysfonction hépatique n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la darifénacine. Cependant, la liaison aux protéines de la darifénacine a été affectée par une dysfonction hépatique modérée. On a estimé que l'exposition non liée à la darifénacine était 4, 7 fois plus élevée chez les sujets présentant une dysfonction hépatique modérée que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale.

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Après administration orale de Xelena à des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales de darifénacine sont atteintes environ sept heures après l'administration de doses multiples et les concentrations plasmatiques stables sont atteintes le sixième jour de l'administration. Le cours moyen (ET) à l'état d'équilibre des comprimés à libération prolongée de Xelena 7,5 mg et 15 mg est illustré à la figure 1.

Figure 1: Profils de temps de concentration plasmatique moyen (ET) à l'état darifénacine stable pour Xelena 7,5 mg et 15 mg chez des volontaires sains, y compris les CEM et les PM du CYP2D6 *

* Contient 95 EM et 6 PM pour 7,5 mg; 104 EM et 10 PM pour 15 mg.

Un résumé des paramètres pharmacocinétiques fixes moyens (écart-type, SD) des comprimés à libération prolongée de Xelena 7,5 mg et 15 mg dans les SE et les PMS du CYP2D6 est donné dans le tableau 3.

Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques moyens (ET) des comprimés à libération prolongée de Xelena 7,5 mg et 15 mg sur la base des données regroupées selon le phénotype CYP2D6 prévu
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La biodisponibilité orale moyenne de Xelena en EM à l'état d'équilibre est de 7,5 mg ou.

Effet de la nourriture

Après administration unique de Xelena avec de la nourriture, l'aruc n'a pas été affecté par la darifénacine, tandis que la Cmax a été augmentée de 22% et le Tmax a été raccourci de 3,3 heures. Il n'y a aucun effet de la nourriture sur la pharmacocinétique avec plusieurs doses de Xelena.

Distribution

Environ 98% de la darifénacine est liée aux protéines plasmatiques (principalement la glycoprotéine alpha-1-acide). Le volume de distribution stationnaire (VSS) est estimé à 163 L

Métabolisme

La darifénacine est largement métabolisée par le foie après administration orale.

Le métabolisme est médié par les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 du cytochrome P450. Les trois principales voies métaboliques sont les suivantes:

1. monohydroxylation dans le cycle dihydrobenzofurane;
2. ouverture de l'anneau dihydrobenzofuran;
3. N-désalkylation de l'azote pyrrolidine.

Les produits initiaux des voies d'hydroxylation et de N-désalkylation sont les principaux métabolites circulants, mais il est peu probable que vous contribuiez de manière significative aux effets cliniques globaux de la darifénacine.

Variabilité du métabolisme

Un sous-ensemble d'individus (environ 7% de race blanche et 2% d'afro-américaine) sont de mauvais métaboliseurs (PM) des médicaments métabolisés par le CYP2D6. Les personnes ayant une activité CYP2D6 normale sont appelées métabolites étendus (EM). Le métabolisme de la darifénacine dans les particules est principalement médié par le CYP3A4. Les rapports darifénacine (PM versus EM) pour la Cmax et l'ASC après la darifénacine 15 mg une fois par jour à l'état d'équilibre étaient de 1,9 et.

Élimination

Après administration d'une dose orale de solution de darifénacine 14C à des volontaires sains, environ 60% de la radioactivité dans l'urine et 40% dans les fèces ont été récupérés. Seul un faible pourcentage de la dose excrétée est resté inchangé de la darifénacine (3%). La clairance estimée de la darifénacine est de 40 L / h pour les EM et de 32 L / h pour les PM. La demi-vie d'élimination de la darifénacine après administration chronique est d'environ 13 à 19 heures.