Biwind

Biwind is indicated for use in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) on a regular aerosol bronchodilator who continue to have evidence of bronchospasm and who require a second bronchodilator.

COMBIVENT Inhalation Aerosol is indicated for use in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) on a regular aerosol bronchodilator who continue to have evidence of bronchospasm and who require a second bronchodilator.

Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) is indicated for the treatment of bronchospasm associated with COPD in patients requiring more than one bronchodilator.

La dose recommandée de Biwind est une inhalation quatre fois par jour. Les patients peuvent prendre des inhalations supplémentaires au besoin; cependant, le nombre total d'inhalations ne doit pas dépasser six en 24 heures.

Avant la première utilisation, la cartouche Biwind est insérée dans l'inhalateur Biwind et l'unité est apprêtée. Lorsque vous utilisez l'unité pour la première fois, les patients doivent actionner l'inhalateur vers le sol jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis répéter le processus trois fois de plus. L'unité est alors considérée comme apprêtée et prête à l'emploi. S'ils ne sont pas utilisés pendant plus de 3 jours, les patients doivent actionner l'inhalateur une fois pour préparer l'inhalateur à l'usage. S'ils ne sont pas utilisés pendant plus de 21 jours, les patients doivent actionner l'inhalateur jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis répéter le processus trois fois de plus pour préparer l'inhalateur à l'usage.

L'innocuité et l'efficacité de doses supplémentaires de Biwind au-delà de six inhalations / 24 heures n'ont pas été étudiées. De plus, l'innocuité et l'efficacité de doses supplémentaires d'ipratropium ou d'albutérol en plus des doses recommandées de Biwind n'ont pas été étudiées.

La dose d'aérosol par inhalation COMBIVENT® est de deux inhalations quatre fois par jour. Les patients peuvent prendre des inhalations supplémentaires au besoin; cependant, le nombre total d'inhalations ne doit pas dépasser 12 heures sur 24. L'innocuité et l'efficacité de doses supplémentaires d'aérosol d'inhalation COMBIVENT au-delà de 12 bouffées / 24 heures n'ont pas été étudiées. De plus, l'innocuité et l'efficacité de doses supplémentaires d'ipratropium ou d'albutérol en plus des doses recommandées d'aérosol d'inhalation Combivent® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) n'ont pas été étudiées. Il est recommandé de «tester la pulvérisation» trois fois avant de l'utiliser pour la première fois et dans les cas où l'aérosol n'a pas été utilisé depuis plus de 24 heures. Évitez de pulvériser dans les yeux.

La dose recommandée de Biwind (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) est d'un flacon de 3 ml administré 4 fois par jour par nébulisation avec jusqu'à 2 doses supplémentaires de 3 ml autorisées par jour, si nécessaire. Sécurité et efficacité de doses supplémentaires ou fréquence accrue d'administration de Biwind (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) au-delà de ces directives n'a pas été étudié et l'innocuité et l'efficacité de doses supplémentaires de sulfate d'albutérol ou de bromure d'ipratropium en plus des doses recommandées de Biwind (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) n'ont pas été étudiés.

L'utilisation de Biwind (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) peut être poursuivie comme indiqué médicalement pour contrôler les épisodes récurrents de bronchospasme. Si un régime auparavant efficace ne fournit pas le soulagement habituel, des conseils médicaux doivent être recherchés immédiatement, car cela est souvent un signe d'aggravation de la MPOC, ce qui nécessiterait une réévaluation du traitement.

Un nébuliseur Pari-LC-Plus ™ (avec masque facial ou embout buccal) connecté à un compresseur PRONEB ™ a été utilisé pour livrer Biwind (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) à chaque patient dans une étude clinique américaine. L'innocuité et l'efficacité du Biwind (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) délivré par d'autres nébuliseurs et compresseurs n'ont pas été établies.

Le biwind (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) doit être administré via un nébuliseur à réaction connecté à un compresseur d'air avec un débit d'air adéquat, équipé d'un embout buccal ou d'un masque facial approprié.

Biwind est contre-indiqué dans les conditions suivantes:

• Hypersensibilité à l'un des ingrédients de Biwind
• Hypersensibilité à l'atropine ou à l'un de ses dérivés

L'aérosol d'inhalation COMBIVANT est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la lécithine de soja ou à des produits alimentaires connexes tels que le soja et l'arachide. L'aérosol d'inhalation COMBIVANT est également contre-indiqué chez les patients hypersensibles à tout autre composant du médicament ou à l'atropine ou à ses dérivés.

Le biwind (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'un de ses composants, ou à l'atropine et ses dérivés.

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Paradoxical Bronchospasm

Biwind can produce paradoxical bronchospasm that can be life-threatening. If it occurs, therapy with Biwind should be discontinued immediately and alternative therapy instituted.

Cardiovascular Effect

The albuterol sulfate contained in Biwind, like other beta-adrenergic agonists, can produce a clinically significant cardiovascular effect in some patients, as measured by pulse rate, blood pressure, and/or symptoms. If these symptoms occur, COMBIVENT RESPIMAT may need to be discontinued. There is some evidence from post-marketing data and published literature of rare occurrences of myocardial ischemia associated with albuterol. In addition, beta-adrenergic agents have been reported to produce electrocardiogram (ECG) changes, such as flattening of the T wave, prolongation of the QTc interval, and ST segment depression. Therefore, Biwind should be used with caution in patients with cardiovascular disorders; especially coronary insufficiency, cardiac arrhythmias, and hypertension.

Ocular Effects

Ipratropium bromide, a component of Biwind, is an anticholinergic and may increase intraocular pressure. This may result in precipitation or worsening of narrow-angle glaucoma. Therefore, Biwind should be used with caution in patients with narrow-angle glaucoma.

Patients should avoid spraying Biwind into the eyes. If a patient sprays Biwind into their eyes they may cause acute eye pain or discomfort, temporary blurring of vision, mydriasis, visual halos, or colored images in association with red eyes from conjunctival or corneal congestion. Advise patients to consult their physician immediately if any of these symptoms develop while using COMBIVENT RESPIMAT.

Urinary Retention

Ipratropium bromide, a component of Biwind, is an anticholinergic and may cause urinary retention. Therefore, caution is advised when administering this medication to patients with prostatic hyperplasia or bladder-neck obstruction.

Do Not Exceed Recommended Dose

Fatalities have been reported in association with excessive use of inhaled sympathomimetic drugs in patients with asthma. The exact cause of death is unknown, but cardiac arrest following an unexpected development of a severe acute asthmatic crisis and subsequent hypoxia is suspected.

Hypersensitivity Reactions Including Anaphylaxis

Hypersensitivity reactions including urticaria, angioedema, rash, bronchospasm, anaphylaxis, and oropharyngeal edema may occur after administration of ipratropium bromide or albuterol sulfate. In clinical trials and post-marketing experience with ipratropium containing products, hypersensitivity reactions such as skin rash, pruritus, angioedema of tongue, lips and face, urticaria (including giant urticaria), laryngospasm and anaphylactic reactions have been reported If such a reaction occurs, therapy with COMBIVENT RESPIMAT should be stopped at once and alternative treatment should be considered.

Coexisting Conditions

Biwind contains albuterol sulfate, a beta-adrenergic sympathomimetic amine and, therefore, should be used with caution in patients with convulsive disorders, hyperthyroidism, or diabetes mellitus, and in patients who are unusually responsive to sympathomimetic amines.

Hypokalemia

Beta-adrenergic agents may produce significant hypokalemia in some patients (possibly through intracellular shunting) which has the potential to produce adverse cardiovascular effects. The decrease in serum potassium is usually transient, not requiring supplementation.

Patient Counseling Information

See FDA-approved Patient Labeling

Ocular Effects

Caution patients to avoid spraying the aerosol into their eyes and be advised that this may result in precipitation or worsening of narrow-angle glaucoma, mydriasis, increased intraocular pressure, acute eye pain or discomfort, temporary blurring of vision, visual halos or colored images in association with red eyes from conjunctival and corneal congestion. Patients should also be advised that should any combination of these symptoms develop, they should consult their physician immediately.

Since dizziness, accommodation disorder, mydriasis, and blurred vision may occur with use of Biwind, patients should be cautioned about engaging in activities requiring balance and visual acuity such as driving a car or operating appliances or machinery.

Urinary Retention

Inform patients that Biwind may cause urinary retention and should be advised to consult their physician if they experience difficulty with urination.

Frequency Of Use

The action of Biwind should last 4 to 5 hours or longer. Biwind should not be used more frequently than recommended. Safety and efficacy of additional doses of Biwind beyond six inhalations in 24 hours have not been studied. Patients should be told not to increase the dose or frequency of Biwind without consulting a physician. Patients should be instructed that if they find that treatment with Biwind becomes less effective for symptomatic relief, their symptoms become worse, and/or they need to use the product more frequently than usual, medical attention should be sought immediately.

Preparation For Use And Priming

Instruct patients that priming Biwind is essential to ensure appropriate content of the medication in each actuation.

When using the unit for the first time, the COMBIVENT RESPIMAT cartridge is inserted into the Biwind inhaler and the unit is primed. Biwind patients are to actuate the inhaler toward the ground until an aerosol cloud is visible and then repeat the process three more times. The unit is then considered primed and ready for use. If not used for more than 3 days, patients are to actuate the inhaler once to prepare the inhaler for use. If not used for more than 21 days, patients are to actuate the inhaler until an aerosol cloud is visible and then repeat the process three more times to prepare the inhaler for use..

Concomitant Drug Use

Remind patients that while taking Biwind, other inhaled drugs should be taken only as directed by a physician.

Paradoxical Bronchospasm

Inform patients that Biwind can produce paradoxical bronchospasm that can be life-threatening. If paradoxical bronchospasm occurs, patients should discontinue using Biwind.

Adverse Effects Associated With Beta2-agonists

Inform patients of adverse effects associated with beta2-agonists, such as palpitations, chest pain, rapid heart rate, tremor, or nervousness.

Pregnancy

Patients who are pregnant or nursing should contact their physician about the use of Biwind.

FDA-approved Patient Labeling

Instructions for Use is supplied as a tear-off following the full prescribing information.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Ipratropium Bromide

Two-year oral carcinogenicity studies in rats and mice have revealed no carcinogenic activity at doses up to 6 mg/kg/day (approximately 400 and 200 times the maximum recommended human daily inhalation dose of ipratropium bromide (MRHDID) in adults on a mg/m² basis, respectively).

Results of various mutagenicity/clastogenicity studies (Ames test, mouse dominant lethal test, mouse micronucleus test, and chromosome aberration of bone marrow in Chinese hamsters) were negative.

Fertility of male or female rats at oral doses up to 50 mg/kg/day (approximately 3400 times the MRHDID in adults on a mg/m² basis) was unaffected by ipratropium bromide administration. At an oral dose of 500 mg/kg/day (approximately 34,000 times the MRHDID in adults on a mg/m² basis), ipratropium bromide produced a decrease in the conception rate.

Albuterol

Like other agents in its class, albuterol caused a significant dose-related increase in the incidence of benign leiomyomas of the mesovarium in a 2-year study in the rat at dietary doses of 2, 10, and 50 mg/kg/day (approximately 20, 110, and 560 times the MRHDID on a mg/m² basis). In another study this effect was blocked by the coadministration of propranolol. The relevance of these findings to humans is not known. An 18-month study in mice at dietary doses up to 500 mg/kg/day (approximately 2800 times the MRHDID on a mg/m² basis) and a 99-week study in hamsters at oral doses up to 50 mg/kg/day (approximately 470 times the MRHDID on a mg/m² basis) revealed no evidence of tumorigenicity. Studies with albuterol revealed no evidence of mutagenesis.

Reproduction studies in rats with albuterol sulfate revealed no evidence of impaired fertility.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Teratogenic Effects

Pregnancy Category C.

Biwind Inhalation Spray

There are no adequate and well-controlled studies of Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) Inhalation Spray, ipratropium bromide, or albuterol sulfate, in pregnant women. Animal reproduction studies have not been conducted with Biwind. However, albuterol sulfate has been shown to be teratogenic in mice and rabbits. Biwind Inhalation Spray should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Ipratropium bromide

Oral reproduction studies were performed in mice, rats and rabbits at doses approximately 340, 68,000 and 17,000 times, respectively, the maximum recommended human daily inhalation dose (MRHDID) in adults (on a mg/m² basis at maternal doses in each species of 10, 1000 and 125 mg/kg/day, respectively). Inhalation reproduction studies were conducted in rats and rabbits at approximately 100 and 240 times, respectively, the MRHDID in adults (on a mg/m² basis at maternal doses of 1.5 and 1.8 mg/kg/day, respectively). These studies demonstrated no evidence of teratogenic effects as a result of ipratropium bromide. Embryotoxicity was observed as increased resorption in rats at oral doses approximately 6100 times MRHDID in adults (on a mg/m² basis at maternal doses of 90 mg/kg/day and above). This effect is not considered relevant to human use due to the large doses at which it was observed and the difference in route of administration.

Albuterol

Albuterol has been shown to be teratogenic in mice and rabbits. A reproduction study in CD-1 mice given albuterol subcutaneously showed cleft palate formation in 5 of 111 (4.5%) fetuses at approximately equivalent to the MRHDID in adults (on a mg/m² basis at a maternal dose of 0.25 mg/kg/day) and in 10 of 183 (9.3%) fetuses at approximately 14 times the MRHDID in adults (on a mg/m² basis a maternal dose of 2.5 mg/kg/day). None was observed at less than MRHDID in adults (on a mg/m² basis at a maternal dose of 0.025 mg/kg/day). Cleft palate also occurred in 22 of 72 (30.5%) fetuses treated with 2.5 mg/kg/day isoproterenol (positive control). A reproductive study with oral albuterol in Stride Dutch rabbits revealed cranioschisis in 7 of 19 (37%) fetuses at approximately 1,100 times the MRHDID in adults (on a mg/m² basis at a maternal dose of 50 mg/kg/day).

Labor And Delivery

Because of the potential for beta-agonist interference with uterine contractility, use of Biwind for the treatment of COPD during labor should be restricted to those patients in whom the benefits clearly outweigh the risk.

Nursing Mothers

It is not known whether the components of COMBIVENT RESPIMAT are excreted in human milk.

Ipratropium bromide

Because lipid-insoluble quaternary cations pass into breast milk, caution should be exercised when Biwind is administered to a nursing mother.

Albuterol

Because of the potential for tumorigenicity shown for albuterol in animal studies, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

Pediatric Use

Safety and effectiveness of Biwind in pediatric patients have not been established. Biwind is indicated for use in patients with COPD on a regular aerosol bronchodilator who continue to have evidence of bronchospasm and who require a second bronchodilator. This disease does not normally occur in children.

Geriatric Use

In the 12-week trial in COPD, 48% of Biwind clinical trial patients were 65 years of age or over. In general, there were no marked differences between the proportion of patients with adverse reactions for the Biwind and CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol treated patients. Cardiac and lower respiratory disorders occurred less frequently in the patients under the age of 65 and were balanced across treatment groups.

No overall differences in effectiveness were observed among treatment groups. Based on available data, no adjustment of COMBIVENT RESPIMAT dosage in geriatric patients is warranted.

WARNINGS

1. Paradoxical Bronchospasm: COMBIVENT Inhalation Aerosol can produce paradoxical bronchospasm that can be life-threatening. If it occurs, the preparation should be discontinued immediately and alternative therapy instituted. It should be recognized that paradoxical bronchospasm, when associated with inhaled formulations, frequently occurs with the first use of a new canister.
2. Cardiovascular Effect: The albuterol sulfate contained in COMBIVENT Inhalation Aerosol, like other beta-adrenergic agonists, can produce a clinically significant cardiovascular effect in some patients, as measured by pulse rate, blood pressure and/or symptoms. If these symptoms occur, discontinuation of the drug may be indicated. There is some evidence from post-marketing data and published literature of rare occurrences of myocardial ischemia associated with albuterol. In addition, beta-adrenergic agents have been reported to produce electrocardiogram (ECG) changes, such as flattening of the T wave, prolongation of the QTc interval, and ST segment depression. Therefore, COMBIVENT Inhalation Aerosol should be used with caution in patients with cardiovascular disorders, especially coronary insufficiency, cardiac arrhythmias and hypertension.
3. Do Not Exceed Recommended Dose: Fatalities have been reported in association with excessive use of inhaled sympathomimetic drugs, in patients with asthma. The exact cause of death is unknown, but cardiac arrest following an unexpected development of a severe acute asthmatic crisis and subsequent hypoxia is suspected.
4. Immediate Hypersensitivity Reactions: Immediate hypersensitivity reactions may occur after administration of ipratropium bromide or albuterol sulfate, as demonstrated by urticaria, angioedema, rash, bronchospasm, anaphylaxis, and oropharyngeal edema. If such a reaction occurs, therapy with COMBIVENT Inhalation Aerosol should be stopped at once and alternative treatment should be considered.
5. Storage Conditions: The contents of Combivent® (ipratropium bromide and albuterol sulfate) Inhalation Aerosol are under pressure. Do not puncture. Do not use or store near heat or open flame. Exposure to temperatures above 120°F may cause bursting. Never throw the container into a fire or incinerator. Keep out of reach of children.

PRECAUTIONS

General

1. Effects Seen with Anticholinergic Drugs: COMBIVENT Inhalation Aerosol contains ipratropium bromide and, therefore, should be used with caution in patients with narrow-angle glaucoma, prostatic hyperplasia, or bladder-neck obstruction.
2. Effects Seen with Sympathomimetic Drugs: Preparations containing sympathomimetic amines such as albuterol sulfate should be used with caution in patients with convulsive disorders, hyperthyroidism, or diabetes mellitus and in patients who are unusually responsive to sympathomimetic amines. Beta-adrenergic agents may also produce significant hypokalemia in some patients (possibly through intracellular shunting) which has the potential to produce adverse cardiovascular effects. The decrease in serum potassium is usually transient, not requiring supplementation.
3. Use in Hepatic or Renal Disease: COMBIVENT Inhalation Aerosol has not been studied in patients with hepatic or renal insufficiency. It should be used with caution in those patient populations.

Information for Patients

Patients should be cautioned to avoid spraying the aerosol into their eyes and be advised that this may result in precipitation or worsening of narrow-angle glaucoma, mydriasis, increased intraocular pressure, acute eye pain or discomfort, temporary blurring of vision, visual halos or colored images in association with red eyes from conjunctival and corneal congestion. Patients should also be advised that should any combination of these symptoms develop, they should consult their physician immediately.

The action of COMBIVENT Inhalation Aerosol should last 4 to 5 hours or longer. COMBIVENT Inhalation Aerosol should not be used more frequently than recommended. Do not increase the dose or frequency of COMBIVENT Inhalation Aerosol without consulting your physician. If you find that treatment with COMBIVENT Inhalation Aerosol becomes less effective for symptomatic relief, your symptoms become worse, and/or you need to use the product more frequently than usual, medical attention should be sought immediately. While you are taking COMBIVENT Inhalation Aerosol, other inhaled drugs should be taken only as directed by your physician. If you are pregnant or nursing, contact your physician about use of COMBIVENT Inhalation Aerosol. Appropriate use of Combivent® (ipratropium bromide and albuterol sulfate) Inhalation Aerosol includes an understanding of the way it should be administered (see Patient's Instructions for Use).

Since dizziness, accommodation disorder, mydriasis, and blurred vision may occur with use of COMBIVENT, patients should be cautioned about engaging in activities requiring balance and visual acuity such as driving a car or operating appliances or machinery.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

Ipratropium bromide

Two-year oral carcinogenicity studies in rats and mice have revealed no carcinogenic activity at doses up to 6 mg/kg. This dose corresponds in rats and mice to approximately 230 and 110 times the maximum recommended daily inhalation dose of ipratropium bromide in adults, respectively, on a mg/m² basis. Results of various mutagenicity studies (Ames test, mouse dominant lethal test, mouse micronucleus test and chromosome aberration of bone marrow in Chinese hamsters) were negative.

Fertility of male or female rats at oral doses up to 50 mg/kg (approximately 1900 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis) was unaffected by ipratropium bromide administration. At an oral dose of 500 mg/kg (approximately 19,000 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis), ipratropium bromide produced a decrease in the conception rate.

Albuterol

Like other agents in its class, albuterol caused a significant dose-related increase in the incidence of benign leiomyomas of the mesovarium in a 2-year study in the rat at dietary doses of 2, 10, and 50 mg/kg (approximately 15, 65, and 330 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis). In another study this effect was blocked by the co-administration of propranolol. The relevance of these findings to humans is not known. An 18-month study in mice at dietary doses up to 500 mg/kg (approximately 1600 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis) and a 99-week study in hamsters at oral doses up to 50 mg/kg (approximately 220 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis) revealed no evidence of tumorigenicity. Studies with albuterol revealed no evidence of mutagenesis.

Reproduction studies in rats with albuterol sulfate revealed no evidence of impaired fertility.

Pregnancy

COMBIVENT Inhalation Aerosol

Teratogenic Effects: Pregnancy Category C

Ipratropium bromide

Teratogenic Effects

Oral reproduction studies were performed at doses of 10 mg/kg in mice, 1000 mg/kg in rats, and 125 mg/kg in rabbits. These doses correspond in each species, respectively, to approximately 190, 38,000, and 9400 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis. Inhalation reproduction studies were conducted in rats and rabbits at doses of 1.5 and 1.8 mg/kg (approximately 55 and 140 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis). These studies demonstrated no evidence of teratogenic effects as a result of ipratropium bromide. At oral doses 90 mg/kg and above in rats (approximately 3,400 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis) embryotoxicity was observed as increased resorption. This effect is not considered relevant to human use due to the large doses at which it was observed and the difference in route of administration.

Albuterol

Teratogenic Effects

Albuterol has been shown to be teratogenic in mice and rabbits. A reproduction study in CD-1 mice given albuterol subcutaneously (0.025, 0.25, and 2.5 mg/kg) showed cleft palate formation in 5 of 111 (4.5%) fetuses at 0.25 mg/kg (equivalent to the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis) and in 10 of 108 (9.3%) fetuses at 2.5 mg/kg (approximately 8 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis). None was observed at 0.025 mg/kg (less than the maximum recommended daily inhalation dose in adults). Cleft palate also occurred in 22 of 72 (30.5%) fetuses treated with 2.5 mg/kg isoproterenol (positive control). A reproduction study with oral albuterol in Stride Dutch rabbits revealed cranioschisis in 7 of 19 (37%) fetuses at 50 mg/kg (approximately 660 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis).

Labor and Delivery

Because of the potential for beta-agonist interference with uterine contractility, use of Combivent® (ipratropium bromide and albuterol sulfate) Inhalation Aerosol for the treatment of COPD during labor should be restricted to those patients in whom the benefits clearly outweigh the risk.

Nursing Mothers

It is not known whether the components of COMBIVENT Inhalation Aerosol are excreted in human milk.

Ipratropium bromide

Because lipid-insoluble quaternary cations pass into breast milk, caution should be exercised when COMBIVENT Inhalation Aerosol is administered to a nursing mother.

Albuterol

Because of the potential for tumorigenicity shown for albuterol in animal studies, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.

Pediatric Use

Safety and effectiveness in the pediatric population have not been established.

WARNINGS

Paradoxical Bronchospasm

In the clinical study of Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , paradoxical bronchospasm was not observed. However, paradoxical bronchospasm has been observed with both inhaled ipratropium bromide and albuterol products and can be life-threatening. If this occurs, Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) should be discontinued immediately and alternative therapy instituted.

Do Not Exceed Recommended Dose

Fatalities have been reported in association with excessive use of inhaled products containing sympathomimetic amines and with the home use of nebulizers.

Cardiovascular Effect

Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , like other beta adrenergic agonists, can produce a clinically significant cardiovascular effect in some patients as measured by pulse rate, blood pressure, and/or symptoms. Although such effects are uncommon for Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) at recommended doses, if they occur, the drug may need to be discontinued. In addition, beta agonists have been reported to produce ECG changes, such as flattening of the T-wave, prolongation of the QTc interval, and ST segment depression. The clinical significance of these findings is unknown. Therefore, Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , like other sympathomimetic amines, should be used with caution in patients with cardiovascular disorders, especially coronary insufficiency, cardiac arrhythmias, and hypertension.

Immediate Hypersensitivity Reactions

Immediate hypersensitivity reactions to albuterol and/or ipratropium bromide may occur after the administration of Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) as demonstrated by rare cases of urticaria, angioedema, rash, pruritus, oropharyngeal edema, bronchospasm, and anaphylaxis.

PRECAUTIONS

General

1. Effects Seen with Sympathomimetic Drugs: As with all products containing sympathomimetic amines, Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) should be used with caution in patients with cardiovascular disorders, especially coronary insufficiency, cardiac arrhythmias, and hypertension; in patients with convulsive disorders, hyperthyroidism, or diabetes mellitus; and in patients who are unusually responsive to sympathomimetic amines. Large doses of intravenous albuterol have been reported to aggravate pre-existing diabetes mellitus and ketoacidosis. Additionally, β-agonists may cause a decrease in serum potassium in some patients, possibly through intracellular shunting. The decrease is usually transient, not requiring supplementation.
2. Effects Seen with Anticholinergic Drugs: Due to the presence of ipratropium bromide in Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , it should be used with caution in patients with narrow-angle glaucoma, prostatic hypertrophy, or bladder-neck obstruction.
3. Use in Hepatic or Renal Disease: Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) has not been studied in patients with hepatic or renal insufficiency. It should be used with caution in these patient populations.

Information for Patients

The action of Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) should last up to 5 hours. Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) should not be used more frequently than recommended. Patients should be instructed not to increase the dose or frequency of Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) without consulting their healthcare provider. If symptoms worsen, patients should be instructed to seek medical consultation.

Patients must avoid exposing their eyes to this product as temporary papillary dilation, blurred vision, eye pain, or precipitation or worsening of narrow-angle glaucoma may occur, and therefore proper nebulizer technique should be assured, particularly if a mask is used.

If a patient becomes pregnant or begins nursing while on Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , they should contact their healthcare provider about use of Biwind.

See the illustrated Patient's Instruction for Use in the product package insert.

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility

Albuterol sulfate

In a 2-year study in Sprague-Dawley rats, albuterol sulfate caused a significant dose-related increase in the incidence of benign leiomyomas of the mesovarium at and above dietary doses of 2 mg/kg (approximately equal to the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis). In another study, this effect was blocked by the coadministration of propranolol, a non-selective beta-adrenergic antagonist.

In an 18-month study in CD-1 mice, albuterol sulfate showed no evidence of tumorigenicity at dietary doses up to 500 mg/kg (approximately 140 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis). In a 22-month study in Golden hamsters, albuterol sulfate showed no evidence of tumorigenicity at dietary doses up to 50 mg/kg (approximately 20 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis).

Albuterol sulfate was not mutagenic in the Ames test or a mutation test in yeast. Albuterol sulfate was not clastogenic in a human peripheral lymphocyte assay or in an AH1 strain mouse micronucleous assay.

Reproduction studies in rats demonstrated no evidence of impaired fertility at oral doses of albuterol sulfate up to 50 mg/kg (approximately 25 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis).

Ipratropium bromide

In 2-year studies in Sprague-Dawley rats and CD-1 mice, ipratropium bromide showed no evidence of tumorigenicity at oral doses up to 6 mg/kg (approximately 15 times and 8 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults in rats and mice respectively, on a mg/m² basis).

Ipratropium bromide was not mutagenic in the Ames test and mouse dominant lethal test. Ipratropium bromide was not clastogenic in a mouse micronucleous assay.

A reproduction study in rats demonstrated decreased conception and increased resorptions when ipratropium bromide was administered orally at a dose of 90 mg/kg (approximately 240 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis). These effects were not seen with a dose of 50 mg/kg (approximately 140 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis).

Pregnancy

Teratogenic Effects: Pregnancy Category C

Albuterol sulfate

Pregnancy Category C. Albuterol sulfate has been shown to be teratogenic in mice. A study in CD-1 mice given albuterol sulfate subcutaneously showed cleft palate formation in 5 of 111 (4.5%) fetuses at 0.25 mg/kg (less than the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis) and in 10 of 108 (9.3%) fetuses at 2.5 mg/kg (approximately equal to the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis). The drug did not induce cleft palate formation when administered subcutaneously at a dose of 0.025 mg/kg (less than the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis). Cleft palate formation also occurred in 22 of 72 (30.5%) fetuses from females treated subcutaneously with 2.5 mg/kg isoproterenol (positive control).

A reproduction study in Stride rabbits revealed cranioschisis in 7 of 19 (37%) fetuses when albuterol was administered orally at a dose of 50 mg/kg (approximately 55 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis).

A study in which pregnant rats were dosed with radiolabeled albuterol sulfate demonstrated that drug-related material is transferred from the maternal circulation to the fetus.

During worldwide marketing experience, various congenital anomalies, including cleft palate and limb defects, have been reported in the offspring of patients being treated with albuterol. Some of the mothers were taking multiple medications during their pregnancies. Because no consistent pattern of defects can be discerned, a relationship between albuterol use and congenital anomalies has not been established.

Ipratropium bromide

Pregnancy Category B. Reproduction studies in CD-1 mice, Sprague-Dawley rats and New Zealand rabbits demonstrated no evidence of teratogenicity at oral doses up to 10, 100, and 125 mg/kg, respectively (approximately 15, 270, and 680 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis). Reproduction studies in rats and rabbits demonstrated no evidence of teratogenicity at inhalation doses up to 1.5 and 1.8 mg/kg, respectively (approximately 4 and 10 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis). There are no adequate and well-controlled studies of the use of Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , albuterol sulfate, or ipratropium bromide in pregnant women. Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Labor and Delivery

Oral albuterol sulfate has been shown to delay preterm labor in some reports. Because of the potential of albuterol to interfere with uterine contractility, use of Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) during labor should be restricted to those patients in whom the benefits clearly outweigh the risks.

Nursing Mothers

It is not known whether the components of Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) are excreted in human milk. Although lipid-insoluble quaternary bases pass into breast milk, it is unlikely that ipratropium bromide would reach the infant to an important extent, especially when taken as a nebulized solution. Because of the potential for tumorigenicity shown for albuterol sulfate in some animals, a decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , taking into account the importance of the drug to the mother.

Pediatric Use

The safety and effectiveness of Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) in patients below 18 years of age have not been established.

Geriatric Use

Of the total number of subjects in clinical studies of Biwind (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , 62 percent were 65 and over, while 19 percent were 75 and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.

L'utilisation de l'albutérol, un agoniste bêta-adrénergique, peut être associée à ce qui suit:

• Bronchospasme paradoxal
• Effets cardiovasculaires
• Réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie
• Hypokaliémie

Albuterol est un composant de Biwind.

L'utilisation du bromure d'ipratropium, un anticholinergique, peut entraîner les éléments suivants:

• Effets oculaires
• Rétention urinaire

Le bromure d'ipratropium est un composant de Biwind.

Expérience des essais cliniques

Essais cliniques Biwind 12 semaines

Les données de sécurité décrites dans le tableau 1 ci-dessous sont dérivées d'une semaine sur 12, randomisé, multicentrique, en double aveugle, double mannequin, essai en groupe parallèle qui a comparé Biwind (20/100 mcg) Aérosol d'inhalation COMBIVANT propulsé par CFC (36/206 mcg) et bromure d'ipratropium délivré par l'inhalateur RESPIMAT (20 mcg) administré quatre fois par jour chez 1460 patients adultes atteints de MPOC (955 mâles et 505 femelles) 40 ans et plus. Parmi ces patients, 486 ont été traités par Biwind. Le groupe Biwind était composé principalement de patients de race blanche (88,5%) âgés de 63,8 ans et d'un pourcentage moyen de VEMS prévu₁ au dépistage de 41,5%. Les patients atteints de glaucome à angle étroit, d'hypertrophie symptomatique de la prostate ou d'obstruction du cou de la vessie ont été exclus de l'essai.

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Le tableau 1 présente tous les effets indésirables survenus avec une fréquence ≥ 2% dans le groupe de traitement Biwind lors de l'essai de 12 semaines de MPOC. La fréquence des effets indésirables correspondants dans les groupes d'inhalation COMBIVENT propulsés par CFC et le bromure d'ipratropium délivré par les groupes d'inhalateurs RESPIMAT est incluse à titre de comparaison. Les taux sont dérivés de tous les effets indésirables signalés de ce type non présents au départ, qu'ils soient considérés comme liés au médicament ou non par l'investigateur clinique.

Tableau 1: Effets indésirables chez ≥ 2% des patients du groupe Biwind dans un essai clinique de 12 semaines de MPOC

Les effets indésirables survenus dans <2% du groupe Biwind (20/100 mcg) observés dans cet essai de 12 semaines comprennent: Troubles vasculaires: hypertension; Affections du système nerveux: étourdissements et tremblements; Trouble musculo-squelettique et du tissu conjonctif: spasmes musculaires et myalgie; Affections gastro-intestinales: diarrhée, nausées, bouche sèche, constipation et vomissements ; Troubles généraux et anomalies au site d'administration : asthénie, syndrome pseudo-grippal et inconfort thoracique; Troubles oculaires: douleur oculaire; Métabolisme et troubles nutritionnels : hypokaliémie ; Troubles cardiaques: palpitations et tachycardie ; Affections de la peau et du tissu sous-cutané: prurit et éruption cutanée; Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales ; douleur et respiration sifflante pharyngolaryngées.

Un essai distinct de 12 semaines a évalué une dose de Biwind supérieure à celle approuvée chez 1118 patients atteints de MPOC. Les patients ont été randomisés en Biwind (40/200 mcg) (n = 345), en aérosol d'inhalation COMBIVENT propulsé par CFC (36/206 mcg) (n = 180), en ipratropium délivré par le RESPIMAT (40 mcg) (n = 34). L'incidence globale et la nature des effets indésirables observés étaient similaires aux effets indésirables observés avec Biwind 20/100 mcg.

Essai de sécurité à long terme (48 semaines) Biwind

Les données de sécurité à long terme sur l'utilisation chronique de Biwind ont été obtenues à partir d'une semaine de 48 semaines, randomisé, multicentrique, étiquette ouverte, essai en groupe parallèle qui a comparé Biwind (20/100 mcg) Aérosol d'inhalation COMBIVANT propulsé par CFC (36/206 mcg) et la combinaison gratuite de bromure d'ipratropium (34 mcg) et albutérol (180 mcg) Aérosols d'inhalation de HFA administrés 4 fois par jour chez 465 patients adultes atteints de MPOC (273 mâles et 192 femelles) 40 ans et plus. Parmi ces patients, 157 ont été traités par Biwind. Le groupe Biwind était composé principalement de patients de race blanche (93,5%) âgés de 62,9 ans et d'un pourcentage moyen de VEMS prévu₁ au dépistage de 47,0%. Une évaluation des données de sécurité de l'essai a révélé que la plupart des effets indésirables étaient de type et de taux similaires entre les groupes de traitement. Cependant, la toux est survenue plus fréquemment chez les patients inscrits dans le groupe Biwind (7,0%) que chez ceux des aérosols d'inhalation COMBIVENT propulsés par CFC (2,6%) ou la combinaison gratuite de bromure d'ipratropium et d'aérosols d'inhalation d'albutérol HFA (3,9%).

En plus des effets indésirables rapportés dans l'essai clinique contrôlé avec Biwind, les informations sur les effets indésirables concernant l'aérosol d'inhalation COMBIVENT propulsé par CFC sont dérivées de deux essais cliniques contrôlés de 12 semaines (N = 358 pour l'aérosol d'inhalation COMBIVENT propulsé par CFC). Effets indésirables rapportés chez ≥ 2% des patients du groupe de traitement par l'aérosol d'inhalation propulsé par le CFC: bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, maux de tête, dyspnée, toux, douleur, troubles respiratoires, sinusite, pharyngite et nausées. Effets indésirables rapportés chez <2% des patients du groupe de traitement par aérosol d'inhalation propulsé par le CFC: œdème, fatigue, hypertension, étourdissements, nervosité, tremblements, dysphonie, insomnie, diarrhée, sécheresse de la bouche, dyspepsie, vomissements, arythmie, palpitations, tachycardie, arthralgie, angine de poitrine, augmentation du goût.

Expérience post-commercialisation

En plus des effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'aérosol d'inhalation COMBIVENT propulsé par CFC. Étant donné que l'aérosol d'inhalation combiné propulsé par CFC et le biwind contiennent les mêmes ingrédients actifs, il convient de tenir compte du fait que les effets indésirables observés avec l'aérosol d'inhalation combiné propulsé par CFC peuvent également se produire avec Biwind. Étant donné que ces événements sont signalés volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Troubles oculaires: glaucome, vision trouble, mydriase, hyperémie conjonctivale, vision halo, troubles de l'accommodement irritation oculaire et œdème cornéen

Affections gastro-intestinales: trouble de la motilité gastro-intestinale, séchage des sécrétions, stomatite et œdème buccal

Troubles du système immunitaire : hypersensibilité;

Enquêtes: pression intraoculaire augmentée, pression artérielle diastolique diminuée et pression artérielle systolique augmentée

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: faiblesse musculaire

Troubles psychiatriques: Stimulation du SNC, troubles mentaux

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: irritation de la gorge, bronchospasme paradoxal, respiration sifflante, congestion nasale et œdème pharyngé

Affections de la peau et du tissu sous-cutané: œdème de Quincke, hyperhidrose et réaction cutanée

Troubles urinaires: rétention urinaire

Troubles cardiaques: ischémie myocardique

Des réactions de type allergique telles que des réactions cutanées, notamment des éruptions cutanées, du prurit et de l'urticaire (y compris l'urticaire géante), un œdème de Quincke, y compris celui de la langue, des lèvres et du visage, un laryngospasme et une réaction anaphylactique ont également été rapportés avec un Aérosol d'inhalation COMBIVENT propulsé par CFC, avec un CFC, avec un récidive positif dans certains cas.

Dans un essai contrôlé par placebo de 5 ans, des hospitalisations pour tachycardie supraventriculaire et / ou fibrillation auriculaire sont survenues avec un taux d'incidence de 0,5% chez les patients atteints de MPOC recevant de l'aérosol d'inhalation Arovent® (bromure d'ipratropium) propulsé par CFC.

Une acidose métabolique a été rapportée avec l'utilisation de produits contenant de l'albutérol.

Informations sur les effets indésirables concernant Combivent® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) Inhalation Aerosol est dérivé de deux essais cliniques contrôlés de 12 semaines (N = 358 pour l'aérosol d'inhalation COMBIVENT), comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1: Tous les événements indésirables (en pourcentages), tirés de deux grandes études en double aveugle, parallèle et à 12 semaines sur les patients atteints de MPOC *

Les effets indésirables supplémentaires, rapportés chez moins de deux pour cent des patients du groupe de traitement par inhalation d'aérosol COMBIVENT, comprennent l'œdème, la fatigue, l'hypertension, les étourdissements, la nervosité, la paresthésie, les tremblements, la dysphonie, la diarrhée, l'infection sèche, la dyspepsie, les vomissements, l'arythmie, la tachycardie, l'argine,.

Des réactions de type allergique telles que des réactions cutanées, notamment des éruptions cutanées, du prurit et de l'urticaire (y compris l'urticaire géante), un œdème de Quincke, y compris celui de la langue, des lèvres et du visage, un laryngospasme et une réaction anaphylactique ont été rapportés avec Combivent® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) Inhal ) Aérosol). Beaucoup de ces patients avaient des antécédents d'allergies à d'autres médicaments et / ou aliments, y compris le soja (voir CONTRAINDICATIONS).

Expérience post-commercialisation

Dans un essai contrôlé par placebo de 5 ans, des hospitalisations pour tachycardie supraventriculaire et / ou fibrillation auriculaire sont survenues avec un taux d'incidence de 0,5% chez les patients atteints de MPOC recevant Atrovent® (bromure d'ipratropium) Inhalation Aerosol CFC

Effets indésirables supplémentaires identifiés dans la littérature publiée et / ou la surveillance post-commercialisation sur l'utilisation des produits contenant du bromure d'ipratropium (seul ou en combinaison avec de l'albutérol) inclure: hypersensibilité, œdème pharyngé, œdème de la bouche, rétention urinaire, mydriasis, bronchospasme (y compris le bronchospasme paradoxal) cas de précipitation ou d'aggravation du glaucome à angle étroit, glaucome, pression intraoculaire augmentée, douleur oculaire aiguë, vision halo, vision floue, trouble de l'hébergement, irritation oculaire, œdème cornéen, hyperémie conjonctivale, congestion nasale, séchage des sécrétions, ulcères muqueux, stomatite, irritation due à l'aérosol, irritation de la gorge, gorge sèche, respiration sifflante, exacerbation des symptômes de la MPOC, enrouement, palpitations, brûlures d'estomac, somnolence, Stimulation du SNC, difficulté de coordination, bouffées vasomotrices, alopécie, hypotension, œdème, détresse gastro-intestinale (diarrhée, nausée, vomissements) trouble de la motilité gastro-intestinale, constipation, hypokaliémie, trouble mental, hyperhidrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, myalgie, asthénie, ischémie myocardique, la pression artérielle diastolique a diminué, et la pression artérielle systolique a augmenté.

Une acidose métabolique a été rapportée avec l'utilisation de produits contenant de l'albutérol.

Des informations sur les effets indésirables concernant Biwind (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) ont été dérivées de l'essai clinique contrôlé de 12 semaines.

ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES S'ÉCHAPPANT À ≥ 1% DE ≥ 1 GROUPE (S) DE TRAITEMENT ET O THE LE TRAITEMENT DE COMBINAISON A MONTRÉ LE PÉRCENTAGE LE PLUS ÉLEVÉ

Les effets indésirables supplémentaires rapportés chez plus de 1% des patients traités par Biwind (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) comprenaient la constipation et les altérations de la voix.

Dans l'essai clinique, il y avait une incidence de 0,3% de réactions possibles de type allergique, y compris une éruption cutanée, un prurit et une urticaire.

Des informations supplémentaires dérivées de la littérature publiée sur l'utilisation du sulfate d'albutérol et du bromure d'ipratropium seuls ou en combinaison comprennent la précipitation ou l'aggravation du glaucome à angle étroit, douleur oculaire aiguë, vision floue, bronchospasme paradoxal, respiration sifflante, exacerbation des symptômes de la MPOC, somnolence, douloureux, bouffées vasomotrices, infection des voies respiratoires supérieures, palpitations, perversion gustative, fréquence cardiaque élevée, sinusite, maux de dos, mal de gorge, et acidose métabolique. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Les effets d'un surdosage devraient être liés principalement au sulfate d'albutérol. Un surdosage aigu avec du bromure d'ipratropium par inhalation est peu probable car le bromure d'ipratropium n'est pas bien absorbé par voie systémique après inhalation ou administration orale. Les manifestations d'un surdosage avec de l'albutérol peuvent inclure des douleurs anginales, de l'hypertension, de l'hypokaliémie, de la tachycardie avec des taux allant jusqu'à 200 battements par minute, une acidose métabolique et une exagération des effets pharmacologiques répertoriés dans la section Effets indésirables. Comme pour tous les médicaments aérosols bêta-adrénergiques, un arrêt cardiaque et même la mort peuvent être associés à des abus. La dialyse n'est pas un traitement approprié pour le surdosage d'albutérol en tant qu'aérosol par inhalation; l'utilisation judicieuse d'un bloqueur cardiovasculaire des récepteurs bêta, tel que le tartrate de métoprolol, peut être indiquée.

Les effets d'un surdosage devraient être liés principalement au sulfate d'albutérol. Un surdosage aigu avec du bromure d'ipratropium par inhalation est peu probable car le bromure d'ipratropium n'est pas bien absorbé par voie systémique après aérosol ou administration orale. Les doses létales médianes orales de bromure d'ipratropium étaient supérieures à 1001 mg / kg chez la souris (environ 19 000 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m²) 1663 mg / kg chez le rat (environ 62 000 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m²) et 400 mg / kg chez le chien (environ 50 000 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte, sur une base mg / m²). Alors que la dose létale médiane orale de sulfate d'albutérol chez la souris et le rat était supérieure à 2000 mg / kg (environ 6600 et 13 000 fois la dose d'inhalation quotidienne maximale recommandée, respectivement, chez l'adulte en mg / m²), la dose létale médiane par inhalation n'a pas pu être déterminée. Les manifestations d'un surdosage avec de l'albutérol peuvent inclure des douleurs anginales, de l'hypertension, de l'hypokaliémie, de la tachycardie avec des taux allant jusqu'à 200 battements par minute, une acidose métabolique et une exagération des effets pharmacologiques énumérés dans les RÉACTIONS INDÉSIRABLES. Comme pour tous les aérosols sympathomimétiques, un arrêt cardiaque et même la mort peuvent être associés à un abus. La dialyse n'est pas un traitement approprié pour le surdosage d'albutérol en tant qu'aérosol par inhalation; l'utilisation judicieuse d'un bloqueur cardiovasculaire des récepteurs bêta, tel que le tartrate de métoprolol, peut être indiquée.

Les effets d'un surdosage avec Biwind (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) devraient être liés principalement au sulfate d'albutérol, car le bromure d'ipratropium n'est pas bien absorbé par voie systémique après administration orale ou aérosol. Les symptômes attendus d'un surdosage sont ceux d'une stimulation bêta-adrénergique excessive et / ou d'une occurrence ou d'une exagération de symptômes tels que des convulsions, angine de poitrine, hypertension ou hypotension, tachycardie avec des taux allant jusqu'à 200 battements par minute, arythmie, nervosité, mal de crâne, tremblement, bouche sèche, palpitations, nausée, vertiges, fatigue, malaise, insomnie, et exagération des effets pharmacologiques énumérés dans les RÉACTIONS INDÉSIRABLES. Une hypokaliémie peut également survenir. Comme pour tous les médicaments aérosols sympathomimétiques, un arrêt cardiaque et même la mort peuvent être associés à un abus de Biwind (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol). Le traitement consiste à arrêter Biwind (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) avec un traitement symptomatique approprié. L'utilisation judicieuse d'un bloqueur cardiosélectif des récepteurs bêta peut être envisagée, en gardant à l'esprit que ces médicaments peuvent produire un bronchospasme. Les preuves sont insuffisantes pour déterminer si la dialyse est bénéfique pour le surdosage de Biwind (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol).

La dose létale médiane orale de sulfate d'albutérol chez la souris est supérieure à 2000 mg / kg (environ 540 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation de Biwind (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) en mg / m²). La dose létale médiane sous-cutanée de sulfate d'albutérol chez les rats matures et les petits jeunes rats est d'environ 450 et 2000 mg / kg respectivement (environ 240 et 1100 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation de Biwind (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) sur une base mg / m², respectivement). La dose létale médiane par inhalation n'a pas été déterminée chez les animaux. La dose létale médiane orale de bromure d'ipratropium chez la souris, le rat et le chien est supérieure à 1000 mg / kg, environ 1700 mg / kg et environ 400 mg / kg, respectivement (environ 1400, 4600 et 3600 fois la dose quotidienne maximale recommandée d'inhalation chez l'adulte sur une base de mg / m², respectivement).

Bromure d'ipratropium

Le bromure d'ipratropium est une amine quaternaire et, par conséquent, il n'est pas facilement absorbé dans la circulation systémique ni de la surface du poumon ni du tractus gastro-intestinal, comme le confirment les études sur le taux sanguin et l'excrétion rénale.

La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures après l'inhalation ou l'administration intraveineuse. Le bromure d'ipratropium est lié au minimum (0% à 9% in vitro) à l'albumine plasmatique et à l'α₁-glycoprotéine acide. Il est partiellement métabolisé en produits d'hydrolyse ester inactif. Après administration intraveineuse, environ la moitié de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine.

Sulfate d'Albuterol

L'albutérol agit plus longtemps que l'isoprotérénol chez la plupart des patients car il n'est pas un substrat pour les processus d'absorption cellulaire des catécholamines, ni pour le métabolisme par la catéchol-O-méthyl transférase. Au lieu de cela, le médicament est métabolisé conjugativement en albutérol 4'-O-sulfate.

La pharmacocinétique intraveineuse de l'albutérol a été étudiée dans un groupe comparable de 16 volontaires sains; la demi-vie terminale moyenne après une perfusion de 30 minutes de 1,5 mg était de 3,9 heures avec une clairance moyenne de 439 ml / min / 1,73 m².

Spray d'inhalation Biwind

Dans un essai de groupe parallèle randomisé, multicentrique, en double aveugle et à double mannequin de 12 semaines, 108 patients américains atteints de MPOC recevant soit du biwind (20/100 mcg) soit de l'aérosol d'inhalation COMBIVENT propulsé par CFC (36/206 mcg) quatre fois par jour participé aux évaluations pharmacocinétiques. Les concentrations plasmatiques d'ipratropium étaient faibles avec une concentration plasmatique maximale moyenne de 33,5 pg / ml de Biwind. La majorité des participants à l'étude ont présenté des niveaux inférieurs à la limite inférieure de quantification (<10 pg / ml) de 4 à 6 heures après l'administration. L'exposition systémique à l'état d'équilibre obtenue pour le bromure d'ipratropium après Biwind était comparable à celle de l'aérosol d'inhalation COMBIVENT propulsé par CFC. L'ASC plasmatique d'ipratropium et la quantité totale de médicament excrétée sous forme inchangée dans les rapports urinaires (Ae) pour l'aérosol d'inhalation COMBIVENT RESPIMAT / CFC ont été respectivement de 1,04 et 1,18. Pour l'albutérol, l'exposition systémique à l'état d'équilibre était moindre de Biwind par rapport à celle de l'aérosol d'inhalation COMBIVENT propulsé par CFC. Les taux plasmatiques d'ASC et d'urine d'Albuterol pour l'aérosol d'inhalation COMBIVENT RESPIMAT / CFC étaient respectivement de 0,74 et 0,86.

L'interaction médicamenteuse pharmacocinétique entre le bromure d'ipratropium et le sulfate d'albutérol a été évaluée dans une étude croisée chez 12 volontaires masculins en bonne santé qui ont reçu de l'aérosol d'inhalation COMBIVENT propulsé par CFC et les deux composants actifs séparément en tant que traitements individuels. Les résultats de cette étude ont indiqué que la co-administration de ces deux composants à partir d'une seule cartouche n'a pas modifié de manière significative l'absorption systémique de l'un ou l'autre des composants, ce qui indique l'absence d'interaction pharmacocinétique entre ces deux médicaments.

Bromure d'ipratropium

Une grande partie d'une dose administrée est avalée comme le montrent les études d'excrétion fécale. Le bromure d'ipratropium est une amine quaternaire. Il n'est pas facilement absorbé dans la circulation systémique ni de la surface du poumon ni du tractus gastro-intestinal, comme le confirment les études sur le taux sanguin et l'excrétion rénale. Les taux plasmatiques de bromure d'ipratropium étaient inférieurs à la limite de sensibilité du test de 100 pg / ml

La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures après l'inhalation ou l'administration intraveineuse. Le bromure d'ipratropium est lié au minimum (0 à 9% in vitro) à l'albumine plasmatique et à la glycoprotéine α1-acide. Il est partiellement métabolisé en produits d'hydrolyse ester inactif. Après administration intraveineuse, environ la moitié de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Des études autoradiographiques chez le rat ont montré que le bromure d'ipratropium ne pénètre pas dans la barrière hémato-encéphalique.

Sulfate d'Albuterol

L'albutérol agit plus longtemps que l'isoprotérénol chez la plupart des patients car il n'est pas un substrat pour les processus d'absorption cellulaire des catécholamines ni pour le métabolisme par la catéchol-O-méthyl transférase. Au lieu de cela, le médicament est métabolisé conjugativement en albutérol 4'-O-sulfate.

Dans une étude pharmacocinétique chez 12 volontaires sains de sexe masculin portant sur deux inhalations de sulfate d'albutérol, dose / inhalation de 103 mcg par l'embout buccal, des concentrations plasmatiques maximales d'albutérol allant de 419 à 802 pg / mL (moyenne 599 ± 122 pg / mL) ont été obtenues dans les trois heures suivant l'administration. Après cette administration à dose unique, 30,8 ± 10,2% de la dose estimée d'embout buccal ont été excrétés sous forme inchangée dans l'urine de 24 heures. Le sulfate d'albutérol étant rapidement et complètement absorbé, cette étude n'a pas pu distinguer l'absorption pulmonaire de l'absorption gastro-intestinale.

La pharmacocinétique intraveineuse de l'albutérol a été étudiée dans un groupe comparable de 16 volontaires sains; la demi-vie terminale moyenne après une perfusion de 30 minutes de 1,5 mg était de 3,9 heures avec une clairance moyenne de 439 ml / min / 1,73 m².

Des études intraveineuses sur l'albutérol chez le rat ont démontré que l'albutérol traversait la barrière hémato-encéphalique et atteignait des concentrations cérébrales représentant environ 5% des concentrations plasmatiques. Dans les structures situées à l'extérieur de la barrière hémato-encéphalique (glandes pinéales et hypophysaires), le médicament a atteint des concentrations plus de 100 fois supérieures à celles du cerveau entier.

Des études sur des rates gravides avec de l'albutérol tritié ont démontré qu'environ 10% du médicament maternel circulant a été transféré au fœtus. L'élimination dans les poumons fœtaux était comparable aux poumons maternels, mais l'élimination hépatique fœtale était de 1% des taux hépatiques maternels.

Des études sur des animaux de laboratoire (miniporcs, rongeurs et chiens) ont démontré la survenue d'arythmies cardiaques et de décès soudain (avec des preuves histologiques de nécrose myocardique) lorsque des bêta-agonistes et des méthylxanthines ont été administrés simultanément. L'importance de ces résultats lorsqu'ils sont appliqués aux humains est inconnue.

Aérosol d'inhalation COMBIVANT

Dans une étude pharmacocinétique croisée chez 12 volontaires masculins en bonne santé comparant le schéma d'absorption et d'excrétion de deux inhalations de Combivent® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) Aérosol par inhalation aux deux composants actifs individuellement, la co-administration de bromure d'ipratropium et de sulfate d'albutérol à partir d'une seule cartouche n'a pas modifié de manière significative l'absorption systémique de l'un ou l'autre composant.

Les niveaux de bromure d'ipratropium sont restés inférieurs aux limites détectables (<100 pg / mL). Le taux d'albutérol maximal obtenu dans les 3 heures suivant l'administration était de 492 ± 132 pg / ml. Après cette administration unique, 27,1 ± 5,7% de la dose estimée d'embout buccal ont été excrétés sous forme inchangée dans l'urine pendant 24 heures. D'un point de vue pharmacocinétique, l'efficacité synergique de l'aérosol d'inhalation COMBIVENT est probablement due à un effet local sur le muscarinique et le bêta₂-récepteurs adrénergiques dans le poumon.