Vesicare

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Dans une étude croisée, les éléments suivants blocage du CYP3A4 par co-administration du puissant inhibiteur du CYP3A4, Kétoconazole 400 mg une fois par jour pendant 21 jours, la Cmax et l'ASC moyennes de la solifénacine a augmenté de 1,5 ou. 2,7 fois.

Warfarine

Dans une étude croisée, les sujets a reçu une dose orale unique de warfarine 25 mg sur 10_th Jour de Posologie avec 10 mg de solifénacine ou un placebo une fois par jour pendant 16 Journées. Pour la R-warfarine, si elle est co-administrée avec la solifénacine, la Cmax moyenne Augmentation de 3% et l'ASC a diminué de 2%. Pour la S-warfarine quand c'était le cas Co-administré avec la solifénacine, la Cmax et l'ASC moyennes ont augmenté de 5% et 1% respectivement.

Contraceptifs oraux

Dans une étude croisée, les sujets a reçu 2 cycles de 21 jours de contraceptifs oraux avec 30 ug d'éthinyle estradiol et 150 µg de lévonorgestrel. Les sujets reçus au cours du deuxième cycle 10 mg de solifénacine supplémentaire ou un placebo une fois par jour pendant 10 jours à partir de 12_th Journée des contraceptifs oraux. Pour Éthinylestradiol lorsqu'il est utilisé avec la solifénacine, la Cmax moyenne et L'AUC a augmenté de 2% ou. 3%. Pour le lévonorgestrel si c'était le cas lorsqu'il est administré avec de la solifénacine, la Cmax et l'ASC moyennes ont diminué de 1%.

Digoxine

Dans une étude croisée, les sujets digoxine reçue (dose de charge de 0,25 mg le jour 1, suivie de 0,125 mg de Jours 2 à 8), pendant 8 jours. Vous avez reçu de la solifénacine 10 mg ou successivement placebo avec digoxine 0,125 mg pendant 10 jours supplémentaires. Si la digoxine a été co-administrée avec la solifénacine, la Cmax et l'ASC moyennes ont augmenté 13% ou. 4%.

Catégorie de grossesse C

Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées enceinte.

Des études de reproduction ont été réalisées sur des souris, des rats et des lapins. Après administration orale de ₁₄C-solifénacinsuccinate chez la souris enceinte, il a été démontré que du matériel lié à la drogue traverse le placenta Barrière. Aucune embryotoxicité ou tératogénicité n'a été observée chez la souris avec 1,2 fois (30 mg / kg / jour) l'exposition attendue au maximum recommandé Dose [MRHD] de 10 mg. L'administration de solifénacine succine aux souris gravides à 3,6 fois et plus (100 mg / kg / jour et plus) l'exposition au MRHD , pendant la phase principale du développement des organes a conduit à une réduction du corps fœtal Haltères. Prise en charge de 7,9 fois (250 mg / kg / jour) le MRHD chez la souris enceinte a conduit à une incidence accrue de fente palatine. In utero et lactation Exposition aux doses maternelles de solifénacinsuccinate 3,6 fois (100 mg / kg / jour) le MRHD a entraîné une réduction de la survie péripartale et postnatale Réduction du gain de poids corporel et retard du développement physique (ouverture oculaire et consistance vaginale). Il y a également eu une augmentation de la proportion de descendants mâles observé chez les portées de progéniture exposées à des doses maternelles de 250 mg / kg / jour. Il n'y a eu aucun effet embryotoxique chez le rat jusqu'à 50 mg / kg / jour (<1 fois exposition au MRHD) ou aux lapins jusqu'à 1,8 fois (50 mg / kg / jour) Exposition au MRHD. Parce que les études de reproduction animale ne sont pas toujours Prédiction de la réaction humaine, VESIcare ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Expérience des études cliniques

Parce que les études cliniques sont réalisées dans des conditions différentes conditions, effets secondaires, une dans les études cliniques Le médicament ne peut pas être comparé directement aux taux des essais cliniques d'un autre Médicaments et ne peut pas refléter les taux observés dans la pratique.

VESIcare a été testé pour la sécurité chez 1811 patients dans des études randomisées et contrôlées contre placebo. Effets secondaires attendus de les agents antimuscariniques sont la bouche sèche, la constipation, la vision floue (troubles de l'accommodation), rétention urinaire et sécheresse oculaire. L'incidence de la bouche sèche et la constipation étaient plus élevées chez les patients traités par VESIcare 10 mg par rapport au groupe de dose de 5 mg.

Dans les quatre essais cliniques en double aveugle de 12 semaines, sévère une impaction fécale, une obstruction intestinale et une obstruction intestinale ont été signalées chez chaque patient, tous dans le groupe VESIcare 10 mg. Œdème angioneurotique a été signalé chez un patient prenant VESIcare 5 mg. Comparé à 12 semaines Traitement avec VESIcare, fréquence et gravité des effets secondaires similaire chez les patients qui sont restés sous médication jusqu'à 12 mois.

L'effet secondaire le plus courant menant à l'étude le sevrage était une bouche sèche (1,5%). Le tableau 1 répertorie les taux des identifiés Effets secondaires dérivés de tous les effets secondaires signalés, randomisés études contrôlées contre placebo avec une incidence supérieure au placebo et de 1% ou plus de patients avec VESIcare 5 ou 10 mg une fois par jour jusqu'à 12 pendant des semaines.

Tableau 1: Pourcentage de patients identifiés Effets secondaires résultant de tous les effets secondaires qui dépassent le taux placebo, et Signalé par 1% ou plus de patients pour des études d'approbation combinées

Expérience marketing

Parce que cela spontanément les événements rapportés proviennent de l'expérience mondiale de post-commercialisation, la fréquence des événements et le rôle de la solifénacine dans votre cause ne peuvent être fiables déterminer.

Les événements suivants ont été rapports liés à l'utilisation de la solifénacine dans le monde post-commercialisation Expérience:

général:œdème périphérique, réactions d'hypersensibilité, y compris Angioedème avec obstruction respiratoire, éruption cutanée, prurit, urticaire et anaphylactique Réaction;

Système nerveux central : Maux de tête, confusion, hallucinations, délire et Somnolence ;

Cardiovasculaire :Extension QT; Torsade de Pointes, fibrillation auriculaire, Tachycardie, palpitations;

Foie:Maladies hépatiques, généralement caractérisées par un foie anormal Tests de fonction, AST (aspartataminotransférase), ALT (alanine aminotransférase), GGT (gamma glutamyltransférase);

Reins:Insuffisance rénale;

Métabolisme et nutrition Défauts: diminution de l'appétit, hyperkaliémie;

Dermatologique :dermatite exfoliatrice et érythème polymorphe;

Troubles oculaires : Glaucome ;

Affections gastro-intestinales: reflux gastro-œsophagien et iléus;

Respiratoire, thoracique et troubles médiastinaux : Dysphonie;

Musculo-squelettique et Troubles du tissu conjonctif: musclé Faiblesse;

Un surdosage avec VESIcare peut être trop grave effets anticholinergiques et doivent être traités en conséquence. La dose la plus élevée 280 mg dans un a été pris avec une surdose accidentelle de succinate de solifénacine Période de 5 heures. Ce cas était associé à des changements de statut psychologique. Quelques cas a signalé une diminution de la conscience.

Effets secondaires anticholinergiques non durables (solides et pupilles allongées, vision floue, échec de l'examen talon à e, tremblent et sèchent Peau) s'est produit le 3. Journée avec des volontaires normaux qui gagnent 50 mg par jour (5 fois plus dose thérapeutique maximale recommandée) et dans les 7 jours arrêter le médicament.

En cas de surdosage avec traitement VESIcare Lavage gastrique et mesures de soutien appropriées. La surveillance ECG l'est également conseillé.

Électrophysiologie cardiaque

Les effets de 10 mg et 30 mg de solifénacinsuccinate l'intervalle QT était au moment de la concentration plasmatique maximale de solifénacine dans un placebo multidose, randomisé, en double aveugle, et étude à contrôle positif (moxifloxacine 400 mg). Les sujets ont été randomisés l'un des deux groupes de traitement après avoir reçu un placebo et de la moxifloxacine séquentiel. Un groupe (n = 51) en a complété 3 séquentielles supplémentaires temps de dosage avec de la solifénacine 10, 20 et 30 mg au cours du deuxième groupe (n = 25) parallèle a terminé une séquence de placebo et de moxifloxacine. Étude Les sujets étaient des femmes volontaires âgées de 19 à 79 ans. La dose de 30 mg de le solifénacinsuccinate (trois fois la dose recommandée la plus élevée) a été choisi Utiliser dans cette étude car cette dose conduit à une exposition à la solifénacine, le couvre ceux observés avec le potentiel lorsque 10 mg de VESIcare ont été administrés en même temps Inhibiteurs du CYP3A4 (par ex. Kétoconazole 400 mg). En raison de la dose séquentielle type d'étude dégénéré, ligne de base - les mesures ECG ont été séparées la cote finale QT (dose de 30 mg) après 33 jours.

La différence médiane par rapport à la fréquence cardiaque de base associé aux doses de 10 et 30 mg de solifénacinsuccinate par rapport à le placebo était de -2 et 0 battements / minute, respectivement. Parce qu'une période importante Un effet sur QTc a été observé, les effets QTc ont été utilisés à l'aide du placebo parallèle - bras témoin au lieu d'être administré intrapatient Analyse. Les résultats représentatifs sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2: Variations QTc de msec (IC à 90%) par rapport à la ligne de base Tmax (par rapport au placebo) *

La moxifloxacine a été envisagée contrôle positif dans cette étude et compte tenu de la durée de l'étude, votre impact sur l'intervalle QT a été évalué en 3 sessions différentes. Placebo soustrait les changements moyens (IC à 90%) QTcF pour la moxifloxacine dans les trois séances étaient respectivement 11 (7, 14), 12 (8, 17) et 16 (12, 21).

Prolongez l'intervalle QT L'effet semblait plus important pour les 30 mg par rapport à la dose de 10 mg de solifénacine. Bien que l'effet de la dose la plus élevée de solifénacine (trois fois la dose thérapeutique maximale examinée) ne semblait pas être aussi importante que celle du contrôle positif de la moxifloxacine dans sa dose thérapeutique, les intervalles de confiance chevauchement. Cette étude n'a pas été conçue pour fournir les conclusions statistiques immédiates entre les médicaments ou les doses.

Absorption

Après administration orale de VESIcare à des volontaires sains atteint des taux plasmatiques maximaux (Cmax) de solifénacine dans les 3 à 8 heures suivant l'administration et à l'état d'équilibre variait de 32,3 62,9 ng / mL pour le 5 ou. Comprimés VESIcare à 10 mg. Absolument la biodisponibilité de la solifénacine est d'environ 90% et les concentrations plasmatiques la solifénacine est proportionnelle à la dose administrée.

Effet de la nourriture

VESIcare peut être administré quels que soient les repas. Une dose unique de 10 mg d'administration de VESIcare La nourriture a augmenté la Cmax et l'ASC de 4% et.

Distribution

La solifénacine est d'env. 98% (in vivo) lié aux protéines plasmatiques humaines, principalement à la glycoprotéine ∞1-acide. La solifénacine est hautement distribuée tissu non CNS avec un volume de distribution stationnaire moyen de 600L .

Métabolisme

La solifénacine est largement métabolisé dans le foie. Le principal moyen de s'en débarrasser est de passer CYP3A4; cependant, il existe d'autres voies métaboliques. Le métabolique primaire Les itinéraires de la solifénacine sont dus à la N-oxydation de l'anneau de chinuclidine et Hydroxylation 4R du cycle tétrahydroisoquinoléine. Un pharmacologiquement actif Métabolite (4R-hydroxy-solifénacine), présent en faibles concentrations et peu susceptible de contribuer de manière significative à l'activité clinique, et trois métabolites pharmacologiquement inactifs (N-glucuronide et N-OXID et 4R-hydroxy-N-OXIDE solifénacine) ont été trouvées dans le plasma humain après administration orale.

Élimination

Après avoir géré 10 mg ₁₄La c-solifénacine succinate à des volontaires sains, 69,2% de ceux-ci la radioactivité était dans l'urine et 22,5% dans les fèces de plus de 26 ans Journées. Moins de 15% (en tant que moyenne) de la dose était dans l'urine solifénacine intacte. Les principaux métabolites identifiés dans l'urine étaient N-OXID de solifénacine, 4R-hydroxy-solifénacine et 4R-hydroxy-N-OXID de solifénacine et dans les matières fécales 4R-hydroxy-solifénacine. La demi-vie d'élimination de la solifénacine après administration chronique est d'environ 45 à 68 heures.