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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023

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Formas farmacéuticas y fortalezas
Las cápsulas de XTANDI de 40 mg son cápsulas de gelatina blanda alargada de color blanco a blanquecino, que se imprimen en tinta negra con ENZ
Almacenamiento y manejo
- XTANDI (enzalutamida) 40 mg Las cápsulas se suministran como cápsulas de gelatina blanda alargada de color blanco a blanquecino, que se imprimen en tinta negra con ENZ. Las cápsulas XTANDI están disponibles en los siguientes tamaños de envase:
- Botellas con 120 cápsulas (NDR 0469-0125-99)
Almacenamiento recomendado: Almacene las cápsulas XTANDI en un lugar seco a una temperatura de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F) y mantenga el recipiente bien cerrado. Excursiones de 15 permitidos ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F).
Comercializado por: Astellas Pharma US, Inc., Northbrook, IL 60062 Pfizer Inc. Nueva York, NY 10017. Revisado: julio de 2017
XTANDI® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (PCCC).
Información de dosificación
La dosis recomendada de XTANDI es de 160 mg (cuatro cápsulas de 40 mg), que se administran por vía oral una vez al día. XTANDI se puede tomar con o sin alimentos. Trague las cápsulas enteras. No mastique, disuelva ni abra las cápsulas.
Cambios de dosis
Si un paciente tiene toxicidad ≥Grad-3 o un efecto secundario insoportable, mantenga la dosis durante una semana o hasta que los síntomas mejoren a ≥ grado 2 y continúe el tratamiento con la misma dosis o una dosis reducida (120 mg u 80 mg) Fort si está justificado .
Acompañando fuertes inhibidores de CYP2C8
Se debe evitar el uso simultáneo de inhibidores potentes de CYP2C8 si es posible. Si se necesita administrar un inhibidor fuerte de CYP2C8 a los pacientes al mismo tiempo, reduzca la dosis de XTANDI a 80 mg una vez al día. Si se detiene la administración concomitante del inhibidor fuerte, la dosis de XTANDI debe restablecerse a la dosis utilizada antes de que comience el inhibidor fuerte de CYP2C8
.
Acompañando a los inductores fuertes de CYP3A4
Se debe evitar el uso simultáneo de inductores potentes de CYP3A4 si es posible. Si se necesita administrar un inductor fuerte de CYP3A4 a los pacientes al mismo tiempo, aumente la dosis de XTANDI de 160 mg a 240 mg una vez al día. Si se suspende el uso concomitante del inductor CYP3A4 fuerte, la dosis de XTANDI debe restablecerse a la dosis utilizada antes de que comience el inductor CYP3A4 fuerte.
Embarazo
XTANDI puede causar daño fetal y posible pérdida del embarazo.
ADVERTENCIAS
Contenido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Convulsiones
Las incautaciones ocurrieron en el 0.5% de los pacientes que recibieron XTANDI en ensayos clínicos. En estos estudios, generalmente se excluyeron los pacientes con factores predisponentes para las convulsiones. El ataque ocurrió 31 a 603 días después del inicio de XTANDI. Los pacientes que tuvieron convulsiones fueron descontinuados permanentemente de la terapia y se remediaron todos los eventos de convulsiones.
Se produjo un ataque en un estudio de un brazo para evaluar el riesgo de convulsiones en pacientes con predisposición a un ataque 8 de 366 (2.2%) pacientes tratados con XTANDI. Tres de los 8 pacientes experimentaron una segunda convulsión durante el tratamiento continuo con XTANDI después de su primer ataque.. No se sabe si los medicamentos antiepilépticos previenen las convulsiones XTANDI. Los pacientes en el estudio tenían uno o más de los siguientes factores predisponentes: el uso de medicamentos, eso puede bajar el umbral de ataque (~ 54%) Prehistoria traumática lesiones cerebrales o de la cabeza (~ 28%) antecedentes de accidentes cerebrovasculares o ataques isquémicos temporales (~ 24%) y la enfermedad de Alzheimer, meningiom, o enfermedad leptomeningeal del cáncer de próstata, pérdida inexplicable de conciencia en los últimos 12 meses, Historia pasada de la incautación, La presencia de un espacio ocupa la lesión cerebral, Historia de malformación arteriovenosa, o antecedentes de infección cerebral (todos <5%). Alrededor del 17% de los pacientes tenían más de un factor de riesgo.
Informe a los pacientes sobre el riesgo de desarrollar una convulsión mientras reciben XTANDI y cualquier actividad en la que la pérdida repentina de la conciencia pueda dañarse gravemente a sí mismos oa otros.
Poner fin a XTANDI permanentemente en pacientes que desarrollan un ataque durante el tratamiento.
Síndrome de encefalopatía reversible de posteriores (PRES)
Ha habido informes de síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES) en pacientes que reciben XTANDI. El PRES es un trastorno neurológico que puede ocurrir con síntomas de rápido desarrollo, como convulsiones, dolores de cabeza, letargo, confusión, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos con o sin hipertensión asociada. Un diagnóstico de PRES requiere confirmación por imagen cerebral, preferiblemente resonancia magnética (MRI). Detenga XTANDI en pacientes que desarrollan PRES
Información de asesoramiento al paciente
Informe al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA (INFORMACIÓN DE PACIENTES).
Convulsiones
- Informe a los pacientes que XTANDI se ha asociado con un mayor riesgo de convulsiones. Discuta las condiciones que pueden predisponer a las convulsiones y los medicamentos que pueden reducir el umbral de las convulsiones. Informe a los pacientes sobre el riesgo de actividad donde una pérdida repentina de conciencia puede causar daños graves a usted mismo o a otros. Informe a los pacientes que se pongan en contacto con su médico de inmediato si tiene pérdida de conciencia o convulsiones.
Síndrome de encefalopatía reversible de posteriores (PRES)
- Informe a los pacientes que se pongan en contacto con su médico de inmediato si los síntomas que pueden indicar empeoran las ERP, como convulsiones, dolor de cabeza, disminución del estado de alerta, confusión, disminución de la visión o visión borrosa.
Caídas y lesiones relacionadas con caídas
- Informe a los pacientes que XTANDI está asociado con una mayor incidencia de mareos / mareos, caídas y lesiones relacionadas con caídas.
Hipertensión
- Dígales a los pacientes que XTANDI está asociado con una mayor incidencia de presión arterial alta
Infecciones
- Dígales a los pacientes que XTANDI puede estar asociado con una mayor incidencia de infección. Informe a los pacientes que se pongan en contacto con su médico de inmediato si desarrollan signos y síntomas de infección.
Dosis y administración
- Informe a los pacientes que reciben terapia con GnRH que necesita mantener este tratamiento durante el tratamiento con XTANDI
- indique a los pacientes que tomen su dosis a la misma hora todos los días (una vez al día)). XTANDI se puede tomar con o sin alimentos. Cada cápsula debe tragarse entera. No mastique, disuelva ni abra cápsulas.
- Dígales a los pacientes que no interrumpan, cambien o detengan XTANDI sin consultar a su médico de antemano.
- Dígales a los pacientes que si omite una dosis, debe tomarla tan pronto como lo recuerde. Si olvida tomar la dosis durante todo el día, debe tomar su dosis normal al día siguiente. No debe tomar más de su dosis prescrita por día.
Toxicidad embriofetal
- Dígales a los pacientes que XTANDI puede ser perjudicial para un feto en desarrollo. Aconseje a los pacientes varones con parejas femeninas con potencial reproductivo que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y 3 meses después de la última dosis de XTANDI. Aconseje a los pacientes varones que usen un condón cuando tengan relaciones sexuales con una mujer embarazada.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se realizaron experimentos con animales a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de la enzalutamida.
La enzalutamida no indujo mutaciones en el ensayo de mutación inversa bacteriana (Ames) y tampoco estuvo en el in vitro Linfoma de ratón timidina quinasa (Tk): prueba de mutación genética aún en in vivo Ensayo de micronúcleos de ratón genotóxico.
Basado en estudios no clínicos en dosis repetidas de estudios toxicológicos consistentes con la actividad farmacológica de enzalutamida, la fertilidad masculina puede verse afectada por el tratamiento con XTANDI. Se observó atrofia de la próstata y las vesículas seminales en un estudio de 26 semanas en ratas a ≥ 30 mg / kg / día (igual a la exposición humana basada en AUC). En estudios de 4, 13 y 39 semanas en perros, se observó hipospermatogénesis y atrofia de la próstata y el epidídimo a ≥ 4 mg / kg / día (0.3 veces la exposición humana basada en el AUC).
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Resumen de riesgos
XTANDI está contraindicado para mujeres embarazadas porque el medicamento puede causar daño fetal y posible pérdida del embarazo. XTANDI no está indicado para su uso en mujeres. No hay datos humanos sobre el uso de XTANDI en mujeres embarazadas. En estudios de reproducción en animales, la administración oral de enzalutamida en ratones preñados durante la organogénesis causó efectos adversos en el desarrollo en dosis inferiores a la dosis máxima recomendada para humanos (ver datos).
Datos
Datos animales
En un estudio de toxicidad del desarrollo embriofetal en ratones, la enzalutamida causó toxicidad en el desarrollo durante la organogénesis (etapa 6-15) cuando se administró en dosis orales de 10 o 30 mg / kg / día). Los resultados incluyeron letalidad embriofetal (mayor pérdida y resorciones después de la implantación) y redujo la distancia anogenital a & ge; 10 mg / kg / día, así como paladar hendido y paladar faltante a 30 mg / kg / día. Las dosis de 30 mg / kg / día causaron toxicidad materna. Las dosis probadas en ratones (1, 10 y 30 mg / kg / día) condujeron a exposiciones sistémicas (AUC) de aproximadamente 0.04, 0.4 y 1.1 veces cada una de las exposiciones en pacientes. La enzalutamida no causó toxicidad en el desarrollo en conejos cuando se administró durante toda la organogénesis (etapa 6-18) a dosis de hasta 10 mg / kg / día (aproximadamente 0). Exposición cuádruple en pacientes según AUC).
En un estudio farmacocinético en ratas preñadas con una sola administración oral de 30 mg / kg de enzalutamida el día del embarazo 14, la enzalutamida y / o sus metabolitos en el feto estaban presentes en una Cmáx, que fue aproximadamente 0.3 veces la concentración encontrada en el plasma materno Fraude ocurrido y 4 horas después de la administración.
Lactancia materna
Resumen de riesgos
XTANDI no está indicado para su uso en mujeres. No hay información sobre la presencia de XTANDI en la leche materna, los efectos del medicamento en el niño amamantado o los efectos del medicamento en la producción de leche. Enzalutamida y / o sus metabolitos estaban presentes en ratas lactantes de leche (ver datos).
Datos
Después de la administración oral única a ratas lactantes el día 14 postnatal, la enzalutamida y / o sus metabolitos en la leche estuvieron presentes en un CMAX cuatro veces mayor que las concentraciones plasmáticas y 4 horas después de la administración.
Hembras y machos con potencial reproductivo
Anticoncepción
Masculino
Según lo encontrado en los estudios de reproducción en animales, los pacientes masculinos con parejas femeninas con potencial reproductivo aconsejan usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante 3 meses después de la dosis final de XTANDI
La infertilidad basada en estudios en animales puede afectar la fertilidad en hombres con potencial reproductivo.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de XTANDI en pacientes pediátricos.
Aplicación geriátrica
De los 1671 pacientes que recibieron XTANDI en los dos ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo, el 75% tenía 65 años o más, mientras que el 31% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias generales de seguridad o eficacia entre estos pacientes y pacientes más jóvenes. Otras experiencias clínicas informadas no han encontrado diferencias en las reacciones entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede excluir una mayor sensibilidad de algunas personas de edad avanzada.
Pacientes con insuficiencia renal
No se realizó un estudio dedicado de insuficiencia renal para XTANDI. Basado en el análisis de población farmacocinética utilizando datos de ensayos clínicos en pacientes con PCCh metastásica y voluntarios sanos, no se encontraron diferencias significativas en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada preexistente (30 ml / min ≤ aclaramiento de creatinina [CrCL] ≤ 89 ml / min) observado en el aclaramiento de enzalutamida. en comparación con pacientes y voluntarios con función renal normal basal (CrCL ≥ 90 ml / min). No se requiere ajuste de dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. No se han estudiado disfunción renal grave en etapa terminal (CrCL <30 ml / min) y enfermedad renal en etapa terminal.
Pacientes con insuficiencia hepática
Los estudios dedicados de la función hepática compararon la exposición sistémica compuesta de enzalutamida más N-desmetil enzalutamida en voluntarios con disfunción hepática leve, moderada o grave (Child-Pugh clase A, B o C) en comparación con los controles saludables con la función hepática normal. El AUC compuesto de enzalutamida más N-desmetil enzalutamida fue similar en sujetos con disfunción hepática leve, moderada o grave al inicio del estudio en comparación con sujetos con función hepática normal. No se requiere ajuste de dosis inicial en pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave.
Efecto de otras drogas en XTANDI
En un estudio de interacción fármaco-fármaco en voluntarios sanos, se administró una dosis oral única de 160 mg de XTANDI sola o después de varias dosis orales de gemfibrozilo (inhibidor pesado de CYP2C8). Gemfibrozil aumentó el AUC0-inf de enzalutamida más N-desmetil enzalutamida en 2.2 veces con un efecto mínimo sobre la Cmáx. Los resultados se resumen en la Figura 1.
En un estudio de interacción farmacológica en voluntarios sanos, se administró una dosis oral única de 160 mg de XTANDI sola o después de varias dosis orales de rifampicina (CYP3A4 pesado e inductor moderado de CYP2C8). La rifampicina redujo el AUC0-inf de enzalutamida más N-desmetil enzalutamida en un 37% sin efecto sobre la Cmáx. Los resultados se resumen en la Figura 1.
En un estudio de interacción fármaco-fármaco en voluntarios sanos, se administró una dosis oral única de 160 mg de XTANDI sola o después de varias dosis orales de itraconazol (inhibidor pesado de CYP3A4). El itraconazol aumentó el AUC0-inf de enzalutamida más N-desmetil enzalutamida en 1,3 veces sin efecto sobre la Cmáx. Los resultados se resumen en la Figura 1.
Figura 1. Efectos de otras drogas y factores intrínsecos / extrínsecos sobre XTANDI
Efecto de XTANDI en otras drogas
En unoin vivo Estudio de interacción de cóctel fenotípico con medicamentos en pacientes con PCC metastásica, se administró una dosis oral única del cóctel de sustrato de la sonda CYP (para CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4) antes y al mismo tiempo que XTANDI (después de al menos 55 días de dosificación con 160 mg diarios). Los resultados se resumen en la Figura 2. Los resultados mostraron eso in vivo, en estado estacionario, XTANDI es un inductor fuerte de CYP3A4 y un inductor moderado de CYP2C9 y CYP2C19. XTANDI no causó cambios clínicamente significativos en la exposición al sustrato CYP2C8.
En unoin vivo Estudio de interacción de cóctel fenotípico con medicamentos en pacientes con PCCh, se administró una dosis oral única del cóctel de sustrato de la sonda CYP para CYP1A2 y CYP2D6 antes y al mismo tiempo que XTANDI (después de al menos 49 días de dosificación con 160 mg al día). Los resultados se resumen en la Figura 2. Los resultados mostraron eso in vivo, en estado estacionario, XTANDI no causa cambios clínicamente significativos en la exposición a los sustratos CYP1A2 o CYP2D6.
Figura 2. Efecto de XTANDI en otras drogas
Los parámetros # PK (Cmax y AUC0-inf) son para enzalutamida más N-desmetil enzalutamida, excepto en el estudio de efectos alimentarios, donde está solo para enzalutamida. * Por favor refiérase DOSIS Y ADMINISTRACIÓN. |
in vitro causó enzalutamida, N-desmetil enzalutamida y el principal metabolito inactivo del ácido carboxílico, una inhibición directa de varias enzimas CYP, incluidas CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4 / 5; sin embargo, datos clínicos posteriores mostraron que XTANDI es un inductor de CYP9. in vitro la enzalutamida causó una inhibición dependiente del tiempo de CYP1A2.
in vitro Los estudios mostraron que la enzalutamida induce CYP2B6 y CYP3A4 y no induce CYP1A2 en concentraciones terapéuticamente relevantes.
in vitro la enzalutamida, la N-desmetil-enzalutamida y el metabolito inactivo más importante del ácido carboxílico no son sustratos para la glicoproteína P humana. in vitro son inhibidores de la enzalutamida y de la N-desmetil enzalutamida de la glicoproteína P humana, mientras que el principal metabolito inactivo del ácido carboxílico no lo es.
in vitro la enzalutamida y la N-desmetil-enzalutamida no parecen ser sustratos de la proteína de resistencia al cáncer de mama humano (BCRP); Sin embargo, la enzalutamida y la N-desmetil-enzalutamida son inhibidores de la PCRB humana en concentraciones clínicamente relevantes.
* Por favor refiérase Interacciones con productos básicos. |
Resumen de riesgos
XTANDI está contraindicado en mujeres embarazadas porque el medicamento puede causar daño fetal y posible pérdida del embarazo. XTANDI no está indicado para su uso en mujeres. No hay datos humanos sobre el uso de XTANDI en mujeres embarazadas. En estudios de reproducción en animales, la administración oral de enzalutamida en ratones preñados durante la organogénesis causó efectos adversos en el desarrollo en dosis inferiores a la dosis máxima recomendada para humanos (ver datos).
Lo siguiente se explica con más detalle en otras secciones del etiquetado:
- Convulsiones
- Síndrome de encefalopatía reversible de posteriores (PRES)
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
En tres ensayos clínicos aleatorizados, se inscribieron pacientes con cáncer de próstata metastásico con terapia progresiva de abstinencia de andrógenos (terapia GnRH o tomia de orquídeas bilateral), un entorno de enfermedad que también se define como PCR metastásica. Dos estudios fueron controlados con placebo (estudios 1 y 2) y un estudio fue controlado con bicalutamida (estudio 3). En los estudios 1 y 2, los pacientes recibieron XTANDI 160 mg o placebo por vía oral una vez al día. En el estudio 3, los pacientes recibieron XTANDI 160 mg o bicalutamida 50 mg por vía oral una vez al día. Todos los pacientes continuaron la terapia de abstinencia de andrógenos. A los pacientes se les permitió tomar glucocorticoides, pero no se requirió.
Los efectos secundarios más comunes (≥ 10%) que fueron más comunes (≥ 2% versus placebo) fueron astenia / fatiga, dolor de espalda, pérdida de apetito, estreñimiento, artralgia, diarrea, sofocos, infecciones del tracto respiratorio superior, edema periférico, disnea, dolor musculoesquelético, pérdida de peso, dolor de cabeza, presión arterial alta y mareos.
Estudio 1: XTANDI versus placebo en la PCCC metastásica después de la quimioterapia
El estudio 1 inscribió a 1199 pacientes con PCCC metastásica que habían recibido previamente docetaxel. La duración media del tratamiento fue de 8, 3 meses con XTANDI y 3, 0 meses con placebo. Durante el estudio, el 48% de los pacientes en el brazo XTANDI y el 46% de los pacientes en el brazo placebo recibieron glucocorticoides.
Se han informado efectos secundarios de grado 3 y superiores en el 47% de los pacientes tratados con XTANDI y el 53% de los pacientes tratados con placebo. Se han notificado interrupciones debido a eventos adversos en el 16% de los pacientes tratados con XTANDI y el 18% de los pacientes tratados con placebo. El efecto secundario más común que condujo a la interrupción del tratamiento fue un ataque que ocurrió en el 0.9% de los pacientes tratados con XTANDI en comparación con ninguno (0%) de los pacientes tratados con placebo. La Tabla 1 muestra los efectos secundarios que se informaron en el estudio 1 y ocurrieron con una frecuencia ≥ 2% mayor en el brazo XTANDI en comparación con los pobres en placebo.
Tabla 1. Efectos secundarios en el estudio 1
Estudio 2: XTANDI versus placebo en la PCPC metastásica sin quimioterapia
El estudio 2 incluyó a 1.717 pacientes con PCC metastásica que no habían recibido previamente quimioterapia citotóxica, de los cuales al menos una dosis del fármaco del estudio se administró en 1715. La duración media del tratamiento fue de 17,5 meses con XTANDI y 4,6 meses con placebo. Se han informado efectos secundarios de grado 3-4 en el 44% de los pacientes tratados con XTANDI y el 37% de los pacientes tratados con placebo. Se han notificado interrupciones debido a eventos adversos en el 6% de los pacientes tratados con XTANDI y el 6% de los pacientes tratados con placebo. El efecto secundario más común que condujo a la interrupción del tratamiento fue la fatiga / astenia, que ocurrió en el 1% de los pacientes en cada brazo de tratamiento. La Tabla 2 contiene los efectos secundarios que se informaron en el estudio 2 y ocurrieron con una frecuencia ≥ 2% mayor en el brazo XTANDI en comparación con los pobres en placebo.
Tabla 2. Efectos secundarios en el estudio 2
XTANDI N = 800 |
Placebo N = 399 |
|||
Clase 1-4a (%) |
Grado 3-4 (%) |
Grado 1-4 (%) |
Grado 3-4 (%) |
|
Trastornos generales | ||||
Condiciones asthenianasb | 50,6 | 9.0 | 44,4 | 9.3 |
Edema periférico | 15 de abril | 1.0 | 13.3 | 0.8 |
Enfermedades del sistema musculoesquelético y el tejido conectivo | ||||
Dolor de espalda | 26 de abril | 5.3 | 24.3 | 4.0 |
Artralgia | 20.5 | 2.5 | 17.3 | 1.8 |
Dolor musculoesquelético | 15.0 | 1.3 | 11,5 | 0.3 |
Debilidad muscular | 9.8 | 1.5 | 6.8 | 1.8 |
rigidez musculoesquelética | 2.6 | 0.3 | 0.3 | 0.0 |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Diarrea | 21,8 | 1.1 | 17.5 | 0.3 |
Enfermedades vasculares | ||||
Sofocos | 20.3 | 0.0 | 10.3 | 0.0 |
Hipertensión | 6.4 | 2.1 | 2.8 | 1.3 |
Trastornos del sistema nervioso | ||||
Dolor de cabeza | 12.1 | 0.9 | 5.5 | 0.0 |
Mareoc | 9.5 | 0.5 | 7.5 | 0.5 |
Compresión de la médula espinal y síndrome de cauda equina | 7.4 | 6.6 | 4.5 | 3.8 |
Parestesia | 6.6 | 0.0 | 4.5 | 0.0 |
Trastornos mentales d | 4.3 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Hipestesia | 4.0 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Infecciones e infestación | ||||
Infección del tracto respiratorio superiore | 10.9 | 0.0 | 6.5 | 0.3 |
Tracto respiratorio inferior e infección pulmonarf | 8.5 | 2.4 | 4.8 | 1.3 |
Trastornos psiquiátricos | ||||
Insomnio | 8.8 | 0.0 | 6.0 | 0.5 |
Ansiedad | 6.5 | 0.3 | 4.0 | 0.0 |
Riñón y trastornos urinarios | ||||
Hematuria | 6.9 | 1.8 | 4.5 | 1.0 |
Pollakiuria | 4.8 | 0.0 | 2.5 | 0.0 |
Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento | ||||
Otoño | 4.6 | 0.3 | 1.3 | 0.0 |
Fracturas no patológicas | 4.0 | 1.4 | 0.8 | 0.3 |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
Prurito | 3.8 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
Piel seca | 3.5 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
Enfermedades respiratorias | ||||
Epistaxis | 3.3 | 0.1 | 1.3 | 0.3 |
a CTCAE v4 b Incluye astenia y fatiga. c Incluye mareos y mareos. d incluye amnesia, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos y trastornos de la atención. e Incluye nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior, sinusitis, rinitis, faringitis y laringitis. f Incluye neumonía, infecciones del tracto respiratorio inferior, bronquitis e infección pulmonar. |
Estudio 3: XTANDI versus Bicalutamida en la PCPC metastásica sin quimioterapia
El estudio 3 incluyó a 375 pacientes con PCCC metastásica que no habían recibido previamente quimioterapia citotóxica, de los cuales 372 recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. La duración media del tratamiento fue de 11,6 meses con XTANDI y 5,8 meses con bicalutamida. Se han notificado interrupciones con un evento adverso como la razón principal para el 7,6% de los pacientes tratados con XTANDI y el 6,3% de los pacientes tratados con bicalutamida. Los efectos secundarios más comunes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron dolor de espalda y fracturas patológicas, que ocurrieron en el 3.8% de los pacientes tratados con XTANDI para cada evento y en el 2.1% y 1.6% de los pacientes tratados con bicalutamida. La Tabla 3 muestra los efectos secundarios generales y comunes (≥ 10%) en pacientes tratados con XTANDI
Tabla 3. Efectos secundarios en el estudio 3
XTANDI N = 871 |
Placebo N = 844 |
|||
Clase 1-4a (%) |
Grado 3-4 (%) |
Grado 1-4 (%) |
Grado 3-4 (%) |
|
Trastornos generales | ||||
Condiciones asthenianasb | 46,9 | 3.4 | 33,0 | 2.8 |
Edema periférico | 11,5 | 0.2 | 8.2 | 0.4 |
Enfermedades del sistema musculoesquelético y el tejido conectivo | ||||
Dolor de espalda | 28,6 | 2.5 | 22 de abril | 3.0 |
Artralgia | 21 de abril | 1.6 | 16.1 | 1.1 |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Estreñimiento | 23.2 | 0.7 | 17.3 | 0.4 |
Diarrea | 16.8 | 0.3 | 14.3 | 0.4 |
Enfermedades vasculares | ||||
Sofocos | 18.0 | 0.1 | 7.8 | 0.0 |
Hipertensión | 14.2 | 7.2 | 4.1 | 2.3 |
Trastornos del sistema nervioso | ||||
Mareoc | 11,3 | 0.3 | 7.1 | 0.0 |
Dolor de cabeza | 11,0 | 0.2 | 7.0 | 0.4 |
Disgeusia | 7.6 | 0.1 | 3.7 | 0.0 |
Trastornos mentales d | 5.7 | 0.0 | 1.3 | 0.1 |
Síndrome de piernas inquietas | 2.1 | 0.1 | 0.4 | 0.0 |
Enfermedades respiratorias | ||||
Disneae | 11,0 | 0.6 | 8.5 | 0.6 |
Infecciones e infestación | ||||
Infección del tracto respiratorio superiorf | 16.4 | 0.0 | 10.5 | 0.0 |
Tracto respiratorio inferior e infección pulmonarg | 7.9 | 1.5 | 4.7 | 1.1 |
Trastornos psiquiátricos | ||||
Insomnio | 8.2 | 0.1 | 5.7 | 0.0 |
Riñón y trastornos urinarios | ||||
Hematuria | 8.8 | 1.3 | 5.8 | 1.3 |
Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento | ||||
Otoño | 12,7 | 1.6 | 5.3 | 0.7 |
Fracturas no patológicas | 8.8 | 2.1 | 3.0 | 1.1 |
Metabolismo y trastornos nutricionales | ||||
Apetito reducido | 18,9 | 0.3 | 16.4 | 0.7 |
> | ||||
Peso reducido | 12,4 | 0.8 | 8.5 | 0.2 |
Sistema reproductivo y trastornos mamarios | ||||
Ginecomastia | 3.4 | 0.0 | 1.4 | 0.0 |
a CTCAE v4 b Incluye astenia y fatiga. c Incluye mareos y mareos. d incluye amnesia, trastornos de la memoria, trastornos cognitivos y trastornos de la atención. e Incluye disnea, disnea de estrés y disnea en paz. f Incluye nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior, sinusitis, rinitis, faringitis y laringitis. g Incluye neumonía, infecciones del tracto respiratorio inferior, bronquitis e infección pulmonar. |
Anomalías de laboratorio
En los dos ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo, se produjo neutropenia de grado 1-4 en el 15% de los pacientes tratados con XTANDI (1% grados 3-4) y en el 6% de los pacientes tratados con placebo (0). 5% grado 3-4). La incidencia de trombocitopenia de grado 1-4 fue del 6% de los pacientes tratados con XTANDI (0). 3% grado 3-4) y 5% de pacientes tratados con placebo (0.5% grado 3-4). Los aumentos de ALT en el grado 1-4 ocurrieron en el 10% de los pacientes tratados con XTANDI (0.2% grado 3-4) y el 16% de los pacientes tratados con placebo (0.2% grado 3-4). Se produjeron aumentos de bilirrubina de grado 1-4 en el 3% de los pacientes tratados con XTANDI (0.1% de grado 3-4) y el 2% de los pacientes tratados con placebo (sin grado 3-4).
Infecciones
En el Estudio 1, el 1% de los pacientes tratados con XTANDI murieron de infecciones o sepsis en comparación con el 0.3% de los pacientes tratados con placebo. En el Estudio 2, 1 paciente tuvo una infección en cada grupo de tratamiento (0.1%) que condujo a la muerte.
Caídas y lesiones relacionadas con caídas
En los dos ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo, se produjeron caídas, incluidas lesiones relacionadas con caídas, en el 9% de los pacientes tratados con XTANDI, en comparación con el 4% de los pacientes tratados con placebo. Las caídas no se asociaron con pérdida de conciencia o convulsiones. Las lesiones relacionadas con caídas fueron más graves en pacientes tratados con XTANDI e incluyeron fracturas no patológicas, lesiones articulares y hematomas.
Hipertensión
Se informó hipertensión en el 11% de los pacientes que recibieron XTANDI y el 4% de los pacientes que recibieron placebo en los dos estudios aleatorizados controlados con placebo. Ningún paciente experimentó una crisis hipertensiva. La historia de la hipertensión se equilibró entre los pobres. La hipertensión condujo a la interrupción de los estudios en <1% de los pacientes en cada brazo.
Experiencia de marketing
Se han identificado los siguientes efectos secundarios adicionales cuando se usa XTANDI después de la aprobación. Porque esto Se han informado reacciones voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable La frecuencia o relación causal con la exposición a drogas.
Cuerpo en su conjunto : hipersensibilidad (edema de lengua, edema labial y edema radiante)
Trastornos gastrointestinales : Vómito
Trastornos neurológicos : síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Sarpullido
XTANDI (N = 183) |
Bicalutamida (N = 189) |
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Clase 1-4a (%) |
Grado 3-4 (%) |
Clase 1-4a (%) |
Grado 3-4 (%) |
|
En general | 94,0 | 38,8 | 94,2 | 37,6 |
Trastornos generales | ||||
Condiciones asthenianasb | 31,7 | 1.6 | 22,8 | 1.1 |
Enfermedades del sistema musculoesquelético y el tejido conectivo | ||||
Dolor de espalda | 19.1 | 2.7 | 18.0 | 1.6 |
Dolor musculoesqueléticoc | 16.4 | 1.1 | 14.3 | 0.5 |
Enfermedades vasculares | ||||
Sofocos | 14.8 | 0 | 11,1 | 0 |
Hipertensión | 14.2 | 7.1 | 7.4 | 4.2 |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Náuseas | 14.2 | 0 | 17.5 | 0 |
Estreñimiento | 12,6 | 1.1 | 13.2 | 0.5 |
Diarrea | 11,5 | 0 | 9.0 | 1.1 |
Infecciones e infestación | ||||
Infección del tracto respiratorio superiord | 12,0 | 0 | 6.3 | 0.5 |
Investigación | ||||
Pérdida de peso | 10.9 | 0.5 | 7.9 | 0.5 |
a CTCAE v-4 b Incluyendo astenia y fatiga. c Incluyendo dolor musculoesquelético y dolor en las extremidades d Incluyendo nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior, sinusitis, rinitis, faringitis y laringitis |
en caso de sobredosis, suspenda el tratamiento con XTANDI y tome medidas generales de apoyo teniendo en cuenta la vida media de 5,8 días. No se informaron convulsiones diariamente a ≤ 240 mg en un estudio de aumento de dosis, mientras que se informaron 3 convulsiones, 1 cada una a 360 mg, 480 mg y 600 mg al día. Los pacientes pueden tener un mayor riesgo de convulsiones después de una sobredosis.
Electrofisiología cardíaca se examinó el efecto de enzalutamida 160 mg / día en estado estacionario en el intervalo QTc en 796 pacientes con PCCh metastásica. Hubo poca diferencia (D.H. más de 20 ms) entre el cambio medio en el intervalo QT en comparación con el valor inicial en pacientes tratados con XTANDI y en pacientes tratados con placebo según el método de corrección de fridericia observado. No se pueden descartar pequeños aumentos en el intervalo QTc medio (D. H. inferior a 10 ms) debido a la enzalutamida debido a restricciones en el diseño del estudio.
La farmacocinética de enzalutamida y su principal metabolito activo (N-desmetil enzalutamida) se han estudiado en pacientes con PCCh metastásica y voluntarios varones sanos. La farmacocinética de la enzalutamida plasmática se describe adecuadamente mediante un modelo doble lineal con absorción de primer orden.
Absorción
Después de la administración oral (XTANDI 160 mg diarios) en pacientes con PCCh metastásica, el tiempo medio para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de enzalutamida (Cmáx) es de 1 hora (rango 0, 5 a 3 horas). En estado estacionario, los valores de Cmax promedio en plasma para enzalutamida y N-desmetil-enzalutamida son 16.6 μg / ml (23% CV) o. 12.7 μg / ml (30% CV) y los valores mínimos de predosis promedio en plasma a 11.4 μg / ml (26% CV) y 13.0 μg / ml (30% CV).
Con el programa de dosificación diaria, el estado estacionario de enzalutamida se alcanza el día 28, y la enzalutamida se acumula aproximadamente 8.3 veces en comparación con una dosis única. Las fluctuaciones diarias en las concentraciones plasmáticas de enzalutamida son bajas (relación promedio pico a valle de 1.25). En estado estacionario, la enzalutamida mostró una farmacocinética aproximadamente proporcional a la dosis en el rango de dosis diaria de 30 a 360 mg.
Se administró una dosis oral única de 160 mg de XTANDI a voluntarios sanos con una comida rica en grasas o al ayunar. Una comida rica en grasas no cambió el AUC a enzalutamida o N-desmetil enzalutamida. Los resultados se resumen en la Figura 1.
Distribución y unión a proteínas
El volumen aparente medio de distribución (V / F) de enzalutamida en pacientes después de una dosis oral única es de 110 L (29% CV).
La enzalutamida se une del 97% al 98% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La N-desmetil enzalutamida se une en un 95% a las proteínas plasmáticas. In vitro no hubo cambio de unión a proteínas entre la enzalutamida y otros medicamentos altamente unidos a proteínas (warfarina, ibuprofeno y ácido salicílico>) en concentraciones clínicamente relevantes.
Metabolismo
Después de una sola administración oral de14) Se analizaron muestras de plasma de C-enzalutamida 160 mg para detectar enzalutamida y sus metabolitos hasta 77 días después de la dosis. La enzalutamida, la N-desmetil enzalutamida y un importante metabolito inactivo del ácido carboxílico constituían el 88% de la 14Radioactividad C en plasma, que es 30%, 49% o.
in vitro CYP2C8 y CYP3A4 humanos son responsables del metabolismo de la enzalutamida. Basado en in vivo y in vitro Datos, CYP2C8 es el principal responsable de la formación del metabolito activo (N-desmetil enzalutamida). in vitro Los datos sugieren que la carboxilesterasa 1 N-desmetil-enzalutamida y la enzalutamida se metabolizan en metabolitos inactivos del ácido carboxílico.
in vitro N-desmetil enzalutamida no es un sustrato de CYP1A1 humano, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 / 5.
Eliminación
La enzalutamida se elimina principalmente por el metabolismo hepático. Después de una sola administración oral de14) C-enzalutamida 160 mg El 85% de la radiactividad se restaura después de 77 días después de la dosis: el 71% se recupera en la orina (incluidos solo trazas de enzalutamida y N-desmetil enzalutamida) y el 14% se recupera en las heces (0, 4% de la dosis como enzalutamida sin cambios y 1% como N-desamida.
El aclaramiento aparente medio (CL / F) de enzalutamida en pacientes después de una dosis oral única es de 0,56 L / h (rango 0,33 bis 1.02 L / h).
La vida media terminal media (t1/2) para enzalutamida en pacientes después de una dosis oral única es de 5,8 días (rango 2,8 a 10,2 días). Después de una dosis oral única de 160 mg de enzalutamida en voluntarios sanos, la T terminal media1/2 para N-desmetil-enzalutamida aproximadamente 7,8 a 8,6 días.
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