Composición:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 28.03.2022
¡Atención! ¡La información en la página es solo para profesionales médicos! ¡La información se recopila en Fuentes abiertas y puede contener errores significativos! ¡Tenga cuidado y vuelva a verificar toda la información de esta página!
Los 20 mejores medicamentos con los mismos ingredientes:
K® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (PCCC).
Información de dosificación
La dosis recomendada de Кстанди es de 160 mg (cuatro cápsulas de 40 mg) administradas por vía oral una vez al día. Se puede tomar con o sin alimentos. Trague las cápsulas enteras. No mastique, disuelva ni abra las cápsulas.
Modificaciones de dosis
Si un paciente experimenta una toxicidad ≥Grado 3 o un efecto secundario intolerable, retenga la dosificación durante una semana o hasta que los síntomas mejoren a ≤ Grado 2, luego reanude con la misma dosis o una dosis reducida (120 mg u 80 mg), si está justificado.
Inhibidores concomitantes fuertes de CYP2C8
Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP2C8 si es posible. Si los pacientes deben ser administrados conjuntamente con un inhibidor fuerte de CYP2C8, reduzca la dosis de Кстанди a 80 mg una vez al día. Si se suspende la administración conjunta del inhibidor fuerte, la dosis de Кстанди debe devolverse a la dosis utilizada antes del inicio del inhibidor fuerte de CYP2C8
.
Inductores CYP3A4 fuertes concomitantes
Se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4 si es posible. Si los pacientes deben ser administrados conjuntamente con un inductor fuerte de CYP3A4, aumente la dosis de Кстанди de 160 mg a 240 mg una vez al día. Si se suspende la administración conjunta del inductor CYP3A4 fuerte, la dosis de Кстанди debe devolverse a la dosis utilizada antes del inicio del inductor CYP3A4 fuerte.
Embarazo
Kстанди puede causar daño fetal y pérdida potencial de embarazo.
ADVERTENCIAS
Incluido como parte de la "PRECAUCIONES" Sección
PRECAUCIONES
Convulsiones
La incautación se produjo en el 0,5% de los pacientes que recibieron Кстанди en estudios clínicos. En estos ensayos, los pacientes con factores predisponentes para la convulsión generalmente fueron excluidos. La incautación se produjo de 31 a 603 días después del inicio de Кстанди. Los pacientes que experimentaron convulsiones fueron descontinuados permanentemente de la terapia y se resolvieron todos los eventos de convulsiones.
En un ensayo de un solo brazo diseñado para evaluar el riesgo de convulsiones en pacientes con factores de pre-eliminación para la convulsión, 8 de 366 (2.2%) pacientes tratados con Кстанди experimentaron una convulsión. Tres de los 8 pacientes experimentaron una segunda convulsión durante el tratamiento continuo con Кстанди después de que se resolviera su primera convulsión. Se desconoce si los medicamentos antiepilépticos evitarán las convulsiones con Кстанди. Los pacientes en el estudio tenían uno o más de los siguientes factores previos a la eliminación: el uso de medicamentos que pueden reducir el umbral de la convulsión (~ 54%) antecedentes de lesión cerebral o en la cabeza traumática (~ 28%) antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (~ 24%) y la enfermedad de Alzheimer, meningioma, o enfermedad leptomeningeal por cáncer de próstata, pérdida inexplicable de conciencia en los últimos 12 meses, historia pasada de convulsión, presencia de un espacio que ocupa la lesión del cerebro, historia de malformación arteriovenosa, o antecedentes de infección cerebral (todos <5%). Aproximadamente el 17% de los pacientes tenían más de un factor de riesgo.
Informe a los pacientes sobre el riesgo de desarrollar una convulsión mientras reciben Кстанди y de participar en cualquier actividad en la que la pérdida repentina de la conciencia pueda causar un daño grave a sí mismos oa otros.
Suspenda permanentemente Кстанди en pacientes que desarrollan una convulsión durante el tratamiento.
Síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES)
Ha habido informes de síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES) en pacientes que reciben Кстанди. El PRES es un trastorno neurológico que puede presentarse con síntomas de rápida evolución que incluyen convulsiones, dolor de cabeza, letargo, confusión, ceguera y otras alteraciones visuales y neurológicas, con o sin hipertensión asociada. Un diagnóstico de PRES requiere confirmación por imagen cerebral, preferiblemente resonancia magnética (MRI). Suspender Кстанди en pacientes que desarrollan PRES .
Información de asesoramiento del paciente
Informe al paciente que lea el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DEL PACIENTE).
Convulsiones
- Informe a los pacientes que Кстанди se ha asociado con un mayor riesgo de convulsión. Discuta las condiciones que pueden predisponer a las convulsiones y los medicamentos que pueden reducir el umbral de las convulsiones. Informe a los pacientes sobre el riesgo de participar en cualquier actividad en la que la pérdida repentina de la conciencia pueda causar un daño grave a sí mismos oa otros. Informe a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato si tienen pérdida de conciencia o convulsión.
Síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES)
- Informe a los pacientes que se pongan en contacto con su proveedor de atención médica de inmediato si experimentan síntomas que empeoran rápidamente, posiblemente indicativos de PRES, como convulsiones, dolor de cabeza, disminución del estado de alerta, confusión, reducción de la vista o visión borrosa.
Caídas y lesiones relacionadas con caídas
- Informe a los pacientes que Кстанди está asociado con una mayor incidencia de mareos / vértigo, caídas y lesiones relacionadas con caídas.
Hipertensión
- Informe a los pacientes que Кстанди está asociado con una mayor incidencia de hipertensión.
Infecciones
- Informe a los pacientes que Кстанди puede estar asociado con una mayor incidencia de infecciones. Aconseje a los pacientes que se pongan en contacto inmediatamente con su proveedor de atención médica si desarrollan signos y síntomas de infección.
Dosificación y administración
- Informe a los pacientes que reciben terapia con GnRH que necesitan mantener este tratamiento durante el curso del tratamiento con Кстанди.
- Indique a los pacientes que tomen su dosis a la misma hora todos los días (una vez al día). Se puede tomar con o sin alimentos. Cada cápsula debe tragarse entera. No mastique, disuelva ni abra las cápsulas.
- Informe a los pacientes que no deben interrumpir, modificar la dosis o detener Кстанди sin consultar primero a su proveedor de atención médica.
- Informe a los pacientes que si omiten una dosis, deben tomarla tan pronto como lo recuerden. Si se olvidan de tomar la dosis durante todo el día, deben tomar su dosis normal al día siguiente. No deben tomar más de su dosis prescrita por día.
Toxicidad embrio-fetal
- Informe a los pacientes que Кстанди puede ser perjudicial para un feto en desarrollo. Asesorar a los pacientes varones con parejas femeninas sobre el potencial reproductivo para que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de Кстанди. Aconseje a los pacientes varones que usen un condón si tienen relaciones sexuales con una mujer embarazada.
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la enzalutamida.
La enzalutamida no indujo mutaciones en el ensayo de mutación inversa bacteriana (Ames) y tampoco fue genotóxica en el in vitro ensayo de mutación genética de linfoma de ratón timidina quinasa (Tk) o el in vivo ensayo de micronúcleos de ratón.
Según los hallazgos no clínicos en los estudios de toxicología de dosis repetidas, que fueron consistentes con la actividad farmacológica de enzalutamida, la fertilidad masculina puede verse afectada por el tratamiento con Кстанди. En un estudio de 26 semanas en ratas, se observó atrofia de la próstata y vesículas seminales a ≥ 30 mg / kg / día (igual a la exposición humana basada en el AUC). En estudios de 4, 13 y 39 semanas en perros, se observó hipospermatogénesis y atrofia de la próstata y epidídimos a ≥ 4 mg / kg / día (0.3 veces la exposición humana basada en el AUC).
Uso en poblaciones específicas
Embarazo
Resumen de riesgos
El uso de K4nди está contraindicado en mujeres embarazadas porque el medicamento puede causar daño fetal y pérdida potencial del embarazo. Кстанди no está indicado para su uso en mujeres. No hay datos humanos sobre el uso de Кстанди en mujeres embarazadas. En estudios de reproducción en animales, la administración oral de enzalutamida en ratones preñados durante la organogénesis causó efectos adversos del desarrollo a dosis inferiores a la dosis humana máxima recomendada (ver datos).
Datos
Datos animales
En un estudio de toxicidad del desarrollo embriofetal en ratones, la enzalutamida causó toxicidad en el desarrollo cuando se administró a dosis orales de 10 o 30 mg / kg / día durante todo el período de organogénesis (días gestacionales 6-15). Los resultados incluyeron letalidad embriofetal (aumento de la pérdida y resorciones posteriores a la implantación) y disminución de la distancia anogenital a ≥ 10 mg / kg / día, y paladar hendido y hueso palatino ausente a 30 mg / kg / día. Las dosis de 30 mg / kg / día causaron toxicidad materna. Las dosis probadas en ratones (1, 10 y 30 mg / kg / día) dieron como resultado exposiciones sistémicas (AUC) aproximadamente 0.04, 0.4 y 1.1 veces, respectivamente, las exposiciones en pacientes. La enzalutamida no causó toxicidad en el desarrollo en conejos cuando se administró durante todo el período de organogénesis (días gestacionales 6-18) a niveles de dosis de hasta 10 mg / kg / día (aproximadamente 0.4 veces las exposiciones en pacientes según el AUC).
En un estudio farmacocinético en ratas preñadas con una sola administración oral de 30 mg / kg de enzalutamida el día de gestación 14, la enzalutamida y / o sus metabolitos estaban presentes en el feto a una Cmáx que fue aproximadamente 0.3 veces la concentración encontrada en el plasma materno y ocurrió 4 horas después administración.
Lactancia
Resumen de riesgos
Кстанди no está indicado para su uso en mujeres. No hay información disponible sobre la presencia de Кстанди en la leche humana, los efectos del medicamento en el lactante o los efectos del medicamento en la producción de leche. Enzalutamida y / o sus metabolitos estaban presentes en la leche de ratas lactantes (ver datos).
Datos
Después de una administración oral única en ratas lactantes el día 14 postnatal, la enzalutamida y / o sus metabolitos estaban presentes en la leche a una Cmáx que era 4 veces mayor que las concentraciones en el plasma y ocurrió 4 horas después de la administración.
Mujeres y machos de potencial reproductivo
Anticoncepción
Hombres
Según los hallazgos en los estudios de reproducción en animales, aconseje a los pacientes varones con parejas femeninas sobre el potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante 3 meses después de la dosis final de Кстанди.
Infertilidad Según estudios en animales, Кстанди puede afectar la fertilidad en hombres con potencial reproductivo.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Кстанди en pacientes pediátricos.
Uso geriátrico
De 1671 pacientes que recibieron Кстанди en los dos ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo, el 75% tenía 65 años o más, mientras que el 31% tenía 75 años o más. No se observaron diferencias generales en seguridad o efectividad entre estos pacientes y pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes, pero no se puede descartar una mayor sensibilidad de algunas personas de edad avanzada.
Pacientes con insuficiencia renal
No se ha realizado un ensayo dedicado de insuficiencia renal para Кстанди. Basado en el análisis farmacocinético de la población utilizando datos de ensayos clínicos en pacientes con PCCh metastásica y voluntarios sanos, no se observó diferencias significativas en el aclaramiento de enzalutamida en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada preexistente (30 ml / min ≤ aclaramiento de creatinina [CrCL] ≤ 89 ml / min) en comparación con pacientes y voluntarios con función renal normal basal (CrCL ≥ 90 ml / min). No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. No se ha evaluado la insuficiencia renal grave (CrCL <30 ml / min) y la enfermedad renal en etapa terminal.
Pacientes con insuficiencia hepática
Los ensayos dedicados de insuficiencia hepática compararon la exposición sistémica compuesta de enzalutamida más N-desmetil enzalutamida en voluntarios con insuficiencia hepática basal leve, moderada o grave (Child-Pugh Clase A, B o C, respectivamente) versus controles saludables con función hepática normal. El AUC compuesto de enzalutamida más N-desmetil enzalutamida fue similar en voluntarios con insuficiencia hepática basal leve, moderada o grave en comparación con voluntarios con función hepática normal. No es necesario ajustar la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática basal leve, moderada o grave.
Lo siguiente se discute con más detalle en otras secciones del etiquetado:
- Convulsiones
- Síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES)
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Tres ensayos clínicos aleatorizados incluyeron pacientes con cáncer de próstata metastásico que ha progresado en la terapia de privación de andrógenos (terapia con GnRH u orquiectomía bilateral), un entorno de enfermedad que también se define como PCCh metastásica. Dos ensayos fueron controlados con placebo (Estudios 1 y 2), y un ensayo fue controlado con bicalutamida (Estudio 3). En los estudios 1 y 2, los pacientes recibieron Кстанди 160 mg o placebo por vía oral una vez al día. En el Estudio 3, los pacientes recibieron Кстанди 160 mg o bicalutamida 50 mg por vía oral una vez al día. Todos los pacientes continuaron la terapia de privación de andrógenos. Se permitió a los pacientes, pero no se requirió, tomar glucocorticoides.
Las reacciones adversas más comunes (≥ 10%) eso ocurrió más comúnmente (≥ 2% sobre placebo) en los pacientes tratados con Кстанди de los dos ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo hubo astenia / fatiga, dolor de espalda, disminución del apetito, estreñimiento, artralgia, diarrea, sofocos, infección del tracto respiratorio superior, edema periférico, disnea, dolor musculoesquelético, peso disminuido, dolor de cabeza, hipertensión, y mareos / vértigo.
Estudio 1: Кстанди versus Placebo en la PCCC metastásica después de la quimioterapia
El estudio 1 inscribió a 1199 pacientes con PCCC metastásica que habían recibido previamente docetaxel. La mediana de duración del tratamiento fue de 8,3 meses con Кстанди y 3,0 meses con placebo. Durante el ensayo, el 48% de los pacientes en el brazo de Кстанди y el 46% de los pacientes en el brazo de placebo recibieron glucocorticoides.
Se informaron reacciones adversas de grado 3 y superiores entre el 47% de los pacientes tratados con Кстанди y el 53% de los pacientes tratados con placebo. Se informaron interrupciones debido a eventos adversos para el 16% de los pacientes tratados con Кстанди y el 18% de los pacientes tratados con placebo. La reacción adversa más común que condujo a la interrupción del tratamiento fue la convulsión, que ocurrió en el 0.9% de los pacientes tratados con Кстанди en comparación con ninguno (0%) de los pacientes tratados con placebo. La Tabla 1 muestra las reacciones adversas informadas en el Estudio 1 que ocurrieron con una frecuencia ≥ 2% mayor en el brazo de Кстанди en comparación con el brazo de placebo.
Tabla 1. Reacciones adversas en el estudio 1
K N = 800 | Placebo N = 399 | |||
Grado 1-4a (%) | Grado 3-4 (%) | Grado 1-4 (%) | Grado 3-4 (%) | |
Trastornos generales | ||||
Condiciones asténicasb | 50,6 | 9.0 | 44,4 | 9.3 |
Edema periférico | 15.4 | 1.0 | 13.3 | 0.8 |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||||
Dolor de espalda | 26,4 | 5.3 | 24.3 | 4.0 |
Artralgia | 20.5 | 2.5 | 17.3 | 1.8 |
Dolor musculoesquelético | 15.0 | 1.3 | 11,5 | 0.3 |
Debilidad muscular | 9.8 | 1.5 | 6.8 | 1.8 |
Rigidez musculoesquelética | 2.6 | 0.3 | 0.3 | 0.0 |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Diarrea | 21,8 | 1.1 | 17.5 | 0.3 |
Trastornos vasculares | ||||
Hot Flush | 20.3 | 0.0 | 10.3 | 0.0 |
Hipertensión | 6.4 | 2.1 | 2.8 | 1.3 |
Trastornos del sistema nervioso | ||||
Dolor de cabeza | 12.1 | 0.9 | 5.5 | 0.0 |
Mareoc | 9.5 | 0.5 | 7.5 | 0.5 |
Compresión de la médula espinal y síndrome de Cauda Equina | 7.4 | 6.6 | 4.5 | 3.8 |
Parestesia | 6.6 | 0.0 | 4.5 | 0.0 |
Trastornos de deterioro mentald | 4.3 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Hipoestesia | 4.0 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Infecciones e infestaciones | ||||
Infección del tracto respiratorio superiore | 10.9 | 0.0 | 6.5 | 0.3 |
Tracto respiratorio inferior e infección pulmonarf | 8.5 | 2.4 | 4.8 | 1.3 |
Trastornos psiquiátricos | ||||
Insomnio | 8.8 | 0.0 | 6.0 | 0.5 |
Ansiedad | 6.5 | 0.3 | 4.0 | 0.0 |
Trastornos renales y urinarios | ||||
Hematuria | 6.9 | 1.8 | 4.5 | 1.0 |
Pollakiuria | 4.8 | 0.0 | 2.5 | 0.0 |
Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento | ||||
Otoño | 4.6 | 0.3 | 1.3 | 0.0 |
Fracturas no patológicas | 4.0 | 1.4 | 0.8 | 0.3 |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
Prurito | 3.8 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
Piel seca | 3.5 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
Trastornos respiratorios | ||||
Epistaxis | 3.3 | 0.1 | 1.3 | 0.3 |
a CTCAE v4 b Incluye astenia y fatiga. c Incluye mareos y vértigo. d Incluye amnesia, deterioro de la memoria, trastorno cognitivo y alteración de la atención. e Incluye nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, sinusitis, rinitis, faringitis y laringitis. f Incluye neumonía, infección del tracto respiratorio inferior, bronquitis e infección pulmonar. |
Estudio 2: Кстанди Versus Placebo en la PCPC metastásica ingenua en quimioterapia
El estudio 2 incluyó a 1717 pacientes con PCCC metastásica que no habían recibido quimioterapia citotóxica previa, de los cuales 1715 recibieron al menos una dosis de fármaco del estudio. La mediana de duración del tratamiento fue de 17,5 meses con Кстанди y 4,6 meses con placebo. Se informaron reacciones adversas de grado 3-4 en el 44% de los pacientes tratados con Кстанди y el 37% de los pacientes tratados con placebo. Se informaron interrupciones debido a eventos adversos para el 6% de los pacientes tratados con Кстанди y el 6% de los pacientes tratados con placebo. La reacción adversa más común que condujo a la interrupción del tratamiento fue fatiga / astenia, que ocurrió en el 1% de los pacientes en cada brazo de tratamiento. La Tabla 2 incluye las reacciones adversas informadas en el Estudio 2 que ocurrieron con una frecuencia ≥ 2% mayor en el brazo de Кстанди en comparación con el brazo de placebo.
Tabla 2. Reacciones adversas en el estudio 2
K N = 871 | Placebo N = 844 | |||
Grado 1-4a (%) | Grado 3-4 (%) | Grado 1-4 (%) | Grado 3-4 (%) | |
Trastornos generales | ||||
Condiciones asténicasb | 46,9 | 3.4 | 33,0 | 2.8 |
Edema periférico | 11,5 | 0.2 | 8.2 | 0.4 |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||||
Dolor de espalda | 28,6 | 2.5 | 22,4 | 3.0 |
Artralgia | 21,4 | 1.6 | 16.1 | 1.1 |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Estreñimiento | 23.2 | 0.7 | 17.3 | 0.4 |
Diarrea | 16.8 | 0.3 | 14.3 | 0.4 |
Trastornos vasculares | ||||
Hot Flush | 18.0 | 0.1 | 7.8 | 0.0 |
Hipertensión | 14.2 | 7.2 | 4.1 | 2.3 |
Trastornos del sistema nervioso | ||||
Mareoc | 11,3 | 0.3 | 7.1 | 0.0 |
Dolor de cabeza | 11,0 | 0.2 | 7.0 | 0.4 |
Disgeusia | 7.6 | 0.1 | 3.7 | 0.0 |
Trastornos de deterioro mentald | 5.7 | 0.0 | 1.3 | 0.1 |
Síndrome de piernas inquietas | 2.1 | 0.1 | 0.4 | 0.0 |
Trastornos respiratorios | ||||
Disneae | 11,0 | 0.6 | 8.5 | 0.6 |
Infecciones e infestaciones | ||||
Infección del tracto respiratorio superiorf | 16.4 | 0.0 | 10.5 | 0.0 |
Tracto respiratorio inferior e infección pulmonarg | 7.9 | 1.5 | 4.7 | 1.1 |
Trastornos psiquiátricos | ||||
Insomnio | 8.2 | 0.1 | 5.7 | 0.0 |
Trastornos renales y urinarios | ||||
Hematuria | 8.8 | 1.3 | 5.8 | 1.3 |
Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento | ||||
Otoño | 12,7 | 1.6 | 5.3 | 0.7 |
Fracturas no patológicas | 8.8 | 2.1 | 3.0 | 1.1 |
Trastornos del metabolismo y la nutrición | ||||
Disminución de apetito | 18,9 | 0.3 | 16.4 | 0.7 |
Investigaciones | ||||
Peso disminuido | 12,4 | 0.8 | 8.5 | 0.2 |
Sistema reproductivo y trastornos mamarios | ||||
Ginecomastia | 3.4 | 0.0 | 1.4 | 0.0 |
a CTCAE v4 b Incluye astenia y fatiga. c Incluye mareos y vértigo. d Incluye amnesia, deterioro de la memoria, trastorno cognitivo y alteración de la atención. e Incluye disnea, disnea de esfuerzo y disnea en reposo. f Incluye nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, sinusitis, rinitis, faringitis y laringitis. g Incluye neumonía, infección del tracto respiratorio inferior, bronquitis e infección pulmonar. |
Estudio 3: Кстанди Versus Bicalutamida en la PCPC metastásica ingenua en quimioterapia
El estudio 3 incluyó a 375 pacientes con PCCC metastásica que no habían recibido quimioterapia citotóxica previa, de los cuales 372 recibieron al menos una dosis de fármaco del estudio. La mediana de duración del tratamiento fue de 11,6 meses con Кстанди y 5,8 meses con bicalutamida. Se informaron interrupciones con un evento adverso como la razón principal para el 7,6% de los pacientes tratados con Кстанди y el 6,3% de los pacientes tratados con bicalutamida. Las reacciones adversas más comunes que condujeron a la interrupción del tratamiento fueron dolor de espalda y fractura patológica, que ocurrieron en el 3.8% de los pacientes tratados con Кстанди para cada evento y en el 2.1% y 1.6% de los pacientes tratados con bicalutamida, respectivamente. La Tabla 3 muestra las reacciones adversas generales y comunes (≥ 10%) en pacientes tratados con Кстанди.
Tabla 3. Reacciones adversas en el estudio 3
K (N = 183) | Bicalutamida (N = 189) | |||
Grado 1-4a (%) | Grado 3-4 (%) | Grado 1-4a (%) | Grado 3-4 (%) | |
En general | 94,0 | 38,8 | 94,2 | 37,6 |
Trastornos generales | ||||
Condiciones asténicasb | 31,7 | 1.6 | 22,8 | 1.1 |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | ||||
Dolor de espalda | 19.1 | 2.7 | 18.0 | 1.6 |
Dolor musculoesqueléticoc | 16.4 | 1.1 | 14.3 | 0.5 |
Trastornos vasculares | ||||
Hot Flush | 14.8 | 0 | 11,1 | 0 |
Hipertensión | 14.2 | 7.1 | 7.4 | 4.2 |
Trastornos gastrointestinales | ||||
Náuseas | 14.2 | 0 | 17.5 | 0 |
Estreñimiento | 12,6 | 1.1 | 13.2 | 0.5 |
Diarrea | 11,5 | 0 | 9.0 | 1.1 |
Infecciones e infestaciones | ||||
Infección del tracto respiratorio superiord | 12,0 | 0 | 6.3 | 0.5 |
Investigacional | ||||
Pérdida de peso | 10.9 | 0.5 | 7.9 | 0.5 |
a CTCAE v 4 b Incluyendo astenia y fatiga. c Incluyendo dolor musculoesquelético y dolor en las extremidades d Incluyendo nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, sinusitis, rinitis, faringitis y laringitis |
Anomalías de laboratorio
En los dos ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo, se produjo neutropenia de grado 1-4 en el 15% de los pacientes tratados con Кстанди (1% de grado 3-4) y en el 6% de los pacientes tratados con placebo (0,5% de grado 3-4). La incidencia de trombocitopenia de grado 1-4 fue del 6% de los pacientes tratados con Кстанди (0.3% de grado 3-4) y del 5% de los pacientes tratados con placebo (0.5% de grado 3-4). Se produjeron elevaciones de grado 1-4 en ALT en el 10% de los pacientes tratados con Кстанди (0.2% Grado 3-4) y el 16% de los pacientes tratados con placebo (0.2% Grado 3-4). Se produjeron elevaciones de grado 1-4 en la bilirrubina en el 3% de los pacientes tratados con Кстанди (0.1% Grado 3-4) y el 2% de los pacientes tratados con placebo (sin Grado 3-4).
Infecciones
En el Estudio 1, el 1% de los pacientes tratados con Кстанди en comparación con el 0.3% de los pacientes tratados con placebo murieron por infecciones o sepsis. En el Estudio 2, 1 paciente en cada grupo de tratamiento (0.1%) tuvo una infección que resultó en la muerte.
Caídas y lesiones relacionadas con caídas
En los dos ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo, se produjeron caídas que incluyeron lesiones relacionadas con caídas en el 9% de los pacientes tratados con Кстанди en comparación con el 4% de los pacientes tratados con placebo. Las caídas no se asociaron con pérdida de conciencia o convulsión. Las lesiones relacionadas con caídas fueron más graves en pacientes tratados con Кстанди e incluyeron fracturas no patológicas, lesiones articulares y hematomas.
Hipertensión
En los dos ensayos aleatorios controlados con placebo, se informó hipertensión en el 11% de los pacientes que recibieron Кстанди y el 4% de los pacientes que recibieron placebo. Ningún paciente experimentó crisis hipertensiva. El historial médico de hipertensión se equilibró entre los brazos. La hipertensión condujo a la interrupción del estudio en <1% de los pacientes en cada brazo.
Experiencia posterior a la comercialización
Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante el uso posterior a la aprobación de Кстанди. Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.
Cuerpo en su conjunto: hipersensibilidad (edema de la lengua, edema labial y edema faríngeo)
Trastornos gastrointestinales : vómitos
Trastornos neurológicos: síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción cutánea
En caso de sobredosis, suspenda el tratamiento con Кстанди e inicie medidas generales de apoyo teniendo en cuenta la vida media de 5,8 días. En un estudio de aumento de dosis, no se informaron convulsiones a ≤ 240 mg diarios, mientras que se informaron 3 convulsiones, 1 cada una a 360 mg, 480 mg y 600 mg diarios. Los pacientes pueden tener un mayor riesgo de convulsiones después de una sobredosis.
Electrofisiología cardíaca El efecto de enzalutamida 160 mg / día en estado estacionario en el intervalo QTc se evaluó en 796 pacientes con PCCh metastásica. No hay gran diferencia (p. Ej., más de 20 ms) se observó entre el cambio medio del intervalo QT desde el inicio en pacientes tratados con Кстанди y el de pacientes tratados con placebo, según el método de corrección de Fridericia. Sin embargo, pequeños aumentos en el intervalo QTc medio (es decir., menos de 10 ms) debido a la enzalutamida no puede excluirse debido a limitaciones en el diseño del estudio.
La farmacocinética de enzalutamida y su metabolito activo principal (N-desmetil enzalutamida) se evaluaron en pacientes con PCCh metastásica y voluntarios varones sanos. La farmacocinética de enzalutamida plasmática se describe adecuadamente mediante un modelo lineal de dos compartimentos con absorción de primer orden.
Absorción
Después de la administración oral (Кстанди 160 mg diarios) en pacientes con PCCh metastásica, el tiempo medio para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de enzalutamida (Cmáx) es de 1 hora (rango de 0.5 a 3 horas). En estado estacionario, los valores medios de Cmax en plasma para enzalutamida y N-desmetil enzalutamida son 16.6 μg / ml (23% CV) y 12.7 μg / ml (30% CV), respectivamente, y los valores mínimos de predosis media en plasma son 11.4 μg / ml (26% CV) y 13.0 μl respectivamente.
Con el régimen de dosificación diaria, el estado estacionario de enzalutamida se logra para el día 28, y la enzalutamida se acumula aproximadamente 8.3 veces en relación con una dosis única. Las fluctuaciones diarias en las concentraciones plasmáticas de enzalutamida son bajas (relación media pico a valle de 1,25). En estado estacionario, la enzalutamida mostró una farmacocinética proporcional a la dosis en el rango de dosis diaria de 30 a 360 mg.
Se administró una dosis oral única de 160 mg de Кстанди a voluntarios sanos con una comida rica en grasas o en ayunas. Una comida rica en grasas no alteró el AUC a enzalutamida o N-desmetil enzalutamida. Los resultados se resumen en la Figura 1.
Distribución y unión a proteínas
El volumen aparente medio de distribución (V / F) de enzalutamida en pacientes después de una dosis oral única es de 110 L (29% CV).
La enzalutamida se une del 97% al 98% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La N-desmetil enzalutamida se une en un 95% a las proteínas plasmáticas. In vitro, no hubo desplazamiento de unión a proteínas entre la enzalutamida y otros fármacos altamente unidos a proteínas (warfarina, ibuprofeno y ácido salicílico>) a concentraciones clínicamente relevantes.
Metabolismo
Después de la administración oral única de 14C-enzalutamida 160 mg, se analizaron muestras de plasma para detectar enzalutamida y sus metabolitos hasta 77 días después de la dosis. La enzalutamida, la N-desmetil enzalutamida y un importante metabolito inactivo del ácido carboxílico representaron el 88% de la 14Radiactividad C en plasma, que representa 30%, 49% y 10%, respectivamente, del total 14C-AUC0-inf.
In vitro, CYP2C8 y CYP3A4 humanos son responsables del metabolismo de la enzalutamida. Basado en in vivo y in vitro datos, CYP2C8 es el principal responsable de la formación del metabolito activo (N-desmetil enzalutamida). In vitro los datos sugieren que la carboxilesterasa 1 metaboliza la N-desmetil enzalutamida y la enzalutamida en el metabolito inactivo del ácido carboxílico.
In vitro, N-desmetil enzalutamida no es un sustrato de CYP1A1 humano, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 / 5.
Eliminación
La enzalutamida se elimina principalmente por el metabolismo hepático. Después de la administración oral única de 14C-enzalutamida 160 mg, el 85% de la radiactividad se recupera 77 días después de la dosis: el 71% se recupera en la orina (incluidas solo pequeñas cantidades de enzalutamida y N-desmetil enzalutamida), y el 14% se recupera en las heces (0,4% de dosis como enzalutamida sin cambios y 1% como N-desmetil enzalutamida).
El aclaramiento aparente medio (CL / F) de enzalutamida en pacientes después de una dosis oral única es de 0,56 L / h (rango 0,33 a 1,02 L / h).
La vida media terminal media (t1/2) para enzalutamida en pacientes después de una dosis oral única es de 5,8 días (rango 2,8 a 10,2 días). Después de una dosis oral única de 160 mg de enzalutamida en voluntarios sanos, la media terminal t1/2 para N-desmetil enzalutamida es de aproximadamente 7,8 a 8,6 días.
However, we will provide data for each active ingredient