Ceris

Ceris & reg; est un antagoniste muscarinique qui est indiqué pour le traitement de la vessie hyperactive (OAB) avec des symptômes d'incontinence urinaire, d'urgence et de fréquence urinaire.

La dose recommandée de Ceris® est une gélule de 60 mg par jour le matin. Ceris & reg; Les capsules doivent être dosées avec de l'eau à jeun, au moins une heure avant un repas.

Ceris & reg; n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / minute).

Ceris & reg; est contre-indiqué chez les patients avec:

• Rétention urinaire
• comportement de l'estomac
• glaucome à angle étroit incontrôlé
• hypersensibilité connue au médicament ou à ses ingrédients. Un œdème de Quincke, une éruption cutanée et une réaction anaphylactique ont été rapportés.

AVERTISSEMENTS

Contenir dans le cadre du PRÉCAUTIONS Section.

PRÉCAUTIONS

Risque de rétention urinaire

Ceris & reg; Les capsules doivent être administrées avec prudence aux patients présentant une obstruction cliniquement significative à la décharge de la vessie en raison du risque de rétention urinaire.

Angioedème

Un œdème de Quincke du visage, des lèvres, de la langue et / ou du larynx a été signalé avec du chlorure de trospium. Dans un cas, un œdème de Quincke s'est produit après la première dose de chlorure de trospium. L'œdème de Quincke associé à un gonflement des voies respiratoires supérieures peut mettre la vie en danger. En cas d'atteinte de la langue, de l'hypopharynx ou du larynx, le chlorure de trospium doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié et / ou des mesures doivent être prises pour garantir la bonne circulation aérienne.

Diminution de la motilité gastro-intestinale

Ceris® doit être administré avec prudence aux patients souffrant de troubles obstructifs gastro-intestinaux dus au risque de rétention gastro-intestinale. Ceris & reg;, comme d'autres agents antimuscariniques, peut réduire la motilité gastro-intestinale et doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de colite ulcéreuse, de darmatonia et de myasthénie grave.

Glaucome à angle étroit contrôlé

Chez les patients traités pour le glaucome à angle étroit, Ceris® ne doit être utilisé que si le bénéfice potentiel l'emporte sur les risques, et dans ces circonstances uniquement avec une surveillance attentive.

Effets sur le système nerveux central

Ceris® et SANCTURA® sont associés aux effets du système nerveux central anticholinergique (SNC). Divers effets anticholinergiques du SNC ont été rapportés, notamment des étourdissements, de la confusion, des hallucinations et de la somnolence. Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe d'effets anticholinergiques sur le SNC, en particulier après le traitement ou l'augmentation de la dose. Informez les patients de ne pas conduire ni utiliser de machinerie lourde jusqu'à ce que vous sachiez comment Ceris ® vous affecte. Si un patient présente des effets anticholinergiques sur le SNC, une réduction de la dose ou l'arrêt du médicament doit être envisagé.

Patients atteints d'insuffisance rénale sévère

Ceris® n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / minute).

Interaction d'alcool

L'alcool ne doit pas être consommé dans les 2 heures par administration Ceris®. Les patients doivent également être informés que l'alcool peut augmenter la somnolence causée par les anticholinergiques.

Informations sur les conseils aux patients

"Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA (INFORMATIONS PATIENTES) "

Angioedème

Les patients doivent être informés que Ceris & reg; peut produire un œdème de Quincke, qui pourrait entraîner une obstruction respiratoire mortelle. Les patients doivent être avisés d'arrêter immédiatement le traitement par ceris® et de consulter immédiatement un médecin s'ils ont un œdème de la langue, un œdème de laryngopharynx ou des difficultés à respirer.

Sinon à utiliser

Avant le traitement, les patients doivent bien comprendre les risques et les avantages de Ceris®. En particulier, les patients doivent être informés de ne pas prendre de gélules Ceris® s'ils:

• Avoir une rétention urinaire;
• comportement de l'estomac;
• glaucome à angle étroit incontrôlé;
• sont allergiques à un composant de Ceris®.

Administration

Les patients doivent être informés de la posologie et de l'administration recommandées de Ceris® :

• Prenez un ceris & reg; Capsule tous les jours avec de l'eau le matin.
• Prenez Ceris® à jeun ou au moins 1 heure avant un repas.
• L'utilisation de boissons alcoolisées dans les 2 heures suivant l'administration de Ceris® n'est pas recommandée.

Effets secondaires

Les patients doivent être informés que les effets indésirables les plus courants avec Ceris® sont la bouche sèche et la constipation et que d'autres effets secondaires moins courants comprennent des problèmes de vidange de la vessie, une vision trouble et une prostration de la chaleur. Étant donné que les anticholinergiques tels que Ceris® peuvent provoquer des étourdissements ou une vision trouble, les patients doivent être avisés de faire preuve de prudence lorsqu'ils décident d'activités potentiellement dangereuses jusqu'à ce que les effets du médicament soient déterminés. Les patients doivent être informés que l'alcool peut augmenter la somnolence causée par les anticholinergiques.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Cancérogenèse : des études de cancérogénicité avec le chlorure de trospium ont été réalisées pendant 78 semaines ou. Réalisé en doses maximales compatibles chez la souris et le rat pendant 104 semaines. Aucun signe d'effets cancérigènes n'a été trouvé chez la souris ou le rat administré jusqu'à 200 mg / kg / jour (environ 1 ou. 16 fois (sur la base de l'ASC), avec les valeurs d'exposition clinique attendues à la dose maximale recommandée (MRHD) de 60 mg de couches.

Mutagenèse : Le chlorure de trospium était en test in vitro dans les bactéries (test d'Ames) et les cellules de mammifères (l5178y-mauslymphome et cellules CHO) ou in vivo ni mutagène ni génotoxique dans le test du micronoyau chez la souris.

Déficience de la fertilité: Aucun signe d'altération de la fertilité n'a été observé chez le rat ayant reçu des doses allant jusqu'à 200 mg / kg / jour (environ 16 fois l'exposition clinique attendue au MRHD sur la base de l'ASC).

Utilisation dans certaines populations

Grossesse

Effets tératogènes

Catégorie de grossesse C: il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de Ceris® chez les femmes enceintes. Ceris & reg; ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel pour le patient l'emporte sur le risque pour le patient et le fœtus. Les femmes qui tombent enceintes pendant le traitement par Ceris® sont encouragées à contacter votre médecin.

Le chlorure de trospium n'était pas tératogène en quantités statistiquement significatives chez le rat ou le lapin ayant reçu des doses allant jusqu'à 200 mg / kg / jour. Cela correspond à une exposition systémique jusqu'à environ 16 ou. 32 fois (sur la base de l'ASC) exposition clinique à la dose maximale recommandée pour l'homme (MRHD) de 60 mg. Chez le lapin, cependant, un fœtus a montré plusieurs malformations dans chacun des trois groupes de doses traités (1, 1 et 32 fois MRHD), y compris une fracture ombilicale et des malformations squelettiques. Un niveau sans effet pour la toxicité maternelle et fœtale a été observé à des niveaux correspondant approximativement à l'exposition clinique au MRHD (20 mg / kg / jour chez le rat et le lapin). Aucune toxicité pour le développement n'a été observée chez la progéniture de rats femelles exposés à jusqu'à 200 mg / kg / jour avant et après la naissance.

Travail et livraison

L'effet des cériscapsules sur le travail et l'accouchement est inconnu.

Mères qui allaitent

Le chlorure de trospium (2 mg / kg par voie orale et 50 µg / kg par voie intraveineuse) a été excrété dans une mesure limitée (moins de 1%) dans le lait des rates allaitantes (principalement sous forme de composé d'origine). On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, ceris & reg; ne doit être utilisé pendant l'allaitement que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Ceris® chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Application gériatrique

Sur 1165 patients dans les études cliniques de phase 3 de Ceris®, 37% (n = 428) avaient 65 ans et plus, tandis que 12% (n = 143) avaient 75 ans et plus.

Dans l'ensemble, aucune différence d'efficacité n'a été observée entre ces sujets âgés de 65 ans et les sujets plus âgés et plus jeunes. Chez Ceris & reg; Les sujets âgés de 65 ans et plus par rapport aux sujets plus jeunes auraient les effets secondaires suivants avec une incidence plus élevée: bouche sèche, constipation, douleurs abdominales, dyspepsie, infections des voies urinaires et rétention urinaire. À l'âge de 75 ans et plus, trois ont signalé un automne et l'un de vous une relation avec l'événement n'a pas pu être exclue.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / minute) peut modifier considérablement la disposition de Ceris®. Dans une étude portant sur le chlorure de trospium à libération immédiate, des augmentations de 4,2 et 1,8 fois de l'ASC moyenne ont été observées chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère_(0-∞) ou. Ceris® n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. La pharmacocinétique du chlorure de trospium n'a pas été étudiée chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 30 à 80 ml / min.

Le trospium est connu pour être excrété essentiellement par le rein, et le risque d'effets secondaires peut être plus élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Il n'y a aucune information sur les effets d'une dysfonction hépatique sévère sur l'exposition à Ceris®. Dans une étude chez des patients présentant une dysfonction hépatique légère et modérée qui ont reçu 40 mg de chlorure de trospium à libération immédiate, la Cmax moyenne a augmenté de 12% ou. La signification clinique de ces résultats est inconnue. Cependant, la prudence est de mise lors de l'administration de Ceris® chez les patients présentant une dysfonction hépatique modérée à sévère.

Expérience des études cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très différentes, les taux d'effets secondaires observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être comparés directement aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique clinique.

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition aux capsules Ceris® chez 578 patients pendant 12 semaines dans deux études de phase 3 en double aveugle contrôlées contre placebo (n = l 165). Ces études ont inclus des patients atteints de vessie hyperactive âgés de 21 à 90 ans, dont 86% de femmes et 85% de caucasiens. Les patients ont reçu 60 mg de doses quotidiennes de Ceris®. Les patients de ces études avaient le droit de poursuivre le traitement par Ceris® 60 mg jusqu'à un an. Combinés à ces deux études contrôlées, 769 et 238 patients ont reçu un traitement par Ceris® pendant au moins 24 et 52 semaines, respectivement.

Il y avait 157 (27,2%) patients Ceris® et 98 (16,7%) patients sous placebo qui avaient un ou plusieurs traitements en double aveugle - événements indésirables émergents (thé), que l'examinateur considérait comme étant au moins possiblement liés aux médicaments à l'étude. Les plaintes les plus courantes étaient la bouche sèche et la constipation, qui, si elles étaient signalées, étaient courantes au début du traitement (souvent au cours de la première semaine). Dans les deux études de phase 3, la constipation, la sécheresse de la bouche et la rétention urinaire ont entraîné l'arrêt de 1%, 0,7% et 0,5% des patients traités par Ceris® 60 mg par jour, respectivement. Il n'y a pas eu de sevrage dans le groupe placebo en raison de la sécheresse de la bouche ou de la rétention urinaire et un en raison de la constipation.

L'incidence des événements indésirables graves était similaire chez les patients recevant Ceris® et les patients recevant un placebo. Aucun événement indésirable grave émergeant du traitement n'a été dirigé dans les deux groupes de traitement, que les enquêteurs ont considérés comme pouvant être liés au médicament à l'étude.

Le tableau 1 répertorie les événements indésirables liés au traitement dans les études que l'examinateur a évalués comme pouvant être liés à des médicaments à l'étude qui ont été rapportés chez au moins 1% des patients Ceris® et étaient plus fréquents pour le groupe ceris® que pour le placebo.

Tableau 1: Incidence des événements indésirables liés au traitement signalés chez au moins 1% des patients qui ont été classés par l'examinateur comme pouvant être liés au traitement et qui sont plus fréquents pour le groupe Ceris® que pour le placebo

Des événements indésirables supplémentaires rapportés chez moins de 1% des patients traités par Ceris® et plus fréquents que le placebo dans Ceris® ont été évalués par l'investigateur au moins éventuellement en relation avec le traitement: vision trouble, excréments durs, maux de dos, somnolence, rétention urinaire et peau sèche.

Le tableau 2 répertorie tous les événements indésirables liés au traitement pour les études qui ont été rapportés chez au moins 2% de tous les patients Ceris® et sont plus fréquents pour le groupe Ceris® que pour le placebo, quel que soit le jugement de l'investigateur sur la relation médicamenteuse.

Tableau 2: Incidence des événements indésirables liés au traitement signalés chez au moins 2% des patients, quelle que soit la relation rapportée au traitement et plus fréquente pour le groupe Ceris® que pour le placebo

Événements indésirables supplémentaires signalés chez moins de 2% des patients traités par Ceris® et deux fois plus fréquents dans Ceris® par rapport au placebo, quelle que soit la relation signalée au traitement: tachycardie, sécheresse oculaire, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulences, constipation aggravée, sécheresse nez et éruption cutanée.

Dans la phase de traitement en ouvert, les plaintes les plus courantes signalées chez 769 patients avec au moins 6 mois d'exposition à Ceris® étaient: la constipation et la bouche sèche. Des infections des voies urinaires et des éruptions cutanées ont également été rapportées chez plusieurs patients, dont l'un de ceux identifiés par l'investigateur comme étant potentiellement associés au traitement. Plusieurs événements indésirables auraient été graves dans la phase de traitement ouvert, notamment une infection des voies urinaires, deux événements de rétention urinaire et une constipation aggravée.

Expérience après le marketing

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation du chlorure de trospium après approbation. Étant donné que ces réactions sont volontairement rapportées d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable votre fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Gastrite gastro-intestinale; Palpitations cardiovasculaires, tachycardie supraventriculaire, douleur thoracique, syncope, "crise hypertensive"; Syndrome immunologique-Stevens-Johnson, réaction anaphylactique, œdème de Quincke; Système nerveux - étourdissements, confusion, problèmes de vision, hallucinations, somnolence et délire ;.

Un surdosage d'agents antimuscariniques, y compris Ceris®, peut entraîner de graves effets antimuscariniques. Un traitement de soutien doit être administré en fonction des symptômes. En cas de surdosage, une surveillance ECG est recommandée.

Des études contrôlées par placebo pour évaluer les effets d'une formulation à libération immédiate de chlorure de trospium sur des variables urodynamiques ont été réalisées chez des patients présentant des conditions caractérisées par des contractions involontaires des détrus. Les résultats ont montré que le chlorure de trospium augmente la capacité et le volume maximaux de la vessie cystométrique dans la première contraction du détrusor.

Électrophysiologie

L'effet de 20 mg deux fois par jour et jusqu'à 100 mg deux fois par jour d'une formulation avec libération immédiate de chlorure de trospium à l'intervalle QT était en un seul aveugle, randomisé, placebo et actif (Moxifloxacine 400 mg par jour) étude parallèle contrôlée de 5 jours chez 170 sujets sains masculins et féminins âgés de 18 à 45 ans. L'intervalle QT a été mesuré à l'état d'équilibre sur une période de 24 heures. Le chlorure de trospium n'a jamais été associé à une augmentation de l'intervalle QT corrigé (QTcI) ou corrigé par Fridericia (QTcF) pendant la mesure stationnaire, tandis que la moxifloxacine était associée à une augmentation de 6,4 ms QTcF .

Dans cette étude, des inversions asymptomatiques non spécifiques des ondes T ont été observées plus fréquemment chez les sujets recevant du chlorure de trospium que chez les sujets ayant reçu de la moxifloxacine ou un placebo après cinq jours de traitement. La signification clinique La version T-wellénine de cette étude est inconnue. Cette découverte a été développée lors de la surveillance de sécurité de routine chez des patients atteints de vessie hyperactive à partir de 2 études cliniques contrôlées contre placebo chez 591 patients, traité avec 20 mg de chlorure de trospium deux fois par jour avec libération immédiate, non observé, il a encore été observé dans 2 études cliniques contrôlées contre placebo chez 578 patients, traité avec des capsules Ceris®.

Dans cette étude, aussi, la formulation avec libération immédiate de chlorure de trospium a été associée à une augmentation de la fréquence cardiaque, qui était corrélée à une augmentation de la concentration plasmatique, avec une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque par rapport au placebo de 9 battements par minute pour la dose de 20 mg et 18 battements par minute pour la dose de 100 mg. Dans les deux phases 3-ceris & reg; - Études frauduleuses l'augmentation moyenne de la fréquence cardiaque par rapport au placebo dans les deux études sur 3 battements par minute.

Absorption : La biodisponibilité absolue moyenne d'une dose à libération immédiate de 20 mg est de 9,6% (plage de 4,0 à 16,1%). Après une dose unique de 60 mg de Ceris®, une concentration plasmatique maximale (Cmax) de 2,0 ng / ml s'est produite 5,0 heures après la dose. En revanche, la Cmax après une dose unique de 20 mg d'une formulation avec libération immédiate de chlorure de trospium était de 2,7 ng / ml .

Effet de la nourriture : l'administration de gélules Ceris® immédiatement après un repas à haute teneur en matières grasses (50%) a réduit la biodisponibilité orale du chlorure de trospium de 35% pour l'ASC_{(0 charge)} et de 60% pour Cmax. Autres paramètres pharmacocinétiques tels que Tmax et t_1/2 est resté inchangé en présence de nourriture.

Un résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens (± écart type) pour une dose unique de 60 mg de Ceris® est fourni dans le tableau 3.

Tableau 3: estimations moyennes (± ET) des paramètres pharmacocinétiques d'une dose orale unique de 60 mg de Ceris® chez des volontaires sains

Le profil de temps de concentration moyen de l'échantillon (+ écart type) pour Ceris® est illustré à la figure 1.

Figure 1: Profil de concentration-temps moyen (+ SD) pour une dose orale unique de 60 mg de Ceris® chez des volontaires sains

L'administration de Ceris & reg; Les capsules immédiatement après un repas riche en graisses (50%) ont réduit la biodisponibilité orale du chlorure de trospium de 35% pour l'ASC_{(0 charge)} et de 60% pour Cmax. D'autres paramètres pharmacocinétiques tels que Tmax et t½ sont restés inchangés en présence d'aliments. La co-administration avec des antiacides a eu un effet incohérent sur la biodisponibilité orale de SANCTURA XR®.

Distribution: Selon la méthode d'évaluation utilisée, la liaison aux protéines se situait entre 50 et 85% lorsqu'une plage de concentration de chlorure de trospium (0,5-50 mcg / L) a été incubée in vitro avec du sérum humain.

Le rapport de ₃Chlorure de H-trospium dans le plasma à la fraude sanguine totale 1.6: 1. Ce ratio indique que la majorité de ₃Le chlorure de H - trospium est distribué dans le plasma.

Le chlorure de trospium est répandu, avec un volume de distribution apparent> 600 L .

Métabolisme : la voie métabolique du trospium chez l'homme n'est pas entièrement définie. À partir de la dose absorbée après administration orale, les métabolites représentent environ 40% de la dose excrétée. La principale voie métabolique du trospium est supposée être l'estérhydrolyse avec conjugaison ultérieure d'acide benzylique pour la formation d'azoniaspironortropanol avec de l'acide glucuronique. Le CYP P450 n'apporte pas de contribution significative à l'élimination du trospium. Données de in vitro - Des études sur des microsomes hépatiques humains qui étudient les effets inhibiteurs du trospium sur sept substrats isoenzymes du CYP P450 (CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) indiquent un manque d'inhibition à des concentrations cliniquement pertinentes.

Élimination: la demi-vie plasmatique du trospium après administration orale de Ceris & reg; est env. Après administration orale d'une formulation avec libération immédiate de ₁₄Le chlorure de trospium marqué C a récupéré une grande partie de la dose (85,2%) dans les selles et une quantité inférieure (5,8% de la dose) dans l'urine. De la radioactivité excrétée dans l'urine, 60% étaient inchangés du trospium.

La clairance rénale moyenne du trospium (29,07 L / heure) est 4 fois supérieure au taux de filtration glomérulaire moyen, ce qui indique que la sécrétion tubulaire active est une voie d'élimination importante. Il peut y avoir une concurrence pour l'élimination avec d'autres connexions qui sont également éliminées par voie rénale.