Pitunal

Pitunal está indicado para el tratamiento agudo de la migraña con o sin aura en adultos.

Limitaciones de uso

• Úselo solo si se ha establecido un diagnóstico claro de migraña. Si un paciente no tiene respuesta para el primer ataque de migraña tratado con Pitunal, reconsidere el diagnóstico de migraña antes de que se administre Pitunal para tratar cualquier ataque posterior.
• Pitunal no está indicado para la prevención de ataques de migraña.
• La seguridad y la eficacia de Pitunal no se han establecido para el dolor de cabeza en racimo.

Información de dosificación

La dosis recomendada es una sola tableta de Pitunal (Pitunaltriptan 2.5 mg) tomada por vía oral con fluidos.

Si la migraña se repite después del alivio inicial, se puede tomar una segunda tableta, siempre que haya un intervalo de al menos 2 horas entre las dosis. La dosis diaria total de Pitunal no debe exceder las 3 tabletas (3 x 2.5 mg por período de 24 horas).

No hay evidencia de que una segunda dosis de Pitunal sea efectiva en pacientes que no responden a una primera dosis del medicamento para el mismo dolor de cabeza.

No se ha establecido la seguridad de tratar un promedio de más de 4 ataques de migraña en un período de 30 días.

Pitunal está contraindicado en pacientes con:

• Enfermedad isquémica de la arteria coronaria (CAD) (p. Ej. angina de pecho, historia de infarto de miocardio o isquemia silenciosa documentada) o vasoespasmo de la arteria coronaria, incluida la angina de Prinzmetal.
• Síndrome de Wolff-Parkinson-White o arritmias asociadas con otros trastornos de la vía de conducción de accesorios cardíacos.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT) o antecedentes de migraña hemipléjica o basilar porque estos pacientes tienen un mayor riesgo de accidente cerebrovascular.
• Enfermedad vascular periférica.
• Enfermedad isquémica intestinal.
• Hipertensión no controlada.
• Uso reciente (es decir., dentro de las 24 horas) de otro agonista 5-HT1, un medicamento que contiene ergotamina o tipo ergot, como dihidroergotamina (DHE) o metisergida.
• Hipersensibilidad a Pitunal (angioedema y anafilaxia observados).

ADVERTENCIAS

Incluido como parte de la PRECAUCIONES sección.

PRECAUCIONES

Isquemia miocárdica, infarto de miocardio y angina de Prinzmetal

Pitunal está contraindicado en pacientes con CAD isquémico o vasoespastico. Ha habido informes poco frecuentes de reacciones adversas cardíacas graves, incluido infarto agudo de miocardio, que ocurren dentro de unas pocas horas después de la administración de Pitunal. Algunas de estas reacciones ocurrieron en pacientes sin CAD conocido. Pitunal puede causar vasoespasmo de la arteria coronaria (angina de Prinzmetal), incluso en pacientes sin antecedentes de CAD

Realice una evaluación cardiovascular en pacientes sin tratamiento previo con triptanos que tengan múltiples factores de riesgo cardiovascular (p. Ej., aumento de la edad, diabetes, hipertensión, tabaquismo, obesidad, antecedentes familiares fuertes de CAD) antes de recibir Pitunal. No administre Pitunal si hay evidencia de CAD o vasoespasmo de la arteria coronaria [ver CONTRAINDICACIONES]. Para los pacientes con múltiples factores de riesgo cardiovascular que tienen una evaluación cardiovascular negativa, considere administrar la primera dosis de Pitunal en un entorno supervisado médicamente y realizar un electrocardiograma (ECG) inmediatamente después de la administración de Pitunal. Para tales pacientes, considere la evaluación cardiovascular periódica en usuarios intermitentes a largo plazo de Pitunal.

Arritmias

Se han informado alteraciones potencialmente mortales del ritmo cardíaco, incluida la taquicardia ventricular y la fibrilación ventricular que conducen a la muerte dentro de unas pocas horas después de la administración de agonistas 5-HT1. Suspenda Pitunal si se producen estas perturbaciones. Pitunal está contraindicado en pacientes con síndrome de Wolff-Parkinson-White o arritmias asociadas con otros trastornos de la vía de conducción de accesorios cardíacos.

Dolor en el pecho, la garganta, el cuello y la mandíbula / estanqueidad / presión

Se han informado sensaciones de dolor, opresión, presión y pesadez en el pecho, la garganta, el cuello y la mandíbula después del tratamiento con Pitunal y generalmente son de origen no cardíaco. Sin embargo, realice una evaluación cardíaca si estos pacientes tienen un alto riesgo cardíaco. El uso de Pitunal está contraindicado en pacientes con CAD y aquellos con angina de Prinzmetal.

Eventos cerebrovasculares

Se han notificado hemorragias cerebrales, hemorragia subaracnoidea, accidente cerebrovascular y otros eventos cerebrovasculares en pacientes tratados con agonistas 5-HT1, y algunos han resultado en muertes. En varios casos, parece posible que los eventos cerebrovasculares fueran primarios, ya que el agonista se administró con la creencia incorrecta de que los síntomas experimentados eran consecuencia de la migraña, cuando no lo eran.

Antes de tratar los dolores de cabeza en pacientes no diagnosticados previamente como migrañeros, y en migrañeros que presentan síntomas atípicos de la migraña, deben excluirse otras afecciones neurológicas potencialmente graves. Pitunal está contraindicado en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT

Otras reacciones de vasoespasmo

Pitunal puede causar reacciones vasoespasticas no coronarias, como isquemia vascular periférica, isquemia e infarto vascular gastrointestinal (que se presenta con dolor abdominal y diarrea con sangre), infarto esplénico y síndrome de Raynaud. En pacientes que experimentan síntomas o signos sugestivos de una reacción vasoespástica después del uso de cualquier agonista 5HT1, descarte una reacción vasoespástica antes de usar Pitunal.

Se han informado informes de ceguera transitoria y permanente y pérdida de visión parcial significativa con el uso de agonistas 5-HT1. Dado que los trastornos visuales pueden ser parte de un ataque de migraña, no se ha establecido claramente una relación causal entre estos eventos y el uso de agonistas 5-HT1.

Medicación Sobreutilización Dolor de cabeza

Uso excesivo de drogas agudas de migraña (p. Ej., ergotamina, triptanos, opioides o combinación de estos medicamentos durante 10 o más días al mes) puede provocar exacerbación del dolor de cabeza (desempeño de la medicación). El dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos puede presentarse como dolores de cabeza diarios similares a la migraña o como un marcado aumento en la frecuencia de los ataques de migraña. Puede ser necesaria la desintoxicación de pacientes, incluida la abstinencia de los medicamentos sobreutilizados y el tratamiento de los síntomas de abstinencia (que a menudo incluye un empeoramiento transitorio del dolor de cabeza).

Síndrome de serotonina

El síndrome de serotonina puede ocurrir con Pitunal, particularmente durante la administración conjunta con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de noradrenalina de serotonina (IRSN), antidepresivos tricíclicos (ATC) e inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO). Los síntomas del síndrome de serotonina pueden incluir cambios en el estado mental (p. Ej., agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autónoma (p. ej., taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), aberraciones neuromusculares (p. ej., hiperreflexia, incoordinación) y / o síntomas gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea). El inicio de los síntomas generalmente ocurre dentro de los minutos o horas posteriores a la recepción de una dosis nueva o mayor de un medicamento serotoninérgico. Suspender el Pitunal si se sospecha el síndrome de serotonina.

Aumento de la presión arterial

Se ha informado una elevación significativa de la presión arterial, incluida una crisis hipertensiva con deterioro agudo de los sistemas de órganos, en raras ocasiones en pacientes tratados con agonistas 5-HT1, incluidos pacientes sin antecedentes de hipertensión.

Monitoree la presión arterial en pacientes tratados con Pitunal. Pitunal está contraindicado en pacientes con hipertensión no controlada.

Reacciones anafilácticas / anafilactoides

Ha habido informes de anafilaxia, anafilactoides y reacciones de hipersensibilidad, incluido angioedema en pacientes que reciben Pitunal. Tales reacciones pueden ser potencialmente mortales o fatales. En general, las reacciones anafilácticas a los medicamentos tienen más probabilidades de ocurrir en individuos con antecedentes de sensibilidad a múltiples alérgenos. Pitunal está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad a Pitunal.

Información de asesoramiento del paciente

Ver Etiquetado de pacientes aprobado por la FDA (INFORMACIÓN DE PACIENTES)

Isquemia miocárdica y / o infarto, angina de Prinzmetal, otras reacciones vasospásticas y eventos cerebrovasculares

Informe a los pacientes que Pitunal puede causar reacciones adversas cardiovasculares graves, como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, que pueden provocar hospitalización e incluso la muerte. Aunque pueden ocurrir reacciones cardiovasculares graves sin síntomas de advertencia, indique a los pacientes que estén alertas por los signos y síntomas del dolor en el pecho, falta de aliento, debilidad, dificultad para hablar y pídales que soliciten asesoramiento médico al observar cualquier signo o síntoma indicativo. Indique a los pacientes que busquen consejo médico si tienen síntomas de otras reacciones vasoespásticas.

Reacciones anafilácticas / anafilactoides

Informe a los pacientes que se han producido reacciones anafilácticas / anafilactoides en pacientes que reciben Pitunal. Tales reacciones pueden ser potencialmente mortales o fatales. En general, las reacciones anafilácticas a los medicamentos tienen más probabilidades de ocurrir en individuos con antecedentes de sensibilidad a múltiples alérgenos.

Medicación Sobreutilización Dolor de cabeza

Informe a los pacientes que el uso de medicamentos para tratar las migrañas agudas durante 10 o más días al mes puede provocar una exacerbación del dolor de cabeza y alentar a los pacientes a registrar la frecuencia de dolor de cabeza y el uso de drogas (p. Ej., manteniendo un diario de dolor de cabeza).

Síndrome de serotonina

Informe a los pacientes sobre el riesgo del síndrome de serotonina con el uso de Pitunal u otros triptanos, particularmente durante el uso combinado con ISRS, IRSN, TCA e inhibidores de la MAO.

Embarazo

Informe a los pacientes que Pitunal no debe usarse durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto.

Madres lactantes

Informe a los pacientes que notifiquen a su proveedor de atención médica si están amamantando o si planean amamantar.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

El potencial carcinogénico del Pitunaltriptan administrado por vía oral se evaluó en un estudio de 84 semanas en ratones (4, 13 y 40 mg / kg / día), un estudio de 104 semanas en ratas (8.5, 27 y 85 mg / kg / día), y un estudio de 26 semanas en p53 (+/-) ratones transgénicos 20. Aunque no se logró una dosis máxima tolerada en el estudio de ratones de 84 semanas y en ratas hembras, las exposiciones plasmáticas a las dosis más altas estudiadas fueron más altas que las logradas en humanos con la dosis humana máxima recomendada (MRHD) de 7.5 mg / día. No hubo aumentos en la incidencia de tumores en el estudio de ratones de 84 semanas a dosis que producen exposiciones plasmáticas (AUC) 140 veces más que en humanos en el MRHD. En el estudio de ratas, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenomas pituitarios en hombres solo a 85 mg / kg / día, una dosis asociada con un AUC plasmático 250 veces mayor que en humanos en el MRHD. En las 26 semanas p53(+/-) estudio transgénico de ratones, La incidencia de sarcomas subcutáneos aumentó en las mujeres a dosis de 200 y 400 mg / kg / día.

Estos sarcomas se asociaron con transpondedores de identificación de animales implantados por vía subcutánea, y no se consideran relevantes para los humanos. No hubo otros aumentos en la incidencia de tumores de ningún tipo en ningún grupo de dosis.

Mutagénesis

El pitunaltriptán fue clastogénico en cultivos de linfocitos humanos, en ausencia de activación metabólica. En el ensayo de mutación inversa bacteriana (prueba de Ames), el Pitunaltriptán produjo una respuesta equívoca en ausencia de activación metabólica. El titunaltriptán fue negativo en un in vitro ensayo de linfoma de ratón tk y an in vivo prueba de micronúcleos de médula ósea de ratón.

Deterioro de la fertilidad

Las ratas macho y hembra se dosificaron por vía oral con Pitunaltriptan antes y durante el apareamiento y en hembras hasta la implantación, a dosis de 100, 500 y 1000 mg / kg / día (equivalente a aproximadamente 130, 650 y 1300 veces el MRHD en un mg / metro ² base). En todos los niveles de dosis, hubo un aumento en el número de hembras que se aparearon el primer día de emparejamiento en comparación con los animales de control. Esto ocurrió junto con una prolongación del ciclo estral. Además, las hembras tenían un número medio disminuido de cuerpos lúteos y, en consecuencia, un menor número de fetos vivos por camada, lo que sugería un deterioro parcial de la ovulación. No hubo otros efectos relacionados con la fertilidad.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría C

No hay ensayos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas; por lo tanto, Pitunaltriptan debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Cuando a las ratas preñadas se les administró Pitunaltriptan durante el período de organogénesis a dosis orales de 100, 500 y 1000 mg / kg / día (equivalente a 130, 650 y 1300 veces la dosis humana máxima recomendada [MRHD] de 7,5 mg / día en mg / m²) hubo aumentos relacionados con la dosis en la incidencia de fetos con uréteres dilatados, cavitación pélvica unilateral y bilateral, hidronefrosis, e hidroteradores. No se estableció una dosis sin efecto para los efectos renales. Esto significa un síndrome de efectos relacionados en un órgano específico en el embrión en desarrollo en todos los grupos tratados, que es consistente con un ligero retraso en la maduración fetal. Este retraso también se indicó por una mayor incidencia relacionada con el tratamiento de osificación incompleta de las esternebras, el cráneo y los huesos nasales en todos los grupos tratados. Se observaron pesos fetales reducidos y una mayor incidencia de embrioletalidad en ratas tratadas; Se produjo un aumento en la embrioletalidad tanto en el estudio de desarrollo embrio-fetal como en el estudio de desarrollo prenatal-postnatal. No se observó un aumento en la embrioletalidad en el nivel de dosis más bajo estudiado (100 mg / kg / día, equivalente a 130 veces el MRHD en mg / m²). Cuando se dosificaron conejas preñadas durante la organogénesis a dosis orales de hasta 80 mg / kg / día (equivalente a 210 veces el MRHD en mg / m²), no se observaron efectos sobre el desarrollo fetal.

Madres lactantes

No se sabe si el Pitunaltriptan se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de Pitunal, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

En ratas, la dosificación oral con Pitunaltriptan dio como resultado niveles de Pitunaltriptan y / o sus metabolitos en la leche hasta cuatro veces más altos que en el plasma.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Pitunal en pacientes menores de 18 años. No se identificaron reacciones adversas adicionales en pacientes pediátricos en función de la experiencia posterior a la comercialización que no se identificaron previamente en adultos.

Uso geriátrico

Las concentraciones sanguíneas medias de Pitunaltriptan en pacientes de edad avanzada fueron 1.5 a 2 veces más altas que las observadas en adultos más jóvenes. No es necesario ajustar la dosis.

Pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis cuando se administra Pitunal a pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.

No existe experiencia clínica o farmacocinética con Pitunal en pacientes con insuficiencia hepática grave. Debido a que se predice un aumento de más de dos veces en el AUC en pacientes con insuficiencia hepática grave, existe un mayor potencial de eventos adversos en estos pacientes y, por lo tanto, Pitunal debe usarse con precaución en esa población.

Las siguientes reacciones adversas se describen en otra parte de otras secciones del etiquetado:

• Isquemia miocárdica, infarto de miocardio y angina de Prinzmetal
• Arritmias
• Dolor / opresión en el pecho, la garganta, el cuello y / o la mandíbula
• Eventos cerebrovasculares
• Otras reacciones de vasoespasmo
• Medicación sobreutilización del dolor de cabeza
• Síndrome de serotonina
• Aumentos en la presión arterial
• Reacciones de hipersensibilidad

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Pitunal se evaluó en cuatro ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo, a corto plazo. Estos ensayos involucraron a 2392 pacientes (1554 con Pitunal 2.5 mg y 838 con placebo). En estos ensayos a corto plazo, los pacientes eran predominantemente mujeres (88%) y caucásicas (94%) con una edad media de 42 años (rango 18-69). Los eventos adversos emergentes del tratamiento que ocurrieron con mayor frecuencia después de la administración de Pitunal 2.5 mg (es decir., en al menos el 2% de los pacientes), y con una incidencia ≥ 1% mayor que con placebo, fueron mareos, parestesia, dolor de cabeza, boca seca, fatiga, enrojecimiento, sensación de calor o frío, dispepsia, dolor esquelético y dolor en el pecho. En un estudio abierto a largo plazo en el que se permitió a 496 pacientes tratar múltiples ataques de migraña con Pitunal 2.5 mg durante hasta 1 año, el 5% de los pacientes (n = 26) interrumpieron debido a eventos adversos emergentes del tratamiento.

La Tabla 1 enumera los eventos adversos emergentes del tratamiento informados dentro de las 48 horas posteriores a la administración del fármaco que ocurrieron con Pitunal 2.5 mg con una incidencia de ≥ 2% y más a menudo que con placebo, en los cuatro ensayos controlados con placebo. Los eventos citados reflejan la experiencia adquirida en condiciones estrechamente controladas de ensayos clínicos en una población de pacientes altamente seleccionada. En la práctica clínica real o en otros ensayos clínicos, estas estimaciones de incidencia pueden no aplicarse, ya que las condiciones de uso, el comportamiento de notificación y los tipos de pacientes tratados pueden diferir.

Tabla 1: Eventos adversos emergentes del tratamiento informados dentro de las 48 horas (incidencia ≥ 2% y mayor que el placebo) de pacientes en cuatro ensayos de migraña controlados con placebo agrupados

La incidencia de eventos adversos en ensayos clínicos no aumentó cuando se usaron hasta 3 dosis en 24 horas. La incidencia de eventos adversos en ensayos clínicos controlados con placebo no se vio afectada por el género, la edad o los medicamentos concomitantes comúnmente utilizados por los pacientes con migraña. No hubo datos suficientes para evaluar el impacto de la raza en la incidencia de eventos adversos.

Otros eventos observados en asociación con la administración de Pitunal

La incidencia de eventos adversos informados con frecuencia en cuatro ensayos controlados con placebo se presenta a continuación. Los eventos se clasifican además dentro de las categorías del sistema corporal. Los eventos adversos frecuentes son los que ocurren en al menos 1/100 pacientes.

Sistema nervioso central y periférico: disestesia e hipoestesia.

Gastrointestinal: vómitos, dolor abdominal y diarrea.

Cuerpo en su conjunto : dolor.

Psiquiátrico: insomnio y ansiedad.

Respiratorio: sinusitis y rinitis.

Trastornos de la visión: visión anormal.

Piel y apéndices : la sudoración aumentó.

Trastornos auditivos y vestibulares: tinnitus.

Frecuencia cardíaca y ritmo : palpitación.

Experiencia de postmarketing

Se identificaron las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de Pitunal. Debido a que estos eventos se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a drogas.

Sistema nervioso central y periférico: Convulsiones.

La vida media de eliminación de Pitunaltriptan es de 26 horas. Por lo tanto, el monitoreo de pacientes después de una sobredosis con Pitunaltriptan debe continuar durante al menos 48 horas o mientras persistan los síntomas o signos. No existe un antídoto específico para el Pitunaltriptán. Se desconoce qué efecto tiene la hemodiálisis o la diálisis peritoneal en las concentraciones séricas de Pitunaltriptan.

La farmacocinética de Pitunaltriptan es similar en pacientes con migraña y sujetos sanos.

Absorción

Las concentraciones sanguíneas máximas medias (Cmáx) en pacientes se alcanzan aproximadamente de 2 a 4 horas después de la administración de una dosis oral única de Pitunaltriptan 2.5 mg. La biodisponibilidad absoluta de una dosis oral de Pitunaltriptan 2.5 mg en sujetos sanos es de aproximadamente 20% en hombres y 30% en mujeres. Los alimentos no tienen un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de Pitunaltriptan, pero retrasan el tmax en una hora.

Distribución

La unión de Pitunaltriptan a proteínas séricas es baja (aproximadamente 15%). La unión reversible a las células sanguíneas en equilibrio es aproximadamente del 60%, lo que resulta en una proporción sangre: plasma de aproximadamente 2: 1 tanto en hombres como en mujeres. El volumen medio de distribución en estado estacionario de Pitunaltriptan después de la administración intravenosa de 0.8 mg es 4.2 L / kg en hombres y 3.0 L / kg en mujeres.

Metabolismo

in vitro, el citocromo P450 1A2 parece ser la enzima principal involucrada en el metabolismo del pitunaltriptán. Después de la administración de una dosis oral única de 2.5 mg de Pitunaltriptán radiomarcado a sujetos sanos masculinos y femeninos, el 32% de la dosis se recuperó en orina y el 62% en heces. Los compuestos radiomarcados excretados en la orina no cambiaron Pitunaltriptán, Pitunaltriptán hidroxilado, N-acetil desmetil Pitunaltriptán, N-acetil desmetil Pitunaltriptán hidroxilado y desmetil Pitunaltriptán, junto con varios otros metabolitos menores. Desmetil Pitunaltriptan tiene una menor afinidad por los receptores 5-HT1B / 1D en comparación con el compuesto original. El metabolito N-acetil desmetil no tiene una afinidad significativa por los receptores 5-HT. La actividad de los otros metabolitos es desconocida.

Eliminación

Después de una dosis intravenosa, el aclaramiento medio de Pitunaltriptan fue de 220 y 130 ml / min en hombres y mujeres, respectivamente. El aclaramiento renal representó aproximadamente el 40% (82 ml / min) y el 45% (60 ml / min) del aclaramiento total en hombres y mujeres, respectivamente. La vida media de eliminación terminal de Pitunaltriptan en hombres y mujeres es de aproximadamente 26 horas.