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Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacie Dernière mise à jour le 12.03.2022
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Ipramol est indiqué pour une utilisation chez les patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) sur un bronchodilatateur aérosol régulier qui continuent d'avoir des signes de bronchospasme et qui nécessitent un deuxième bronchodilatateur.
L'aérosol d'inhalation COMBIVANT est indiqué chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) sous bronchodilatateur aérosol régulier qui continuent d'avoir des signes de bronchospasme et qui nécessitent un deuxième bronchodilatateur.
L'ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) est indiqué pour le traitement du bronchospasme associé à la MPOC chez les patients nécessitant plus d'un bronchodilatateur.
La dose recommandée d'Ipramol est d'une inhalation quatre fois par jour. Les patients peuvent prendre des inhalations supplémentaires au besoin; cependant, le nombre total d'inhalations ne doit pas dépasser six en 24 heures.
Avant la première utilisation, la cartouche Ipramol est insérée dans l'inhalateur Ipramol et l'unité est apprêtée. Lorsque vous utilisez l'unité pour la première fois, les patients doivent actionner l'inhalateur vers le sol jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis répéter le processus trois fois de plus. L'unité est alors considérée comme apprêtée et prête à l'emploi. S'ils ne sont pas utilisés pendant plus de 3 jours, les patients doivent actionner l'inhalateur une fois pour préparer l'inhalateur à l'usage. S'ils ne sont pas utilisés pendant plus de 21 jours, les patients doivent actionner l'inhalateur jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis répéter le processus trois fois de plus pour préparer l'inhalateur à l'usage.
L'innocuité et l'efficacité de doses supplémentaires d'Ipramol au-delà de six inhalations / 24 heures n'ont pas été étudiées. De plus, l'innocuité et l'efficacité de doses supplémentaires d'ipratropium ou d'albutérol en plus des doses recommandées d'Ipramol n'ont pas été étudiées.
La dose d'aérosol par inhalation COMBIVENT® est de deux inhalations quatre fois par jour. Les patients peuvent prendre des inhalations supplémentaires au besoin; cependant, le nombre total d'inhalations ne doit pas dépasser 12 heures sur 24. L'innocuité et l'efficacité de doses supplémentaires d'aérosol d'inhalation COMBIVENT au-delà de 12 bouffées / 24 heures n'ont pas été étudiées. De plus, l'innocuité et l'efficacité de doses supplémentaires d'ipratropium ou d'albutérol en plus des doses recommandées d'aérosol d'inhalation Combivent® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) n'ont pas été étudiées. Il est recommandé de «tester la pulvérisation» trois fois avant de l'utiliser pour la première fois et dans les cas où l'aérosol n'a pas été utilisé depuis plus de 24 heures. Évitez de pulvériser dans les yeux.
La dose recommandée d'Ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) est d'un flacon de 3 ml administré 4 fois par jour par nébulisation avec jusqu'à 2 doses supplémentaires de 3 ml autorisées par jour, si nécessaire. Sécurité et efficacité de doses supplémentaires ou fréquence accrue d'administration d'Ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) au-delà de ces directives n'a pas été étudié et l'innocuité et l'efficacité de doses supplémentaires de sulfate d'albutérol ou de bromure d'ipratropium en plus des doses recommandées d'Ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) n'ont pas été étudiés.
L'utilisation d'Ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) peut être poursuivie comme indiqué médicalement pour contrôler les épisodes récurrents de bronchospasme. Si un régime auparavant efficace ne fournit pas le soulagement habituel, des conseils médicaux doivent être recherchés immédiatement, car cela est souvent un signe d'aggravation de la MPOC, ce qui nécessiterait une réévaluation du traitement.
Un nébuliseur Pari-LC-Plus ™ (avec masque facial ou embout buccal) connecté à un compresseur PRONEB ™ a été utilisé pour livrer Ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) à chaque patient dans une étude clinique américaine. L'innocuité et l'efficacité de l'ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) délivré par d'autres nébuliseurs et compresseurs n'ont pas été établies.
L'impramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) doit être administré via un nébuliseur à réaction connecté à un compresseur d'air avec un débit d'air adéquat, équipé d'un embout buccal ou d'un masque facial approprié.
L'impramol est contre-indiqué dans les conditions suivantes:
- Hypersensibilité à l'un des ingrédients d'Ipramol
- Hypersensibilité à l'atropine ou à l'un de ses dérivés
L'aérosol d'inhalation COMBIVANT est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à la lécithine de soja ou à des produits alimentaires connexes tels que le soja et l'arachide. L'aérosol d'inhalation COMBIVANT est également contre-indiqué chez les patients hypersensibles à tout autre composant du médicament ou à l'atropine ou à ses dérivés.
L'ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'un de ses composants, ou à l'atropine et ses dérivés.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Bronchospasme paradoxal
L'impramol peut produire un bronchospasme paradoxal qui peut mettre la vie en danger. Si cela se produit, le traitement par Ipramol doit être interrompu immédiatement et un traitement alternatif instauré.
Effet cardiovasculaire
Le sulfate d'albutérol contenu dans l'Ipramol, comme d'autres agonistes bêta-adrénergiques, peut produire un effet cardiovasculaire cliniquement significatif chez certains patients, tel que mesuré par le pouls, la pression artérielle et / ou les symptômes. Si ces symptômes surviennent, RESPIMAT COMBIVANT peut devoir être arrêté. Il existe des preuves provenant de données post-commercialisation et de la littérature publiée de rares occurrences d'ischémie myocardique associées à l'albutérol. De plus, des agents bêta-adrénergiques auraient produit des changements d'électrocardiogramme (ECG), tels que l'aplatissement de l'onde T, l'allongement de l'intervalle QTc et la dépression du segment ST. Par conséquent, l'impramol doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de troubles cardiovasculaires; en particulier l'insuffisance coronarienne, les arythmies cardiaques et l'hypertension.
Effets oculaires
Le bromure d'ipratropium, un composant de l'Ipramol, est un anticholinergique et peut augmenter la pression intraoculaire. Cela peut entraîner des précipitations ou une aggravation du glaucome à angle étroit. Par conséquent, Ipramol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de glaucome à angle étroit.
Les patients doivent éviter de pulvériser de l'impramol dans les yeux. Si un patient pulvérise de l'impramol dans ses yeux, il peut provoquer des douleurs ou une gêne oculaires aiguës, un flou temporaire de vision, une mydriase, des halos visuels ou des images colorées en association avec des yeux rouges provenant de la congestion conjonctivale ou cornéenne. Conseiller aux patients de consulter leur médecin immédiatement si l'un de ces symptômes se développe lors de l'utilisation de RESPIMAT COMBIVENT
Conservation urinaire
Le bromure d'ipratropium, un composant de l'Ipramol, est un anticholinergique et peut provoquer une rétention urinaire. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l'administration de ce médicament à des patients atteints d'hyperplasie prostatique ou d'obstruction du cou de la vessie.
Ne dépassez pas la dose recommandée
Des décès ont été signalés en association avec une utilisation excessive de sympathomimétiques inhalés chez les patients asthmatiques. La cause exacte du décès est inconnue, mais un arrêt cardiaque à la suite d'un développement inattendu d'une grave crise asthmatique aiguë et d'une hypoxie ultérieure est suspecté.
Réactions d'hypersensibilité, y compris l'anaphylaxie
Des réactions d'hypersensibilité, notamment urticaire, œdème de Quincke, éruption cutanée, bronchospasme, anaphylaxie et œdème oropharyngé peuvent survenir après l'administration de bromure d'ipratropium ou de sulfate d'albutérol. Dans les essais cliniques et l'expérience post-commercialisation avec des produits contenant de l'ipratropium, réactions d'hypersensibilité telles qu'une éruption cutanée, prurit, œdème de Quincke de la langue, lèvres et visage, urticaire (y compris l'urticaire géante) un laryngospasme et des réactions anaphylactiques ont été rapportés si une telle réaction se produit, le traitement par COMBIVENT RESPIMAT doit être arrêté immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé.
Conditions coexistantes
L'impramol contient du sulfate d'albutérol, une amine sympathomimétique bêta-adrénergique et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de troubles convulsifs, d'hyperthyroïdie ou de diabète sucré, et chez les patients qui sont inhabituellement sensibles aux amines sympathomimétiques.
Hypokaliémie
Les agents bêta-adrénergiques peuvent produire une hypokaliémie importante chez certains patients (éventuellement par shunting intracellulaire) qui a le potentiel de produire des effets cardiovasculaires indésirables. La diminution du potassium sérique est généralement transitoire, ne nécessitant pas de supplémentation.
Information sur le conseil aux patients
Voir Étiquetage des patients approuvé par la FDA
Effets oculaires
Attention aux patients à éviter de pulvériser l'aérosol dans leurs yeux et à noter que cela peut entraîner des précipitations ou une aggravation du glaucome à angle étroit, mydriasis, augmentation de la pression intraoculaire, douleur ou gêne oculaire aiguë, flou temporaire de vision, halos visuels ou images colorées en association avec des yeux rouges issus de la conjonctivale et de la congestion cornéenne. Les patients doivent également être informés que si une combinaison de ces symptômes se développe, ils doivent consulter immédiatement leur médecin.
Étant donné que des étourdissements, des troubles de l'hébergement, une mydriase et une vision trouble peuvent survenir avec l'utilisation d'Ipramol, les patients doivent être avertis de s'engager dans des activités nécessitant un équilibre et une acuité visuelle telles que la conduite d'une voiture ou l'utilisation d'appareils ou de machines.
Conservation urinaire
Informez les patients qu'Ipramol peut provoquer une rétention urinaire et il faut leur conseiller de consulter leur médecin s'ils éprouvent des difficultés à uriner.
Fréquence d'utilisation
L'action d'Ipramol devrait durer de 4 à 5 heures ou plus. L'impramol ne doit pas être utilisé plus fréquemment que recommandé. L'innocuité et l'efficacité de doses supplémentaires d'Ipramol au-delà de six inhalations en 24 heures n'ont pas été étudiées. Les patients doivent être informés de ne pas augmenter la dose ou la fréquence d'Ipramol sans consulter un médecin. Les patients doivent être informés que s'ils constatent que le traitement par Ipramol devient moins efficace pour le soulagement symptomatique, leurs symptômes s'aggravent et / ou ils doivent utiliser le produit plus fréquemment que d'habitude, des soins médicaux doivent être recherchés immédiatement.
Préparation pour utilisation et apprêt
Demandez aux patients que l'amorçage de l'impramol est essentiel pour garantir un contenu approprié du médicament dans chaque actionnement.
Lors de la première utilisation de l'unité, la cartouche RESPIMAT COMBIVANTE est insérée dans l'inhalateur Ipramol et l'unité est apprêtée. Les patients Ipramol doivent actionner l'inhalateur vers le sol jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis répéter le processus trois fois de plus. L'unité est alors considérée comme apprêtée et prête à l'emploi. S'ils ne sont pas utilisés pendant plus de 3 jours, les patients doivent actionner l'inhalateur une fois pour préparer l'inhalateur à l'usage. S'ils ne sont pas utilisés pendant plus de 21 jours, les patients doivent actionner l'inhalateur jusqu'à ce qu'un nuage d'aérosol soit visible, puis répéter le processus trois fois de plus pour préparer l'inhalateur à l'usage..
Consommation concomitante de drogues
Rappelez aux patients que lors de la prise d'Ipramol, d'autres médicaments inhalés ne doivent être pris que conformément aux directives d'un médecin.
Bronchospasme paradoxal
Informez les patients que l'impramol peut produire un bronchospasme paradoxal qui peut mettre la vie en danger. En cas de bronchospasme paradoxal, les patients doivent cesser d'utiliser Ipramol.
Effets indésirables associés aux agonistes Beta2
Informez les patients des effets indésirables associés aux bêta2-agonistes, tels que palpitations, douleurs thoraciques, rythme cardiaque rapide, tremblements ou nervosité.
Grossesse
Les patientes enceintes ou allaitantes doivent contacter leur médecin au sujet de l'utilisation d'Ipramol.
Étiquetage des patients approuvé par la FDA
Instructions d'utilisation est fourni en tant que déchirement après les informations de prescription complètes.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Bromure d'ipratropium
Des études de cancérogénicité orale de deux ans chez le rat et la souris n'ont révélé aucune activité cancérogène à des doses allant jusqu'à 6 mg / kg / jour (environ 400 et 200 fois la dose quotidienne maximale recommandée d'inhalation humaine de bromure d'ipratropium (MRHDID) chez l'adulte sur une base mg / m², respectivement).
Les résultats de diverses études de mutagénicité / clastogénicité (test d'Ames, test létal dominant de la souris, test du micronoyau de souris et aberration chromosomique de la moelle osseuse dans les hamsters chinois) étaient négatifs.
La fertilité des rats mâles ou femelles à des doses orales allant jusqu'à 50 mg / kg / jour (environ 3400 fois le MRHDID chez les adultes en mg / m²) n'a pas été affectée par l'administration de bromure d'ipratropium. À une dose orale de 500 mg / kg / jour (environ 34 000 fois le MRHDID chez l'adulte en mg / m²), le bromure d'ipratropium a entraîné une diminution du taux de conception.
Albuterol
Comme d'autres agents de sa catégorie, l'albutérol a provoqué une augmentation significative liée à la dose de l'incidence des léiomyomes bénins du mésovarium dans une étude de 2 ans chez le rat à des doses alimentaires de 2, 10 et 50 mg / kg / jour (environ 20, 110 et 560 fois le MRHDID en mg / m²). Dans une autre étude, cet effet a été bloqué par la co-administration de propranolol. La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas connue. Une étude de 18 mois chez la souris à des doses alimentaires allant jusqu'à 500 mg / kg / jour (environ 2800 fois le MRHDID en mg / m²) et une étude de 99 semaines chez le hamster à des doses orales allant jusqu'à 50 mg / kg / jour (environ 470 fois le MRHDID en mg / m²) n'a révélé aucun signe de tumeur. Des études avec l'albutérol n'ont révélé aucun signe de mutagenèse.
Les études de reproduction chez le rat avec du sulfate d'albutérol n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Effets tératogènes
Catégorie de grossesse C .
Spray d'inhalation d'ipramol
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur le pulvérisateur d'inhalation Ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol), le bromure d'ipratropium ou le sulfate d'albutérol, chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction animale n'a été menée avec Ipramol. Cependant, le sulfate d'albutérol s'est révélé tératogène chez la souris et le lapin. Le spray d'inhalation d'ipramol ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Bromure d'ipratropium
Des études de reproduction orale ont été réalisées chez la souris, le rat et le lapin à des doses d'environ 340, 68 000 et 17 000 fois, respectivement, la dose quotidienne maximale recommandée d'inhalation humaine (MRHDID) chez l'adulte (en mg / m² aux doses maternelles de chaque espèce de 10, 1000 et 125 mg / kg / jour, respectivement). Des études de reproduction par inhalation ont été menées chez le rat et le lapin à environ 100 et 240 fois, respectivement, le MRHDID chez l'adulte (en mg / m² à des doses maternelles de 1,5 et 1,8 mg / kg / jour, respectivement). Ces études n'ont démontré aucune preuve d'effets tératogènes à la suite du bromure d'ipratropium. Une embryotoxicité a été observée comme une résorption accrue chez le rat à des doses orales d'environ 6100 fois le MRHDID chez l'adulte (en mg / m² à des doses maternelles de 90 mg / kg / jour et plus). Cet effet n'est pas considéré comme pertinent pour l'usage humain en raison des fortes doses auxquelles il a été observé et de la différence de voie d'administration.
Albuterol
L'albutérol s'est révélé tératogène chez la souris et le lapin. Une étude de reproduction chez des souris CD-1 administrées par voie sous-cutanée à l'albutérol a montré une formation de fente palatine sur 5 sur 111 (4,5%) fœtus à peu près équivalent au MRHDID chez l'adulte (sur une base mg / m² à une dose maternelle de 0,25 mg / kg / jour) et dans 10 sur 183 (9,3%) fœtus à environ 14 fois le MRHDID chez l'adulte (en mg / m², une dose maternelle de 2,5 mg / kg / jour). Aucun n'a été observé à moins de MRHDID chez l'adulte (en mg / m² à une dose maternelle de 0,025 mg / kg / jour). Une bouche fendue s'est également produite chez 22 des 72 fœtus (30,5%) traités avec 2,5 mg / kg / jour d'isoprotérénol (contrôle positif). Une étude sur la reproduction avec de l'albutérol oral chez des lapins hollandais de Stride a révélé une cranioschisis chez 7 des 19 fœtus (37%) à environ 1100 fois le MRHDID chez l'adulte (en mg / m² à une dose maternelle de 50 mg / kg / jour).
Travail et livraison
En raison du potentiel d'interférence bêta-agoniste avec la contractilité utérine, l'utilisation d'Ipramol pour le traitement de la MPOC pendant le travail devrait être limitée aux patients chez qui les avantages l'emportent clairement sur le risque.
Mères infirmières
On ne sait pas si les composants de COMBIVENT RESPIMAT sont excrétés dans le lait maternel.
Bromure d'ipratropium
Étant donné que les cations quaternaires insolubles dans les lipides passent dans le lait maternel, la prudence est de mise lorsque l'ipramol est administré à une mère qui allaite.
Albuterol
En raison du potentiel de tumorigénicité démontré pour l'albutérol dans les études animales, il convient de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité d'Ipramol chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies. Ipramol est indiqué pour une utilisation chez les patients atteints de BPCO sur un bronchodilatateur aérosol régulier qui continuent d'avoir des signes de bronchospasme et qui nécessitent un deuxième bronchodilatateur. Cette maladie ne survient normalement pas chez les enfants.
Utilisation gériatrique
Dans l'essai de 12 semaines en MPOC, 48% des patients de l'essai clinique Ipramol avaient 65 ans ou plus. En général, il n'y avait pas de différences marquées entre la proportion de patients présentant des effets indésirables pour les patients traités par Ipramol et par CFC par Aérosol d'inhalation. Les troubles cardiaques et respiratoires inférieurs sont survenus moins fréquemment chez les patients de moins de 65 ans et étaient équilibrés entre les groupes de traitement.
Aucune différence globale d'efficacité n'a été observée entre les groupes de traitement. Sur la base des données disponibles, aucun ajustement de la posologie de RESPIMAT COMBIVANT chez les patients gériatriques n'est justifié.
AVERTISSEMENTS
- Bronchospasme paradoxal: Inhalation COMBIVENTE L'aérosol peut produire un bronchospasme paradoxal qui peut mettre la vie en danger. Si cela se produit, la préparation doit être interrompue immédiatement et un traitement alternatif instauré. Il faut reconnaître que le bronchospasme paradoxal, lorsqu'il est associé à des formulations inhalées, se produit fréquemment avec la première utilisation d'une nouvelle cartouche.
- Effet cardiovasculaire: Le sulfate d'albutérol contenu dans l'aérosol d'inhalation COMBIVENT, comme d'autres agonistes bêta-adrénergiques, peut produire un effet cardiovasculaire cliniquement significatif chez certains patients, tel que mesuré par le pouls, la pression artérielle et / ou les symptômes. Si ces symptômes surviennent, l'arrêt du médicament peut être indiqué. Il existe des preuves provenant de données post-commercialisation et de la littérature publiée de rares occurrences d'ischémie myocardique associées à l'albutérol. De plus, des agents bêta-adrénergiques auraient produit des changements d'électrocardiogramme (ECG), tels que l'aplatissement de l'onde T, l'allongement de l'intervalle QTc et la dépression du segment ST. Par conséquent, l'aérosol d'inhalation COMBIVANT doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de troubles cardiovasculaires, en particulier d'insuffisance coronaire, d'arythmies cardiaques et d'hypertension.
- Ne dépassez pas la dose recommandée: Des décès ont été signalés en association avec une utilisation excessive de sympathomimétiques inhalés, chez des patients asthmatiques. La cause exacte du décès est inconnue, mais un arrêt cardiaque à la suite d'un développement inattendu d'une grave crise asthmatique aiguë et d'une hypoxie ultérieure est suspecté.
- Réactions d'hypersensibilité immédiate: Des réactions d'hypersensibilité immédiates peuvent survenir après l'administration de bromure d'ipratropium ou de sulfate d'albutérol, comme en témoignent l'urticaire, l'œdème de Quincke, l'éruption cutanée, le bronchospasme, l'anaphylaxie et l'œdème oropharyngé. Si une telle réaction se produit, le traitement par l'aérosol d'inhalation COMBIVANT doit être arrêté immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé.
- Conditions de stockage: Le contenu de Combivent® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) Inhalation Aerosol est sous pression. Ne percez pas. Ne pas utiliser ni stocker près de la chaleur ou de la flamme nue. L'exposition à des températures supérieures à 120 ° F peut provoquer une rafale. Ne jetez jamais le récipient dans un incendie ou un incinérateur. Tenir hors de portée des enfants.
PRÉCAUTIONS
Général
- Effets observés avec les médicaments anticholinergiques: L'aérosol d'inhalation COMBIVANT contient du bromure d'ipratropium et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients atteints de glaucome à angle étroit, d'hyperplasie prostatique ou d'obstruction du cou de la vessie.
- Effets observés avec les médicaments sympathomimétiques: Les préparations contenant des amines sympathomimétiques telles que le sulfate d'albutérol doivent être utilisées avec prudence chez les patients souffrant de troubles convulsifs, d'hyperthyroïdie ou de diabète sucré et chez les patients qui sont inhabituellement sensibles aux amines sympathomimétiques. Les agents bêta-adrénergiques peuvent également produire une hypokaliémie importante chez certains patients (éventuellement par shunting intracellulaire) qui a le potentiel de produire des effets cardiovasculaires indésirables. La diminution du potassium sérique est généralement transitoire, ne nécessitant pas de supplémentation.
- Utilisation dans les maladies hépatiques ou rénales: Inhalation COMBIVENTE L'aérosol n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale. Il doit être utilisé avec prudence dans ces populations de patients.
Informations pour les patients
Les patients doivent être avertis pour éviter de pulvériser l'aérosol dans leurs yeux et être informés que cela peut entraîner des précipitations ou une aggravation du glaucome à angle étroit, mydriasis, augmentation de la pression intraoculaire, douleur ou gêne oculaire aiguë, flou temporaire de vision, halos visuels ou images colorées en association avec des yeux rouges issus de la conjonctivale et de la congestion cornéenne. Les patients doivent également être informés que si une combinaison de ces symptômes se développe, ils doivent consulter immédiatement leur médecin.
L'action de l'aérosol d'inhalation COMBIVENT doit durer de 4 à 5 heures ou plus. L'aérosol d'inhalation COMBIVANT ne doit pas être utilisé plus fréquemment que recommandé. N'augmentez pas la dose ou la fréquence d'Aérosol d'inhalation COMBIVANT sans consulter votre médecin. Si vous constatez que le traitement par l'aérosol par inhalation COMBIVANT devient moins efficace pour le soulagement symptomatique, vos symptômes s'aggravent et / ou vous devez utiliser le produit plus fréquemment que d'habitude, des soins médicaux doivent être recherchés immédiatement. Pendant que vous prenez de l'aérosol d'inhalation COMBIVENT, les autres médicaments inhalés ne doivent être pris que conformément aux directives de votre médecin. Si vous êtes enceinte ou allaitez, contactez votre médecin au sujet de l'utilisation de l'aérosol d'inhalation COMBIVENT. Utilisation appropriée de Combivent® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) Inhalation L'aérosol comprend une compréhension de la façon dont il doit être administré (voir Instructions d'utilisation du patient).
Étant donné que des étourdissements, des troubles de l'hébergement, une mydriase et une vision trouble peuvent survenir avec l'utilisation de COMBIVENT, les patients doivent être avertis de s'engager dans des activités nécessitant un équilibre et une acuité visuelle telles que la conduite d'une voiture ou l'utilisation d'appareils ou de machines.
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Bromure d'ipratropium
Des études de cancérogénicité orale de deux ans chez le rat et la souris n'ont révélé aucune activité cancérogène à des doses allant jusqu'à 6 mg / kg. Cette dose correspond chez le rat et la souris à environ 230 et 110 fois la dose quotidienne maximale recommandée de bromure d'ipratropium chez l'adulte, respectivement, en mg / m². Les résultats de diverses études de mutagénicité (test d'Ames, test létal dominant de la souris, test du micronoyau de souris et aberration chromosomique de la moelle osseuse chez les hamsters chinois) étaient négatifs.
La fertilité des rats mâles ou femelles à des doses orales allant jusqu'à 50 mg / kg (environ 1900 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m²) n'a pas été affectée par l'administration de bromure d'ipratropium. À une dose orale de 500 mg / kg (environ 19 000 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m²), le bromure d'ipratropium a entraîné une diminution du taux de conception.
Albuterol
Comme d'autres agents de sa classe, l'albutérol a provoqué une augmentation significative liée à la dose de l'incidence des léiomyomes bénins du mésovarium dans une étude de 2 ans chez le rat à des doses alimentaires de 2, dix, et 50 mg / kg (environ 15, 65, et 330 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m²). Dans une autre étude, cet effet a été bloqué par la co-administration de propranolol. La pertinence de ces résultats pour l'homme n'est pas connue. Une étude de 18 mois chez la souris à des doses alimentaires allant jusqu'à 500 mg / kg (environ 1600 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m²) et une étude de 99 semaines chez des hamsters à des doses orales allant jusqu'à 50 mg / kg (environ 220 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m²) n'a révélé aucun signe de tumorigénicité. Des études avec l'albutérol n'ont révélé aucun signe de mutagenèse.
Les études de reproduction chez le rat avec du sulfate d'albutérol n'ont révélé aucun signe d'altération de la fertilité.
Grossesse
Aérosol d'inhalation COMBIVANT
Effets tératogènes: catégorie de grossesse C
Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur Combivent® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) Aérosol par inhalation, bromure d'ipratropium ou sulfate d'albutérol, chez la femme enceinte. Aucune étude de reproduction animale n'a été menée avec COMBIVENT Inhalation Aerosol. Cependant, le sulfate d'albutérol s'est révélé tératogène chez la souris et le lapin. L'aérosol d'inhalation COMBIVANT ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Bromure d'ipratropium
Effets tératogènes
Des études de reproduction orale ont été réalisées à des doses de 10 mg / kg chez la souris, 1000 mg / kg chez le rat et 125 mg / kg chez le lapin. Ces doses correspondent respectivement à chaque espèce à environ 190, 38 000 et 9400 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m². Des études de reproduction par inhalation ont été menées chez le rat et le lapin à des doses de 1,5 et 1,8 mg / kg (environ 55 et 140 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m²). Ces études n'ont démontré aucune preuve d'effets tératogènes à la suite du bromure d'ipratropium. À des doses orales de 90 mg / kg et plus chez le rat (environ 3 400 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m²), une embryotoxicité a été observée comme une résorption accrue. Cet effet n'est pas considéré comme pertinent pour l'usage humain en raison des fortes doses auxquelles il a été observé et de la différence de voie d'administration.
Albuterol
Effets tératogènes
L'albutérol s'est révélé tératogène chez la souris et le lapin. Une étude de reproduction chez des souris CD-1 administrées par albutérol par voie sous-cutanée (0,025, 0,25, et 2,5 mg / kg) a montré une formation de fente palatine dans 5 des 111 (4,5%) fœtus à 0,25 mg / kg (équivalent à la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m²) et dans 10 sur 108 (9,3%) fœtus à 2,5 mg / kg (environ 8 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m²). Aucun n'a été observé à 0,025 mg / kg (moins que la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte). Une bouche fendue s'est également produite chez 22 des 72 fœtus (30,5%) traités avec 2,5 mg / kg d'isoprotérénol (contrôle positif). Une étude de reproduction avec de l'albutérol oral chez des lapins hollandais Stride a révélé une cranioschisis chez 7 des 19 fœtus (37%) à 50 mg / kg (environ 660 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m²).
Travail et livraison
En raison du potentiel d'interférence bêta-agoniste avec la contractilité utérine, l'utilisation de Combivent® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) Inhalation L'aérosol pour le traitement de la MPOC pendant le travail doit être limité aux patients chez qui les avantages l'emportent clairement sur le risque.
Mères infirmières
On ne sait pas si les composants de l'aérosol d'inhalation COMBIVENT sont excrétés dans le lait maternel.
Bromure d'ipratropium
Étant donné que les cations quaternaires insolubles dans les lipides passent dans le lait maternel, la prudence est de mise lorsque l'aérosol d'inhalation COMBIVENT est administré à une mère qui allaite.
Albuterol
En raison du potentiel de tumorigénicité démontré pour l'albutérol dans les études animales, il convient de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de la population pédiatrique n'ont pas été établies.
AVERTISSEMENTS
Bronchospasme paradoxal
Dans l'étude clinique d'Ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol), aucun bronchospasme paradoxal n'a été observé. Cependant, un bronchospasme paradoxal a été observé avec à la fois du bromure d'ipratropium inhalé et des produits d'albutérol et peut mettre la vie en danger. Si cela se produit, l'ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) doit être arrêté immédiatement et un traitement alternatif instauré.
Ne dépassez pas la dose recommandée
Des décès ont été signalés en association avec une utilisation excessive de produits inhalés contenant des amines sympathomimétiques et avec l'utilisation à domicile des nébuliseurs.
Effet cardiovasculaire
L'ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol), comme d'autres agonistes bêta-adrénergiques, peut produire un effet cardiovasculaire cliniquement significatif chez certains patients, mesuré par le pouls, la pression artérielle et / ou les symptômes. Bien que de tels effets soient rares pour l'ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) aux doses recommandées, s'ils se produisent, le médicament devra peut-être être arrêté. De plus, des agonistes bêta auraient produit des changements ECG, tels que l'aplatissement de la vague T, la prolongation de l'intervalle QTc et la dépression du segment ST. La signification clinique de ces résultats est inconnue. Par conséquent, l'impramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol), comme les autres amines sympathomimétiques, doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de troubles cardiovasculaires, en particulier d'insuffisance coronaire, d'arythmies cardiaques et d'hypertension.
Réactions d'hypersensibilité immédiate
Des réactions d'hypersensibilité immédiates à l'albutérol et / ou au bromure d'ipratropium peuvent survenir après l'administration d'Ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol), comme en témoignent de rares cas d'urticaire, d'œdème de Quincke, de prurit, d'œdème oropharyngé, de bronchospasme, de bronchospasme et d'anaphylaxie.
PRÉCAUTIONS
Général
- Effets observés avec les médicaments sympathomimétiques: Comme pour tous les produits contenant des amines sympathomimétiques, l'ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant de troubles cardiovasculaires, en particulier d'insuffisance coronarienne, d'arythmies cardiaques et d'hypertension; chez les patients souffrant de troubles convulsifs, d'hyperthyroïdie ou de diabète sucré; et chez les patients qui sont inhabituellement sensibles aux amines sympathomimétiques. De fortes doses d'albutérol intraveineux auraient aggravé le diabète sucré préexistant et l'acidocétose. De plus, les β-agonistes peuvent provoquer une diminution du potassium sérique chez certains patients, éventuellement par shunting intracellulaire. La diminution est généralement transitoire, ne nécessitant pas de supplémentation.
- Effets observés avec les médicaments anticholinergiques: En raison de la présence de bromure d'ipratropium dans l'ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol), il doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de glaucome à angle fermé, d'hypertrophie prostatique ou d'obstruction du cou de la vessie.
- Utilisation dans les maladies hépatiques ou rénales: L'ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale. Il doit être utilisé avec prudence dans ces populations de patients.
Informations pour les patients
L'action de l'ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) devrait durer jusqu'à 5 heures. L'impramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) ne doit pas être utilisé plus fréquemment que recommandé. Les patients doivent être informés de ne pas augmenter la dose ou la fréquence d'Ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) sans consulter leur professionnel de la santé. Si les symptômes s'aggravent, les patients doivent être invités à consulter un médecin.
Les patients doivent éviter d'exposer leurs yeux sur ce produit car une dilatation papillaire temporaire, une vision trouble, des douleurs oculaires ou des précipitations ou une aggravation du glaucome à angle étroit peuvent survenir, et par conséquent une technique de nébulisation appropriée doit être assurée, en particulier si un masque est utilisé.
Si une patiente tombe enceinte ou commence à allaiter sous Ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol), elle doit contacter son professionnel de la santé au sujet de l'utilisation d'Ipramol.
Voir l'illustré Instruction d'utilisation du patient dans l'encart du produit.
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Sulfate d'Albuterol
Dans une étude de 2 ans chez des rats Sprague-Dawley, le sulfate d'albutérol a provoqué une augmentation significative liée à la dose de l'incidence des léiomyomes bénins du mésovarium à des doses alimentaires de 2 mg / kg et plus (environ égal à la dose quotidienne maximale recommandée). dose d'inhalation pour les adultes en mg / m²). Dans une autre étude, cet effet a été bloqué par la co-administration de propranolol, un antagoniste bêta-adrénergique non sélectif.
Dans une étude de 18 mois chez des souris CD-1, le sulfate d'albutérol n'a montré aucun signe de tumorigénicité à des doses alimentaires allant jusqu'à 500 mg / kg (environ 140 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation pour les adultes en mg / m²). Dans une étude de 22 mois sur des hamsters dorés, le sulfate d'albutérol n'a montré aucun signe de tumorigénicité à des doses alimentaires allant jusqu'à 50 mg / kg (environ 20 fois la dose d'inhalation quotidienne maximale recommandée pour les adultes en mg / m²).
Le sulfate d'albutérol n'était pas mutagène dans le test d'Ames ou un test de mutation chez la levure. Le sulfate d'Albutérol n'était pas clastogène dans un test des lymphocytes périphériques humains ou dans un test micronucléaire de souris de souche AH1.
Les études de reproduction chez le rat n'ont démontré aucune preuve d'altération de la fertilité à des doses orales de sulfate d'albutérol jusqu'à 50 mg / kg (environ 25 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation pour les adultes en mg / m²).
Bromure d'ipratropium
Dans des études de 2 ans sur des rats Sprague-Dawley et des souris CD-1, le bromure d'ipratropium n'a montré aucun signe de tumorigénicité à des doses orales allant jusqu'à 6 mg / kg (environ 15 fois et 8 fois la dose quotidienne maximale recommandée d'inhalation pour les adultes chez les rats et souris respectivement, en mg / m²).
Le bromure d'ipratropium n'était pas mutagène dans le test d'Ames et le test létal dominant de la souris. Le bromure d'ipratropium n'était pas clastogène dans un test micronucléaire de souris.
Une étude de reproduction chez le rat a démontré une conception réduite et une augmentation des résorptions lorsque le bromure d'ipratropium a été administré par voie orale à une dose de 90 mg / kg (environ 240 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation pour les adultes en mg / m²). Ces effets n'ont pas été observés avec une dose de 50 mg / kg (environ 140 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation pour les adultes en mg / m²).
Grossesse
Effets tératogènes: catégorie de grossesse C
Sulfate d'Albuterol
Catégorie de grossesse C Le sulfate d'Albuterol s'est révélé tératogène chez la souris. Une étude chez des souris CD-1 ayant reçu du sulfate d'albutérol par voie sous-cutanée a montré une formation de fente palatine dans 5 des 111 .4,5%( fœtus à 0,25 mg / kg )moins que la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation pour les adultes en mg / m²( et dans 10 sur 108 )9,3%( fœtus à 2,5 mg / kg )à peu près égal à la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation pour les adultes en mg / m²( Le médicament n'a pas induit de formation de fente palatine lorsqu'il a été administré par voie sous-cutanée à une dose de 0,025 mg / kg (inférieure à la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation pour les adultes en mg / m²)). La formation de fente palatine s'est également produite chez 22 des 72 fœtus (30,5%) de femelles traitées par voie sous-cutanée avec 2,5 mg / kg d'isoprotérénol (contrôle positif).
Une étude de reproduction chez des lapins Stride a révélé une cranioschisis chez 7 des 19 fœtus (37%) lorsque l'albutérol a été administré par voie orale à une dose de 50 mg / kg (environ 55 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation pour les adultes en mg / m²).
Une étude dans laquelle des rates gravides ont reçu une dose de sulfate d'albutérol radiomarqué a démontré que le matériel lié à la drogue est transféré de la circulation maternelle au fœtus.
Au cours de l'expérience de commercialisation dans le monde entier, diverses anomalies congénitales, y compris des défauts de fente palatine et de membre, ont été rapportées chez la progéniture de patients traités par l'albutérol. Certaines mères prenaient plusieurs médicaments pendant leurs grossesses. Étant donné qu'aucun schéma cohérent de défauts ne peut être discerné, une relation entre l'utilisation de l'albutérol et les anomalies congénitales n'a pas été établie.
Bromure d'ipratropium
Catégorie de grossesse B. Les études de reproduction chez des souris CD-1, des rats Sprague-Dawley et des lapins de Nouvelle-Zélande n'ont démontré aucun signe de tératogénicité à des doses orales allant jusqu'à 10, 100 et 125 mg / kg, respectivement (environ 15, 270 et 680 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation pour les adultes en mg / m²). Les études de reproduction chez le rat et le lapin n'ont démontré aucun signe de tératogénicité à des doses d'inhalation allant jusqu'à 1,5 et 1,8 mg / kg, respectivement (environ 4 et 10 fois la dose d'inhalation quotidienne maximale recommandée pour les adultes en mg / m²). Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées sur l'utilisation de l'ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol), du sulfate d'albutérol ou du bromure d'ipratropium chez la femme enceinte. L'impramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Travail et livraison
Il a été démontré que le sulfate d'albutérol oral retarde la main-d'œuvre prématurée dans certains rapports. En raison du potentiel de l'albutérol à interférer avec la contractilité utérine, l'utilisation d'Ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) pendant le travail devrait être limitée aux patients chez qui les avantages l'emportent clairement sur les risques.
Mères infirmières
On ne sait pas si les composants de l'impramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) sont excrétés dans le lait maternel. Bien que les bases quaternaires insolubles dans les lipides passent dans le lait maternel, il est peu probable que le bromure d'ipratropium atteigne le nourrisson dans une mesure importante, en particulier lorsqu'il est pris comme solution nébulisée. En raison du potentiel de tumorigénicité montré pour le sulfate d'albutérol chez certains animaux, il convient de décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter l'ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol), en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité d'Ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies.
Utilisation gériatrique
Sur le nombre total de sujets dans les études cliniques sur l'impramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol), 62% étaient 65 ans et plus, tandis que 19% étaient 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.
L'utilisation de l'albutérol, un agoniste bêta-adrénergique, peut être associée à ce qui suit:
- Bronchospasme paradoxal
- Effets cardiovasculaires
- Réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie
- Hypokaliémie
L'albutérol est un composant de l'impramol.
L'utilisation du bromure d'ipratropium, un anticholinergique, peut entraîner les éléments suivants:
- Effets oculaires
- Rétention urinaire
Le bromure d'ipratropium est un composant de l'Ipramol.
Expérience des essais cliniques
Essais cliniques Ipramol 12 semaines
Les données de sécurité décrites dans le tableau 1 ci-dessous sont dérivées d'une semaine sur 12, randomisé, multicentrique, en double aveugle, double mannequin, essai en groupe parallèle qui a comparé Ipramol (20/100 mcg) Aérosol d'inhalation COMBIVANT propulsé par CFC (36/206 mcg) et bromure d'ipratropium délivré par l'inhalateur RESPIMAT (20 mcg) administré quatre fois par jour chez 1460 patients adultes atteints de MPOC (955 mâles et 505 femelles) 40 ans et plus. Parmi ces patients, 486 ont été traités par Ipramol. Le groupe Ipramol était composé principalement de patients de race blanche (88,5%) âgés de 63,8 ans et un pourcentage moyen de VEMS prévu1 au dépistage de 41,5%. Les patients atteints de glaucome à angle étroit, d'hypertrophie symptomatique de la prostate ou d'obstruction du cou de la vessie ont été exclus de l'essai.
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Le tableau 1 présente tous les effets indésirables survenus avec une fréquence ≥ 2% dans le groupe de traitement par Ipramol lors de l'essai de 12 semaines de MPOC. La fréquence des effets indésirables correspondants dans les groupes d'inhalation COMBIVENT propulsés par CFC et le bromure d'ipratropium délivré par les groupes d'inhalateurs RESPIMAT est incluse à titre de comparaison. Les taux sont dérivés de tous les effets indésirables signalés de ce type non présents au départ, qu'ils soient considérés comme liés au médicament ou non par l'investigateur clinique.
Tableau 1: Effets indésirables chez ≥ 2% des patients du groupe Ipramol dans un essai clinique de 12 semaines de BPCO
Système corporel (événement) | Essai contrôlé par 12 semaines sur l'ipratropium | ||
Ipramol (20/100 mcg) [n = 486] | Aérosol d'inhalation COMBIVENT propulsé par CFC (36/206 mcg) [n = 491] | Bromure d'ipratropium par l'inhalateur RESPIMAT (20 mcg) [n = 483] | |
Patients présentant un effet indésirable | 46 | 52 | 45 |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | |||
Toux | 3 | 2 | 2 |
Dyspnée | 2 | 2 | 3 |
Troubles du système nerveux | |||
Maux de tête | 3 | 2 | 3 |
Infections et infestations | |||
Bronchite | 3 | 3 | 1 |
Nasopharyngite | 4 | 3 | 4 |
Infection respiratoire supérieure | 3 | 4 | 3 |
Les effets indésirables survenus dans <2% du groupe Ipramol (20/100 mcg) observés dans cet essai de 12 semaines comprennent: Troubles vasculaires: hypertension; Affections du système nerveux: étourdissements et tremblements; Trouble musculo-squelettique et du tissu conjonctif: spasmes musculaires et myalgie; Affections gastro-intestinales: diarrhée, nausées, bouche sèche, constipation et vomissements ; Troubles généraux et anomalies au site d'administration : asthénie, syndrome pseudo-grippal et inconfort thoracique; Troubles oculaires: douleur oculaire; Métabolisme et troubles nutritionnels : hypokaliémie ; Troubles cardiaques: palpitations et tachycardie ; Affections de la peau et du tissu sous-cutané: prurit et éruption cutanée; Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales ; douleur et respiration sifflante pharyngolaryngées.
Un essai distinct de 12 semaines a évalué une dose d'Ipramol supérieure à celle approuvée chez 1118 patients atteints de MPOC. Les patients ont été randomisés en Ipramol (40/200 mcg) (n = 345), en Aérosol d'inhalation COMBIVENT propulsé par CFC (36/206 mcg) (n = 180), en ipratropium délivré par le RESPIMAT (40 mcg) (n = 252) 4). L'incidence globale et la nature des effets indésirables observés étaient similaires aux effets indésirables observés avec Ipramol 20/100 mcg.
Essai de sécurité à long terme d'Ipramol (48 semaines)
Les données de sécurité à long terme sur l'utilisation chronique d'Ipramol ont été obtenues à partir d'une période de 48 semaines, randomisé, multicentrique, étiquette ouverte, essai en groupe parallèle qui a comparé Ipramol (20/100 mcg) Aérosol d'inhalation COMBIVANT propulsé par CFC (36/206 mcg) et la combinaison gratuite de bromure d'ipratropium (34 mcg) et albutérol (180 mcg) Aérosols d'inhalation de HFA administrés 4 fois par jour chez 465 patients adultes atteints de MPOC (273 mâles et 192 femelles) 40 ans et plus. Parmi ces patients, 157 ont été traités par Ipramol. Le groupe Ipramol était composé principalement de patients de race blanche (93,5%) âgés de 62,9 ans et un pourcentage moyen de VEMS prévu1 au dépistage de 47,0%. Une évaluation des données de sécurité de l'essai a révélé que la plupart des effets indésirables étaient de type et de taux similaires entre les groupes de traitement. Cependant, la toux est survenue plus fréquemment chez les patients inscrits dans le groupe Ipramol (7,0%) que chez les aérosols d'inhalation COMBIVENT propulsés par CFC (2,6%) ou la combinaison libre de bromure d'ipratropium et d'aérosols d'inhalation d'albutérol HFA (3,9%).
En plus des effets indésirables rapportés dans l'essai clinique contrôlé avec Ipramol, les informations sur les effets indésirables concernant l'aérosol d'inhalation COMBIVENT propulsé par CFC sont dérivées de deux essais cliniques contrôlés de 12 semaines (N = 358 pour l'aérosol d'inhalation COMBIVENT propulsé par CFC). Effets indésirables rapportés chez ≥ 2% des patients du groupe de traitement par l'aérosol d'inhalation propulsé par le CFC: bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, maux de tête, dyspnée, toux, douleur, troubles respiratoires, sinusite, pharyngite et nausées. Effets indésirables rapportés chez <2% des patients du groupe de traitement par aérosol d'inhalation propulsé par le CFC: œdème, fatigue, hypertension, étourdissements, nervosité, tremblements, dysphonie, insomnie, diarrhée, sécheresse de la bouche, dyspepsie, vomissements, arythmie, palpitations, tachycardie, arthralgie, angine de poitrine, augmentation du goût.
Expérience post-commercialisation
En plus des effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de l'aérosol d'inhalation COMBIVENT propulsé par CFC. Étant donné que l'aérosol d'inhalation combiné propulsé par CFC et l'impramol contiennent les mêmes ingrédients actifs, il convient de tenir compte du fait que les effets indésirables observés avec l'aérosol d'inhalation combiné propulsé par CFC peuvent également se produire avec l'ipramol. Étant donné que ces événements sont signalés volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Troubles oculaires: glaucome, vision trouble, mydriase, hyperémie conjonctivale, vision halo, troubles de l'accommodement irritation oculaire et œdème cornéen
Affections gastro-intestinales: trouble de la motilité gastro-intestinale, séchage des sécrétions, stomatite et œdème buccal
Troubles du système immunitaire : hypersensibilité;
Enquêtes: pression intraoculaire augmentée, pression artérielle diastolique diminuée et pression artérielle systolique augmentée
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: faiblesse musculaire
Troubles psychiatriques: Stimulation du SNC, troubles mentaux
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales: irritation de la gorge, bronchospasme paradoxal, respiration sifflante, congestion nasale et œdème pharyngé
Affections de la peau et du tissu sous-cutané: œdème de Quincke, hyperhidrose et réaction cutanée
Troubles urinaires: rétention urinaire
Troubles cardiaques: ischémie myocardique
Des réactions de type allergique telles que des réactions cutanées, notamment des éruptions cutanées, du prurit et de l'urticaire (y compris l'urticaire géante), un œdème de Quincke, y compris celui de la langue, des lèvres et du visage, un laryngospasme et une réaction anaphylactique ont également été rapportés avec un Aérosol d'inhalation COMBIVENT propulsé par CFC, avec un CFC, avec un récidive positif dans certains cas.
Dans un essai contrôlé par placebo de 5 ans, des hospitalisations pour tachycardie supraventriculaire et / ou fibrillation auriculaire sont survenues avec un taux d'incidence de 0,5% chez les patients atteints de MPOC recevant de l'aérosol d'inhalation Arovent® (bromure d'ipratropium) propulsé par CFC.
Une acidose métabolique a été rapportée avec l'utilisation de produits contenant de l'albutérol.
Informations sur les effets indésirables concernant Combivent® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) Inhalation Aerosol est dérivé de deux essais cliniques contrôlés de 12 semaines (N = 358 pour l'aérosol d'inhalation COMBIVENT), comme indiqué dans le tableau 1.
Tableau 1: Tous les événements indésirables (en pourcentages), tirés de deux grandes études en double aveugle, parallèle et à 12 semaines sur les patients atteints de MPOC *
COMBIVANT Ipratropium Bromure 36 mcg / Albuterol Sulfate 206 mcg QID N = 358 | Bromure d'ipratropium 36 mcg QID N = 362 | Sulfate d'Albuterol 206 mcg QID N = 347 | |
Le corps comme un trouble général | |||
Maux de tête | 5.6 | 3.9 | 6.6 |
Douleur | 2.5 | 1.9 | 1.2 |
Grippe | 1.4 | 2.2 | 2.9 |
Douleur thoracique | 0,3 | 1.4 | 2.9 |
Troubles du système gastro-intestinal | |||
Nausées | 2.0 | 2.5 | 2.6 |
Troubles du système respiratoire (inférieurs) | |||
Bronchite | 12.3 | 12.4 | 17.9 |
Dyspnée | 4.5 | 3.9 | 4 |
Toux | 4.2 | 2.8 | 2.6 |
Troubles respiratoires | 2.5 | 1.7 | 2.3 |
Pneumonie | 1.4 | 2.5 | 0,6 |
Bronchospasme | 0,3 | 3.9 | 1.7 |
Troubles du système respiratoire (supérieur) | |||
Infection par voies respiratoires supérieures | 10.9 | 12.7 | 13 |
Pharyngite | 2.2 | 3.3 | 2.3 |
Sinusite | 2.3 | 1.9 | 0,9 |
Rhinite | 1.1 | 2.5 | 2.3 |
* Tous les événements indésirables, quelle que soit la relation médicamenteuse, rapportés par deux pour cent ou plus de patients dans un ou plusieurs groupes de traitement dans les essais cliniques contrôlés de 12 semaines. |
Les effets indésirables supplémentaires, rapportés chez moins de deux pour cent des patients du groupe de traitement par inhalation d'aérosol COMBIVENT, comprennent l'œdème, la fatigue, l'hypertension, les étourdissements, la nervosité, la paresthésie, les tremblements, la dysphonie, la diarrhée, l'infection sèche, la dyspepsie, les vomissements, l'arythmie, la tachycardie, l'argine,.
Des réactions de type allergique telles que des réactions cutanées, notamment des éruptions cutanées, du prurit et de l'urticaire (y compris l'urticaire géante), un œdème de Quincke, y compris celui de la langue, des lèvres et du visage, un laryngospasme et une réaction anaphylactique ont été rapportés avec Combivent® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) Inhal ) Aérosol). Beaucoup de ces patients avaient des antécédents d'allergies à d'autres médicaments et / ou aliments, y compris le soja (voir CONTRAINDICATIONS).
Expérience post-commercialisation
Dans un essai contrôlé par placebo de 5 ans, des hospitalisations pour tachycardie supraventriculaire et / ou fibrillation auriculaire sont survenues avec un taux d'incidence de 0,5% chez les patients atteints de MPOC recevant Atrovent® (bromure d'ipratropium) Inhalation Aerosol CFC
Effets indésirables supplémentaires identifiés dans la littérature publiée et / ou la surveillance post-commercialisation sur l'utilisation des produits contenant du bromure d'ipratropium (seul ou en combinaison avec de l'albutérol) inclure: hypersensibilité, œdème pharyngé, œdème de la bouche, rétention urinaire, mydriasis, bronchospasme (y compris le bronchospasme paradoxal) cas de précipitation ou d'aggravation du glaucome à angle étroit, glaucome, pression intraoculaire augmentée, douleur oculaire aiguë, vision halo, vision floue, trouble de l'hébergement, irritation oculaire, œdème cornéen, hyperémie conjonctivale, congestion nasale, séchage des sécrétions, ulcères muqueux, stomatite, irritation due à l'aérosol, irritation de la gorge, gorge sèche, respiration sifflante, exacerbation des symptômes de la MPOC, enrouement, palpitations, brûlures d'estomac, somnolence, Stimulation du SNC, difficulté de coordination, bouffées vasomotrices, alopécie, hypotension, œdème, détresse gastro-intestinale (diarrhée, nausée, vomissements) trouble de la motilité gastro-intestinale, constipation, hypokaliémie, trouble mental, hyperhidrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, myalgie, asthénie, ischémie myocardique, la pression artérielle diastolique a diminué, et la pression artérielle systolique a augmenté.
Une acidose métabolique a été rapportée avec l'utilisation de produits contenant de l'albutérol.
Des informations sur les effets indésirables concernant l'ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) ont été dérivées de l'essai clinique contrôlé de 12 semaines.
ÉVÉNEMENTS INDÉSIRABLES S'ÉCHAPPANT À ≥ 1% DE ≥ 1 GROUPE (S) DE TRAITEMENT ET O THE LE TRAITEMENT DE COMBINAISON A MONTRÉ LE PÉRCENTAGE LE PLUS ÉLEVÉ
Terme COSTART du système corporel | Albuterol n (%) | Ipratropium n (%) | Ipramol n (%) |
NOMBRE DE PATIENTS | 761 | 754 | 765 |
N (%) Patients atteints d'AE | 327 (43,0) | 329 (43,6) | 367 (48,0) |
CORPS COMME UN TROU | |||
Douleur | 8 (1.1) | 4 (0,5) | 10 (1,3) |
Douleur thoracique | 11 (1,4) | 14 (1,9) | 20 (2,6) |
DIGESTIVE | |||
Diarrhée | 5 (0,7) | 9 (1.2) | 14 (1,8) |
Dyspepsie | 7 (0,9) | 8 (1.1) | 10 (1,3) |
Nausées | 7 (0,9) | 6 (0,8) | 11 (1,4) |
MUSCULO-SKELETAL | |||
Cramps leg | 8 (1.1) | 6 (0,8) | 11 (1,4) |
RESPIRATOIRE | |||
Bronchite | 11 (1,4) | 13 (1,7) | 13 (1,7) |
Maladie pulmonaire | 36 (4,7) | 34 (4,5) | 49 (6.4) |
Pharyngite | 27 (3,5) | 27 (3,6) | 34 (4,4) |
Pneumonie | 7 (0,9) | 8 (1.1) | 10 (1,3) |
UROGÉNITAL | |||
Infection des voies urinaires | 3 (0,4) | 9 (1.2) | 12 (1,6) |
Les effets indésirables supplémentaires rapportés chez plus de 1% des patients traités par Ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) comprenaient la constipation et les altérations de la voix.
Dans l'essai clinique, il y avait une incidence de 0,3% de réactions possibles de type allergique, y compris une éruption cutanée, un prurit et une urticaire.
Des informations supplémentaires dérivées de la littérature publiée sur l'utilisation du sulfate d'albutérol et du bromure d'ipratropium seuls ou en combinaison comprennent la précipitation ou l'aggravation du glaucome à angle étroit, douleur oculaire aiguë, vision floue, bronchospasme paradoxal, respiration sifflante, exacerbation des symptômes de la MPOC, somnolence, douloureux, bouffées vasomotrices, infection des voies respiratoires supérieures, palpitations, perversion gustative, fréquence cardiaque élevée, sinusite, maux de dos, mal de gorge, et acidose métabolique. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Les effets d'un surdosage devraient être liés principalement au sulfate d'albutérol. Un surdosage aigu avec du bromure d'ipratropium par inhalation est peu probable car le bromure d'ipratropium n'est pas bien absorbé par voie systémique après inhalation ou administration orale. Les manifestations d'un surdosage avec de l'albutérol peuvent inclure des douleurs anginales, de l'hypertension, de l'hypokaliémie, de la tachycardie avec des taux allant jusqu'à 200 battements par minute, une acidose métabolique et une exagération des effets pharmacologiques répertoriés dans la section Effets indésirables. Comme pour tous les médicaments aérosols bêta-adrénergiques, un arrêt cardiaque et même la mort peuvent être associés à des abus. La dialyse n'est pas un traitement approprié pour le surdosage d'albutérol en tant qu'aérosol par inhalation; l'utilisation judicieuse d'un bloqueur cardiovasculaire des récepteurs bêta, tel que le tartrate de métoprolol, peut être indiquée.
Les effets d'un surdosage devraient être liés principalement au sulfate d'albutérol. Un surdosage aigu avec du bromure d'ipratropium par inhalation est peu probable car le bromure d'ipratropium n'est pas bien absorbé par voie systémique après aérosol ou administration orale. Les doses létales médianes orales de bromure d'ipratropium étaient supérieures à 1001 mg / kg chez la souris (environ 19 000 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m²) 1663 mg / kg chez le rat (environ 62 000 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte en mg / m²) et 400 mg / kg chez le chien (environ 50 000 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation chez l'adulte, sur une base mg / m²). Alors que la dose létale médiane orale de sulfate d'albutérol chez la souris et le rat était supérieure à 2000 mg / kg (environ 6600 et 13 000 fois la dose d'inhalation quotidienne maximale recommandée, respectivement, chez l'adulte en mg / m²), la dose létale médiane par inhalation n'a pas pu être déterminée. Les manifestations d'un surdosage avec de l'albutérol peuvent inclure des douleurs anginales, de l'hypertension, de l'hypokaliémie, de la tachycardie avec des taux allant jusqu'à 200 battements par minute, une acidose métabolique et une exagération des effets pharmacologiques énumérés dans les RÉACTIONS INDÉSIRABLES. Comme pour tous les aérosols sympathomimétiques, un arrêt cardiaque et même la mort peuvent être associés à un abus. La dialyse n'est pas un traitement approprié pour le surdosage d'albutérol en tant qu'aérosol par inhalation; l'utilisation judicieuse d'un bloqueur cardiovasculaire des récepteurs bêta, tel que le tartrate de métoprolol, peut être indiquée.
Les effets d'un surdosage avec l'ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) devraient être liés principalement au sulfate d'albutérol, car le bromure d'ipratropium n'est pas bien absorbé par voie systémique après administration orale ou aérosol. Les symptômes attendus d'un surdosage sont ceux d'une stimulation bêta-adrénergique excessive et / ou d'une occurrence ou d'une exagération de symptômes tels que des convulsions, angine de poitrine, hypertension ou hypotension, tachycardie avec des taux allant jusqu'à 200 battements par minute, arythmie, nervosité, mal de crâne, tremblement, bouche sèche, palpitations, nausée, vertiges, fatigue, malaise, insomnie, et exagération des effets pharmacologiques énumérés dans les RÉACTIONS INDÉSIRABLES. Une hypokaliémie peut également survenir. Comme pour tous les médicaments aérosols sympathomimétiques, un arrêt cardiaque et même la mort peuvent être associés à un abus d'ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol). Le traitement consiste en l'arrêt de l'ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) ainsi qu'en un traitement symptomatique approprié. L'utilisation judicieuse d'un bloqueur cardiosélectif des récepteurs bêta peut être envisagée, en gardant à l'esprit que ces médicaments peuvent produire un bronchospasme. Les preuves sont insuffisantes pour déterminer si la dialyse est bénéfique pour un surdosage d'Ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol).
La dose létale médiane orale de sulfate d'albutérol chez la souris est supérieure à 2000 mg / kg (environ 540 fois la dose quotidienne maximale recommandée par inhalation d'Ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) en mg / m²). La dose létale médiane sous-cutanée de sulfate d'albutérol chez les rats matures et les petits jeunes rats est d'environ 450 et 2000 mg / kg respectivement (environ 240 et 1100 fois la dose quotidienne maximale recommandée d'inhalation d'Ipramol (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) sur une base de mg / m², respectivement). La dose létale médiane par inhalation n'a pas été déterminée chez les animaux. La dose létale médiane orale de bromure d'ipratropium chez la souris, le rat et le chien est supérieure à 1000 mg / kg, environ 1700 mg / kg et environ 400 mg / kg, respectivement (environ 1400, 4600 et 3600 fois la dose quotidienne maximale recommandée d'inhalation chez l'adulte sur une base de mg / m², respectivement).
Bromure d'ipratropium
Effets cardiovasculaires
Aux doses recommandées, le bromure d'ipratropium ne produit pas de changements cliniquement significatifs du pouls ou de la pression artérielle.
Effets oculaires
Dans les études sans contrôle positif, le bromure d'ipratropium n'a pas modifié la taille, l'accommodement ou l'acuité visuelle de la pupille.
Dégagement muco-ciliaire et sécrétions respiratoires
Des études cliniques contrôlées ont démontré que le bromure d'ipratropium ne modifie ni la clairance mucociliaire ni le volume ou la viscosité des sécrétions respiratoires.
Sulfate d'Albuterol
Effets cardiovasculaires
Des essais cliniques contrôlés et d'autres expériences cliniques ont montré que l'albutérol inhalé, comme d'autres médicaments agonistes bêta-adrénergiques, peut produire un effet cardiovasculaire significatif chez certains patients, mesuré par le pouls, la pression artérielle, les symptômes et / ou les changements électrocardiographiques.
Bromure d'ipratropium
Le bromure d'ipratropium est une amine quaternaire et, par conséquent, il n'est pas facilement absorbé dans la circulation systémique ni de la surface du poumon ni du tractus gastro-intestinal, comme le confirment les études sur le taux sanguin et l'excrétion rénale.
La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures après l'inhalation ou l'administration intraveineuse. Le bromure d'ipratropium est lié au minimum (0% à 9% in vitro) à l'albumine plasmatique et à l'α1-glycoprotéine acide. Il est partiellement métabolisé en produits d'hydrolyse ester inactif. Après administration intraveineuse, environ la moitié de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine.
Sulfate d'Albuterol
L'albutérol agit plus longtemps que l'isoprotérénol chez la plupart des patients car il n'est pas un substrat pour les processus d'absorption cellulaire des catécholamines, ni pour le métabolisme par la catéchol-O-méthyl transférase. Au lieu de cela, le médicament est métabolisé conjugativement en albutérol 4'-O-sulfate.
La pharmacocinétique intraveineuse de l'albutérol a été étudiée dans un groupe comparable de 16 volontaires sains; la demi-vie terminale moyenne après une perfusion de 30 minutes de 1,5 mg était de 3,9 heures avec une clairance moyenne de 439 ml / min / 1,73 m².
Spray d'inhalation d'ipramol
Dans un essai de groupe parallèle randomisé, multicentrique, en double aveugle et à double mannequin de 12 semaines, 108 patients américains atteints de MPOC recevant soit de l'Ipramol (20/100 mcg) soit de l'aérosol d'inhalation COMBIVENT propulsé par CFC (36/206 mcg) quatre fois par jour participé aux évaluations pharmacocinétiques. Les concentrations plasmatiques d'ipratropium étaient faibles avec une concentration plasmatique maximale moyenne de 33,5 pg / ml d'Ipramol. La majorité des participants à l'étude ont présenté des niveaux inférieurs à la limite inférieure de quantification (<10 pg / ml) de 4 à 6 heures après l'administration. L'exposition systémique à l'état d'équilibre obtenue pour le bromure d'ipratropium après l'ipramol était comparable à celle de l'aérosol d'inhalation COMBIVENT propulsé par CFC. L'ASC plasmatique d'ipratropium et la quantité totale de médicament excrétée sous forme inchangée dans les rapports urinaires (Ae) pour l'aérosol d'inhalation COMBIVENT RESPIMAT / CFC ont été respectivement de 1,04 et 1,18. Pour l'albutérol, l'exposition systémique à l'état d'équilibre était moindre à partir d'Ipramol par rapport à celle de l'aérosol d'inhalation COMBIVENT propulsé par CFC. Les taux plasmatiques d'ASC et d'urine d'Albuterol pour l'aérosol d'inhalation COMBIVENT RESPIMAT / CFC étaient respectivement de 0,74 et 0,86.
L'interaction médicamenteuse pharmacocinétique entre le bromure d'ipratropium et le sulfate d'albutérol a été évaluée dans une étude croisée chez 12 volontaires masculins en bonne santé qui ont reçu de l'aérosol d'inhalation COMBIVENT propulsé par CFC et les deux composants actifs séparément en tant que traitements individuels. Les résultats de cette étude ont indiqué que la co-administration de ces deux composants à partir d'une seule cartouche n'a pas modifié de manière significative l'absorption systémique de l'un ou l'autre des composants, ce qui indique l'absence d'interaction pharmacocinétique entre ces deux médicaments.
Bromure d'ipratropium
Une grande partie d'une dose administrée est avalée comme le montrent les études d'excrétion fécale. Le bromure d'ipratropium est une amine quaternaire. Il n'est pas facilement absorbé dans la circulation systémique ni de la surface du poumon ni du tractus gastro-intestinal, comme le confirment les études sur le taux sanguin et l'excrétion rénale. Les taux plasmatiques de bromure d'ipratropium étaient inférieurs à la limite de sensibilité du test de 100 pg / ml
La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures après l'inhalation ou l'administration intraveineuse. Le bromure d'ipratropium est lié au minimum (0 à 9% in vitro) à l'albumine plasmatique et à la glycoprotéine α1-acide. Il est partiellement métabolisé en produits d'hydrolyse ester inactif. Après administration intraveineuse, environ la moitié de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l'urine. Des études autoradiographiques chez le rat ont montré que le bromure d'ipratropium ne pénètre pas dans la barrière hémato-encéphalique.
Sulfate d'Albuterol
L'albutérol agit plus longtemps que l'isoprotérénol chez la plupart des patients car il n'est pas un substrat pour les processus d'absorption cellulaire des catécholamines ni pour le métabolisme par la catéchol-O-méthyl transférase. Au lieu de cela, le médicament est métabolisé conjugativement en albutérol 4'-O-sulfate.
Dans une étude pharmacocinétique chez 12 volontaires sains de sexe masculin portant sur deux inhalations de sulfate d'albutérol, dose / inhalation de 103 mcg par l'embout buccal, des concentrations plasmatiques maximales d'albutérol allant de 419 à 802 pg / mL (moyenne 599 ± 122 pg / mL) ont été obtenues dans les trois heures suivant l'administration. Après cette administration à dose unique, 30,8 ± 10,2% de la dose estimée d'embout buccal ont été excrétés sous forme inchangée dans l'urine de 24 heures. Le sulfate d'albutérol étant rapidement et complètement absorbé, cette étude n'a pas pu distinguer l'absorption pulmonaire de l'absorption gastro-intestinale.
La pharmacocinétique intraveineuse de l'albutérol a été étudiée dans un groupe comparable de 16 volontaires sains; la demi-vie terminale moyenne après une perfusion de 30 minutes de 1,5 mg était de 3,9 heures avec une clairance moyenne de 439 ml / min / 1,73 m².
Des études intraveineuses sur l'albutérol chez le rat ont démontré que l'albutérol traversait la barrière hémato-encéphalique et atteignait des concentrations cérébrales représentant environ 5% des concentrations plasmatiques. Dans les structures situées à l'extérieur de la barrière hémato-encéphalique (glandes pinéales et hypophysaires), le médicament a atteint des concentrations plus de 100 fois supérieures à celles du cerveau entier.
Des études sur des rates gravides avec de l'albutérol tritié ont démontré qu'environ 10% du médicament maternel circulant a été transféré au fœtus. L'élimination dans les poumons fœtaux était comparable aux poumons maternels, mais l'élimination hépatique fœtale était de 1% des taux hépatiques maternels.
Des études sur des animaux de laboratoire (miniporcs, rongeurs et chiens) ont démontré la survenue d'arythmies cardiaques et de décès soudain (avec des preuves histologiques de nécrose myocardique) lorsque des bêta-agonistes et des méthylxanthines ont été administrés simultanément. L'importance de ces résultats lorsqu'ils sont appliqués aux humains est inconnue.
Aérosol d'inhalation COMBIVANT
Dans une étude pharmacocinétique croisée chez 12 volontaires masculins en bonne santé comparant le schéma d'absorption et d'excrétion de deux inhalations de Combivent® (bromure d'ipratropium et sulfate d'albutérol) Aérosol par inhalation aux deux composants actifs individuellement, la co-administration de bromure d'ipratropium et de sulfate d'albutérol à partir d'une seule cartouche n'a pas modifié de manière significative l'absorption systémique de l'un ou l'autre composant.
Les niveaux de bromure d'ipratropium sont restés inférieurs aux limites détectables (<100 pg / mL). Le taux d'albutérol maximal obtenu dans les 3 heures suivant l'administration était de 492 ± 132 pg / ml. Après cette administration unique, 27,1 ± 5,7% de la dose estimée d'embout buccal ont été excrétés sous forme inchangée dans l'urine pendant 24 heures. D'un point de vue pharmacocinétique, l'efficacité synergique de l'aérosol d'inhalation COMBIVENT est probablement due à un effet local sur le muscarinique et le bêta2-récepteurs adrénergiques dans le poumon.