Composition:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 30.03.2022
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Darifénacine Hydrobromideextended-Libération
Darifenacin Hydrobromide
Injection, Comprimé, Libération prolongée, Comprimés
Traitement symptomatique de l'incontinence par impériosité et / ou de l'augmentation de la fréquence urinaire et de l'urgence pouvant survenir chez les patients adultes atteints du syndrome de la vessie hyperactive.
Darifénacine Hydrobromideextended-Release (darifénacine) est un antagoniste muscarinique indiqué pour le traitement de la vessie hyperactive avec des symptômes d'incontinence urinaire, d'urgence et de fréquence.
Adulte
La dose initiale recommandée est de 7,5 mg par jour. Après 2 semaines de début du traitement, les patients doivent être réévalués. Pour les patients nécessitant un soulagement plus important des symptômes, la dose peut être augmentée à 15 mg par jour, en fonction de la réponse individuelle.
Les patients âgés ( > 65 sna)
La dose initiale recommandée pour les personnes âgées est de 7,5 mg par jour. Après 2 semaines de début du traitement, l'efficacité et la sécurité des patients doivent être réévaluées. Chez les patients présentant un profil de tolérance acceptable mais nécessitant un soulagement accru des symptômes, la dose peut être augmentée à 15 mg par jour, en fonction de la réponse individuelle.
Population pédiatrique
Darifenacin Hydrobromideextended-Release n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison d'un manque de données sur la sécurité et l'efficacité.
Aucun ajustement posologique n ' est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Cependant, il convient de faire preuve de prudence lors du traitement de cette population.
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A). Cependant, il existe un risque d'exposition accru dans cette population.
Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) ne doivent être traités que si le bénéfice l'emporte sur le risque, et la dose doit être limitée à 7,5 mg par jour. Darifénacine Hydrobromideextended-Release est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C).
Patients recevant un traitement concomitant avec des substances qui sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6 ou des inhibiteurs modérés du CYP3A4
Chez les patients recevant des substances qui sont des inhibiteurs puissants du CYP2D6, telles que la paroxétine, la terbinafine, la quinidine et la cimétidine, le traitement doit commencer par la dose de 7,5 mg. La dose peut être augmentée à 15 mg par jour pour obtenir une meilleure réponse clinique à condition que la dose soit bien tolérée. Toutefois, la prudence devrait être exercée.
Chez les patients recevant des substances inhibitrices modérées du CYP3A4, telles que le fluconazole, le jus de pamplemousse et l'érythromycine, la dose initiale recommandée est de 7,5 mg par jour. La dose peut être augmentée à 15 mg par jour pour obtenir une meilleure réponse clinique à condition que la dose soit bien tolérée. Toutefois, la prudence devrait être exercée.
Mode d'administration
Darifenacin Hydrobromideextend Libération hne versez l'utilisation de la voie orale. Les comprimés doivent être pris une fois par jour avec du liquide. Ils peuvent être pris avec ou sans nourriture, et doivent être avalés entiers et non mâchés, divisés ou écrasés.
La dose initiale recommandée de Darifénacine Hydrobromideextended-Release est de 7,5 mg une fois par jour. En fonction de la réponse individuelle, la dose peut être augmentée à 15 mg une fois par jour, dès deux semaines après le début du traitement.
Darifenacin Hydrobromideextended-Release devrait être pris une fois par jour avec de l'eau. Darifénacine Hydrobromideextended-Release peut être pris avec ou sans nourriture, et doit être avalé entier et non mâché, divisé ou écrasé.
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou en cas de co-administration avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine et la néfazadone), la dose quotidienne de Darifénacine Hydrobromideextended-Release ne doit pas dépasser 7,5 mg. Darifenacin Hydrobromideextended-Release n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
Darifenacin Hydrobromideextended Libération hne contre-indiqué chez les patients atteints:
- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Rétention urinaire.
- Rétention gastrique.
- Glaucome à angle étroit non contrôlé.
- Myasthénie.
- Insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C).
- De graves colite ulcéreuse.
- De mégacôlon toxique.
- Traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4.
La darifénacine Hydrobromideextended Libération hne contre-indiquée chez les patients présentant ou à risque les conditions suivantes:
- rétention urinaire
- rétention gastrique, ou
- glaucome à angle étroit non contrôlé.
La darifénacine Hydrobromideextended-Release doit être administrée avec prudence aux patients présentant une neuropathie autonome, une hernie hiatale, une obstruction clinique significative de l'ecoulement de la vessie, un risque de rétention urinaire, une constipation sévère ou des troubles obstructifs gastro-intestinaux, tels qu'une sténose pylorique.
Darifenacin Hydrobromideextended-Release doit être utilisé avec prudence chez les patients traités pour le glaucome à angle étroit.
Les autres causes de mictions fréquentes (insuffisance cardiaque ou maladie rénale) doivent être évaluées avant le traitement par Darifénacine Hydrobromideextended-Release. Si une infection des voies urinaires est présente, un traitement antibactérien approprié doit être commencé.
Darifénacine Hydrobromideextended-Release doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque de diminution de la motilité gastro-intestinale, de reflux gastro-œsophagien et/ou qui prennent simultanément des médicaments (tels que les bisphosphonates oraux) pouvant provoquer ou exiger une œsophagite.
La sécurité et l'efficacité n'ont pas encore été établies chez les patients présentant une cause neurogène de suractivité du détrusor.
Des précautions doivent être prises lors de la prescription d'antimuscariniques à des patients atteints de maladies cardiaques préexistantes.
Comme pour les autres antimuscariniques, les patients doivent être informés de l'arrêt de la libération prolongée d'hydrobromide de darifénacine et consulter immédiatement un médecin s'ils présentent un œdème de la langue ou du laropharynx, ou des difficultés respiratoires.
AVERTISSEMENT
Inclus en tant que partie de la PRÉCAUTION section.
PRÉCAUTION
Risque De Rétention Urinaire
Darifénacine Hydrobromideextended-Release doit être administré avec prudence aux patients présentant une obstruction clinique significative de l'écoulement de la vessie en raison du risque de rétention urinaire.
Diminution De La Motilité Gastro-Intestinale
Darifenacin Hydrobromideextended-Release doit être administré avec prudence aux patients présentant des troubles obstructifs gastro-intestinaux en raison du risque de rétention gastrique. Darifénacine Hydrobromideextended-Release, comme d'autres médicaments anticholinergiques, peut diminuer la motilité gastro-intestinale et doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de conditions telles que la constipation sévère, la colite ulcéreuse et la myasthénie grave.
Glaucome à Angle Étroit Contrôlé
Darifenacin Hydrobromideextended-Release doit être utilisé avec prudence chez les patients traités pour le glaucome à angle étroit et seulement lorsque les avantages potentiels l'emportent sur les risques.
L'œdème de quincke
De l'onu, œdème de quincke du visage, des lèvres, de la langue et/ou du larynx a été rapporté avec la darifénacine. Dans certains cas, un œdème de quincke est survenu après la première dose. L'œdème de quincke associé à un gonflement des voies aériennes supérieures peut mettre la vie en danger. En cas d'atteinte de la langue, de l'hypopharynx ou du larynx, la darifénacine doit être rapidement arrêtée et le traitement approprié et/ou les mesures nécessaires pour assurer une voie aérienne brevetée doivent être rapidement fournis.
Effets du Système Nerveux Central
La libération prolongée d'hydrobromide de darifénacine est associée à des effets anticholinergiques du système nerveux central (SNC). Une variété d'effets anticholinergiques du SNC ont été rapportés, y compris des maux de tête, de la confusion, des hallucinations et de la somnolence. Les patients doivent être surveillés pour détecter des signes d'effets anticholinergiques sur le système nerveux central, en particulier après le début du traitement ou l'augmentation de la dose. Conseillez aux patients de ne pas conduire ou faire fonctionner de la machinerie lourde jusqu'à ce qu'ils sachent comment la libération prolongée d'hydrobromide de darifénacine les affecte. Si un patient présente des effets anticholinergiques sur le système nerveux central, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement doivent être envisagés
Les Patients Atteints D'Insuffisance Hépatique
La dose quotidienne de Darifénacine Hydrobromideextended-Release ne doit pas dépasser 7,5 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). La darifénacine Hydrobromideextended-Release n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) et n'est donc pas recommandée chez cette population de patients.
Informations sur le Conseil des Patients
Voir Étirage patient approuvé par la FDA (INFORMATIONS SUR LE PATIENT).
Les patients doivent être informés que les agents anticholinergiques, tels que la darifénacine Hydrobromideextended-Release, peuvent produire des effets indésirables cliniquement significatifs liés à l'activité pharmacologique anticholinergique, y compris la constipation, la rétention urinaire et une vision floue. Une prostration thermique (due à une diminution de la transpiration) peut survenir lorsque des anticholinergiques tels que la darifénacine Hydrobromideextended-Release sont utilisés dans un environnement chaud. Étant donné que les anticholinergiques, tels que la darifénacine Hydrobromideextended-Release, peuvent produire des vertiges ou une vision floue, les patients doivent être invités à faire preuve de prudence dans les décisions de se livrer à des activités potentiellement dangereuses jusqu'à ce que les effets du médicament aient été déterminés. Les patients doivent lire la notice d'information du patient avant de commencer le traitement par Darifénacine Hydrobromideextended-Libération
Les patients doivent être informés que la darifénacine peut provoquer un œdème de quincke cliniquement significatif pouvant entraîner une obstruction des voies respiratoires. Il est conseillé aux patients d'interrompre rapidement le traitement par la darifénacine et de consulter immédiatement des nations unies médecin s'ils présentent des nations unies œdème de la langue ou du laryngopharynx, ou des difficultés respiratoires.
Darifénacine Hydrobromideles comprimés à libération prolongée à libération prolongée doivent être pris une fois par jour avec de l'eau. Ils peuvent être pris avec ou sans nourriture, et doivent être avalés entiers et non mâchés, divisés ou écrasés.
Toxicologie Non clinique
Carcinogenèse, Mutagenèse, Altération De La Fertilité
Des études de cancérogénicité avec la darifénacine ont été menées chez la souris et le rat. Aucune preuve de cancérogénicité liée au médicament n'a été mise en évidence dans une étude de 24 mois chez la souris à des doses alimentaires allant jusqu'à 100 mg/kg/jour ou environ 32 fois l'ASC plasmatique libre estimée atteint à la dose maximale recommandée chez l'homme (l'ASC à la MRHD) de 15 mg et dans une étude de 24 mois chez le rat à des doses allant jusqu'à 15 mg/kg/jour ou jusqu'à environ 12 fois l'ASC à la MRHD chez les rats femelles et environ huit fois l'ASC à la MRHD chez les rats mâles.
La darifénacine n'a pas été génotoxique dans le test de mutation bactérienne (test d'Ames), le test d'ovaire de hamster chinois, le test de lymphocytes humains ou le test de in vivo la moelle osseuse de souris essai cytogénétique.
Il n'y avait aucune preuve d'effets sur la fécondité chez les rats mâles ou femelles traités à des doses orales allant jusqu'à environ 78 fois (50 mg/kg/jour) l'ASC à la MRHD.
Utilisation Dans Des Populations Spécifiques
Grossesse
Grossesse Catégorie C
Il n'existe aucune étude sur la darifénacine chez la femme enceinte.
La darifénacine n'a pas été tétratogène chez le rat et le lapin à des expositions plasmatiques de médicament libre (via l'ASC) jusqu'à 59 fois et 28 fois, respectivement (doses jusqu'à 50 et 30 mg/kg/jour, respectivement) la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD] de 15 mg. À environ 59 fois la MRHD chez le rat, il y avait un retard dans l'ossification des vertèbres sacrées et caudales qui n'a pas été observé à environ 13 fois l'ASC. La dystocie a été observée chez les mères à environ 17 fois l'ASC (10 mg / kg / jour). De légers retards de développement ont été observés chez les petits à cette dose. Chez le lapin, il a été démontré qu'une exposition d'environ 28 fois (30 mg/kg/jour) la MRHD de la darifénacine augmentait la perte post-implantation, avec un taux sans effet à neuf fois (10 mg / kg / jour) l'ASC à la MRHD. Une dilatation de l'uretère et / ou du bassin rénal a également été observée chez la progéniture à cette dose ainsi qu'une dilatation de la vessie compatible avec l'action pharmacologique de la darifénacine, avec un cas observé à neuf reprises (10 mg / kg / jour). Aucun effet n'a été observé à environ 2.8 fois (3 mg/kg/jour) l'ASC au MRHD
Étant donné que les études de reproduction chez l'animal ne sont pas toujours préalables à la réponse humaine, la darifénacine Hydrobromideextended-Release ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
Les Mères Qui Allaient
La darifénacine hne excrétée dans le lait des rates. On ne sait pas si la darifénacine est excrétée dans le lait maternel et il faut donc faire preuve de prudence avant d ' administrer la darifénacine Hydrobromideextended-Release à une femme qui allaite.
Utilisation Pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de la darifénacine Hydrobromideextended-Release chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.
Utilisation Gériatrique
Dans les études cliniques contrôlées versus placebo à dose fixe, 30% des patients traités par la darifénacine Hydrobromide à libération prolongée étaient âgés de plus de 65 ans. Aucune différence globale d'innocuité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients de plus de 65 ans (n = 207) et les patients plus jeunes de moins de 65 ans (n = 464). Aucun ajustement posologique n'est recommande chez les patients âgés.
Insuffisance Hépatique
Les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n'ayant pas été étudiés, l'utilisation de la darifénacine Hydrobromideextended-Release n'est pas recommandée chez ces patients. La dose quotidienne de Darifénacine Hydrobromideextended-Release ne doit pas dépasser 7,5 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Après ajustement en fonction de la liaison aux protéines plasmatiques, l'exposition à la darifénacine non liée a été estimée 4,7 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A)
Insuffisance Rénale
Une étude chez des sujets présentant des degrés variables d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine comprise entre 10 et 136 mL/min) n'a démontré aucune relation claire entre la fonction rénale et la clairance de la darifénacine. Aucun ajustement posologique n 'est recommande chez les patients atteints d' insuffisance rénale.
Sexe
Aucune adaptation posologique n'est recommandée en fonction du sexe.
Aucune étude des effets de la darifénacine Hydrobromideextended-Release sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines n'a été réalisée. Comme avec d'autres agents antimuscariniques, la darifénacine Hydrobromideextended-Release peut produire des effets tels que des étourdissements, une vision floue, l'insomnie et la somnolence. Les patients présentant ces effets secondaires ne doivent pas conduire ou utiliser de machines. Pour Darifenacin Hydrobromideextended-Release, ces effets secondaires ont été rapportés pour être peu fréquents.
Conformément au profil pharmacologique, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été la sécheresse de la bouche (20,2% et 35% pour la dose de 7,5 mg et 15 mg, respectivement, 18,7% après une dose souple et 8% - 9% pour le placebo) et la constipation (14,8% et 21% pour la dose de 7,5 mg et 15 mg, respectivement, 20,9% après 5,4% - 7,9% pour le placebo). Les effets anticholinergiques, en général, sont dose-dépendants.
Cependant, les taux d'arrêt du traitement des patients dus à ces effets indésirables étaient faibles (bouche sèche: 0% - 0,9% et constipation: 0,6% - 2,2% pour la darifénacine, selon la dose, et 0% et 0,3% pour le placebo, respectivement pour la bouche sèche et la constipation).
Tableau 1: Effets indésirables associés aux comprimés de Darifénacine Hydrobromideextended-Release 7.5 mg et 15 mg à libération prolongée
Fréquence d'estimation: très fréquent (>1/10), fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent (>1/1 000, <1/100), ne sait pas (ne peut être estimée à partir des données disponibles)
Dans chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Dans les essais cliniques pivots portant sur des doses de Darifénacine Hydrobromide à libération prolongée de 7,5 mg et 15 mg, les effets indésirables présentés dans le tableau ci-dessus ont été rapportés. La plupart des effets indésirables ont été d'intensité légère ou modérée et n'ont pas entraîné d'arrêt du traitement chez la majorité des patients.
Le traitement par la darifénacine Hydrobromideextended-Release peut éventuellement masquer les symptômes associés à la maladie de la vésicule biliaire. Cependant, il n'y avait pas d'association entre la survenue d'événements indésirables liés au système biliaire chez les patients traités par la darifénacine et l'âge croissant.
L'incidence des effets indésirables avec les doses de Darifénacine Hydrobromideextended-Release 7.5 mg et 15 mg a diminué pendant la période de traitement jusqu'à 6 mois. Une tendance similaire également observée pour les taux d'abandon.
Expérience post-commercialisation
Les événements suivants ont été rapportés en association avec l'utilisation de la darifénacine dans le monde après la commercialisation: réactions d'hypersensibilité généralisées, y compris œdème de quincke, troubles de l'humeur/humeur dépressive, hallucinations. Étant donné que ces événements spontanément signalés proviennent de l'expérience mondiale post-commercialisation, la fréquence des événements ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.
Déclaration des effets indésirables suspectés
Il est important de signaler les effets indésirables suspectés après autorisation du médicament. Il permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet irréversible suspecté via le système de carte jaune à www.mhra.gov.uk/yellowcard
Expérience des Essais Cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très diverses, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.
L'innocuité de la darifénacine Hydrobromideextended-Release a été évaluée dans des essais cliniques contrôlés chez un total de 8 830 patients, dont 6 001 ont été traités par la Darifénacine Hydrobromideextended-Release. Sur ce total, 1 069 patients ont participé à trois études d'efficacité et d'innocuité randomisées, contrôlées versus placebo et à dose fixe, d'une durée de 12 semaines (études 1, 2 et 3). Sur ce total, 337 et 334 patients ont reçu de l'Hydrobromide de darifénacine à libération prolongée 7.5 mg par jour et de 15 mg par jour, respectivement. Dans tous les essais à long terme combinés, 1 216 et 672 patients ont reçu un traitement par Bromhydrate de darifénacine à libération prolongée pendant au moins 24 et 52 semaines, respectivement
Dans les études 1, 2 et 3 combinées, les effets indésirables graves de l'hydrobromide à libération prolongée de Darifénacine ont été la rétention urinaire et la constipation.
Dans les études 1, 2 et 3 combinées, une bouche sèche conduisant à l'arrêt de l'étude est survenue chez 0%, 0,9% et 0% des patients traités par Darifénacine Hydrobromide à libération prolongée de 7,5 mg par jour, Darifénacine Hydrobromide à libération prolongée de 15 mg par jour et placebo, respectivement. La constipation conduisant à l'arrêt de l'étude est survenue chez 0,6%, 1,2% et 0,3% des patients traités par Darifénacine Hydrobromideextended-Release 7.5 mg daily, Darifénacine Hydrobromideextended-Release 15 mg daily et placebo, respectivement.
Le tableau 1 énumère les taux d'effets indésirables identifiés, dérivés de tous les effets indésirables rapportés chez 2% ou plus des patients traités par 7,5 mg ou 15 mg d'hydrobromide de darifénacine à libération prolongée, et supérieurs au placebo dans les études 1, 2 et 3. Dans ces études, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la sécheresse de la bouche et la constipation. La majorité des effets indésirables étaient légers ou modérés et la plupart se sont produits au cours des deux premières semaines de traitement.
Tableau 1: Incidence des Effets Indésirables Identifiés, Provenant de tous les Effets Indésirables Rapportés chez plus ou moins 2% des Patients traités par Darifénacine Hydrobromideextended-Release Comprimés à Libération prolongée et Plus fréquemment avec Darifénacine Hydrobromideextended-Release par rapport au Placebo dans les études 1, 2 et 3
Système de Corps | Effets Indésirables | % des Sujets | ||
Bromhydrate de Darifénacine À libération prolongée 7,5 mg N = 337 | Bromhydrate de Darifénacine À libération prolongée 15 mg N = 334 | |||
Digestif | Sécheresse De La Bouche | 20.2 | 35.3 | 8.2 |
Constipation | 14.8 | 21.3 | 6.2 | |
Dyspepsie | 2.7 | 8.4 | 2.6 | |
Les Douleurs Abdominales | 2.4 | 3.9 | 0.5 | |
Nausée | 2.7 | 1.5 | 1.5 | |
Diarrhée | 2.1 | 0.9 | 1.8 | |
Génito | Infection des Voies Urinaires | 4.7 | 4.5 | 2.6 |
Nerveux | Vertige | 0.9 | 2.1 | 1.3 |
Corps dans son ensemble | Asthenie | 1.5 | 2.7 | 1.3 |
Oeil | Les Yeux Secs | 2.1 | 0.5 |
Les autres effets indésirables rapportés par 1% à 2% des patients traités par bromhydrate de darifénacine à libération prolongée comprennent: vision anormale, blessure accidentelle, mal de dos, peau sèche, syndrome grippal, hypertension, vomissements, œdème périphérique, prise de poids, arthralgie, bronchite, pharyngite, rhinite, sinusite, éruption cutanée, prurit, trouble des voies urinaires et vaginite.
L'étude 4 était une étude randomisée de 12 semaines, contrôlée par placebo, dans laquelle l'hydrobromide à libération prolongée de darifénacine a été administré conformément aux recommandations posologiques. Tous les patients ont initialement reçu l'onu placebo ou de la darifénacine Hydrobromideextended-Version 7.5 mg par jour, et après deux semaines, les patients et les médecins ont été autorisés à s'adapter à la darifénacine Hydrobromideextended-Release 15 mg si nécessaire. Dans cette étude, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient également la constipation et la bouche sèche. Le tableau 2 restitue les effets indésirables identifiés, dérivés de tous les effets indésirables rapportés chez plus de 3% des patients traités par Darifénacine Hydrobromideextended-Release et supérieurs au placebo
Tableau 2: Nombre ( % ) d'Effets Indésirables, Dérivés de Tous les Effets Indésirables Rapportés chez plus de 3% des Patients Traités par Darifénacine Hydrobromide à Libération Prolongée Comprimés à Libération Prolongée, et Plus fréquemment avec Darifénacine Hydrobromide à Libération Prolongée que le Placebo, dans l'étude 4
Effets Indésirables | Bromhydrate de darifénacine À libération prolongée 7,5 mg / 15 mg N = 268 | Placebo N = 127 |
Constipation | 56 (20.9%) | 10 (7.9%) |
Sécheresse De La Bouche | 50 (18.7%) | 11 (8.7%) |
Mal | 18 (6.7%) | 7 (5.5%) |
Dyspepsie | 12 (4.5%) | 2 (1.6%) |
Nausée | 11 (4.1%) | 2 (1.6%) |
Infection des Voies Urinaires | 10 (3.7%) | 4 (3.1%) |
Blessures Accidentelles | 8 (3.0%) | 3 (2.4%) |
Syndrome Grippal | 8 (3.0%) | 3 (2.4%) |
Après La Commercialisation Du Produit
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l'utilisation de Darifénacine Hydrobromideextended à Libération prolongée comprimés à libération (darifénacine) après l'approbation. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement à partir d'une population dont la taille est incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable la fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Dermatologique: érythème polymorphe, granulome interstitiel annulaire
Général: réactions d'hypersensibilité, y compris œdème de quincke avec obstruction des voies respiratoires et réaction anaphylactique
Nerveux Central: la confusion, les hallucinations et la somnolence
Cardiovasculaire: palpitations et syncopes
Darifénacine Hydrobromideextended-Release a été administré dans les essais cliniques à des doses allant jusqu'à 75 mg (cinq fois la dose thérapeutique maximale). Les effets indésirables les plus fréquents ont été la sécheresse de la bouche, la constipation, les maux de tête, la dyspepsie et la sécheresse nasale. Cependant, un surdosage avec la darifénacine peut potentiellement entraîner de graves effets anticholinergiques et doit être traité en conséquence. Le traitement doit viser à inverser les symptômes anticholinergiques sous surveillance médicale attentive. L'utilisation d'agents tels que la physostigmine peut aider à inverser ces symptômes
L'onu surdosage avec des agents antimuscariniques, y compris la darifénacine Hydrobromideextended Libération, peut entraîner de graves effets antimuscariniques. Le traitement doit être symptomatique et de soutien. En cas de surdosage, une surveillance ECG est recommandée. Darifénacine Hydrobromideextended-Release a été administré dans les essais cliniques à des doses allant jusqu'à 75 mg (cinq fois la dose thérapeutique maximale) et les signes de surdosage ont été limités à une vision anormale.
Classe pharmacothérapeutique: Antispasmodique urinaire, code ATC: G04BD10.
La darifénacine est un antagoniste sélectif des récepteurs muscariniques M3 (M3 SRA) in vitro. Le récepteur M3 est le sous-type principal qui contrôle la contraction musculaire de la vessie. On ne sait pas si cette sélectivité pour le récepteur M3 se traduit par un avantage clinique lors du traitement des symptômes du syndrome de la vessie hyperactive.
Les études cystométriques réalisées avec la darifénacine chez des patients présentant des contractions involontaires de la vessie ont montré une augmentation de la capacité de la vessie, une augmentation du seuil de volume pour les contractions instables et une diminution de la fréquence des contractions instables du détrusor.
Le traitement par Darifénacine Hydrobromideextended-Release administré à des doses de 7,5 mg et 15 mg par jour a été étudié dans quatre études cliniques contrôlées randomisées de phase III en double aveugle chez des patients hommes et femmes présentant des symptômes d'hyperactivité vésicale. Comme le montre le tableau 2 ci-dessous, une analyse groupée de 3 des études pour le traitement par Darifénacine Hydrobromideextended-Release 7.5 mg et 15 mg a fourni une amélioration statistiquement significative du critère d'évaluation principal, la réduction des épisodes d'incontinence, par rapport au placebo.
Tableau 2: Analyse groupée des données provenant de trois études cliniques de phase III évaluant des doses fixes de 7,5 mg et de 15 mg d'hydrobromide de darifénacine à libération prolongée
1 Estimation de Hodges Lehmann: différence médiane par rapport au placebo dans le changement par rapport aux valeurs initiales
2 Test de Wilcoxon stratifié pour la différence avec le placebo.
Darifénacine Hydrobromideextended-Release 7.5 mg et 15 mg doses significativement réduit à la fois la gravité et le nombre d'épisodes d'urgence urinaire et le nombre de mictions, tout en augmentant significativement le volume moyen annulé par rapport à l'inclusion.
Darifénacine Hydrobromideextended-Release 7.5 mg et 15 mg ont été associés à des améliorations statistiquement significatives par rapport au placebo dans certains aspects de la qualité de vie tels que mesurés par le Questionnaire sur la santé de Kings, y compris l'impact de l'incontinence, les limitations de rôle, les limitations sociales et les mesures de gravité.
Pour les deux doses de 7,5 mg et de 15 mg, la réduction médiane en pourcentage du nombre d'épisodes d'incontinence par semaine par rapport aux valeurs initiales était similaire entre les hommes et les femmes. Les différences observées par rapport au placebo chez les hommes en termes de pourcentage et de réduction absolue des épisodes d'incontinence étaient plus faibles que chez les femmes.
L'effet du traitement par 15 mg et 75 mg de darifénacine sur l'intervalle QT/QTc a été évalué dans une étude chez 179 adultes en bonne santé (44% d'hommes: 56% de femmes) âgés de 18 à 65 ans pendant 6 jours (jusqu'à l'état d'équilibre). Les doses thérapeutiques et supra-thérapeutiques de darifénacine n'ont entraîné aucune augmentation de l'allongement de l'intervalle QT/QTc par rapport à l'inclusion par rapport au placebo à l'exposition maximale à la darifénacine.
Dans trois études cystométriques effectuées chez des patients présentant des contractions involontaires du détrusor, une augmentation de la capacité de la cuve a été démontrée par un seuil de volume accru pour les contractions instables et une diminution de la fréquence des contractions instables du détrusor après un traitement par bromhydrate de darifénacine à libération prolongée. Ces résultats sont compatibles avec une action antimuscarinique sur la vessie.
Électrophysiologie
L'effet d'un traitement de six jours de 15 mg et 75 mg d'hydrobromide de darifénacine à libération prolongée sur l'intervalle QT / QTc a été évalué dans une étude de conception à bras parallèles à doses multiples, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo et contrôlée par un actif (moxifloxacine 400 mg) chez 179 adultes en bonne santé (44%% de femmes) âgées de 18 à 65 ans. Les sujets comprenaient 18% de métaboliseurs pauvres (SPm) et 82% de métaboliseurs étendus (EMs). L'intervalle QT a été mesuré sur une période de 24 heures à la fois avant et à l'état d'équilibre. La dose de 75 mg de darifénacine Hydrobromideextended-Release a été choisie parce que cela permet d'obtenir une exposition similaire à celle observée chez les métaboliseurs pauvres du CYP2D6 administrés à la dose la plus élevée recommandée (15 mg) de darifénacine en présence d'un puissant inhibiteur du CYP3A4. Aux doses étudiées, la libération prolongée d'hydrobromide de darifénacine n'a pas entraîné d'allongement de l'intervalle QT / QTc à aucun moment pendant l'état d'équilibre, tandis que le traitement par la moxifloxacine a entraîné une augmentation moyenne de l'intervalle QTcF d'environ 7 par rapport à la valeur initiale.0 msec par rapport au placebo. Dans cette étude, les doses de darifénacine de 15 mg et de 75 mg ont montré une variation moyenne de la fréquence cardiaque de 3.1 et 1.3 bpm, respectivement, par rapport au placebo. Cependant, dans les études cliniques d'efficacité et d'innocuité, la variation de la HR médiane après le traitement par la darifénacine Hydrobromide à libération prolongée n'était pas différente de celle observée avec le placebo
La darifénacine est métabolisée par le CYP3A4 et le CYP2D6. En raison de différences génétiques, environ 7% des Caucasiens n'ont pas l'enzyme CYP2D6 et seraient de mauvais métaboliseurs. Quelques pour cent de la population ont augmenté les taux d'enzymes CYP2D6 (métaboliseurs ultrarapides). Les informations ci-dessous s'appliquent aux sujets qui ont une activité normale du CYP2D6 (métaboliseurs extensifs), sauf indication contraire.
Absorption
En raison d'un métabolisme de premier passage important, la darifénacine a une biodisponibilité d'environ 15% et 19% après 7.doses quotidiennes de 5 mg et 15 mg à l'état d'équilibre. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 7 heures après l'administration des comprimés à libération prolongée et les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes au sixième jour d'administration. À l'état d'équilibre, les fluctuations de pic à creux des concentrations de darifénacine sont faibles (PTF: 0.87 verser 7.5 mg et 0.76 verser 15 mg), maintenant ainsi les niveaux plasmatiques x sur l'intervalle de dosage. Les aliments n'ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la darifénacine lors de l'administration de doses multiples de comprimés à libération prolongée
Distribution
La darifénacine est une base lipophile et est liée à 98% aux protéines plasmatiques (principalement à l'alpha-1-acide-glycoprotéine). Le volume de distribution à l'état stationnaire (Vss) est estimée à 163 litres.
Métabolisme
La darifénacine hne largement métabolisée par le foie après administration orale.
La darifénacine subit un métabolisme important par le cytochrome CYP3A4 et CYP2D6 dans le foie et par le CYP3A4 dans la paroi intestinale. Les trois principales voies métaboliques sont les suivantes:
monohydroxylation dans le cycle dihydrobenzofurane,
dihydrobenzofurane ouverture du cycle et
N-désalkylation de l'azote pyrrolidine.
Les produits initiaux des voies d'hydroxylation et de N-désalkylation sont des métabolites circulantes majeures, mais aucun ne contribue de manière significative à l'effet clinique global de la darifénacine.
La pharmacocinétique de la darifénacine à l'état d'équilibre dépend de la dose, en raison de la saturation de l'enzyme CYP2D6.
Le doublement de la dose de darifénacine de 7,5 mg à 15 mg entraîne une augmentation de 150% de l'exposition à l'état d'équilibre. Cette dose-dépendance est probablement causée par la saturation du métabolisme catalysé par le CYP2D6, éventuellement associée à une certaine saturation du métabolisme de la paroi intestinale médiée par le CYP3A4.
Excrétion
La suite de l'administration d'une dose orale de 14Solution de C-darifénacine chez des volontaires sains, environ 60% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 40% dans les fèces. Seul un faible pourcentage de la dose excrétée était inchangé darifénacine (3%). La clarté de la darifénacine hne estimée à 40 litres / heure. La demi-vie d'élimination de la darifénacine après administration chronique est d'environ 13 à 19 heures.
Population particulière de patients
Sexe
Une analyse pharmacocinétique de population des données des patients a indiqué que l'exposition à la darifénacine était 23% plus faible chez les hommes que chez les femmes.
Les patients âgés
Les patients pédiatriques
La pharmacocinétique de la darifénacine n'a pas été établie dans la population pédiatrique.
Métaboliseurs pauvres du CYP2D6
Le métabolisme de la darifénacine dans les métaboliseurs pauvres du CYP2D6 est principalement médié par le CYP3A4. Dans une étude pharmacocinétique, l'exposition à l'état d'équilibre chez les métaboliseurs pauvres était 164% et 99% plus élevée pendant le traitement par 7,5 mg et 15 mg une fois par jour, respectivement. Cependant, une analyse pharmacocinétique de population des données de phase III a montré qu'en moyenne, l'exposition à l'état d'équilibre est 66% plus élevée chez les métaboliseurs pauvres que chez les métaboliseurs étendus. Il y avait un chevauchement considérable entre les fourchettes d'exposition observées dans ces deux populations
Insuffisance rénale
Une petite étude portant sur des sujets (n=24) présentant divers degrés d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine comprise entre 10 ml/min et 136 ml/min) ayant reçu 15 mg de darifénacine une fois par jour à l'état d'équilibre n'a démontré aucune relation entre la fonction rénale et la clairance de la darifénacine.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la darifénacine a été étudiée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) ayant reçu 15 mg de darifénacine une fois par jour jusqu'à l'état d'équilibre. Une insuffisance hépatique légère n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la darifénacine. Cependant, la liaison aux protéines de la darifénacine a été affectée par une insuffisance hépatique modérée. L'exposition à la darifénacine non liée a été estimée 4,7 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale.
Absorption
Après administration orale de Darifénacine Hydrobromideextended-Release à des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales de darifénacine sont atteintes environ sept heures après l'administration multiple et les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes au sixième jour de l'administration. L'évolution moyenne (SD) à l'état d'équilibre des comprimés de Darifénacine Hydrobromideextended Libération de 7,5 mg et 15 mg à libération prolongée hne illustrée à la figure 1.
Figure 1: Concentrations Plasmatiques Moyennes de Darifénacine à l'état d'équilibre-Profils Temporels pour l'Hydrobromide de Darifénacine-Libération prolongée de 7,5 mg et 15 mg chez des Volontaires sains, y compris le CYP2D6 EMs et le Syndrome prémenstruel*
* Comprendre 95 EMs et 6 PMs pour 7,5 mg, 104 EMs et 10 PMs pour 15 mg.
Le tableau 3 présente un résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens (écart-type, écart-type) à l'état d'équilibre des comprimés de Darifénacine Hydrobromideextended-Release 7.5 mg et 15 mg extended-release dans EMs et PMs du CYP2D6.
Tableau 3: Paramètres Pharmacocinétiques Moyens à l'état d'équilibre de l'Hydrobromide de Darifénacine Comprimés à libération prolongée de 7,5 mg et de 15 mg Comprimés à Libération prolongée, Basés sur des Données regroupées selon le Phénotype prédit du CYP2D6
AUC24 * ng * h / mL) | La Cmax (ng / mL) | Cavg (ng / mL) | Tmax (h) | t½ (h) | AUC24 * ng * h / mL) | La Cmax (ng / mL) | Cavg (ng / mL) | Tmax (h) | t½ (h) | |
EM | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12.43 | 88.90 | 5.76 | 3.70 | 7.61 | 12.05 |
(15.47) | (1.04) | (0.64) | (5.64)des nations unies | (67.87) | (4.24) | (2.83) | (5.06) | (12.37) b | ||
PM | 67.56 | 4.27 | 2.81 | 5.20 | 19,95 c | 157.71 | 9.99 | 6.58 | 6.71 | 7.40 d |
(13.13) | (0.98) | (0.55) | (1.79) | - | (77.08) | (5.09) | (3.22) | (3.58) | - | |
aN = 25, bN = 8, cN = 2, dN = 1, AUC24 = Surface sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps pendant 24h, Cmax = Concentration plasmatique maximale observée, Cavg = Concentration plasmatique moyenne à l'état d'équilibre, Tmax = Temps d'apparition de la Cmax, t½ = demi-vie d'élimination terminale. Concernant EM et PM. |
La biodisponibilité orale moyenne de l'hydrobromide de darifénacine à libération prolongée dans le SMe à l'état d'équilibre est estimée à 15% et 19% pour les comprimés de 7,5 mg et 15 mg, respectivement.
Effet de la nourriture
Après administration d'une dose unique de Darifénacine Hydrobromideextended-Release avec de la nourriture, l'ASC de la darifénacine n'a pas été affectée, tandis que la Cmax a été augmentée de 22% et la Tmax a été réduite de 3,3 heures. Il n'y a pas d'effet des aliments sur la pharmacocinétique à doses multiples de la darifénacine Hydrobromideextended-Release.
Distribution
La darifénacine est liée à environ 98% aux protéines plasmatiques (principalement à l'alpha-1-acide-glycoprotéine). Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est estimé à 163 L.
Métabolisme
La darifénacine hne largement métabolisée par le foie après administration orale.
Le métabolisme est médié par les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 du cytochrome P450. Les trois principales voies métaboliques sont les suivantes:
- ouverture d'anneau de dihydrobenzofurane,
- N-désalkylation de l'azote pyrrolidine.
Les produits initiaux des voies d'hydroxylation et de N-désalkylation sont les principaux métabolites circulants, mais il est peu probable qu'ils contribuent de manière significative à l'effet clinique global de la darifénacine.
Variabilité du métabolisme
Un sous-ensemble d'individus (environ 7% de Caucasiens et 2% d'Afro-Américains) sont de mauvais métaboliseurs (SPm) des médicaments métabolisés par le CYP2D6. Les personnes ayant une activité normale du CYP2D6 sont appelées métaboliseurs étendus (EMS). Le métabolisme de la darifénacine dans le syndrome prémenstruel sera principalement médié par le CYP3A4. Les ratios de darifénacine (PM versus EM) pour la Cmax et l'ASC après 15 mg de darifénacine une fois par jour à l'état d'équilibre étaient respectivement de 1,9 et 1,7.
Excrétion
Après administration d'une dose orale de solution de 14C-darifénacine à des volontaires sains, environ 60% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 40% dans les selles. Seul un faible pourcentage de la dose excrétée était inchangé darifénacine (3%). La clairance estimée de la darifénacine est de 40 L/h pour le SMe et de 32 L/h pour le SPm. La demi-vie d'élimination de la darifénacine après administration chronique est d'environ 13 à 19 heures.
Antispasmodique urinaire, code ATC: G04BD10.
Les données précliniques n'ont révélé aucun danger particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel cancérigène. Aucun effet n'a été observé sur la fertilité chez les rats mâles et femelles traités à des doses orales allant jusqu'à 50 mg / kg / jour (78 fois l'ASC0-24h concentration plasmatique libre à la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD]). Aucun effet n'a été observé sur les organes reproducteurs chez les chiens traités pendant 1 an à des doses orales allant jusqu'à 6 mg/kg/jour (82 fois l'ASC0-24h de la concentration plasmatique libre à MRHD). La darifénacine n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à 50 et 30 mg/kg/jour, respectivement. À la dose de 50 mg / kg / jour chez le rat (59 fois l'ASC0-24h de la concentration plasmatique libre à MRHD), un retard dans l'ossification des vertèbres sacrées et caudales a été observé. À la dose de 30 mg/kg / jour chez le lapin (28 fois l'ASC0-24h une toxicité maternelle et une fœtotoxicité (augmentation de la perte post-implantation et diminution du nombre de fœtus viables par portée) ont été observées. Dans les études péri et postnatales chez le rat, dystocie, augmentation des décès fœtaux in utero et la toxicité pour le développement postnatal (poids corporel du chiot et marques de développement) ont été observées à des niveaux d'exposition systémique jusqu'à 11 fois l'ASC0-24h de la concentration plasmatique libre à MRHD.
Non applicable
Pas d'exigences particulières.