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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 28.03.2022
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Astellas De Enzalutamida
Enzalutamida
Astellas De Enzalutamida® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CRPC).
Información De Dosificación
La dosis recomendada de Enzalutamida Astellas es de 160 mg (cuatro cápsulas de 40 mg) administrados por vía oral una vez al día. Enzalutamide Astellas se puede tomar con o sin alimentos. Trague las cápsulas enteras. No mastique, disuelva ni abra las cápsulas.
Modificaciones De La Dosis
Si un paciente experimenta una toxicidad ≥Grado 3 o un efecto adverso intolerable, suspender la dosis durante una semana o hasta que los síntomas mejoren a ≤ Grado 2, luego reanudar con la misma dosis o con una dosis reducida (120 mg u 80 mg), si está justificado.
Inhibidores potentes del CYP2C8 concomitantes
Si es posible, debe evitarse el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP2C8. Si a los pacientes se les debe administrar conjuntamente un inhibidor potente del CYP2C8, reducir la dosis de Enzalutamida Astellas a 80 mg una vez al día. Si se interrumpe la administración conjunta del inhibidor potente, la dosis de Enzalutamida Astellas debe volver a la dosis utilizada antes del inicio del inhibidor potente del CYP2C8
.
Inductores potentes del CYP3A4 concomitantes
Si es posible, debe evitarse el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4. Si a los pacientes se les debe administrar conjuntamente un inductor potente del CYP3A4, aumentar la dosis de Enzalutamida Astellas de 160 mg a 240 mg una vez al día. Si se interrumpe la administración concomitante del inductor potente del CYP3A4, la dosis de Enzalutamida Astellas debe volver a la dosis utilizada antes del inicio del inductor potente del CYP3A4.
Embarazo
Enzalutamide Astellas puede causar daño fetal y pérdida potencial del embarazo.
ADVERTENCIA
Incluido como parte de la "Pre-producción" Apartado
PRECAUCIONES
Convulsiones
En los ensayos clínicos, se produjeron convulsiones en el 0,5% de los pacientes que recibieron Enzalutamida Astellas. En estos ensayos se excluyeron generalmente los pacientes con factores predisponentes a las crisis. La crisis se produjo entre 31 y 603 días después del inicio del tratamiento con Enzalutamida Astellas. Los pacientes que experimentaron crisis epilépticas fueron suspendidos permanentemente del tratamiento y todos los episodios convulsivos se resolvieron.
En un ensayo de un solo grupo diseñado para evaluar el riesgo de convulsiones en pacientes con factores de predisposición para convulsiones, 8 de 366 (2.2%) Los pacientes tratados con Enzalutamida Astellas experimentaron una crisis convulsiva. Tres de los 8 pacientes experimentaron una segunda crisis durante el tratamiento continuado con Enzalutamida Astellas después de que su primera crisis se resolviera. Se desconoce si los medicamentos antiepilépticos prevendrán las convulsiones con Enzalutamide Astellas. Los pacientes en el estudio tenían uno o más de los siguientes factores de predisposición: el uso de medicamentos que pueden reducir el umbral convulsivo (~ 54%), antecedentes de lesión cerebral traumática o en la cabeza (~ 28%), antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (~ 24%) y enfermedad de Alzheimer, meningioma o enfermedad leptomeníngea por cáncer de próstata, pérdida inexplicable de conciencia dentro de los últimos 12 meses, antecedentes de convulsiones, presencia de una lesión que ocupa un espacio en el cerebro, antecedentes de malformación arteriovenosa o antecedentes de infección cerebral (todos < 5%). Aproximadamente el 17% de los pacientes tenían más de un factor de riesgo
Informar a los pacientes del riesgo de desarrollar convulsiones mientras reciben Enzalutamida Astellas y de participar en cualquier actividad en la que la pérdida repentina del conocimiento pueda causarles un daño grave a ellos mismos o a otros.
Suspender permanentemente Enzalutamide Astellas en pacientes que desarrollen una crisis durante el tratamiento.
Síndrome de encefalopatía posterior Reversible (PRES)
Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES) en pacientes tratados con Enzalutamida Astellas. El PRES es un trastorno neurológico que puede presentarse con síntomas de rápida evolución que incluyen convulsiones, dolor de cabeza, letargo, confusión, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos, con o sin hipertensión asociada. Un diagnóstico de PRES requiere confirmación por imágenes cerebrales, preferiblemente imágenes por resonancia magnética (IRM). Suspender Enzalutamida Astellas en pacientes que desarrollen PRES.
Información De Asesoramiento Para Pacientes
Aconseja al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (información del paciente).
Convulsiones
- Informar a los pacientes que Enzalutamide Astellas se ha asociado con un aumento del riesgo de convulsiones. Discuta las afecciones que pueden predisponer a las convulsiones y los medicamentos que pueden reducir el umbral convulsivo. Informar a los pacientes del riesgo de participar en cualquier actividad en la que la pérdida arrepiente del conocimiento pueda causarles un daño grave a sí mismos o a otros. Informe a los pacientes que se comuniquen con su proveedor de atención médica de inmediato si tienen pérdida del conocimiento o convulsiones.
Síndrome de encefalopatía posterior Reversible (PRES)
- Informe a los pacientes que se comuniquen con su proveedor de atención médica de inmediato si experimentan un empeoramiento rápido de los síntomas posiblemente indicativos de PRES, como convulsiones, dolor de cabeza, disminución de la lucidez mental, confusión, disminución de la vista o visión borrosa.
Caídas Y Lesiones Relacionadas Con Caídas
- Informar a los pacientes que Enzalutamide Astellas está asociado con una mayor incidencia de Mareos/vértigo, caídas y lesiones relacionadas con caídas.
Hipertensión
- Informar a los pacientes que Enzalutamide Astellas está asociado con un aumento de la incidencia de hipertensión.
Infección
- Informar a los pacientes de que Enzalutamida Astellas puede estar asociada con un aumento de la incidencia de infecciones. Aconseja a los pacientes que se comuniquen inmediatamente con su proveedor de atención médica si desarrollan signos y síntomas de infección.
Dosificación Y Administración
- Informar a los pacientes que reciben tratamiento con GnRH de que necesitan mantener este tratamiento durante el curso del tratamiento con Enzalutamida Astellas.
- Indique a los pacientes que tomen su dosis a la misma hora cada día (una vez al día). Enzalutamide Astellas se puede tomar con o sin alimentos. Cada cápsula debe tragarse entera. No mastique, disuelva ni abra las cápsulas.
- Informe a los pacientes de que no deben interrumpir, modificar la dosis o interrumpir Enzalutamide Astellas sin consultar primero a su proveedor de atención médica.
- Informar a los pacientes que si se olvida de tomar una dosis, debe tomarla tan pronto como se recuerde. Si se olvida de tomar la dosis durante todo el día, entonces debe tomar su dosis normal al día siguiente. No deben tomar más de la dosis prescrita por día.
Toxicidad Embriofetal
- Informar a los pacientes que Enzalutamide Astellas puede ser perjudicial para un feto en desarrollo. Aconsejar a los pacientes varones con parejas femeninas en edad reproductiva que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 3 meses siguientes a la última dosis de Enzalutamida Astellas. Aconseja a los pacientes varones que usan un condón si tienen relaciones sexuales con una mujer embarazada.
Toxicología No Clínica
CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración De La Fertilidad
No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de enzalutamida.
Enzalutamida no indujo mutaciones en el ensayo de mutación inversa bacteriana (Ames) y no fue genotóxica en ninguno de los dos ensayos. in vitro linfoma de ratón timidina quinasa (Tk) in vivo ensayo de micronúcleos de ratón.
En base a los hallazgos no clínicos en Estudios toxicológicos de dosis repetidas, que fueron consistentes con la actividad farmacológica de enzalutamida, la fertilidad masculina puede verse afectada por el tratamiento con Enzalutamida Astellas. En un estudio de 26 semanas en ratas, se observó atrofia de la próstata y de las vesículas seminales a dosis ≥ 30 mg / kg / día (igual a la exposición en humanos basada en el AUC). En estudios de 4, 13 y 39 semanas en perros, se observó hipospermatogénesis y atrofia de la próstata y del epidídimo a dosis ≥ 4 mg/kg/día (0,3 veces la exposición en humanos basada en el AUC).
Uso En Poblaciones Específicas
Embarazo
Resumen De Riesgos
Enzalutamide Astellas está contraindicado para su uso en mujeres embarazadas porque el medicamento puede causar daño fetal y pérdida potencial del embarazo. Enzalutamide Astellas no está indicado para su uso en mujeres. No existen datos en humanos sobre el uso de Enzalutamida Astellas en mujeres embarazadas. En estudios de reproducción animal, la administración oral de enzalutamida en ratones preñados durante la organogénesis causó efectos adversos en el desarrollo a dosis inferiores a la dosis máxima recomendada en humanos (ver datos).
Datos
Datos De Animales
En un estudio de toxicidad para el desarrollo embriofetal en ratones, enzalutamida causó toxicidad para el desarrollo cuando se administró a dosis orales de 10 o 30 mg/kg/día durante el período de organogénesis (días gestacionales 6-15). Los hallazgos incluyeron letalidad embriofetal (aumento de las pérdidas y resorciones postimplantación) y disminución de la distancia anogenital a ≥ 10 mg/kg/día, y paladar hendido y ausencia de hueso palatino a 30 mg/kg / día. Dosis de 30 mg/kg/día causaron toxicidad materna. Las dosis probadas en ratones (1, 10 y 30 mg/kg/día) dieron lugar a exposiciones sistémicas (AUC) aproximadamente 0.04, 0.4 y 1.1 veces, respectivamente, las exposiciones en pacientes. Enzalutamida no causó toxicidad en el desarrollo en conejos cuando se administró durante todo el período de organogénesis (días gestacionales 6-18) a niveles de dosis de hasta 10 mg/kg/día (aproximadamente 0.4 veces la exposición en pacientes basada en el AUC)
En un estudio farmacocinético en ratas gestantes a las que se administró una única dosis oral de 30 mg/kg de enzalutamida el día 14 de la gestación, enzalutamida y/o sus metabolitos estuvieron presentes en el feto a una Cmax que fue aproximadamente 0,3 veces la concentración encontrada en el plasma materno y se produjo 4 horas después de la administración.
Lactancia
Resumen De Riesgos
Enzalutamide Astellas no está indicado para su uso en mujeres. No hay información disponible sobre la presencia de Enzalutamide Astellas en la leche humana, los efectos del medicamento en el lactante amamantado o los efectos del medicamento en la producción de leche. Enzalutamida y / o sus metabolitos estaban presentes en la leche de ratas lactantes (ver datos).
Datos
Tras una única administración oral en ratas lactantes el día 14 postnatal, enzalutamida y/o sus metabolitos estaban presentes en la leche a una Cmax 4 veces superior a las concentraciones plasmáticas y se produjeron 4 horas después de la administración.
Hembras Y Machos Con Potencial Reproductivo
Anticoncepción
Hombre
Basándose en los resultados de los estudios de reproducción en animales, aconsejar a los pacientes varones con parejas femeninas con capacidad reproductiva que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 3 meses siguientes a la dosis final de Enzalutamida Astellas.
Infertilidad en base a estudios en animales, Enzalutamide Astellas puede alterar la fertilidad en machos con potencial reproductivo.
Uso Pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Enzalutamide Astellas en pacientes pediátricos.
Uso Geriátrico
De los 1.671 pacientes que recibieron Enzalutamida Astellas en los dos ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo, el 75% tenían 65 años o más, mientras que el 31% tenían 75 años o más. No se observaron diferencias globales en seguridad o eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes. Otras experiencias clínicas notificadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada.
Pacientes Con Insuficiencia Renal
No se ha realizado un ensayo específico de insuficiencia renal para Enzalutamida Astellas. En base al análisis farmacocinético poblacional utilizando datos de ensayos clínicos en pacientes con CPRC metastásico y voluntarios sanos, no se observaron diferencias significativas en el aclaramiento de enzalutamida en pacientes con insuficiencia renal preexistente de leve a moderada (30 mL/min ≤ aclaramiento de creatinina [CrCL] ≤ 89 mL/min) en comparación con pacientes y voluntarios con función renal normal basal (CrCL ≥ 90 mL / min). No es necesario realizar un ajuste inicial de la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. No se ha evaluado insuficiencia renal grave (CrCL < 30 mL/min) ni enfermedad renal terminal
Pacientes Con Insuficiencia Hepática
En los ensayos dedicados a la insuficiencia hepática se comparó la exposición sistémica combinada de enzalutamida más n-desmetil enzalutamida en voluntarios con insuficiencia hepática basal leve, moderada o grave (Child-Pugh Clase A, B O C, respectivamente) frente a controles sanos con función hepática normal. El AUC compuesto de enzalutamida más n-desmetil enzalutamida fue similar en voluntarios con insuficiencia hepática basal leve, moderada o grave en comparación con voluntarios con función hepática normal. No es necesario realizar un ajuste inicial de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática basal leve, moderada o grave.
Lo siguiente se discute con más detalle en otras secciones del etiquetado:
- Convulsiones
- Síndrome de encefalopatía posterior Reversible (PRES)
Experiencia En Ensayos Clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
En tres ensayos clínicos aleatorizados se inscribieron pacientes con cáncer de próstata metastásico que progresó con terapia de privación androgénica (terapia de GnRH u orquiectomía bilateral), un entorno de enfermedad que también se define como CPRC metastásico. Dos ensayos fueron controlados con placebo (Estudios 1 y 2), y un ensayo fue controlado con bicalutamida (Estudio 3). En los ensayos 1 y 2, los pacientes recibieron Enzalutamida Astellas 160 mg o placebo por vía oral una vez al día. En el estudio 3, los pacientes recibieron 160 mg de Enzalutamida Astellas o 50 mg de bicalutamida por vía oral una vez al día. Todos los pacientes continuaron con la terapia de privación androgénica. A los pacientes se les permitió, pero no se les requirió, tomar glucocorticoides
Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 10%) que se produjeron con más frecuencia (≥ 2% en comparación con placebo) en los pacientes tratados con Enzalutamida Astellas de los dos ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo fueron astenia/fatiga, dolor de espalda, disminución del apetito, estreñimiento, Artralgia, diarrea, sofocos, infección del tracto respiratorio superior, edema periférico, disnea, dolor musculoesquelético, pérdida de peso, cefalea, hipertensión y mareos/vértigo.
Estudio 1: Enzalutamida Astellas versus Placebo en CPRC metastásico después de quimioterapia
En el ensayo 1 se incluyeron 1.199 pacientes con CPRC metastásico que habían recibido previamente docetaxel. La mediana de duración del tratamiento fue de 8,3 meses con Enzalutamida Astellas y de 3,0 meses con placebo. Durante el ensayo, el 48% de los pacientes del grupo de Enzalutamida Astellas y el 46% de los pacientes del grupo de placebo recibieron glucocorticoides.
Se notificaron reacciones adversas de grado 3 y superiores en el 47% de los pacientes tratados con Enzalutamida Astellas y en el 53% de los pacientes tratados con placebo. Se notificaron interrupciones debido a acontecimientos adversos en el 16% de los pacientes tratados con Enzalutamida Astellas y en el 18% de los pacientes tratados con placebo. La reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción del tratamiento fue la convulsión, que se produjo en el 0,9% de los pacientes tratados con Enzalutamida Astellas en comparación con ninguno (0%) de los pacientes tratados con placebo. La tabla 1 muestra las reacciones adversas notificadas en el estudio 1 que ocurrieron con una frecuencia ≥ 2% mayor en el brazo de Enzalutamida Astellas en comparación con el brazo de placebo.
Cuadro 1. Reacciones adversas en el estudio 1
Astellas De Enzalutamida N = 800 | Placebo N = 399 | |||
Grado 1-4Naciones (%) | Grado 3-4 (%) | Grado 1-4 (%) | Grado 3-4 (%) | |
Trastornos Generales | ||||
Condiciones Generales De Ventab | 50.6 | 9.0 | 44.4 | 9.3 |
Edema Periférico | 15.4 | 1.0 | 13.3 | 0.8 |
Trastornos Musculoesqueléticos Y Del Tejido Conjuntivo | ||||
Dolor De Espalda | 26.4 | 5.3 | 24.3 | 4.0 |
Artralgia | 20.5 | 2.5 | 17.3 | 1.8 |
Dolor Musculoesquelético | 15.0 | 1.3 | 11.5 | 0.3 |
La Debilidad Muscular | 9.8 | 1.5 | 6.8 | 1.8 |
Rigidez Musculoesquelética | 2.6 | 0.3 | 0.3 | 0.0 |
Trastornos Gastrointestinales | ||||
Diarrea | 21.8 | 1.1 | 17.5 | 0.3 |
Trastornos Vasculares | ||||
Sofocos | 20.3 | 0.0 | 10.3 | 0.0 |
Hipertensión | 6.4 | 2.1 | 2.8 | 1.3 |
Trastornos Del Sistema Nervioso | ||||
Dolor | 12.1 | 0.9 | 5.5 | 0.0 |
Mareosc | 9.5 | 0.5 | 7.5 | 0.5 |
Compresión de la médula espinal y síndrome de Cauda Equina | 7.4 | 6.6 | 4.5 | 3.8 |
Parestesia | 6.6 | 0.0 | 4.5 | 0.0 |
Trastornos Mentalesd | 4.3 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Hipoestesia | 4.0 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Infecciones E Infestaciones | ||||
Infección Del Tracto Respiratorio Superiore | 10.9 | 0.0 | 6.5 | 0.3 |
Infecciones Del Tracto Respiratorio Inferior Y Del Pulmónf | 8.5 | 2.4 | 4.8 | 1.3 |
Trastornos Psiquiátricos | ||||
Insomnio | 8.8 | 0.0 | 6.0 | 0.5 |
Ansiedad | 6.5 | 0.3 | 4.0 | 0.0 |
Trastornos Renales Y Urinarios | ||||
Hematuria | 6.9 | 1.8 | 4.5 | 1.0 |
Polaquiuria | 4.8 | 0.0 | 2.5 | 0.0 |
Lesiones Traumáticas, Intoxicaciones Y Complicaciones De Procedimientos Terapéuticos | ||||
Caer | 4.6 | 0.3 | 1.3 | 0.0 |
Fracturas no patológicas | 4.0 | 1.4 | 0.8 | 0.3 |
Trastornos De La Piel Y Del Tejido Subcutáneo | ||||
Prurito | 3.8 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
Piel Seca | 3.5 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
Trastornos Respiratorios | ||||
Epistaxis | 3.3 | 0.1 | 1.3 | 0.3 |
Naciones CTCAE v4 b Incluye astenia y fatiga. c Incluye mareos y vértigo. d Incluye amnesia, deterioro de la memoria, trastorno cognitivo y alteración de la atención. e Incluye nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, sinusitis, rinitis, faringitis y laringitis. f Incluye neumonía, infección del tracto respiratorio inferior, bronquitis e infección pulmonar. |
Estudio 2: Enzalutamida Astellas Versus Placebo en CPRC metastásico Naive a quimioterapia
En el ensayo 2 se incluyeron 1.717 pacientes con CPRC metastásico que no habían recibido quimioterapia citotóxica previa, de los cuales 1.715 recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. La mediana de duración del tratamiento fue de 17.5 meses con Enzalutamida Astellas y 4.6 meses con placebo. Se notificaron reacciones adversas de grado 3-4 en el 44% de los pacientes tratados con Enzalutamida Astellas y en el 37% de los pacientes tratados con placebo. Se notificaron interrupciones debido a acontecimientos adversos en el 6% de los pacientes tratados con Enzalutamida Astellas y en el 6% de los pacientes tratados con placebo. La reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción del tratamiento fue fatiga / astenia, que se produjo en el 1% de los pacientes en cada brazo de tratamiento. La tabla 2 incluye las reacciones adversas notificadas en el estudio 2 que ocurrieron con una frecuencia ≥ 2% mayor en el brazo de Enzalutamida Astellas en comparación con el brazo de placebo
Cuadro 2 Reacciones adversas en el estudio 2
Astellas De Enzalutamida N = 871 | Placebo N = 844 | |||
Grado 1-4Naciones (%) | Grado 3-4 (%) | Grado 1-4 (%) | Grado 3-4 (%) | |
Trastornos Generales | ||||
Condiciones Generales De Ventab | 46.9 | 3.4 | 33.0 | 2.8 |
Edema Periférico | 11.5 | 0.2 | 8.2 | 0.4 |
Trastornos Musculoesqueléticos Y Del Tejido Conjuntivo | ||||
Dolor De Espalda | 28.6 | 2.5 | 22.4 | 3.0 |
Artralgia | 21.4 | 1.6 | 16.1 | 1.1 |
Trastornos Gastrointestinales | ||||
Estrechamiento | 23.2 | 0.7 | 17.3 | 0.4 |
Diarrea | 16.8 | 0.3 | 14.3 | 0.4 |
Trastornos Vasculares | ||||
Sofocos | 18.0 | 0.1 | 7.8 | 0.0 |
Hipertensión | 14.2 | 7.2 | 4.1 | 2.3 |
Trastornos Del Sistema Nervioso | ||||
Mareosc | 11.3 | 0.3 | 7.1 | 0.0 |
Dolor | 11.0 | 0.2 | 7.0 | 0.4 |
Disgeusia | 7.6 | 0.1 | 3.7 | 0.0 |
Trastornos Mentalesd | 5.7 | 0.0 | 1.3 | 0.1 |
Síndrome De Piernas Inquietas | 2.1 | 0.1 | 0.4 | 0.0 |
Trastornos Respiratorios | ||||
Disneae | 11.0 | 0.6 | 8.5 | 0.6 |
Infecciones E Infestaciones | ||||
Infección Del Tracto Respiratorio Superiorf | 16.4 | 0.0 | 10.5 | 0.0 |
Infecciones Del Tracto Respiratorio Inferior Y Del Pulmóng | 7.9 | 1.5 | 4.7 | 1.1 |
Trastornos Psiquiátricos | ||||
Insomnio | 8.2 | 0.1 | 5.7 | 0.0 |
Trastornos Renales Y Urinarios | ||||
Hematuria | 8.8 | 1.3 | 5.8 | 1.3 |
Lesiones Traumáticas, Intoxicaciones Y Complicaciones De Procedimientos Terapéuticos | ||||
Caer | 12.7 | 1.6 | 5.3 | 0.7 |
Fracturas no patológicas | 8.8 | 2.1 | 3.0 | 1.1 |
Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||||
Disminución Del Apetito | 18.9 | 0.3 | 16.4 | 0.7 |
Investigaciones | ||||
Pérdida De Peso | 12.4 | 0.8 | 8.5 | 0.2 |
Trastornos del aparato reproductor y de la mama | ||||
Ginecomastia | 3.4 | 0.0 | 1.4 | 0.0 |
Naciones CTCAE v4 b Incluye astenia y fatiga. c Incluye mareos y vértigo. d Incluye amnesia, deterioro de la memoria, trastorno cognitivo y alteración de la atención. e Incluye disnea, disnea de esfuerzo y disnea en reposo. f Incluye nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, sinusitis, rinitis, faringitis y laringitis. g Incluye neumonía, infección del tracto respiratorio inferior, bronquitis e infección pulmonar. |
Ensayo 3: Enzalutamida Astellas Versus bicalutamida en CPRC metastásico Naive a quimioterapia
En el ensayo 3 se incluyeron 375 pacientes con CPRC metastásico que no habían recibido quimioterapia citotóxica previa, de los cuales 372 recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio. La mediana de duración del tratamiento fue de 11.6 meses con Enzalutamida Astellas y 5.8 meses con bicalutamida. Se notificaron interrupciones con un acontecimiento adverso como la razón principal para 7.6% de los pacientes tratados con Enzalutamida Astellas y 6.3% de los pacientes tratados con bicalutamida. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron dolor de espalda y fractura patológica, que se produjeron en 3.8% de los pacientes tratados con Enzalutamida Astellas para cada evento y en 2.1% y 1.6% de los pacientes tratados con bicalutamida, respectivamente. La Tabla 3 muestra las reacciones adversas generales y frecuentes (≥10%) en los pacientes tratados con Enzalutamida Astellas
Cuadro 3 Reacciones adversas en el estudio 3
Astellas De Enzalutamida (N = 183) | Bicalutamida (N = 189) | |||
Grado 1-4Naciones (%) | Grado 3-4 (%) | Grado 1-4Naciones (%) | Grado 3-4 (%) | |
General | 94.0 | 38.8 | 94.2 | 37.6 |
Trastornos Generales | ||||
Condiciones Generales De Ventab | 31.7 | 1.6 | 22.8 | 1.1 |
Trastornos Musculoesqueléticos Y Del Tejido Conjuntivo | ||||
Dolor De Espalda | 19.1 | 2.7 | 18.0 | 1.6 |
Dolor Musculoesqueléticoc | 16.4 | 1.1 | 14.3 | 0.5 |
Trastornos Vasculares | ||||
Sofocos | 14.8 | 0 | 11.1 | 0 |
Hipertensión | 14.2 | 7.1 | 7.4 | 4.2 |
Trastornos Gastrointestinales | ||||
Náuseas | 14.2 | 0 | 17.5 | 0 |
Estrechamiento | 12.6 | 1.1 | 13.2 | 0.5 |
Diarrea | 11.5 | 0 | 9.0 | 1.1 |
Infecciones E Infestaciones | ||||
Infección Del Tracto Respiratorio Superiord | 12.0 | 0 | 6.3 | 0.5 |
Investigación | ||||
adelgazamiento | 10.9 | 0.5 | 7.9 | 0.5 |
Naciones CTCAE V 4 b Incluyendo astenia y fatiga. c Incluyendo dolor musculoesquelético y dolor en las extremidades d Incluyendo nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, sinusitis, rinitis, faringitis y laringitis |
Anomalías De Laboratorio
En los dos ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo, se produjo neutropenia de grado 1-4 en el 15% de los pacientes tratados con Enzalutamida Astellas (1% de grado 3-4) y en el 6% de los pacientes tratados con placebo (0.5% grado 3-4). La incidencia de trombocitopenia de grado 1-4 fue del 6% de los pacientes tratados con Enzalutamida Astellas (0.3% grado 3-4) y 5% de los pacientes tratados con placebo (0.5% grado 3-4). Se produjeron elevaciones de ALT de grado 1-4 en el 10% de los pacientes tratados con Enzalutamida Astellas (0.2% GRADO 3-4) y 16% de los pacientes tratados con placebo (0.2% GRADO 3-4). Se produjeron elevaciones de bilirrubina de grado 1-4 en el 3% de los pacientes tratados con Enzalutamida Astellas (0.1% grado 3-4) y 2% de los pacientes tratados con placebo (sin grado 3-4)
Infección
En el estudio 1, el 1% de los pacientes tratados con Enzalutamida Astellas en comparación con el 0,3% de los pacientes tratados con placebo murieron a causa de infecciones o sepsis. En el estudio 2, 1 paciente en cada grupo de tratamiento (0,1%) tuvo una infección que resultó en la muerte.
Caídas Y Lesiones Relacionadas Con Caídas
En los dos ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo, se produjeron caídas, incluidas lesiones relacionadas con caídas, en el 9% de los pacientes tratados con Enzalutamida Astellas en comparación con el 4% de los pacientes tratados con placebo. Las caídas no se asociaron con pérdida de conciencia o convulsiones. Las lesiones relacionadas con caídas fueron más graves en los pacientes tratados con Enzalutamida Astellas e incluyeron fracturas no patológicas, lesiones articulares y hematomas.
Hipertensión
En los dos ensayos aleatorizados controlados con placebo, se notificó hipertensión en el 11% de los pacientes que recibieron Enzalutamida Astellas y en el 4% de los pacientes que recibieron placebo. Ningún paciente experimentó crisis hipertensivas. La historia clínica de hipertensión se equilibró entre los brazos. La hipertensión condujo a la interrupción del estudio en < 1% de los pacientes de cada brazo.
Experiencia Postcomercialización
Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante el uso post-aprobación de Enzalutamida Astellas. Dado que estas reacciones se notificaron voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Cuerpo en su conjunto: hipersensibilidad (edema de la lengua, edema de los labios y edema faríngeo)
Trastornos Gastrointestinales: vomitar
Trastornos Neurológicos: síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción
En caso de sobredosis, interrumpir el tratamiento con Enzalutamida Astellas e iniciar medidas generales de soporte teniendo en cuenta la semivida de 5,8 días. En un estudio de escalada de dosis, no se notificaron convulsiones a ≤ 240 mg al día, mientras que se notificaron 3 convulsiones, 1 cada una con 360 mg, 480 mg y 600 mg al día. Los pacientes pueden tener un mayor riesgo de convulsiones después de una sobredosis.
Electrofisiología cardiaca El efecto de enzalutamida 160 mg/día en estado estacionario sobre el intervalo QTc se evaluó en 796 pacientes con CPRC metastásico. No se observó una gran diferencia (es decir, mayor de 20 ms) entre el cambio medio del intervalo QT respecto al valor basal en pacientes tratados con Enzalutamida Astellas y en pacientes tratados con placebo, según el método de corrección de Fridericia. Sin embargo, no se pueden excluir pequeños aumentos en el intervalo QTc medio (es decir, menos de 10 ms) debido a enzalutamida debido a las limitaciones del diseño del estudio.
Se evaluó la farmacocinética de enzalutamida y su principal metabolito activo (n-desmetil enzalutamida) en pacientes con CPRC metastásico y voluntarios varones sanos. La farmacocinética plasmática de enzalutamida se describe adecuadamente mediante un modelo lineal de dos compartimentos con absorción de primer orden.
Absorción
Tras la administración oral (160 mg diarios de Enzalutamida Astellas) en pacientes con CPRC metastásico, la mediana del tiempo hasta alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de enzalutamida (Cmax) es de 1 hora (intervalo de 0,5 a 3 horas). En el estado estacionario, los valores plasmáticos medios de Cmax para enzalutamida y N-desmetil enzalutamida son de 16,6 µg/mL (23% CV) y 12,7 µg/mL (30% CV), respectivamente, y los valores mínimos medios plasmáticos previos a la dosis son de 11,4 µg/mL (26% CV) y 13,0 µg/mL (30% CV), respectivamente.
Con la pauta posológica diaria, el estado estacionario de enzalutamida se alcanza el día 28, y enzalutamida se acumula aproximadamente 8,3 veces en relación con una dosis única. Las fluctuaciones diarias en las concentraciones plasmáticas de enzalutamida son bajas (relación pico-Valle media de 1,25). En el estado estacionario, enzalutamida mostró una farmacocinética aproximadamente proporcional a la dosis en el rango de dosis diarias de 30 a 360 mg.
Se administró una dosis oral única de 160 mg de Enzalutamida Astellas a voluntarios sanos con una comida rica en grasas o en ayunas. Una comida rica en grasas no alteró el AUC a enzalutamida o n-desmetil enzalutamida. Los resultados se resumen en la Figura 1.
Distribución Y Unión A Proteínas
El volumen de distribución aparente medio (V/F) de enzalutamida en pacientes tras una dosis oral única es de 110 L (29% CV).
Enzalutamida se une del 97% al 98% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La N-desmetil enzalutamida se une en un 95% a las proteínas plasmáticas. In vitro, no hubo desplazamiento de la unión a proteínas entre enzalutamida y otros fármacos altamente Unidos a proteínas (warfarina, ibuprofeno y ácido salicílico>) a concentraciones clínicamente relevantes.
Metabolismo
Tras la administración oral única de 14C-enzalutamida 160 mg, se analizaron muestras plasmáticas de enzalutamida y sus metabolitos hasta 77 días después de la dosis. Enzalutamida, n-desmetil enzalutamida y un metabolito principal inactivo del ácido carboxílico representaron el 88% de la 14C-radiactividad en plasma, que representa el 30%, el 49% y el 10%, respectivamente, del total 14C-AUC0-inf.
In vitro, CYP2C8 y CYP3A4 humanos son responsables del metabolismo de enzalutamida. Basado en in vivo y in vitro datos, CYP2C8 es el principal responsable de la formación del metabolito activo (n-desmetil enzalutamida). In vitro los datos sugieren que la carboxilesterasa 1 metaboliza n-desmetil enzalutamida y enzalutamida al metabolito inactivo del ácido carboxílico.
In vitro, N-desmetil enzalutamida no es sustrato de CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4/5 humanos.
Erradicación
Enzalutamida se elimina principalmente por metabolismo hepático. Tras la administración oral única de 14C-enzalutamida 160 mg, el 85% de la radiactividad se recupera 77 días después de la dosis: el 71% se recupera en orina (incluyendo sólo trazas de enzalutamida y N-desmetil enzalutamida), y el 14% se recupera en heces (0,4% de la dosis como enzalutamida inalterada y el 1% como n-desmetil enzalutamida).
El aclaramiento aparente medio (CL/F) de enzalutamida en pacientes tras una dosis oral única es de 0,56 L/h (Intervalo de 0,33 a 1,02 L/h).
La semivida terminal Media (t1/2) para enzalutamida en pacientes después de una dosis oral única es de 5,8 días (intervalo de 2,8 a 10,2 días). Tras una dosis oral única de 160 mg de enzalutamida en voluntarios sanos, la media1/2 para n-desmetil enzalutamida es aproximadamente de 7,8 a 8,6 días.
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