Unicon

General Considerations

The steady-state peak serum theophylline concentration is a function of the dose, the dosing interval, and the rate of theophylline absorption and clearance in the individual patient. Because of marked individual differences in the rate of theophylline clearance, the dose required to achieve a peak serum theophylline concentration in the 10-20 mcg/mL range varies fourfold among otherwise similar patients in the absence of factors known to alter theophylline clearance (e.g., 400-1600 mg/day in adults < 60 years old and 10-36 mg/kg/day in children 1-9 years old). For a given population there is no single theophylline dose that will provide both safe and effective serum concentrations for all patients. Administration of the median theophylline dose required to achieve a therapeutic serum theophylline concentration in a given population may result in either sub-therapeutic or potentially toxic serum theophylline concentrations in individual patients. For example, at a dose of 900 mg/d in adults < 60 years or 22 mg/kg/d in children 1-9 years, the steady state peak serum theophylline concentration will be < 10 mcg/mL in about 30% of patients, 10-20 mcg/mL in about 50% and 20-30 mcg/mL in about 20% of patients. The dose of theophylline must be individualized on the bas is of peak serum theophylline concentration measurements in order to achieve a dos e that will provide maximum potential benefit with minimal risk to adverse effects.

Transient caffeine-like adverse effects and excessive serum concentrations in slow metabolizers can be avoided in most patients by starting with a sufficiently low dose and slowly increasing the dose, if judged to be clinically indicated, in small increments (See Table V). Dose increases should only be made if the previous dosage is well tolerated and at intervals of no less than 3 days to allow serum theophylline concentrations to reach the new steady state. Dosage adjustment should be guided by serum theophylline concentration measurement (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI). Health care providers should instruct patients and care givers to discontinue any dosage that causes adverse effects, to withhold the medication until these symptoms are gone and to then resume therapy at a lower, previously tolerated dosage (see WARNINGS).

If the patient's symptoms are well controlled, there are no apparent adverse effects, and no intervening factors that might alter dosage requirements (see WARNINGS and PRECAUTIONS), serum theophylline concentrations should be monitored at 6 month intervals for rapidly growing children and at yearly intervals for all others. In acutely ill patients, serum theophylline concentrations should be monitored at frequent intervals, e.g., every 24 hours.

Theophylline distributes poorly into body fat, therefore, mg/kg dose should be calculated on the basis of ideal body weight.

Table V contains theophylline dosing titration schema recommended for patients in various age groups and clinical circumstances. Table VI contains recommendations for theophylline dosage adjustment based upon serum theophylline concentrations. Application of these general dosing recommendations to individual patients must take into account the unique clinical characteristics of each patient. In general, these recommendations should serve as the upper limit for dos age adjustments in order to decrease the risk of potentially serious adverse events associated with unexpected large increases in serum theophylline concentration.

Table V: Dosing initiation and titration (as anhydrous theophylline).*

A. Infants < 1 year old.

1. Initial Dosage.

1. Premature Neonates:
   1. < 24 days postnatal age; 1.0 mg/kg every 12 hr
   2. ≥ 24 days postnatal age; 1.5 mg/kg every 12 hr
2. Full term infants and infants up to 52 weeks of age:
3. Total daily dose (mg) = [(0.2 x age in weeks)+5.0] x (Kg body Wt).
   1. up to age 26 weeks; divide dose into 3 equal amounts administered at 8 hour intervals.
   2. > 26 weeks of age; divide dose into 4 equal amounts administered at 6 hour intervals.

2. Final Dosage.

Adjusted to maintain a peak steady state serum theophylline concentration of 5-10 mcg/ml in neonates and 10-15 mcg/mL in older infants (see Table VI). Since the time required to reach steady-state is a function of theophylline half-life, up to 5 days may be required to achieve steady state in a premature neonate while only 2-3 days may be required in a 6 month old infant without other risk factors for impaired clearance in the absence of a loading dose. If a serum theophylline concentration is obtained before steady state is achieved, the maintenance dose should not be increased, even if the serum theophylline concentration is < 10 mcg/mL.

B. Children (1-15 years ) and adults (16-60 years ) without ris k factors for impaired clearance.

C. Patients With Risk Factors For Impaired Clearance, The Elderly ( > 60 Years ), And Thos e In Whom It Is Not Feasible To Monitor Serum Theophylline Concentrations

In children 1-15 years of age, the final theophylline dose should not exceed 16 mg/kg/day up to a maximum of 400 mg/day in the presence of risk factors for reduced theophylline clearance (see WARNINGS) or if it is not feasible to monitor serum theophylline concentrations.

In adolescents ≥ 16 years and adults, including the elderly, the final theophylline dose should not exceed 400 mg/day in the presence of risk factors for reduced theophylline clearance (see WARNINGS) or if it is not feasible to monitor serum theophylline concentrations.

D. Loading Dose for Acute Bronchodilatation

An inhaled beta-2 selective agonist, alone or in combination with a systemically administered corticosteroid, is the most effective treatment for acute exacerbations of reversible airways obstruction. Theophylline is a relatively weak bronchodilator, is less effective than an inhaled beta-2 selective agonist and provides no added benefit in the treatment of acute bronchospasm. If an inhaled or parenteral beta agonist is not available, a loading dose of an oral immediate release theophylline can be used as a temporary measure. A single 5 mg/kg dose of theophylline, in a patient who has not received any theophylline in the previous 24 hours, will produce an average peak serum theophylline concentration of 10 mcg/mL (range 5-15 mcg/mL). If dosing with theophylline is to be continued beyond the loading dose, the guidelines in Sections A.1.b., B.3, or C., above, should be utilized and serum theophylline concentration monitored at 24 hour intervals to adjust final dosage.

* Patients with more rapid metabolism, clinically identified by higher than average dose requirements, should receive a smaller dose more frequently to prevent breakthrough symptoms resulting from low trough concentrations before the next dose. A reliably absorbed slow-release formulation will decrease fluctuations and permit longer dosing intervals.

Table VI: Dosage adjustment guided by serum theophylline concentration

These solutions are for intravenous use only.

General Considerations

The steady-state serum Unicon concentration is a function of the infusion rate and the rate of Unicon clearance in the individual patient. Because of marked individual differences in the rate of Unicon clearance, the dose required to achieve a serum Unicon concentration in the 10-20 mcg/mL range varies fourfold among otherwise similar patients in the absence of factors known to alter Unicon clearance. For a given population there is no single Unicon dose that will provide both safe and effective serum concentrations for all patients. Administration of the median Unicon dose required to achieve a therapeutic serum Unicon concentration in a given population may result in either sub-therapeutic or potentially toxic serum Unicon concentrations in individual patients. The dose of Unicon must be individualized on the basis of serum Unicon concentration measurements in order to achieve a dose that will provide maximum potential benefit with minimal risk of adverse effects.

When Unicon is used as an acute bronchodilator, the goal of obtaining a therapeutic serum concentration is best accomplished with an intravenous loading dose. Because of rapid distribution into body fluids, the serum concentration (C) obtained from an initial loading dose (LD) is related primarily to the volume of distribution (V), the apparent space into which the drug diffuses:

C=LD/V

If a mean volume of distribution of about 0.5 L/kg is assumed (actual range is 0.3 to 0.7 L/kg), each mg/kg (ideal body weight) of Unicon administered as a loading dose over 30 minutes results in an average 2 mcg/mL increase in serum Unicon concentration.

Therefore, in a patient who has received no Unicon in the previous 24 hours, a loading dose of intravenous Unicon of 4.6 mg/kg, calculated on the basis of ideal body weight and administered over 30 minutes, on average, will produce maximum post-distribution serum concentration of 10 mcg/mL with a range of 6-16 mcg/mL. When a loading dose becomes necessary in the patient who has already received Unicon, estimation of the serum concentration based upon the history is unreliable, and an immediate serum level determination is indicated. The loading dose can then be determined as follows:

D=(Desired C-Measured C) (V)

Where D is the loading dose, C is the serum Unicon concentration, and V is the volume of distribution. The mean volume of distribution can be assumed to be 0.5 L/kg and the desired serum concentration should be conservative (e.g., 10 mcg/mL) to allow for the variability in the volume of distribution. A loading dose should not be given before obtaining a serum Unicon concentration if the patient has received any Unicon in the previous 24 hours.

A serum concentration obtained 30 minutes after an intravenous loading dose, when distribution is complete, can be used to assess the need for and size of subsequent loading doses, if clinically indicated, and for guidance of continuing therapy. Once a serum concentration of 10 to 15 mcg/mL has been achieved with the use of a loading dose(s), a constant intravenous infusion is started. The rate of administration is based upon mean pharmacokinetic parameters for the population and calculated to achieve a target serum concentration of 10 mcg/mL (see Table V). For example, in non-smoking adults, initiation of a constant intravenous Unicon infusion of 0.4 mg/kg/hr at the completion of the loading dose, on average, will result in a steady-state concentration of 10 mcg/mL with a range of 7-26 mcg/mL. The mean and range of steady-state serum concentrations are similar when the average child (age 1 to 9 years) is given a loading dose of 4.6 mg/kg Unicon followed by a constant intravenous infusion of 0.8 mg/kg/hr. Since there is large interpatient variability in Unicon clearance, serum concentrations will rise or fall when the patient's clearance is significantly different from the mean population value used to calculate the initial infusion rate. Therefore, a second serum concentration should be obtained one expected half life after starting the constant infusion (e.g., approximately 4 hours for children age 1 to 9 and 8 hours for nonsmoking adults; see Table I for the expected half-life in additional patient populations) to determine if theconcentration is accumulating or declining from the post loading dose level. If the level isdeclining as a result of a higher than average clearance, an additional loading dose can be administered and/or the infusion rate increased. In contrast, if the second sample demonstrates a higher level, accumulation of the drug can be assumed, and the infusion rate should be decreased before the concentration exceeds 20 mcg/mL. An additional sample is obtained 12 to 24 hours later to determine if further adjustments are required and then at 24-hour intervals to adjust for changes, if they occur. This empiric method, based upon mean pharmacokinetic parameters, will prevent large fluctuations in serum concentration during the most critical period of the patient's course.

In patients with cor pulmonale, cardiac decompensation, or liver dysfunction, or in those aking drugs that markedly reduce Unicon clearance (e.g., cimetidine), the initial Unicon infusion rate should not exceed 17 mg/hr unless serum concentrations can be monitored at 24-hour intervals. In these patients, 5 days may be required before steady-state is reached.

Unicon distributes poorly into body fat, therefore, mg/kg dose should be calculated on the basis of ideal body weight. Table V contains initial Unicon infusion rates following an appropriate loading dose recommended for patients in various age groups and clinical circumstances. Table VI contains recommendations for final Unicon dosage adjustment based upon serum Unicon concentrations. Application of these general dosing recommendations to individual patients must take into account the unique clinical characteristics of each patient. In general, these recommendations should serve as the upper limit for dosage adjustments in order to decrease the risk of potentially serious adverse events associated with unexpected large increases in serum Unicon concentration.

Table V. Initial Unicon infusion rates following an appropriate loading dose.

Table VI. Final dosage adjustment guided by serum Unicon concentration.

Parenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discoloration prior to administration, whenever solution and container permit.

General Considerations

Unicon (theophylline anhydrous capsule) ®, like other extended-release theophylline products, is intended for patients with relatively continuous or recurring symptoms who have a need to maintain therapeutic serum levels of theophylline. It is not intended for patients experiencing an acute episode of bronchospasm (associated with asthma, chronic bronchitis, or emphysema). Such patients require rapid relief of symptoms and should be treated with an immediate-release or intravenous theophylline preparation (or other bronchodilators) and not with extended-release products.

Patients who metabolize theophylline at a normal or slow rate are reasonable candidates for once-daily dosing with Unicon (theophylline anhydrous capsule) ®. Patients who metabolize theophylline rapidly (e.g., the young, smokers, and some nonsmoking adults) and who have symptoms repeatedly at the end of a dosing interval, will require either increased doses given once a day or preferably, are likely to be better controlled by a schedule of twice-daily dosing. Those patients who require increased daily doses are more likely to experience relatively wide peak-trough differences and may be candidates for twice-a-day dosing with Unicon (theophylline anhydrous capsule) ®.

Patients should be instructed to take this medication each morning at approximately the same time and not to exceed the prescribed dose.

Food and posture, along with changes associated with circadian rhythm, may influence the rate of absorption and/or clearance rates of theophylline from extended-release dosage forms administered at night. The exact relationship of these and other factors to nighttime serum concentrations and the clinical significance of such findings require additional study. Therefore, it is not recommended that

Unicon (theophylline anhydrous capsule) ® (when used as a once-a-day product) be administered at night.

Patients who require a relatively high dose of theophylline (i.e., a dose equal to or greater than 900 mg or 13 mg/kg, whichever is less) should not take Unicon (theophylline anhydrous capsule) ® less than 1 hour before a high-fat-content meal since this may result in a significant increase in peak serum level and in the extent of absorption of theophylline as compared to administration in the fasted state (see PRECAUTIONS, Drug/Food Interactions).

The steady-state peak serum theophylline concentration is a function of the dose, the dosing interval, and the rate of theophylline absorption and clearance in the individual patient. Because of marked individual differences in the rate of theophylline clearance, the dose required to achieve a peak serum theophylline concentration in the 10-20 mcg/mL range varies fourfold among otherwise similar patients in the absence of factors known to alter theophylline clearance (e.g., 400-1600 mg/day in adults < 60 years old and 10-36 mg/kg/day in children 1-9 years old). For a given population there is no single theophylline dose that will provide both safe and effective serum concentrations for all patients. Administration of the median theophylline dose required to achieve a therapeutic serum theophylline concentration in a given population may result in either sub-therapeutic or potentially toxic serum theophylline concentrations in individual patients. For example, at a dose of 900 mg/day in adults < 60 years or 22 mg/kg/day in children 1-9 years, the steady-state peak serum theophylline concentration will be < 10 mcg/mL in about 30% of patients, 10-20 mcg/mL in about 50% and 20-30 mcg/mL in about 20% of patients. The dose of theophylline must be individualized on the basis of peak serum theophylline concentration measurements in order to achieve a dose that will provide maximum potential benefit with minimal risk of adverse effects.

Transient caffeine-like adverse effects and excessive serum concentrations in slow metabolizers can be avoided in most patients by starting with a sufficiently low dose and slowly increasing the dose, if judged to be clinically indicated, in small increments (See Table V). Dose increases should only be made if the previous dosage is well tolerated and at intervals of no less than 3 days to allow serum theophylline concentrations to reach the new steady state. Dosage adjustment should be guided by serum theophylline concentration measurement (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI). Health care providers should instruct patients and care givers to discontinue any dosage that causes adverse effects, to withhold the medication until these symptoms are gone and to then resume therapy at a lower, previously tolerated dosage (see WARNINGS).

If the patient's symptoms are well controlled, there are no apparent adverse effects, and no intervening factors that might alter dosage requirements (see WARNINGS and PRECAUTIONS), serum theophylline concentrations should be monitored at 6 month intervals for rapidly growing children and at yearly intervals for all others. In acutely ill patients, serum theophylline concentrations should be monitored at frequent intervals, e.g., every 24 hours.

Theophylline distributes poorly into body fat, therefore, mg/kg dose should be calculated on the basis of ideal body weight. Table V contains theophylline dosing titration schema recommended for patients in various age groups and clinical circumstances. Table VI contains recommendations for theophylline dosage adjustment based upon serum theophylline concentrations. Application of these general dosing recommendations to individual patients must take into account the unique clinical characteristics of each patient. In general, these recommendations should serve as the upper limit for dosage adjustments in order to decrease the risk of potentially serious adverse events associated with unexpected large increases in serum theophylline concentration.

Table V. Dosing initiation and titration (as anhydrous theophylline).*

B. Patients with risk factors for impaired clearance, the elderly ( > 60 Years), and those in whom it is not feasible to monitor serum theophylline concentrations:

In children 12-15 years of age, the final theophylline dose should not exceed 16 mg/kg/day up to a maximum of 400 mg/day in the presence of risk factors for reduced theophylline clearance (see WARNINGS) or if it is not feasible to monitor serum theophylline concentrations.

In adolescents ≥ 16 years and adults, including the elderly, the final theophylline dose should not exceed 400 mg/day in the presence of risk factors for reduced theophylline clearance (see WARNINGS) or if it is not feasible to monitor serum theophylline concentrations.

* Patients with more rapid metabolism, clinically identified by higher than average dose requirements, should receive a smaller dose more frequently to prevent breakthrough symptoms resulting from low trough concentrations before the next dose. A reliably absorbed slow-release formulation will decrease fluctuations and permit longer dosing intervals.

Table VI. Dosage adjustment guided by serum theophylline concentration.

Unicon Elixir is contraindicated in patients with a history of hypersensitivity to theophylline or other components in the product.

Unicon in 5% Dextrose Injections USP are contraindicated in patients with a history of hypersensitivity to Unicon or other components in the product.

Solutions containing dextrose may be contraindicated in patients with known allergy to corn or corn products.

Unicon (theophylline anhydrous capsule) ® is contraindicated in patients with a history of hypersensitivity to theophylline or other components in the product.

WARNINGS

Concurrent Illness

Theophylline should be used with extreme caution in patients with the following clinical conditions due to the increased risk of exacerbation of the concurrent condition:

Active peptic ulcer disease
Seizure disorders
Cardiac arrhythmias (not including bradyarrhythmias)

Conditions That Reduce Theophylline Clearance

There are several readily identifiable causes of reduced theophylline clearance. If the total daily dose

is not appropriately reduced in the presence of these risk factors, severe and potentially fatal theophylline toxicity can occur. Careful consideration must be given to the benefits and risks of theophylline use and the need for more intensive monitoring of serum theophylline concentrations in patients with the following risk factors

Age
Neonates (term and premature)
Children < 1 year
Elderly ( > 60 years)
Concurrent Diseases
Acute pulmonary edema
Congestive heart failure
Cor pulmonale
Fever; ≥ 102°F for 24 hours or more; or lesser temperature elevations for longer periods
Hypothyroidism
Liver disease; cirrhosis, acute hepatitis
Reduced renal function in infants < 3 months of age
Sepsis with multi-organ failure
Shock
Cessation of Smoking
Drug Interactions
Adding a drug that inhibits theophylline metabolism erythromycin, tacrine) or stopping a concurrently administered drug that enhances theophylline metabolism (e.g., carbamazepine, rifampin).
(see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Table II).

When Signs Or Symptoms Of Theophylline Toxicity Are Present

Whenever a patient receiving theophylline develops nausea or vomiting, particularly repetitive vomiting, or other signs or symptoms consistent with theophylline toxicity (even if another cause may be suspected), additional doses of theophylline should be withheld and aserum theophylline concentration measured immediately. Patients should be instructed not to continue any dosage that causes adverse effects and to withhold subsequent doses until the symptoms have resolved, at which time the clinician may instruct the patient to resume the drug at a lower dosage (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Dosing Guidelines, Table VI).

Dosage Increases

Increases in the dose of theophylline should not be made in response to an acute exacerbation of symptoms of chronic lung disease since theophylline provides little added benefit to inhaled beta - selective agonists and systemically administered corticosteroids in this circumstance and increases the risk of adverse effects. A peak steady state serum theophylline concentration should be measured before increasing the dose in response to persistent chronic symptoms to ascertain whether an increase in dose is safe. Before increasing the theophylline dose on the basis of a low serum concentration, the clinician should consider whether the blood sample was obtained at an appropriate time in relationship to the dose and whether the patient has adhered to the prescribed regimen (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests).

As the rate of theophylline clearance may be dose-dependent (i.e., steady-state serum concentrations may increase disproportionately to the increase in dose), an increase in dose based upon a subtherapeutic serum concentration measurement should be conservative. In general, limiting dose increases to about 25% of the previous total daily dose will reduce the risk of unintended excessive increases in serum theophylline concentration (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI).

PRECAUTIONS

General

Careful consideration of the various interacting drugs and physiologic conditions that can alter theophylline clearance and require dosage adjustment should occur prior to initiation of theophylline therapy, prior to increases in theophylline dose, and during follow up (see WARNINGS). The dose of theophylline selected for initiation of therapy should be low and, if tolerated, increased slowly over a period of a week or longer with the final dose guided by monitoring serum theophylline concentrations and the patient's clinical response (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V).

Monitoring Serum Theophylline Concentrations

Serum theophylline concentration measurements are readily available and should be used to determine whether the dosage is appropriate. Specifically, the serum theophylline concentration should be measured as follows:

1. When initiating therapy to guide final dosage adjustment after titration.
2. Before making a dose increase to determine whether the serum concentration is sub-therapeutic in a patient who continues to be symptomatic.
3. Whenever signs or symptoms of theophylline toxicity are present.
4. Whenever there is a new illness, worsening of a chronic illness or a change in the patient's treatment regimen that may alter theophylline clearance (e.g., fever > 102°F sustained for ≥ 24 hours, hepatitis, or drugs listed in Table II are added or discontinued).

To guide a dose increase, the blood sample should be obtained at the time of the expected peak serum theophylline concentration; 1-2 hours after a dose at steady-state. For most patients, steady-state will be reached after 3 days of dosing when no doses have been missed, no extra doses have been added, and none of the doses have been taken at unequal intervals. A trough concentration (i.e., at the end of the dosing interval) provides no additional useful information and may lead to an inappropriate dose increase since the peak serum theophylline concentration can be two or more times greater than the trough concentration with an immediate-release formulation. If the serum sample is drawn more than two hours after the dose, the results must be interpreted with caution since the concentration may not be reflective of the peak concentration. In contrast, when signs or symptoms of theophylline toxicity are present, the serum sample should be obtained as soon as possible, analyzed immediately, and the result reported to the clinician without delay. In patients in whom decreased serum protein binding is suspected (e.g., cirrhosis, women during the third trimester of pregnancy), the concentration of unbound theophylline should be measured and the dosage adjusted to achieve an unbound concentration of 6-12 mcg/mL.

Saliva concentrations of theophylline cannot be used reliably to adjust dosage without special techniques.

Effects On Laboratory Tests

As a result of its pharmacological effects, theophylline at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range modestly increases plasma glucose (from a mean of 88 mg% to 98 mg%), uric acid (from a mean of 4 mg/dl to 6 mg/dl), free fatty acids (from a mean of 451 μeq/l to 800 μeq/l), total cholesterol (from a mean of 140 vs 160 mg/dl), HDL (from a mean of 36 to 50 mg/dl), HDL/LDL ratio (from a mean of 0.5 to 0.7), and urinary free cortisol excretion (from a mean of 44 to 63 mcg/24 hr). Theophylline at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range may also transiently decrease serum concentrations of triiodothyronine (144 before, 131 after one week and 142 ng/dl after 4 weeks of theophylline). The clinical importance of these changes should be weighed against the potential therapeutic benefit of theophylline in individual patients.

Carcinogenesis, Mutagenesis, and Impairment Of Fertility

Long term carcinogenicity studies have been carried out in mice (oral doses 30-150 mg/kg) and rats (oral doses 5-75 mg/kg). Results are pending.

Theophylline has been studied in Ames salmonella, in vivo and in vitro cytogenetics, micronucleus and Chinese hamster ovary test systems and has not been shown to be genotoxic.

In a 14 week continuous breeding study, theophylline, administered to mating pairs of B6C3F₁ mice at oral doses of 120, 270 and 500 mg/kg (approximately 1.0-3.0 times the human dose on a mg/m² basis) impaired fertility, as evidenced by decreases in the number of live pups per litter, decreases in the mean number of litters per fertile pair, and increases in the gestation period at the high dose as well as decreases in the proportion of pups born alive at the mid and high dose.

In 13 week toxicity studies, theophylline was administered to F344 rats and B6C3F1 mice at oral doses of 40-300 mg/kg (approximately 2.0 times the human dose on a mg/m² basis). At the high dose, systemic toxicity was observed in both species including decreases in testicular weight.

Pregnancy

Category C: There are no adequate and well controlled studies in pregnant women. Additionally, there are no teratogenicity studies in non-rodents (e.g., rabbits). Theophylline was not shown to be teratogenic in CD-1 mice at oral doses up to 400 mg/kg, approximately 2.0 times the human dose on a mg/m basis or in CD-1 rats at oral doses up to 260 mg/kg, approximately 3.0 times the recommended human dose on a mg/m² basis. At a dose of 220 mg/kg, embryotoxicity was observed in rats in the absence of maternal toxicity.

Nursing Mothers

Theophylline is excreted into breast milk and may cause irritability or other signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of theophylline in breast milk is about equivalent to the maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10-20 mcg/mL of theophylline per day is likely to receive 10-20 mg of theophylline per day. Serious adverse effects in the infant are unlikely unless the mother has toxic serum theophylline concentrations.

Pediatric Use

Theophylline is safe and effective for the approved indications in pediatric patients (See INDICATIONS AND USAGE). The maintenance dose of theophylline must be selected with caution in pediatric patients since the rate of theophylline clearance is highly variable across the age range of neonates to adolescents (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Table I, WARNINGS, and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V). Due to the immaturity of theophylline metabolic pathways in infants under the age of one year, particular attention to dosage selection and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required when theophylline is prescribed to pediatric patients in this age group.

Geriatric Use

Elderly patients are at significantly greater risk of experiencing serious toxicity from theophylline than younger patients due to pharmacokinetic and pharmacodynamic changes associated with aging. Theophylline clearance is reduced in patients greater than 60 years of age, resulting in increased serum theophylline concentrations in response to a given theophylline dose. Protein binding may be decreased in the elderly resulting in a larger proportion of the total serum theophylline concentration in the pharmacologically active unbound form. Elderly patients also appear to be more sensitive to the toxic effects of theophylline after chronic overdosage than younger patients. For these reasons, the maximum daily dose of theophylline in patients greater than 60 years of age ordinarily should not exceed 400 mg/day unless the patient continues to be symptomatic and the peak steady state serum theophylline concentration is < 10 mcg/mL (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). Theophylline doses greater than 400 mg/d should be prescribed with caution in elderly patients.

WARNINGS

Concurrent Illness

Unicon should be used with extreme caution in patients with the following clinical conditions due to the increased risk of exacerbation of the concurrent condition:

Active peptic ulcer disease Seizure disorders Cardiac arrhythmias (not including bradyarrhythmias)

Conditions That Reduce Unicon Clearance

There are several readily identifiable causes of reduced Unicon clearance. If the infusion rate is not appropriately reduced in the presence of these risk factors, severe and potentially fatal Unicon toxicity can occur. Careful consideration must be given to the benefits and risks of Unicon use and the need for more intensive monitoring of serum Unicon concentrations in patients with the following risk factors:

Age

Neonates (term and premature) Children < 1 year Elderly ( > 60 years)

Concurrent Diseases

Acute pulmonary edema Congestive heart failure Cor-pulmonale Fever; ≥ 102°F for 24 hours or more; or lesser temperature elevations for longer periods Hypothyroidism Liver disease; cirrhosis, acute hepatitis Reduced renal function in infants < 3 months of age Sepsis with multi-organ failure Shock

Cessation of Smoking

Drug Interactions

Adding a drug that inhibits Unicon metabolism (e.g., cimetidine, erythromycin, tacrine) or stopping a concurrently administered drug that enhances Unicon metabolism (e.g., carbamazepine, rifampin). (See PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Table ll.)

When Signs or Symptoms of Unicon Toxicity are Present

Whenever a patient receiving Unicon develops nausea or vomiting, particularly repetitive vomiting, or other signs or symptoms consistent with Unicon toxicity (even if another cause may be suspected), the intravenous infusion should be stopped and a serum Unicon concentration measured immediately.

Dosage Increases

Increases in the dose of intravenous Unicon should not be made in response to an acute exacerbation of symptoms unless the steady-state serum Unicon concentration is < 10 mcg/mL.

As the rate of Unicon clearance may be dose-dependent (i.e., steady-state serum concentrations may increase disproportionately to the increase in dose), an increase in dose based upon a sub-therapeutic serum concentration measurement should be conservative. In general, limiting infusion rate increases to about 25% of the previous infusion rate will reduce the risk of unintended excessive increases in serum Unicon concentration (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI).

Solutions containing dextrose without electrolytes should not be administered simultaneously with blood through the same infusion set because of the possibility of agglomeration of erythrocytes.

The intravenous administration of these solutions may cause fluid overloading resulting in dilution of serum electrolyte concentrations, overhydration, congested states or pulmonary edema.

Because dosages of these drugs are titrated to response (see DOSAGE AND ADMINISTRATION), no additives should be made to Unicon in 5% Dextrose Injection USP.

PRECAUTIONS

General

Careful consideration of the various interacting drugs and physiologic conditions that can alter Unicon clearance and require dosage adjustment should occur prior to initiation of Unicon therapy and prior to increases in Unicon dose (see WARNINGS).

Monitoring Serum Unicon Concentrations

Serum Unicon concentration measurements are readily available and should be used to determine whether the dosage is appropriate. Specifically, the serum Unicon concentration should be measured as follows:

1. Before making a dose increase to determine whether the serum concentration is sub-therapeutic in a patient who continues to be symptomatic.
2. Whenever signs or symptoms of Unicon toxicity are present.
3. Whenever there is a new illness, worsening of an existing concurrent illness or a change in the patient's treatment regimen that may alter Unicon clearance (e.g., fever > 102°F sustained for ≥ 24 hours, hepatitis, or drugs listed in Table ll are added or discontinued).

In patients who have received no Unicon in the previous 24 hours, a serum concentration should be measured 30 minutes after completion of the intravenous loading dose to determine whether the serum concentration is < 10 mcg/mL indicating the need for an additional loading dose or > 20 mcg/mL indicating the need to delay starting the constant IV infusion. Once the infusion has begun, a second measurement should be obtained after one expected half life (e.g., approximately 4 hours in children age 1 to 9 years and 8 hours in non-smoking adults; see Table I for the expected half life in additional patient populations). The second measurement should be compared to the first to determine the direction in which the serum concentration has changed. The infusion rate can then be adjusted before steady state is reached in an attempt to prevent an excessive or sub-therapeutic Unicon concentration from being achieved.

If a patient has received Unicon in the previous 24 hours, the serum concentration should be measured before administering an intravenous loading dose to make sure that it is safe to do so. If a loading dose is not indicated (i.e., the serum Unicon concentration is ≥ 10 mcg/mL), a second measurement should be obtained as above at the appropriate time after starting the intravenous infusion. If, on the other hand, a loading dose is indicated (see DOSAGE AND ADMINISTRATION for guidance on selection of the appropriate loading dose), a second blood sample should be obtained after the loading dose and a third sample should be obtained one expected half-life after starting the constant infusion to determine the direction in which the serum concentration has changed.

Once the above procedures related to initiation of intravenous Unicon infusion have been completed, subsequent serum samples for determination of Unicon concentration should be obtained at 24-hour intervals for the duration of the infusion. The Unicon infusion rate should be increased or decreased as appropriate based on the serum Unicon levels.

When signs or symptoms of Unicon toxicity are present, the intravenous infusion should be stopped and a serum sample for Unicon concentration should be obtained as soon as possible, analyzed immediately, and the result reported to the clinician without delay. In patients in whom decreased serum protein binding is suspected (e.g., cirrhosis, women during the third trimester of pregnancy), the concentration of unbound Unicon should be measured and the dosage adjusted to achieve an unbound concentration of 6-12 mcg/mL.

Saliva concentrations of Unicon cannot be used reliably to adjust dosage without special techniques.

Clinical evaluation and periodic laboratory determinations are necessary to monitor changes in fluid balance, electrolyte concentrations, and acid-base balance during prolonged therapy or whenever the condition of the patient warrants such evaluation.

Do not use plastic container in series connection.

If administration is controlled by a pumping device, care must be taken to discontinue pumping action before the container runs dry or air embolism may result.

These solutions are intended for intravenous administration using sterile equipment. It is recommended that intravenous administration apparatus be replaced at least once every 24 hours.

Use only if solution is clear and container and seals are intact.

Effects on Laboratory Tests

As a result of its pharmacological effects, Unicon at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range modestly increases plasma glucose (from a mean of 88 mg% to 98 mg%), uric acid (from a mean of 4 mg/dl to 6 mg/dl), free fatty acids (from a mean of 451 µEq/L to 800 µEq/L, total cholesterol (from a mean of 140 vs 160 mg/dl), HDL (from a mean of 36 to 50 mg/dl), HDL/LDL ratio (from a mean of 0.5 to 0.7), and urinary free cortisol excretion (from a mean of 44 to 63 mcg/24 hr). Unicon at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range may also transiently decrease serum concentrations of triiodothyronine (144 before, 131 after one week and 142 ng/dl after 4 weeks of Unicon). The clinical importance of these changes should be weighed against the potential therapeutic benefit of Unicon in individual patients.

Carcinogenesis, Mutagenesis, and Impairment of Fertility

Long term carcinogenicity studies have been carried out in mice (oral doses 30-150 mg/kg) and rats (oral doses 5-75 mg/kg). Results are pending. Unicon has been studied in Ames salmonella, in vivo and in vitro cytogenetics, micronucleus and Chinese hamster ovary test systems and has not been shown to be genotoxic.

Pregnancy

CATEGORY C: There are no adequate and well controlled studies in pregnant women. Additionally, there are no teratogenicity studies in non-rodents (e.g., rabbits). Unicon was not shown to be teratogenic in CD-1 mice at oral doses up to 400 mg/kg, approximately 2.0 times the human dose on a mg/m² basis or in CD-1 rats at oral doses up to 260 mg/kg, approximately 3.0 times the recommended human dose on a mg/m² basis. At a dose of 220 mg/kg, embryotoxicity was observed in rats in the absence of maternal toxicity.

Nursing Mothers

Unicon is excreted into breast milk and may cause irritability or other signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of Unicon in breast milk is about equivalent to the maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10-20 mcg/mL of Unicon per day is likely to receive 10-20 mg of Unicon per day. Serious adverse effects in the infant are unlikely unless the mother has toxic serum Unicon concentrations.

Pediatric Use

Unicon is safe and effective for the approved indications in pediatric patients (see INDICATIONS AND USAGE). The constant infusion rate of intravenous Unicon must be selected with caution in pediatric patients since the rate of Unicon clearance is highly variable across the age range of neonates to adolescents (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Table I, WARNINGS, and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V). Due to the immaturity of Unicon metabolic pathways in pediatric patients under the age of one year, particular attention to dosage selection and frequent monitoring of serum Unicon concentrations are required when Unicon is prescribed to pediatric patients in this age group.

Geriatric Use

Elderly patients are at significantly greater risk of experiencing serious toxicity from Unicon than younger patients due to pharmacokinetic and pharmacodynamic changes associated with aging. Unicon clearance is reduced in patients greater than 60 years of age, resulting in increased serum Unicon concentrations in response to a given Unicon infusion rate. Protein binding may be decreased in the elderly resulting in a larger proportion of the total serum Unicon concentration in the pharmacologically active unbound form. Elderly patients also appear to be more sensitive to the toxic effects of Unicon after chronic overdosage than younger patients. For these reasons, the maximum infusion rate of Unicon in patients greater than 60 years of age ordinarily should not exceed 17 mg/hr unless the patient continues to be symptomatic and the steady state serum Unicon concentration is < 10 mcg/mL (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). Unicon infusion rate greater than 17 mg/hr should be prescribed with caution in elderly patients.

WARNINGS

Concurrent Illness

Theophylline should be used with extreme caution in patients with the following clinical conditions due to the increased risk of exacerbation of the concurrent condition:

Active peptic ulcer disease
Seizure disorders
Cardiac arrhythmias (not including bradyarrhythmias)

Conditions That Reduce Theophylline Clearance

There are several readily identifiable causes of reduced theophylline clearance. If the total daily dose is not appropriately reduced in the presence of these risk factors, severe and potentially fatal theophylline toxicity can occur. Careful consideration must be given to the benefits and risks of theophylline use and the need for more intensive monitoring of serum theophylline concentrations in patients with the following risk factors:

Age

Neonates (term and premature)
Children < 1 year
Elderly ( > 60 years)

Concurrent Diseases

Acute pulmonary edema
Congestive heart failure
Cor-pulmonale
Fever; ≥ 102° F for 24 hours or more; or lesser temperature elevations for longer periods
Hypothyroidism
Liver disease; cirrhosis, acute hepatitis
Reduced renal function in infants < 3 months of age
Sepsis with multi-organ failure
Shock

Cessation of Smoking

Drug Interactions

Adding a drug that inhibits theophylline metabolism (e.g., cimetidine, erythromycin, tacrine) or stopping a concurrently administered drug that enhances theophylline metabolism (e.g., carbamazepine, rifampin) (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS, Table II).

When Signs or Symptoms of Theophylline Toxicity Are Present

Whenever a patient receiving theophylline develops nausea or vomiting, particularly repetitive vomiting, or other signs or symptoms consistent with theophylline toxicity (even if another cause may be suspected), additional doses of theophylline should be withheld and a serum theophylline concentration measured immediately. Patients should be instructed not to continue any dosage that causes adverse effects and to withhold subsequent doses until the symptoms have resolved, at which time the healthcare professional may instruct the patient to resume the drug at a lower dosage (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Dosing Guidelines, Table VI).

Dosage Increases

Increases in the dose of theophylline should not be made in response to an acute exacerbation of symptoms of chronic lung disease since theophylline provides little added benefit to inhaled Beta₂ -selective agonists and systemically administered corticosteroids in this circumstance and increases the risk of adverse effects. A peak steady-state serum theophylline concentration should be measured before increasing the dose in response to persistent chronic symptoms to ascertain whether an increase in dose is safe. Before increasing the theophylline dose on the basis of a low serum concentration, the healthcare professional should consider whether the blood sample was obtained at an appropriate time in relationship to the dose and whether the patient has adhered to the prescribed regimen (see PRECAUTIONS, Laboratory Tests).

As the rate of theophylline clearance may be dose-dependent (i.e., steady-state serum concentrations may increase disproportionately to the increase in dose), an increase in dose based upon a sub-therapeutic serum concentration measurement should be conservative. In general, limiting dose increases to about 25% of the previous total daily dose will reduce the risk of unintended excessive increases in serum theophylline concentration (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table VI).

PRECAUTIONS

General

Careful consideration of the various interacting drugs and physiologic conditions that can alter theophylline clearance and require dosage adjustment should occur prior to initiation of theophylline therapy, prior to increases in theophylline dose, and during follow up (see WARNINGS). The dose of theophylline selected for initiation of therapy should be low and, if tolerated, increased slowly over a period of a week or longer with the final dose guided by monitoring serum theophylline concentrations and the patient's clinical response (see DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V).

Monitoring Serum Theophylline Concentrations

Serum theophylline concentration measurements are readily available and should be used to determine whether the dosage is appropriate. Specifically, the serum theophylline concentration should be measured as follows:

1. When initiating therapy to guide final dosage adjustment after titration.
2. Before making a dose increase to determine whether the serum concentration is sub-therapeutic in a patient who continues to be symptomatic.
3. Whenever signs or symptoms of theophylline toxicity are present.
4. Whenever there is a new illness, worsening of a chronic illness or a change in the patient's treatment regimen that may alter theophylline clearance (e.g., fever > 102°F sustained for ≥ 24 hours, hepatitis, or drugs listed in Table II are added or discontinued).

To guide a dose increase, the blood sample should be obtained at the time of the expected peak serum theophylline concentration; 12 hours after a dose at steady-state (expected peak serum theophylline concentration range is between 5 –15 mcg/mL). For most patients, steady-state will be reached after 3 days of dosing when no doses have been missed, no extra doses have been added, and none of the doses have been taken at unequal intervals. A trough concentration (i.e., at the end of the dosing interval) provides no additional useful information and may lead to an inappropriate dose increase since the peak serum theophylline concentration can be two or more times greater than the trough concentration with an extended-release formulation. If the serum sample is drawn more or less than twelve (12) hours after the dose, the results must be interpreted with caution since the concentration may not be reflective of the peak concentration. In contrast, when signs or symptoms of theophylline toxicity are present, the serum sample should be obtained as soon as possible, analyzed immediately, and the result reported to the healthcare professional without delay. In patients in whom decreased serum protein binding is suspected (e.g., cirrhosis, women during the third trimester of pregnancy), the concentration of unbound theophylline should be measured and the dosage adjusted to achieve an unbound concentration of 6-12 mcg/mL Saliva concentrations of theophylline cannot be used reliably to adjust dosage without special techniques.

Effects on Laboratory Tests

As a result of its pharmacological effects, theophylline at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range modestly increases plasma glucose (from a mean of 88 mg% to 98 mg%), uric acid (from a mean of 4 mg/dL to 6 mg/dL), free fatty acids (from a mean of 451 µEq/L to 800 µEq/L, total cholesterol (from a mean of 140 vs 160 mg/dL), HDL (from a mean of 36 to 50 mg/dL), HDL/LDL ratio (from a mean of 0.5 to 0.7), and urinary free cortisol excretion (from a mean of 44 to 63 mcg/24 hr). Theophylline at serum concentrations within the 10-20 mcg/mL range may also transiently decrease serum concentrations of tri-iodothyronine (144 before, 131 after one week and 142 ng/dL after 4 weeks of theophylline). The clinical importance of these changes should be weighed against the potential therapeutic benefit of theophylline in individual patients.

Carcinogenesis, Mutagenesis, and Impairment of Fertility

Long term carcinogenicity studies have been carried out in mice (oral doses 30-150 mg/kg) and rats (oral doses 5-75 mg/kg). Results are pending.

Theophylline has been studied in Ames salmonella, in vivo and in vitro cytogenetics, micronucleus and Chinese hamster ovary test systems and has not been shown to be genotoxic.

In a 14 week continuous breeding study, theophylline, administered to mating pairs of B6C3F1 mice at oral doses of 120, 270 and 500 mg/kg (approximately 1.0-3.0 times the human dose on a mg/m² basis) impaired fertility, as evidenced by decreases in the number of live pups per litter, decreases in the mean number of litters per fertile pair, and increases in the gestation period at the high dose as well as decreases in the proportion of pups born alive at the mid and high dose. In 13 week toxicity studies, theophylline was administered to F344 rats and B6C3F1 mice at oral doses of 40-300 mg/kg (approximately 2.0 times the human dose on a mg/m² basis). At the high dose, systemic toxicity was observed in both species including decreases in testicular weight.

Pregnancy

Category C

In studies in which pregnant mice, rats and rabbits were dosed during the period of organogenesis, theophylline produced teratogenic effects.

In studies with mice, a single intraperitoneal dose at and above 100 mg/kg (approximately equal to the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis) during organogenesis produced cleft palate and digital abnormalities. Micromelia, micrognathia, clubfoot, subcutaneous hematoma, open eyelids, and embryolethality were observed at doses that are approximately 2 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis.

In a study with rats dosed from conception through organogenesis, an oral dose of 150 mg/kg/day (approximately 2 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis) produced digital abnormalities. Embryolethality was observed with a subcutaneous dose of 200 mg/kg/day (approximately 4 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis).

In a study in which pregnant rabbits were dosed throughout organogenesis, an intravenous dose of 60 mg/kg/day (approximately 2 times the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis), which caused the death of one doe and clinical signs in others, produced cleft palate and was embryolethal. Doses at and above 15 mg/kg/day (less than the maximum recommended oral dose for adults on a mg/m² basis) increased the incidence of skeletal variations.

There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Theophylline should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.

Nursing Mothers

Theophylline is excreted into breast milk and may cause irritability or other signs of mild toxicity in nursing human infants. The concentration of theophylline in breast milk is about equivalent to the maternal serum concentration. An infant ingesting a liter of breast milk containing 10-20 mcg/mL of theophylline per day is likely to receive 10-20 mg of theophylline per day. Serious adverse effects in the infant are unlikely unless the mother has toxic serum theophylline concentrations.

Pediatric Use

Theophylline is safe and effective for the approved indications in pediatric patients (see INDICATIONS). The maintenance dose of theophylline must be selected with caution in pediatric patients since the rate of theophylline clearance is highly variable across the age range of neonates to adolescents (see CLINICAL PHARMACOLOGY, Table I, WARNINGS, and DOSAGE AND ADMINISTRATION, Table V). Due to the immaturity of theophylline metabolic pathways in infants under the age of one year, particular attention to dosage selection and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required when theophylline is prescribed to pediatric patients in this age group.

Geriatric Use

Elderly patients are at a significantly greater risk of experiencing serious toxicity from theophylline than younger patients due to pharmacokinetic and pharmacodynamic changes associated with aging. The clearance of theophylline is decreased by an average of 30% in healthy elderly adults ( > 60 yrs) compared to healthy young adults. Theophylline clearance may be further reduced by concomitant diseases prevalent in the elderly, which further impair clearance of this drug and have the potential to increase serum levels and potential toxicity. These conditions include impaired renal function, chronic obstructive pulmonary disease, congestive heart failure, hepatic disease and an increased prevalence of use of certain medications (see PRECAUTIONS: DRUG INTERACTIONS) with the potential for pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction. Protein binding may be decreased in the elderly resulting in an increased proportion of the total serum theophylline concentration in the pharmacologically active unbound form. Elderly patients also appear to be more sensitive to the toxic effects of theophylline after chronic overdosage than younger patients. Careful attention to dose reduction and frequent monitoring of serum theophylline concentrations are required in elderly patients (see PRECAUTIONS, Monitoring Serum Theophylline Concentrations, and DOSAGE AND ADMINISTRATION). The maximum daily dose of theophylline in patients greater than 60 years of age ordinarily should not exceed 400 mg/day unless the patient continues to be symptomatic and the peak steady-state serum theophylline concentration is < 10 mcg/mL (see DOSAGE AND ADMINISTRATION). Theophylline doses greater than 400 mg/d should be prescribed with caution in elderly patients.

Las reacciones adversas asociadas con la teofilina son generalmente leves cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina son <20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos adversos transitorios similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina exceden los 20 mcg / ml, la teofilina produce una amplia gama de reacciones adversas que incluyen vómitos persistentes, arritmias cardíacas y convulsiones intratables que pueden ser letales (ver SOBREDOSIS). Las reacciones adversas transitorias similares a la cafeína ocurren en aproximadamente el 50% de los pacientes cuando la terapia con teofilina se inicia a dosis superiores a las dosis iniciales recomendadas (p. Ej.,> 300 mg / día en adultos y> 12 mg / kg / día en niños mayores de> 1 año de edad). Durante el inicio de la terapia con teofilina, los efectos adversos similares a la cafeína pueden alterar transitoriamente el comportamiento del paciente, especialmente en niños en edad escolar, pero esta respuesta rara vez persiste.

El inicio de la terapia con teofilina en una dosis baja con una titulación lenta posterior a una dosis máxima predeterminada relacionada con la edad reducirá significativamente la frecuencia de estos efectos adversos transitorios (ver en un pequeño porcentaje de pacientes ( <3% de niños y <10% de adultos) Los efectos adversos similares a la cafeína persisten durante la terapia de mantenimiento, incluso en las concentraciones séricas máximas de teofilina dentro del rango terapéutico (es decir., 10-20 mcg / ml). La reducción de la dosis puede aliviar los efectos adversos similares a la cafeína en estos pacientes, sin embargo, los efectos adversos persistentes deberían dar como resultado una reevaluación de la necesidad de una terapia continua con teofilina y el beneficio terapéutico potencial del tratamiento alternativo.

Otras reacciones adversas que se han informado a concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis transitoria. En pacientes con hipoxia secundaria a EPOC, Se han notificado taquicardia auricular multifocal y aleteo a concentraciones séricas de teofilina ≥ 15 mcg / ml. Se han notificado algunos informes aislados de convulsiones a concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml en pacientes con enfermedad neurológica subyacente o en pacientes de edad avanzada. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml puede ser secundaria a una disminución de la unión a proteínas, lo que resulta en una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma farmacológicamente activa no unida. Las características clínicas de las convulsiones informadas en pacientes con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml generalmente han sido más leves que las convulsiones asociadas con concentraciones excesivas de teofilina sérica como resultado de una sobredosis (p. Ej., generalmente han sido transitorios, a menudo se detuvieron sin terapia anticonvulsiva y no dieron lugar a residencias neurológicas).

Tabla IV: Manifestaciones de toxicidad teofilina.*

Las reacciones adversas asociadas con Unicon son generalmente leves cuando las concentraciones séricas de Unicon son <20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos adversos transitorios similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, cuando las concentraciones séricas de Unicon exceden los 20 mcg / ml, Unicon produce una amplia gama de reacciones adversas que incluyen vómitos persistentes, arritmias cardíacas y convulsiones intratables que pueden ser letales (ver SOBREDOSIS).

Otras reacciones adversas que se han informado a concentraciones séricas de Unicon <20 mcg / mL incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis transitoria. En pacientes con hipoxia secundaria a EPOC, se han notificado taquicardia auricular multifocal y aleteo a concentraciones séricas de Unicon ¡Ý15 mcg / ml. Ha habido algunos informes aislados de convulsiones a concentraciones séricas de Unicon <20 mcg / ml en pacientes con una enfermedad neurológica subyacente o en pacientes de edad avanzada. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de Unicon <20 mcg / ml puede ser secundaria a una disminución de la unión a proteínas, lo que resulta en una mayor proporción de la concentración sérica total de Unicon en la forma no unida farmacológicamente activa. Las características clínicas de las convulsiones informadas en pacientes con concentraciones séricas de Unicon <20 mcg / ml generalmente han sido más leves que las convulsiones asociadas con concentraciones séricas excesivas de Unicon como resultado de una sobredosis (es decir., generalmente han sido transitorios, a menudo se detuvieron sin terapia anticonvulsiva y no dieron lugar a residencias neurológicas). Se ha informado hipercalcemia en un paciente con enfermedad hipertiroidea a concentraciones terapéuticas de Unicon (ver SOBREDOSIS).

Tabla IV. Manifestaciones de toxicidad por unicón.*

Las reacciones que pueden ocurrir debido a la solución o la técnica de administración incluyen respuesta febril, infección en el sitio de inyección, trombosis venosa o flebitis que se extiende desde el sitio de inyección, extravasación e hipervolemia.

Las reacciones adversas asociadas con la teofilina son generalmente leves cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina son <20 mcg / ml y consisten principalmente en efectos adversos transitorios similares a la cafeína, como náuseas, vómitos, dolor de cabeza e insomnio. Sin embargo, cuando las concentraciones séricas máximas de teofilina exceden los 20 mcg / ml, la teofilina produce una amplia gama de reacciones adversas que incluyen vómitos persistentes, arritmias cardíacas y convulsiones intratables que pueden ser letales (ver SOBREDOSIS). Las reacciones adversas transitorias similares a la cafeína ocurren en aproximadamente el 50% de los pacientes cuando la terapia con teofilina se inicia a dosis superiores a las dosis iniciales recomendadas (p. Ej.,> 300 mg / día en adultos y> 12 mg / kg / día en niños mayores de 1 año de edad). Durante el inicio de la terapia con teofilina, los efectos adversos similares a la cafeína pueden alterar transitoriamente el comportamiento del paciente, especialmente en niños en edad escolar, pero esta respuesta rara vez persiste. El inicio de la terapia con teofilina en una dosis baja con una titulación lenta posterior a una dosis máxima predeterminada relacionada con la edad reducirá significativamente la frecuencia de estos efectos adversos transitorios (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla V). En un pequeño porcentaje de pacientes (<3% de niños y <10% de adultos) los efectos adversos similares a la cafeína persisten durante la terapia de mantenimiento, incluso a las concentraciones máximas de teofilina en suero dentro del rango terapéutico (p. Ej., 10-20 mcg / ml). La reducción de la dosis puede aliviar los efectos adversos similares a la cafeína en estos pacientes, sin embargo, los efectos adversos persistentes deberían dar como resultado una reevaluación de la necesidad de una terapia continua con teofilina y el beneficio terapéutico potencial del tratamiento alternativo.

Otras reacciones adversas que se han informado a concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml incluyen diarrea, irritabilidad, inquietud, temblores finos del músculo esquelético y diuresis transitoria. En pacientes con hipoxia secundaria a EPOC, Se han notificado taquicardia auricular multifocal y aleteo a concentraciones séricas de teofilina ≥ 15 mcg / ml. Se han notificado algunos informes aislados de convulsiones a concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml en pacientes con enfermedad neurológica subyacente o en pacientes de edad avanzada. La aparición de convulsiones en pacientes de edad avanzada con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml puede ser secundaria a una disminución de la unión a proteínas, lo que resulta en una mayor proporción de la concentración sérica total de teofilina en la forma farmacológicamente activa no unida. Las características clínicas de las convulsiones informadas en pacientes con concentraciones séricas de teofilina <20 mcg / ml generalmente han sido más leves que las convulsiones asociadas con concentraciones excesivas de teofilina sérica como resultado de una sobredosis (p. Ej., generalmente han sido transitorios, a menudo se detuvieron sin terapia anticonvulsiva y no dieron lugar a residencias neurológicas).

Tabla IV. Manifestaciones de toxicidad teofilina.*

General

La cronicidad y el patrón de sobredosis de teofilina influyen significativamente en las manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y resultado. Hay dos presentaciones comunes: (1) sobredosis aguda, es decir., ingestión de una dosis excesiva grande única (> 10 mg / kg) como ocurre en el contexto de un intento de suicidio o error de medicación aislado, y (2) sobredosis crónica, es decir., ingestión de dosis repetidas que son excesivas para la tasa de aclaramiento de teofilina del paciente. Las causas más comunes de sobredosis crónica de teofilina incluyen el error del paciente o cuidador en la administración, médico que prescribe una dosis excesiva o una dosis normal en presencia de factores que se sabe que disminuyen la tasa de aclaramiento de teofilina, y aumentar la dosis en respuesta a una exacerbación de los síntomas sin medir primero la concentración sérica de teofilina para determinar si un aumento de la dosis es seguro.

La toxicidad severa por sobredosis de teofilina es un evento relativamente raro. En una organización de mantenimiento de la salud, la frecuencia de los ingresos hospitalarios por sobredosis crónica de teofilina fue de aproximadamente 1 por 1000 personas-años de exposición. En otro estudio, entre 6000 muestras de sangre obtenidas para medir la concentración sérica de teofilina, por cualquier motivo, de pacientes tratados en un departamento de emergencias, El 7% estaba en el rango de 20-30 mcg / ml y el 3% era> 30 mcg / ml. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina en el rango de 20-30 mcg / ml tuvieron una o más manifestaciones de toxicidad, mientras que> 90% de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml fueron clínicamente lm. Del mismo modo, en otros informes, la toxicidad grave de la teofilina se observa principalmente a concentraciones séricas> 30 mcg / ml

Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de la sobredosis de teofilina e intentaron determinar los factores que predicen la toxicidad potencialmente mortal. En general, Los pacientes que experimentan una sobredosis aguda tienen menos probabilidades de sufrir convulsiones que los pacientes que han experimentado una sobredosis crónica, a menos que la concentración sérica máxima de teofilina sea> 100 mcg / ml. Después de una sobredosis crónica, convulsiones generalizadas, arritmias cardíacas potencialmente mortales, y la muerte puede ocurrir a concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml. La gravedad de la toxicidad después de una sobredosis crónica está más fuertemente correlacionada con la edad del paciente que la concentración sérica máxima de teofilina; los pacientes> 60 años tienen el mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. La enfermedad preexistente o concurrente también puede aumentar significativamente la susceptibilidad de un paciente a una manifestación tóxica particular, p., los pacientes con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y los pacientes con enfermedad cardíaca tienen un mayor riesgo de arritmias cardíacas para una concentración sérica de teofilina en comparación con los pacientes sin la enfermedad subyacente.

La frecuencia de varias manifestaciones reportadas de sobredosis de teofilina según el modo de sobredosis se enumeran en la Tabla IV

Otras manifestaciones de toxicidad teofilina incluyen aumentos en el calcio sérico, creatina quinasa, recuento de mioglobina y leucocitos, disminuciones en fosfato sérico y magnesio, infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva.

Las convulsiones asociadas con las concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml a menudo son resistentes a la terapia anticonvulsiva y pueden provocar lesiones cerebrales irreversibles si no se controlan rápidamente. La muerte por toxicidad teofilina es a menudo secundaria a paro cardiorrespiratorio y / o encefalopatía hipóxica después de ataques generalizados prolongados o arritmias cardíacas intratables que causan compromiso hemodinámico.

Manejo de sobredosis

Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de sobredosis de teofilina o suero

Concentraciones de teofilina> 30 mcg / ml (Nota: las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para la atención médica.)

1. Al instituir simultáneamente el tratamiento, comuníquese con un centro regional de intoxicaciones para obtener información actualizada y asesoramiento sobre la individualización de las recomendaciones que siguen.
2. Atención de apoyo del instituto, incluido el establecimiento de acceso intravenoso, el mantenimiento de las vías respiratorias y el monitoreo electrocardiográfico.
3. Tratamiento de las convulsiones Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas con las convulsiones inducidas por teofilina, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. La terapia anticonvulsiva debe iniciarse con una benzodiacepina intravenosa, p., diazepam, en incrementos de 0.1-0.2 mg / kg cada 1-3 minutos hasta que finalicen las convulsiones. Las convulsiones repetitivas deben tratarse con una dosis de carga de fenobarbital (20 mg / kg infundidos durante 30-60 minutos). Los informes de casos de sobredosis de teofilina en humanos y estudios en animales sugieren que la fenitoína es ineficaz para terminar con las convulsiones inducidas por teofilina. Las dosis de benzodiacepinas y fenobarbital requeridas para interrumpir las convulsiones inducidas por teofilina son cercanas a las dosis que pueden causar depresión respiratoria severa o paro respiratorio; Por lo tanto, el médico debe estar preparado para proporcionar ventilación asistida. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptibles a los efectos depresores respiratorios de los anticonvulsivos. Se puede requerir un coma inducido por barbitúricos o la administración de anestesia general para terminar las convulsiones repetitivas o el estado epiléptico. La anestesia general debe usarse con precaución en pacientes con sobredosis de teofilina porque los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a las catecolaminas endógenas liberadas por teofilina. El enflurano parece ser menos probable que esté asociado con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los agentes bloqueantes neuromusculares por sí solos no deben usarse para interrumpir las convulsiones, ya que eliminan las manifestaciones musculoesqueléticas sin terminar la actividad de las convulsiones en el cerebro.
4. Anticipe la necesidad de anticonvulsivos En pacientes con sobredosis de teofilina que tienen un alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, p., pacientes con sobredosis agudas y concentraciones séricas de teofilina> 100 mcg / ml de sobredosis crónica en pacientes> 60 años de edad con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml, se debe anticipar la necesidad de terapia anticonvulsiva. Una benzodiacepina como el diazepam debe extraerse de una jeringa y mantenerse junto a la cama del paciente y el personal médico calificado para tratar las convulsiones debe estar disponible de inmediato. En pacientes seleccionados con alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, se debe considerar la administración de terapia anticonvulsiva profiláctica. Las situaciones en las que se debe considerar la terapia anticonvulsiva profiláctica en pacientes de alto riesgo incluyen demoras anticipadas en la institución de métodos para la extirpación extracorpórea de teofilina (p. Ej., transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de atención médica a otro para extirpación extracorpórea) y circunstancias clínicas que interfieren significativamente con los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina (p. ej., un neonato donde la diálisis puede no ser técnicamente factible o un paciente con vómitos que no responde a los antieméticos que no puede tolerar el carbón activado oral multipletoso). En estudios con animales, se ha demostrado que la administración profiláctica de fenobarbital, pero no de fenitoína, retrasa el inicio de las convulsiones generalizadas inducidas por teofilina y aumenta la dosis de teofilina requerida para inducir las convulsiones (p. Ej., aumenta notablemente el LD50). Aunque no hay estudios controlados en humanos, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg infundido durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir las crisis potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo, mientras que continúan los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina. El fenobarbital puede causar depresión respiratoria, particularmente en pacientes de edad avanzada y pacientes con EPOC
5. Tratamiento de arritmias cardíacas La taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son presagios de arritmias potencialmente mortales, no requieren tratamiento en ausencia de compromiso hemodinámico y se resuelven con la disminución de las concentraciones séricas de teofilina. Otras arritmias, especialmente las asociadas con el compromiso hemodinámico, deben tratarse con terapia antiarrítmica apropiada para el tipo de arritmia.
6. Descontaminación gastrointestinal El carbón activado oral (0.5 g / kg hasta 20 gy repetir al menos una vez 1-2 horas después de la primera dosis) es extremadamente efectivo para bloquear la absorción de teofilina en todo el tracto gastrointestinal, incluso cuando se administra varias horas después de la ingestión. Si el paciente está vomitando, el carbón debe administrarse a través de un tubo nasogástrico o después de la administración de un antiemético. Se deben evitar los antieméticos de fenotiazina, como la proclorperazina o la perfenazina, ya que pueden reducir el umbral de convulsión y con frecuencia causar reacciones distónicas. Se puede usar una dosis única de sorbitol para promover el enrejado para facilitar la eliminación de teofilina unida al carbón del tracto gastrointestinal. Sin embargo, el sorbitol debe dosificarse con precaución, ya que es un purgativo potente que puede causar anormalidades profundas de líquidos y electrolitos, particularmente después de dosis múltiples. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. El jarabe de Ipecac debe evitarse en sobredosis de teofilina. Aunque el ipecacuana induce la emesis, no reduce la absorción de teofilina a menos que se administre dentro de los 5 minutos posteriores a la ingestión e incluso entonces es menos efectivo que el carbón activado oral. Además, la emesis inducida por ipecacuana puede persistir durante varias horas después de una dosis única y disminuir significativamente la retención y la efectividad del carbón activado oral.
7. Monitoreo de concentración de teofilina sérica La concentración sérica de teofilina debe medirse inmediatamente después de la presentación, 2-4 horas después y luego a intervalos suficientes, p., cada 4 horas, para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la efectividad de la terapia. Las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para atención médica como resultado de la absorción continua de teofilina del tracto gastrointestinal. La monitorización en serie de las concentraciones séricas de teofilina sérica debe continuarse hasta que quede claro que la concentración ya no aumenta y ha vuelto a niveles no tóxicos.
8. Procedimientos generales de monitoreo El monitoreo electrocardiográfico debe iniciarse en la presentación y continuar hasta que el nivel de teofilina sérica haya vuelto a un nivel no tóxico. Los electrolitos séricos y la glucosa deben medirse en la presentación y a intervalos apropiados indicados por circunstancias clínicas. Las anomalías de fluidos y electrolitos deben corregirse rápidamente. El monitoreo y el tratamiento deben continuarse hasta que la concentración sérica disminuya por debajo de 20 mcg / ml
9. Mejore el aclaramiento de teofilina Dosis múltiples de carbón activado oral (p. Ej., 0.5 mg / kg hasta 20 g, cada dos horas) aumenta el aclaramiento de teofilina al menos dos veces por adsorción de teofilina secretada en fluidos gastrointestinales. El carbón debe mantenerse y pasar por el tracto gastrointestinal para que sea efectivo; Por lo tanto, la emesis debe controlarse mediante la administración de antieméticos apropiados. Alternativamente, el carbón se puede administrar continuamente a través de un tubo nasogástrico junto con los antieméticos apropiados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover las heces para facilitar el aclaramiento de la teofilina adsorbida del tracto gastrointestinal. El sorbitol solo no mejora el aclaramiento de teofilina y debe dosificarse con precaución para evitar la enrejado excesivo que puede provocar desequilibrios severos de líquidos y electrolitos. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. En pacientes con vómitos intratables, se deben instituir métodos extracorpóreos de eliminación de teofilina (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).

Recomendaciones específicas

Sobredosis aguda

1. Concentración sérica> 20 <30 mcg / mL
   1. Administre una dosis única de carbón activado oral.
   2. Monitoree al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente.
2. Concentración sérica> 30 <100 mcg / mL
   1. Administre dosis múltiples de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis.
   2. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.
   3. Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
3. Concentración sérica> 100 mcg / mL
   1. Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
   2. Administre carbón activado oral de dosis múltiples y medidas para controlar la emesis.
   3. Considere la extirpación extracorpórea, incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
   4. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.

Sobredosis crónica

1. Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml (con manifestaciones de toxicidad teofilina)
   1. Administre una dosis única de carbón activado oral.
   2. Monitoree al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente.
2. Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes <60 años de edad
   1. Administre carbón activado oral de dosis múltiples y medidas para controlar la emesis.
   2. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.
   3. Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
3. Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes ≥ 60 años de edad.
   1. Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
   2. Administre carbón activado oral de dosis múltiples y medidas para controlar la emesis.
   3. Considere la extirpación extracorpórea incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
   4. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.

Eliminación extracorpórea

Aumentar la tasa de aclaramiento de teofilina mediante métodos extracorpóreos puede disminuir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento deben sopesarse frente al beneficio potencial. La hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de extirpación extracorpórea, aumentando el aclaramiento de teofilina hasta seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, consumo de plaquetas y diátesis hemorrágicas. La hemodiálisis es casi tan eficiente como el carbón activado oral de dosis múltiples y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión de carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa cuando la hemoperfusión de carbón no es factible y el carbón oral en dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis intratable. Las concentraciones séricas de teofilina pueden recuperarse 5-10 mcg / ml después de la interrupción de la hemoperfusión de carbón o la hemodiálisis debido a la redistribución de teofilina del compartimento del tejido. La diálisis peritoneal es ineficaz para la eliminación de teofilina; Las transfusiones de intercambio en neonatos han sido mínimamente efectivas.

General

La cronicidad y el patrón de sobredosis de Unicon influyen significativamente en las manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y resultado. Hay dos presentaciones comunes: (1) sobredosis aguda, es decir., infusión de una dosis de carga excesiva o velocidad de infusión de mantenimiento excesivo durante menos de 24 horas, y (2) sobredosis crónica, es decir., velocidad de infusión de mantenimiento excesivo durante más de 24 horas. Las causas más comunes de sobredosis crónica de Unicon incluyen la prescripción clínica de una dosis excesiva o una dosis normal en presencia de factores que se sabe que disminuyen la tasa de aclaramiento de Unicon y aumentan la dosis en respuesta a una exacerbación de los síntomas sin medir primero el Unicon en suero concentración para determinar si un aumento de dosis es seguro.

Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de sobredosis de Unicon después de la administración oral e intentaron determinar los factores que predicen la toxicidad potencialmente mortal. En general, Los pacientes que experimentan una sobredosis aguda tienen menos probabilidades de sufrir convulsiones que los pacientes que han experimentado una sobredosis crónica, a menos que la concentración sérica máxima de Unicon sea> 100 mcg / ml. Después de una sobredosis crónica, convulsiones generalizadas, arritmias cardíacas potencialmente mortales, y la muerte puede ocurrir a concentraciones séricas de Unicon> 30 mcg / ml. La gravedad de la toxicidad después de una sobredosis crónica está más fuertemente correlacionada con la edad del paciente que la concentración sérica máxima de Unicon; los pacientes> 60 años tienen el mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. La enfermedad preexistente o concurrente también puede aumentar significativamente la susceptibilidad de un paciente a una manifestación tóxica particular p.ej., los pacientes con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y los pacientes con enfermedad cardíaca tienen un mayor riesgo de arritmias cardíacas para una concentración sérica dada en comparación con los pacientes sin la enfermedad subyacente.

La frecuencia de varias manifestaciones reportadas de sobredosis oral de Unicon según el modo de sobredosis se enumeran en Tabla IV.

Otras manifestaciones de toxicidad por Unicon incluyen aumentos en el calcio sérico, creatina quinasa, recuento de mioglobina y leucocitos, disminuciones en fosfato sérico y magnesio, infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva. Se ha informado hipercalcemia en un paciente con enfermedad hipertiroidea a concentraciones terapéuticas de Unicon.

Las convulsiones asociadas con concentraciones séricas de Unicon> 30 mcg / ml a menudo son resistentes a la terapia anticonvulsiva y pueden provocar lesiones cerebrales irreversibles si no se controlan rápidamente. La muerte por toxicidad de Unicon es a menudo secundaria a paro cardiorrespiratorio y / o encefalopatía hipóxica después de ataques generalizados prolongados o arritmias cardíacas intratables que causan compromiso hemodinámico.

Manejo de sobredosis

Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de sobredosis de unicón o concentraciones de unicón sérico> 30 mcg / ml mientras reciben Unicon intravenoso.

1. Detenga la infusión de Unicon.
2. Al instituir simultáneamente el tratamiento, comuníquese con un centro regional de intoxicaciones para obtener información actualizada y asesoramiento sobre la individualización de las recomendaciones que siguen.
3. Atención de apoyo del instituto, incluido el establecimiento de acceso intravenoso, el mantenimiento de las vías respiratorias y el monitoreo electrocardiográfico.
4. Tratamiento de las convulsiones Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas con las convulsiones inducidas por Unicon, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. La terapia anticonvulsiva debe iniciarse con una benzodiacepina intravenosa. p.ej., diazepam, en incrementos de 0.1-0.2 mg / kg cada 1-3 minutos hasta que se terminen las convulsiones. Las convulsiones repetitivas deben tratarse con una dosis de carga de fenobarbital (20 mg / kg infundidos durante 30-60 minutos). Los informes de casos de sobredosis de Unicon en humanos y estudios en animales sugieren que la fenitoína es ineficaz para terminar con las convulsiones inducidas por Unicon. Las dosis de benzodiacepinas y fenobarbital requeridas para interrumpir las convulsiones inducidas por unicón son cercanas a las dosis que pueden causar depresión respiratoria severa o paro respiratorio; Por lo tanto, el médico debe estar preparado para proporcionar ventilación asistida. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptibles a los efectos depresores respiratorios de los anticonvulsivos. Se puede requerir un coma inducido por barbitúricos o la administración de anestesia general para terminar las convulsiones repetitivas o el estado epiléptico. La anestesia general debe usarse con precaución en pacientes con sobredosis de Unicon porque los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a las catecolaminas endógenas liberadas por Unicon. El enflurano parece menos probable que esté asociado con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los agentes bloqueantes neuromusculares por sí solos no deben usarse para interrumpir las convulsiones, ya que eliminan las manifestaciones musculoesqueléticas sin terminar la actividad de las convulsiones en el cerebro.
5. Anticipe la necesidad de anticonvulsivos En pacientes con sobredosis de Unicon que tienen un alto riesgo de convulsiones inducidas por Unicon,. p.ej., pacientes con sobredosis agudas y concentraciones séricas de Unicon> 100 mcg / ml o sobredosis crónica en pacientes> 60 años de edad con concentraciones séricas de Unicon> 30 mcg / ml, se debe anticipar la necesidad de terapia anticonvulsiva. Una benzodiacepina como el diazepam debe extraerse de una jeringa y mantenerse junto a la cama del paciente y el personal médico calificado para tratar las convulsiones debe estar disponible de inmediato. En pacientes seleccionados con alto riesgo de convulsiones inducidas por Unicon, se debe considerar la administración de terapia anticonvulsiva profiláctica. Las situaciones en las que se debe considerar la terapia anticonvulsiva profiláctica en pacientes de alto riesgo incluyen demoras anticipadas en la institución de métodos para la extirpación extracorpórea de Unicon (p.ej., transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de atención médica a otro para extirpación extracorpórea) y circunstancias clínicas que interfieren significativamente con los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de Unicon (p.ej., un recién nacido donde la diálisis puede no ser técnicamente factible o un paciente con vómitos que no responde a los antieméticos que no puede tolerar el carbón activado oral de dosis múltiples). En estudios con animales, se ha demostrado que la administración profiláctica de fenobarbital, pero no de fenitoína, retrasa el inicio de las convulsiones generalizadas no inducidas y aumenta la dosis de Unicon requerida para inducir las convulsiones (es decir., aumenta notablemente el LD50). Aunque no hay estudios controlados en humanos, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg infundido durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir las crisis potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo mientras continúan los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de Unicon. El fenobarbital puede causar depresión respiratoria, particularmente en pacientes de edad avanzada y pacientes con EPOC
6. Tratamiento de arritmias cardíacasLa taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son presagios de arritmias potencialmente mortales, no requieren tratamiento en ausencia de compromiso hemodinámico y se resuelven con la disminución de las concentraciones séricas de Unicon. Otras arritmias, especialmente las asociadas con el compromiso hemodinámico, deben tratarse con terapia antiarrítmica apropiada para el tipo de arritmia.
7. Monitoreo de concentración de unicón en suero La concentración sérica de Unicon debe medirse inmediatamente después de la presentación, 2-4 horas después y luego a intervalos suficientes. p.ej., cada 4 horas, para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la efectividad de la terapia. Las concentraciones séricas de Unicon pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para atención médica como resultado de la absorción continua de Unicon del tracto gastrointestinal. La monitorización en serie de las concentraciones séricas de Unicon debe continuar hasta que quede claro que la concentración ya no aumenta y ha vuelto a niveles no tóxicos.
8. Procedimientos generales de monitoreo El monitoreo electrocardiográfico debe iniciarse en la presentación y continuar hasta que el nivel de Unicon en suero haya vuelto a un nivel no tóxico. Los electrolitos séricos y la glucosa deben medirse en la presentación y a intervalos apropiados indicados por circunstancias clínicas. Las anomalías de fluidos y electrolitos deben corregirse rápidamente. El monitoreo y el tratamiento deben continuarse hasta que la concentración sérica disminuya por debajo de 20 mcg / ml
9. Mejora el aclaramiento de Unicon. Carbón activado oral de dosis múltiples (p.ej., 0.5 mg / kg hasta 20 g cada dos horas) aumenta el aclaramiento de Unicon al menos dos veces por la adsorción de Unicon secretado en fluidos gastrointestinales. El carbón debe mantenerse y pasar por el tracto gastrointestinal para que sea efectivo; Por lo tanto, la emesis debe controlarse mediante la administración de antieméticos apropiados. Alternativamente, el carbón se puede administrar continuamente a través de un tubo nasogástrico junto con los antieméticos apropiados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover las heces para facilitar el aclaramiento del Unicon adsorbido del tracto gastrointestinal. El sorbitol solo no mejora el aclaramiento de Unicon y debe dosificarse con precaución para evitar la enrejado excesivo que puede provocar desequilibrios severos de líquidos y electrolitos. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. En pacientes con vómitos intratables, se deben instituir métodos extracorpóreos de eliminación de Unicon (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).

Recomendaciones específicas

Sobredosis aguda (p.ej., dosis de carga excesiva o velocidad de infusión excesiva durante <24 horas)

1. Concentración sérica> 20 <30 mcg / mL
   1. Detenga la infusión de Unicon.
   2. Monitoree al paciente y obtenga una concentración sérica de Unicon en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración esté disminuyendo.
2. Concentración sérica> 30 <100 mcg / mL
   1. Detenga la infusión de Unicon.
   2. Administre dosis múltiples de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis.
   3. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de Unicon en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.
   4. Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
3. Concentración sérica> 100 mcg / mL
   1. Detenga la infusión de Unicon.
   2. Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
   3. Administre carbón activado oral de dosis múltiples y medidas para controlar la emesis.
   4. Considere la extirpación extracorpórea, incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
   5. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de Unicon en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.

Sobredosis crónica (p.ej., velocidad de infusión excesiva durante más de 24 horas)

1. Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml (con manifestaciones de toxicidad por Unicon)
   1. Detenga la infusión de Unicon.
   2. Monitoree al paciente y obtenga una concentración sérica de Unicon en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración esté disminuyendo.
2. Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes <60 años de edad
   1. Detenga la infusión de Unicon.
   2. Administre carbón activado oral de dosis múltiples y medidas para controlar la emesis.
   3. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de Unicon en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.
   4. Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
3. Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes ≥ 60 años de edad
   1. Detenga la infusión de Unicon.
   2. Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
   3. Administre carbón activado oral de dosis múltiples y medidas para controlar la emesis.
   4. Considere la extirpación extracorpórea incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
   5. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de Unicon en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.

Eliminación extracorpórea

Aumentar la tasa de aclaramiento de Unicon mediante métodos extracorpóreos puede disminuir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento deben sopesarse frente al beneficio potencial. La hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de extirpación extracorpórea, lo que aumenta el aclaramiento de Unicon hasta seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, consumo de plaquetas y diátesis hemorrágicas. La hemodiálisis es casi tan eficiente como el carbón activado oral de dosis múltiples y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión de carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa cuando la hemoperfusión de carbón no es factible y el carbón oral en dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis intratable. Las concentraciones séricas de Unicon pueden recuperarse 5-10 mcg / ml después de la interrupción de la hemoperfusión de carbón o la hemodiálisis debido a la redistribución de Unicon del compartimento del tejido. La diálisis peritoneal es ineficaz para la eliminación de Unicon; Las transfusiones de intercambio en neonatos han sido mínimamente efectivas.

General

La cronicidad y el patrón de sobredosis de teofilina influyen significativamente en las manifestaciones clínicas de toxicidad, manejo y resultado. Hay dos presentaciones comunes: (1) sobredosis agudaes decir., ingestión de una dosis excesiva grande única (> 10 mg / kg) como ocurre en el contexto de un intento de suicidio o error de medicación aislado, y (2) sobredosis crónica es decir., ingestión de dosis repetidas que son excesivas para la tasa de aclaramiento de teofilina del paciente. Las causas más comunes de sobredosis crónica de teofilina incluyen el error del paciente o cuidador en la administración, profesional de la salud que prescribe una dosis excesiva o una dosis normal en presencia de factores que se sabe que disminuyen la tasa de aclaramiento de teofilina, y aumentar la dosis en respuesta a una exacerbación de los síntomas sin medir primero la concentración sérica de teofilina para determinar si un aumento de la dosis es seguro.

La toxicidad severa por sobredosis de teofilina es un evento relativamente raro. En una organización de mantenimiento de la salud, la frecuencia de los ingresos hospitalarios por sobredosis crónica de teofilina fue de aproximadamente 1 por 1000 personas-años de exposición. En otro estudio, entre 6000 muestras de sangre obtenidas para medir la concentración sérica de teofilina, por cualquier motivo, de pacientes tratados en un departamento de emergencias, El 7% estaba en el rango de 20-30 mcg / ml y el 3% era> 30 mcg / ml. Aproximadamente dos tercios de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina en el rango de 20-30 mcg / ml tuvieron una o más manifestaciones de toxicidad, mientras que> 90% de los pacientes con concentraciones séricas de teofilina> 30 ml fueron clínicamente lb. Del mismo modo, en otros informes, la toxicidad grave de la teofilina se observa principalmente a concentraciones séricas> 30 mcg / ml

Varios estudios han descrito las manifestaciones clínicas de la sobredosis de teofilina e intentaron determinar los factores que predicen la toxicidad potencialmente mortal. En general, Los pacientes que experimentan una sobredosis aguda tienen menos probabilidades de sufrir convulsiones que los pacientes que han experimentado una sobredosis crónica, a menos que la concentración sérica máxima de teofilina sea> 100 mcg / ml. Después de una sobredosis crónica, convulsiones generalizadas, arritmias cardíacas potencialmente mortales, y la muerte puede ocurrir a concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml. La gravedad de la toxicidad después de una sobredosis crónica está más fuertemente correlacionada con la edad del paciente que la concentración sérica máxima de teofilina; los pacientes> 60 años tienen el mayor riesgo de toxicidad severa y mortalidad después de una sobredosis crónica. La enfermedad preexistente o concurrente también puede aumentar significativamente la susceptibilidad de un paciente a una manifestación tóxica particular, p., los pacientes con trastornos neurológicos tienen un mayor riesgo de convulsiones y los pacientes con enfermedad cardíaca tienen un mayor riesgo de arritmias cardíacas para una concentración sérica de teofilina en comparación con los pacientes sin la enfermedad subyacente.

La frecuencia de varias manifestaciones reportadas de sobredosis de teofilina según el modo de sobredosis se enumeran en la Tabla IV

Otras manifestaciones de toxicidad teofilina incluyen aumentos en el calcio sérico, creatina quinasa, recuento de mioglobina y leucocitos, disminuciones en fosfato sérico y magnesio, infarto agudo de miocardio y retención urinaria en hombres con uropatía obstructiva. Las convulsiones asociadas con las concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml a menudo son resistentes a la terapia anticonvulsiva y pueden provocar lesiones cerebrales irreversibles si no se controlan rápidamente. La muerte por toxicidad teofilina es a menudo secundaria a paro cardiorrespiratorio y / o encefalopatía hipóxica después de ataques generalizados prolongados o arritmias cardíacas intratables que causan compromiso hemodinámico.

Manejo de sobredosis

Recomendaciones generales para pacientes con síntomas de sobredosis de teofilina o concentraciones de teofilina sérica> 30 mcg / ml (Nota: las concentraciones de teofilina sérica pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para la atención médica.)

1. Al instituir simultáneamente el tratamiento, comuníquese con un centro regional de intoxicaciones para obtener información actualizada y asesoramiento sobre la individualización de las recomendaciones que siguen.
2. Atención de apoyo del instituto, incluido el establecimiento de acceso intravenoso, el mantenimiento de las vías respiratorias y la monitorina electrocardiográfica
3. Tratamiento de las convulsiones Debido a la alta morbilidad y mortalidad asociadas con las convulsiones inducidas por teofilina, el tratamiento debe ser rápido y agresivo. La terapia anticonvulsiva debe iniciarse con una benzodiacepina intravenosa, p., diazepam, en incrementos de 0.1-0.2 mg / kg cada 1-3 minutos hasta que finalicen las convulsiones. Las convulsiones repetitivas deben tratarse con una dosis de carga de fenobarbital (20 mg / kg infundidos durante 30-60 minutos). Los informes de casos de sobredosis de teofilina en humanos y estudios en animales sugieren que la fenitoína es ineficaz para terminar con las convulsiones inducidas por teofilina. Las dosis de benzodiacepinas y fenobarbital requeridas para interrumpir las convulsiones inducidas por teofilina son cercanas a las dosis que pueden causar depresión respiratoria severa o paro respiratorio; Por lo tanto, el profesional de la salud debe estar preparado para proporcionar ventilación asistida. Los pacientes de edad avanzada y los pacientes con EPOC pueden ser más susceptibles a los efectos depresores respiratorios de los anticonvulsivos. Se puede requerir un coma inducido por barbitúricos o la administración de anestesia general para terminar las convulsiones repetitivas o el estado epiléptico. La anestesia general debe usarse con precaución en pacientes con sobredosis de teofilina porque los anestésicos volátiles fluorados pueden sensibilizar el miocardio a las catecolaminas endógenas liberadas por teofilina. El enflurano parece menos probable que esté asociado con este efecto que el halotano y, por lo tanto, puede ser más seguro. Los agentes bloqueantes neuromusculares por sí solos no deben usarse para interrumpir las convulsiones, ya que eliminan las manifestaciones musculoesqueléticas sin terminar la actividad de las convulsiones en el cerebro.
4. Anticipar la necesidad de anticonvulsivos. En pacientes con sobredosis de teofilina que tienen un alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, p., pacientes con sobredosis agudas y concentraciones séricas de teofilina> 100 mcg / ml o sobredosis crónica en pacientes> 60 años de edad con concentraciones séricas de teofilina> 30 mcg / ml, se debe anticipar la necesidad de terapia anticonvulsiva. Una benzodiacepina como el diazepam debe extraerse de una jeringa y mantenerse junto a la cama del paciente y el personal médico calificado para tratar las convulsiones debe estar disponible de inmediato. En pacientes seleccionados con alto riesgo de convulsiones inducidas por teofilina, se debe considerar la administración de terapia anticonvulsiva profiláctica. Las situaciones en las que se debe considerar la terapia anticonvulsiva profiláctica en pacientes de alto riesgo incluyen demoras anticipadas en la institución de métodos para la extirpación extracorpórea de teofilina (p. Ej., transferencia de un paciente de alto riesgo de un centro de atención médica a otro para extirpación extracorpórea) y circunstancias clínicas que interfieren significativamente con los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina (p. ej., un recién nacido donde la diálisis puede no ser técnicamente factible o un paciente con vómitos que no responde a los antieméticos que no puede tolerar el carbón activado oral de dosis múltiples). En estudios con animales, se ha demostrado que la administración profiláctica de fenobarbital, pero no de fenitoína, retrasa el inicio de las crisis generalizadas inducidas por teofilina y aumenta la dosis de teofilina requerida para inducir las convulsiones (p. Ej., aumenta notablemente el LD₅₀). Aunque no hay estudios controlados en humanos, una dosis de carga de fenobarbital intravenoso (20 mg / kg infundido durante 60 minutos) puede retrasar o prevenir las crisis potencialmente mortales en pacientes de alto riesgo, mientras que continúan los esfuerzos para mejorar el aclaramiento de teofilina. El fenobarbital puede causar depresión respiratoria, particularmente en pacientes de edad avanzada y pacientes con EPOC
5. Tratamiento de arritmias cardíacas. La taquicardia sinusal y los latidos prematuros ventriculares simples no son presagios de arritmias potencialmente mortales, no requieren tratamiento en ausencia de compromiso hemodinámico y se resuelven con la disminución de las concentraciones séricas de teofilina. Otras arritmias, especialmente las asociadas con el compromiso hemodinámico, deben tratarse con terapia antiarrítmica apropiada para el tipo de arritmia.
6. Descontaminación gastrointestinal. El carbón activado oral (0.5 g / kg hasta 20 gy repetir al menos una vez 1-2 horas después de la primera dosis) es extremadamente efectivo para bloquear la absorción de teofilina en todo el tracto gastrointestinal, incluso cuando se administra varias horas después de la ingestión. Si el paciente está vomitando, el carbón debe administrarse a través de un tubo nasogástrico o después de la administración de un antiemético. Se deben evitar los antieméticos de fenotiazina, como la proclorperazina o la perfenazina, ya que pueden reducir el umbral de convulsión y con frecuencia causar reacciones distónicas. Se puede usar una dosis única de sorbitol para promover el enrejado para facilitar la eliminación de teofilina unida al carbón del tracto gastrointestinal. Sin embargo, el sorbitol debe dosificarse con precaución, ya que es un purgativo potente que puede causar anormalidades profundas de líquidos y electrolitos, particularmente después de dosis múltiples. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. El jarabe de Ipecac debe evitarse en sobredosis de teofilina. Aunque el ipecacuana induce la emesis, no reduce la absorción de teofilina a menos que se administre dentro de los 5 minutos posteriores a la ingestión e incluso entonces es menos efectivo que el carbón activado oral. Además, la emesis inducida por ipecacuana puede persistir durante varias horas después de una dosis única y disminuir significativamente la retención y la efectividad del carbón activado oral.
7. Monitoreo de la concentración sérica de teofilina La concentración sérica de teofilina debe medirse inmediatamente después de la presentación, 2-4 horas después y luego a intervalos suficientes, p., cada 4 horas, para guiar las decisiones de tratamiento y evaluar la efectividad de la terapia. Las concentraciones séricas de teofilina pueden continuar aumentando después de la presentación del paciente para atención médica como resultado de la absorción continua de teofilina del tracto gastrointestinal. La monitorización en serie de las concentraciones séricas de teofilina debe continuarse hasta que quede claro que la concentración ya no aumenta y ha vuelto a niveles no tóxicos.
8. Procedimientos generales de monitoreo. El monitoreo electrocardiográfico debe iniciarse en la presentación y continuar hasta que el nivel de teofilina sérica haya vuelto a un nivel no tóxico. Los electrolitos séricos y la glucosa deben medirse en la presentación y a intervalos apropiados indicados por circunstancias clínicas. Las anomalías de fluidos y electrolitos deben corregirse rápidamente. El monitoreo y el tratamiento deben continuarse hasta que la concentración sérica disminuya por debajo de 20 mcg / ml
9. Mejore el aclaramiento de teofilina Carbón activado oral de dosis múltiples (p. Ej., 0.5 g / kg hasta 20 g, cada dos horas) aumenta el aclaramiento de teofilina al menos dos veces por la adsorción de teofilina secretada en fluidos gastrointestinales. El carbón debe mantenerse y pasar por el tracto gastrointestinal para que sea efectivo; Por lo tanto, la emesis debe controlarse mediante la administración de antieméticos apropiados. Alternativamente, el carbón se puede administrar continuamente a través de un tubo nasogástrico junto con los antieméticos apropiados. Se puede administrar una dosis única de sorbitol con el carbón activado para promover las heces para facilitar el aclaramiento de la teofilina adsorbida del tracto gastrointestinal. El sorbitol solo no mejora el aclaramiento de teofilina y debe dosificarse con precaución para evitar la enrejado excesivo que puede provocar desequilibrios severos de líquidos y electrolitos. Las combinaciones fijas disponibles comercialmente de carbón líquido y sorbitol deben evitarse en niños pequeños y después de la primera dosis en adolescentes y adultos, ya que no permiten la individualización de la dosis de carbón y sorbitol. En pacientes con vómitos intratables, se deben instituir métodos extracorpóreos de eliminación de teofilina (ver. SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).

Recomendaciones específicas

Sobredosis aguda

1. Concentración sérica> 20 <30 mcg / mL
   1. Administre una dosis única de carbón activado oral.
   2. Monitoree al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente.
2. Concentración sérica> 30 <100 mcg / mL
   1. Administre dosis múltiples de carbón activado oral y medidas para controlar la emesis.
   2. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.
   3. Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
3. Concentración sérica> 100 mcg / mL
   1. Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
   2. Administre carbón activado oral de dosis múltiples y medidas para controlar la emesis.
   3. Considere la extirpación extracorpórea, incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
   4. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.

Sobredosis crónica

1. Concentración sérica> 20 <30 mcg / ml (con manifestaciones de toxicidad teofilina)
   1. Administre una dosis única de carbón activado oral.
   2. Monitoree al paciente y obtenga una concentración sérica de teofilina en 2-4 horas para asegurarse de que la concentración no aumente.
2. Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes <60 años de edad
   1. Administre carbón activado oral de dosis múltiples y medidas para controlar la emesis.
   2. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.
   3. Eliminación extracorpórea del instituto si la emesis, las convulsiones o las arritmias cardíacas no se pueden controlar adecuadamente (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
3. Concentración sérica> 30 mcg / ml en pacientes ³ 60 años de edad.
   1. Considere la terapia anticonvulsiva profiláctica.
   2. Administre carbón activado oral de dosis múltiples y medidas para controlar la emesis.
   3. Considere la extirpación extracorpórea incluso si el paciente no ha experimentado una convulsión (ver SOBREDOSIS, Eliminación extracorpórea).
   4. Monitoree al paciente y obtenga concentraciones de teofilina en serie cada 2-4 horas para evaluar la efectividad de la terapia y guiar las decisiones de tratamiento adicionales.

Eliminación extracorpórea

Aumentar la tasa de aclaramiento de teofilina mediante métodos extracorpóreos puede disminuir rápidamente las concentraciones séricas, pero los riesgos del procedimiento deben sopesarse frente al beneficio potencial. La hemoperfusión de carbón es el método más efectivo de extirpación extracorpórea, aumentando el aclaramiento de teofilina hasta seis veces, pero pueden ocurrir complicaciones graves, como hipotensión, hipocalcemia, consumo de plaquetas y diátesis hemorrágicas. La hemodiálisis es casi tan eficiente como el carbón activado oral de dosis múltiples y tiene un menor riesgo de complicaciones graves que la hemoperfusión de carbón. La hemodiálisis debe considerarse como una alternativa cuando la hemoperfusión de carbón no es factible y el carbón oral en dosis múltiples es ineficaz debido a la emesis intratable. Las concentraciones séricas de teofilina pueden recuperarse 5-10 mcg / ml después de la interrupción de la hemoperfusión de carbón o la hemodiálisis debido a la redistribución de teofilina del compartimento del tejido. La diálisis peritoneal es ineficaz para la eliminación de teofilina; Las transfusiones de intercambio en neonatos han sido mínimamente efectivas.

Resumen

La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. La teofilina no sufre ninguna eliminación presistémica apreciable, se distribuye libremente en tejidos libres de grasa y se metaboliza ampliamente en el hígado.

La farmacocinética de teofilina varía ampliamente entre pacientes similares y no puede predecirse por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades concurrentes y alteraciones en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración conjunta de otros medicamentos (ver Tabla II) pueden alterar significativamente las características farmacocinéticas de la teofilina. La variabilidad dentro del sujeto en el metabolismo también se ha informado en algunos estudios, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de teofilina se midan con frecuencia en pacientes con enfermedades agudas (p. Ej., a intervalos de 24 horas) y periódicamente en pacientes que reciben terapia a largo plazo, p., a intervalos de 6-12 meses. Se deben realizar mediciones más frecuentes en presencia de cualquier condición que pueda alterar significativamente el aclaramiento de teofilina (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).

Tabla I: Media y rango del aclaramiento corporal total y la vida media de la teofilina relacionada con la edad y los estados fisiológicos alterados¶

Nota: Además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de teofilina aumenta y la vida media disminuye con las dietas bajas en carbohidratos / altas en proteínas, la nutrición parenteral y el consumo diario de carne de res asada al carbón. Una dieta alta en carbohidratos / baja en proteínas puede disminuir el aclaramiento y prolongar la vida media de la teofilina.

Absorción

La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. Después de una dosis única de 5 mg / kg en adultos, se puede esperar una concentración sérica máxima media de aproximadamente 10 mcg / ml (rango 5-15 mcg / ml) 1-2 h después de la dosis. La administración conjunta de teofilina con alimentos o antiácidos no causa cambios clínicamente significativos en la absorción de teofilina a partir de formas de dosificación de liberación inmediata.

Distribución

Una vez que la teofilina ingresa a la circulación sistémica, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. La teofilina sin unir se distribuye a lo largo del agua corporal, pero se distribuye mal en la grasa corporal. El volumen aparente de distribución de teofilina es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) en función del peso corporal ideal. La teofilina pasa libremente a través de la placenta, hacia la leche materna y hacia el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de teofilina en saliva se aproximan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de teofilina, principalmente debido a la reducción en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en neonatos prematuros, pacientes con cirrosis hepática, acidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad a concentraciones séricas totales (unidas + sin unir) de teofilina en el rango terapéutico (10-20 mcg / ml) debido a concentraciones elevadas del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con disminución de la unión a teofilina puede tener una concentración farmacológica total subterapéutica mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica total de teofilina, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, la medición de la concentración de teofilina en suero no unida proporciona un medio más confiable de ajuste de dosis que la medición de la concentración de teofilina en suero total. En general, las concentraciones de teofilina no unida deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml

Metabolismo

Después de la dosificación oral, la teofilina no sufre ninguna eliminación medible de primer paso. En adultos y niños mayores de un año de edad, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se realiza mediante desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila aún más, por xantina oxidasa, a ácido 1-metilúrico. Alrededor del 6% de una dosis de teofilina se N-metilato a cafeína. La desmetilación de teofilina a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que los citocromos P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece estar catalizada por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. En los recién nacidos, la vía de N-desmetilación está ausente mientras que la función de la vía de hidroxilación es marcadamente deficiente. La actividad de estas vías aumenta lentamente a niveles máximos en un año de edad.

La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos teofilina con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de teofilina y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente son indetectables en adultos, independientemente de la función renal. En los neonatos, la cafeína puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada y, por lo tanto, ejercen un efecto farmacológico.

Tanto las vías de N-desmetilación como la hidroxilación de la biotransformación de teofilina tienen capacidad limitada. Debido a la amplia variabilidad entre sujetos de la tasa de metabolismo teofilina, La no linealidad de la eliminación puede comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de teofilina <10 mcg / ml. Dado que esta no linealidad produce cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de teofilina con cambios en la dosis, Es aconsejable aumentar o disminuir la dosis en pequeños incrementos para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). No es posible predecir con precisión la dependencia de la dosis del metabolismo de teofilina en pacientes a priori, pero pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (p. Ej., las bajas concentraciones séricas de teofilina en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen la mayor probabilidad de experimentar grandes cambios en la concentración sérica de teofilina en respuesta a los cambios en la dosis.

Excreción

En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. Más allá de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta en la orina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%). Dado que la poca teofilina se excreta sin cambios en la orina y desde los metabolitos activos de la teofilina (p. Ej., cafeína, 3-metilxantina) no se acumulan a niveles clínicamente significativos incluso frente a la enfermedad renal en etapa terminal, no es necesario ajustar la dosis de insuficiencia renal en adultos y niños> 3 meses de edad. En contraste, la gran fracción de la dosis de teofilina excretada en la orina como teofilina y cafeína sin cambios en los neonatos requiere una atención cuidadosa a la reducción de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en los neonatos con función renal reducida (ver ADVERTENCIAS).

Concentraciones séricas en estado estacionario

Después de múltiples dosis de teofilina, el estado estacionario se alcanza en 30-65 horas (promedio de 40 horas) en adultos. En estado estacionario, en un régimen de dosificación con intervalos de 6 horas, la concentración mínima media esperada es aproximadamente el 60% de la concentración máxima media, suponiendo una vida media de teofilina de 8 horas. La diferencia entre las concentraciones máximas y mínimas es mayor en pacientes con un aclaramiento de teofilina más rápido. En pacientes con alto aclaramiento de teofilina y vidas medias de aproximadamente 4-5 horas, como niños de 1 a 9 años, la concentración sérica de teofilina en el seno puede ser solo del 30% del pico con un intervalo de dosificación de 6 horas. En estos pacientes, una formulación de liberación lenta permitiría un intervalo de dosificación más largo (8-12 horas) con una diferencia de pico / canal más pequeña.

Resumen

La farmacocinética de Unicon varía ampliamente entre pacientes similares y no se puede predecir por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades concurrentes y alteraciones en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración conjunta de otros medicamentos (ver Tabla II) puede alterar significativamente las características farmacocinéticas de Unicon. La variabilidad dentro del sujeto en el metabolismo también se ha informado en algunos estudios, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de Unicon se midan con frecuencia en pacientes con enfermedades agudas que reciben Unicon intravenoso (p.ej., a intervalos de 24 horas). Se deben realizar mediciones más frecuentes durante el inicio de la terapia y en presencia de cualquier condición que pueda alterar significativamente el aclaramiento de Unicon (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).

Tabla l. Media y rango del aclaramiento corporal total y la vida media de Unicon relacionados con la edad y los estados fisiológicos alterados.¶

Nota: Además de los factores enumerados anteriormente, el aclaramiento de Unicon aumenta y la vida media disminuye con las dietas bajas en carbohidratos / altas en proteínas, la nutrición parenteral y el consumo diario de carne de res asada al carbón. Una dieta alta en carbohidratos / baja en proteínas puede disminuir el aclaramiento y prolongar la vida media de Unicon.

Distribución

Una vez que Unicon ingresa a la circulación sistémica, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. Unicon sin consolidar se distribuye a través del agua corporal, pero se distribuye mal en la grasa corporal. El volumen aparente de distribución de Unicon es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) en función del peso corporal ideal. Unicon pasa libremente a través de la placenta, hacia la leche materna y hacia el líquido cefalorraquídeo (LCR). Saliva Las concentraciones de unicon se aproximan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de Unicon, principalmente debido a la reducción en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en neonatos prematuros, pacientes con cirrosis hepática, acidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad a concentraciones séricas totales (unidas + no unidas) de Unicon en el rango terapéutico (10-20 mcg / ml) debido a concentraciones elevadas del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con disminución de la unión a Unicon puede tener una concentración total de fármaco subterapéutica, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica total de Unicon, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, la medición de la concentración sérica Unicon no unida proporciona un medio más confiable de ajuste de dosis que la medición de la concentración sérica total de Unicon. En general, las concentraciones de Unicon no unido deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / mL

Metabolismo

En adultos y niños mayores de un año de edad, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se realiza mediante desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila aún más, por xantina oxidasa, a ácido 1-metilúrico. Alrededor del 6% de una dosis de Unicon está N-metilada a cafeína. La desmetilación de unicon a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que los citocromos P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece estar catalizada por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. En los recién nacidos, la vía de N-desmetilación está ausente mientras que la función de la vía de hidroxilación es marcadamente deficiente. La actividad de estas vías aumenta lentamente a niveles máximos en un año de edad.

La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos de Unicon con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de Unicon y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de Unicon no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente son indetectables en adultos, independientemente de la función renal. En los neonatos, la cafeína puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de Unicon no metabolizada y, por lo tanto, ejercen un efecto farmacológico.

Tanto las vías de N-desmetilación como la hidroxilación de la biotransformación Unicon tienen una capacidad limitada. Debido a la amplia variabilidad entre sujetos de la tasa de metabolismo de Unicon, La no linealidad de la eliminación puede comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de Unicon <10 mcg / ml. Dado que esta no linealidad produce cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de Unicon con cambios en la dosis, es aconsejable aumentar o disminuir la dosis en pequeños incrementos para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de Unicon (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Predicción precisa de la dependencia dosificada del metabolismo de Unicon en pacientes a priori no es posible, pero pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (es decir., bajas concentraciones séricas de Unicon en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen la mayor probabilidad de experimentar grandes cambios en la concentración sérica de Unicon en respuesta a los cambios en la dosis.

Excreción

En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de Unicon se excreta sin cambios en la orina. Más allá de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de Unicon se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta en la orina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%). Dado que el pequeño Unicon se excreta sin cambios en la orina y desde los metabolitos activos de Unicon (es decir., cafeína, 3-metilxantina) no se acumulan a niveles clínicamente significativos incluso frente a la enfermedad renal en etapa terminal, no es necesario ajustar la dosis de insuficiencia renal en adultos y niños> 3 meses de edad. En contraste, la gran fracción de la dosis de Unicon excretada en la orina como Unicon sin cambios y cafeína en los neonatos requiere una atención cuidadosa a la reducción de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de Unicon en los recién nacidos con función renal reducida (ver ADVERTENCIAS).

Concentraciones séricas en estado estacionario

En un paciente que no recibió Unicon en las 24 horas anteriores, una dosis de carga de Unicon intravenoso de 4.6 mg / kg, calculado sobre la base del peso corporal ideal y administrado durante 30 minutos, en promedio, producirá una concentración sérica máxima posterior a la distribución de 10 mcg / ml con un rango de 6-16 mcg / ml. En adultos no fumadores, inicio de una infusión intravenosa constante de Unicon de 0.4 mg / kg / h al completar la dosis de carga, en promedio, dará como resultado una concentración en estado estacionario de 10 mcg / ml con un rango de 7-26 mcg / ml. La media y el rango de las concentraciones séricas en estado estacionario son similares cuando el niño promedio (de 1 a 9 años) se le administra una dosis de carga de 4.6 mg / kg de Unicon seguida de una infusión intravenosa constante de 0.8 mg / kg / h. (Ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN.)

Resumen

La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. La teofilina no sufre ninguna eliminación presistémica apreciable, se distribuye libremente en tejidos libres de grasa y se metaboliza ampliamente en el hígado.

La farmacocinética de teofilina varía ampliamente entre pacientes similares y no puede predecirse por edad, sexo, peso corporal u otras características demográficas. Además, ciertas enfermedades concurrentes y alteraciones en la fisiología normal (ver Tabla I) y la administración conjunta de otros medicamentos (ver Tabla II) puede alterar significativamente las características farmacocinéticas de teofilina. La variabilidad dentro del sujeto en el metabolismo también se ha informado en algunos estudios, especialmente en pacientes con enfermedades agudas. Por lo tanto, se recomienda que las concentraciones séricas de teofilina se midan con frecuencia en pacientes con enfermedades agudas (p. Ej., a intervalos de 24 horas) y periódicamente en pacientes que reciben terapia a largo plazo, p., a intervalos de 6-12 meses. Se deben realizar mediciones más frecuentes en presencia de cualquier condición que pueda alterar significativamente el aclaramiento de teofilina (ver PRECAUCIONES, Pruebas de laboratorio).

Tabla I. Media y rango de aclaramiento corporal total y vida media de teofilina relacionada con la edad y estados fisiológicos alterados.^¶

Absorción

La teofilina se absorbe rápida y completamente después de la administración oral en solución o en forma de dosificación oral sólida de liberación inmediata. Después de una dosis única de liberación inmediata de 5 mg / kg en adultos, se puede esperar una concentración sérica máxima media de aproximadamente 10 mcg / ml (rango 5-15 mcg / ml) 1-2 h después de la dosis. La administración conjunta de teofilina con alimentos o antiácidos no causa cambios clínicamente significativos en la absorción de teofilina a partir de formas de dosificación de liberación inmediata.

Las cápsulas Unicon (cápsula anhidra teofilina) ® contienen cientos de cuentas recubiertas de teofilina. Cada cuenta es un sistema de entrega individual de liberación extendida. Después de la disolución de las cápsulas, estas cuentas se liberan y distribuyen en el tracto gastrointestinal, minimizando así la probabilidad de altas concentraciones locales de teofilina en cualquier sitio en particular.

En un estudio de dosis múltiples de 6 días con 18 sujetos (con tasas de aclaramiento de teofilina entre 0,57 y 1,02 ml / kg / min) quien había ayunado durante la noche y 2 horas después de la administración de la mañana, Unicon (cápsula anhidra teofilina) ® administrado una vez al día en una dosis de 1500 mg produjo niveles séricos de teofilina que oscilaron entre 5.7 mcg / ml y 22 mcg / ml. Los valores medios mínimos y máximos fueron 11.6 mcg / mL y 18.1 mcg / mL, respectivamente, con una diferencia promedio de pico de 6.5 mcg / ml. La fluctuación media porcentual [Cmax – Cmin / Cmin) x 100] es igual al 80%. Un estudio de dosis única de 24 horas demostró un aumento aproximadamente proporcional en los niveles séricos a medida que la dosis aumentó de 600 a 1500 mg.

Tomar Unicon (cápsula anhidra de teofilina) ® con una comida con alto contenido de grasa puede provocar un aumento significativo en el nivel sérico máximo y en el grado de absorción de teofilina en comparación con la administración en ayunas (ver PRECAUCIONES, Interacciones Drogas / Alimentos).

Después de la administración de dosis única (8 mg / kg) de Unicon (cápsula anhidra de teofilina) ® a 20 sujetos normales que habían ayunado durante la noche y 2 horas después de la administración matutina, se obtuvieron concentraciones séricas máximas de teofilina de 4.8 ± 1.5 (DE) mcg / ml a las 13.3 ± ± 4.7 (DE) horas. La cantidad de la dosis absorbida fue aproximadamente del 13% a las 3 horas, del 31% a las 6 horas, del 55% a las 12 horas, del 70% a las 16 horas y del 88% a las 24 horas. El alcance de la biodisponibilidad de teofilina de Unicon (cápsula anhidra de teofilina) ® fue comparable al producto de liberación prolongada de 12 horas más utilizado cuando ambos productos se administraron cada 12 horas.

Distribución

Una vez que la teofilina ingresa a la circulación sistémica, aproximadamente el 40% se une a la proteína plasmática, principalmente a la albúmina. La teofilina sin unir se distribuye a lo largo del agua corporal, pero se distribuye mal en la grasa corporal. El volumen aparente de distribución de teofilina es de aproximadamente 0,45 L / kg (rango 0,3-0,7 L / kg) en función del peso corporal ideal. La teofilina pasa libremente a través de la placenta, hacia la leche materna y hacia el líquido cefalorraquídeo (LCR). Las concentraciones de teofilina en saliva se aproximan a las concentraciones séricas no unidas, pero no son confiables para el monitoreo rutinario o terapéutico a menos que se utilicen técnicas especiales. Un aumento en el volumen de distribución de teofilina, principalmente debido a la reducción en la unión a proteínas plasmáticas, ocurre en neonatos prematuros, pacientes con cirrosis hepática, acidemia no corregida, ancianos y mujeres durante el tercer trimestre del embarazo. En tales casos, el paciente puede mostrar signos de toxicidad a concentraciones séricas totales (unidas + no unidas) de teofilina en el rango terapéutico (10-20 mcg / ml) debido a concentraciones elevadas del fármaco no unido farmacológicamente activo. Del mismo modo, un paciente con disminución de la unión a teofilina puede tener una concentración total de fármaco subterapéutica, mientras que la concentración no unida farmacológicamente activa está en el rango terapéutico. Si solo se mide la concentración sérica total de teofilina, esto puede conducir a un aumento de dosis innecesario y potencialmente peligroso. En pacientes con unión a proteínas reducida, la medición de la concentración de teofilina en suero no unida proporciona un medio más confiable de ajuste de dosis que la medición de la concentración de teofilina en suero total. En general, las concentraciones de teofilina no unida deben mantenerse en el rango de 6-12 mcg / ml

Metabolismo

Después de la dosificación oral, la teofilina no sufre ninguna eliminación medible de primer paso. En adultos y niños mayores de un año de edad, aproximadamente el 90% de la dosis se metaboliza en el hígado. La biotransformación se realiza mediante desmetilación a 1-metilxantina y 3-metilxantina e hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La 1-metilxantina se hidroxila aún más, por xantina oxidasa, a ácido 1-metilúrico. Alrededor del 6% de una dosis de teofilina se N-metilato a cafeína. La desmetilación de teofilina a 3-metilxantina es catalizada por el citocromo P-450 1A2, mientras que los citocromos P-450 2E1 y P-450 3A3 catalizan la hidroxilación a ácido 1,3-dimetilúrico. La desmetilación a 1-metilxantina parece estar catalizada por el citocromo P-450 1A2 o un citocromo estrechamente relacionado. En los recién nacidos, la vía de N-desmetilación está ausente mientras que la función de la vía de hidroxilación es marcadamente deficiente. La actividad de estas vías aumenta lentamente a niveles máximos en un año de edad.

La cafeína y la 3-metilxantina son los únicos metabolitos teofilina con actividad farmacológica. La 3-metilxantina tiene aproximadamente una décima parte de la actividad farmacológica de teofilina y las concentraciones séricas en adultos con función renal normal son <1 mcg / ml. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la 3-metilxantina puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada. Las concentraciones de cafeína generalmente son indetectables en adultos, independientemente de la función renal. En los neonatos, la cafeína puede acumularse a concentraciones que se aproximan a la concentración de teofilina no metabolizada y, por lo tanto, ejercen un efecto farmacológico.

Tanto las vías de N-desmetilación como la hidroxilación de la biotransformación de teofilina tienen una capacidad limitada. Debido a la amplia variabilidad entre sujetos de la tasa de metabolismo teofilina, La no linealidad de la eliminación puede comenzar en algunos pacientes a concentraciones séricas de teofilina <10 mcg / ml. Dado que esta no linealidad produce cambios más que proporcionales en las concentraciones séricas de teofilina con cambios en la dosis, Es aconsejable aumentar o disminuir la dosis en pequeños incrementos para lograr los cambios deseados en las concentraciones séricas de teofilina (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN, Tabla VI). Predicción precisa de la dependencia de la dosis del metabolismo de teofilina en pacientes a priori no es posible, pero los pacientes con tasas de aclaramiento iniciales muy altas (p. ej., las bajas concentraciones séricas de teofilina en estado estacionario a dosis superiores a la media) tienen la mayor probabilidad de experimentar grandes cambios en la concentración sérica de teofilina en respuesta a los cambios en la dosis.

Excreción

En los recién nacidos, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. Más allá de los primeros tres meses de vida, aproximadamente el 10% de la dosis de teofilina se excreta sin cambios en la orina. El resto se excreta en la orina principalmente como ácido 1,3-dimetilúrico (35-40%), ácido 1-metilúrico (20-25%) y 3-metilxantina (15-20%). Dado que la poca teofilina se excreta sin cambios en la orina y desde los metabolitos activos de la teofilina (p. Ej., cafeína, 3-metilxantina) no se acumulan a niveles clínicamente significativos incluso frente a la enfermedad renal en etapa terminal, no es necesario ajustar la dosis de insuficiencia renal en adultos y niños> 3 meses de edad. En contraste, la gran fracción de la dosis de teofilina excretada en la orina como teofilina y cafeína sin cambios en los neonatos requiere una atención cuidadosa a la reducción de la dosis y un monitoreo frecuente de las concentraciones séricas de teofilina en los neonatos con función renal reducida (ver ADVERTENCIAS).

Concentraciones séricas en estado estacionario

Después de múltiples dosis de teofilina, el estado estacionario se alcanza en 30-65 horas (promedio de 40 horas) en adultos. En estado estacionario, en un régimen de dosificación con intervalos de 6 horas, la concentración mínima media esperada es aproximadamente el 60% de la concentración máxima media, suponiendo una vida media de teofilina de 8 horas. La diferencia entre las concentraciones máximas y mínimas es mayor en pacientes con un aclaramiento de teofilina más rápido. En pacientes con alto aclaramiento de teofilina y vidas medias de aproximadamente 4-5 horas, como niños de 1 a 9 años, la concentración sérica de teofilina en el seno puede ser solo del 30% del pico con un intervalo de dosificación de 6 horas. En estos pacientes, una formulación de liberación lenta permitiría un intervalo de dosificación más largo (8-12 horas) con una diferencia de pico / canal más pequeña.