Frovex

Frovex está indicado para el tratamiento agudo de migrañas con o sin aura en adultos.

Restricciones de aplicación

• solo use si se ha determinado un diagnóstico claro de migraña. Si un paciente no responde al primer ataque de migraña tratado con Frovex, considere diagnosticar migraña antes de administrar Frovex para tratar las convulsiones posteriores.
• Frovex no está indicado para la prevención de ataques de migraña.
• La seguridad y la eficacia de Frovex no se han demostrado en el dolor de cabeza en racimo.

Información de dosificación

la dosis recomendada es una tableta única de Frovex (Frovextriptan 2.5 mg), que se toma por vía oral con líquidos.

Si la migraña reaparece después del alivio inicial, se puede tomar una segunda tableta si hay un intervalo de al menos 2 horas entre las dosis. La dosis diaria total de Frovex no debe exceder las 3 tabletas (3 x 2.5 mg por 24 horas).

no hay evidencia de que una segunda dosis de Frovex sea efectiva en pacientes que no responden a una primera dosis del medicamento con el mismo dolor de cabeza.

No se ha establecido la seguridad de tratar un promedio de más de 4 ataques de migraña durante un período de 30 días.

Frovex está contraindicado en pacientes con:

• Enfermedad coronaria isquémica (ECA) (p. Ej. angina de pecho, una historia de infarto de miocardio o isquemia de silencio documentada) o vasoespasmo de las arterias coronarias, incluida la angina de Prinzmetal.
• Síndrome de Wolff-Parkinson-White o arritmias relacionadas con otros trastornos cardíacos accesorios.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico temporal (AIT) o antecedentes de migrañas hemipléjicas o basilares, ya que estos pacientes tienen un mayor riesgo de accidente cerebrovascular.
• Enfermedad vascular periférica.
• Enfermedad isquémica intestinal.
• hipertensión no controlada.
• Último uso (es decir., dentro de las 24 horas) de otro agonista 5-HT1, un ergotamina o ergotipeditamento como la dihidroergotamina (DHE) o el metilérgico.
• Hipersensibilidad a Frovex (angioedema y anafilaxia)).

ADVERTENCIAS

Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.

PRECAUCIONES

Isquemia miocárdica, infarto de miocardio y Prinzmetal-Angina

Frovex está contraindicado en pacientes con CAD isquémico o vasoespastico. Ha habido informes poco frecuentes de efectos secundarios cardíacos graves, incluido un infarto agudo de miocardio, que ocurrieron dentro de unas pocas horas de la administración de Frovex. Algunas de estas reacciones ocurrieron en pacientes sin CAD conocido. Frovex puede causar vasoespasmo de la arteria coronaria (prinzmetal-angina), incluso en pacientes sin antecedentes de CAD

Realice una evaluación cardiovascular en pacientes sin tratamiento previo con triptanos con múltiples factores de riesgo cardiovascular (p. Ej., aumento de la edad, diabetes, presión arterial alta, tabaquismo, obesidad, antecedentes familiares fuertes de CAD) antes de recibir Frovex. No administre Frovex si hay signos de CAD o vasoespasmo de la arteria coronaria [ver CONTRAINDICACIONES]. En pacientes con múltiples factores de riesgo cardiovascular que tienen una calificación cardiovascular negativa, debe administrar la primera dosis de Frovex en un entorno médicamente monitoreado y realizar un electrocardiograma (EKG) inmediatamente después de la administración de Frovex. Considere la evaluación cardiovascular regular para usuarios intermitentes a largo plazo de Frovex para dichos pacientes.

Arritmias

Se han informado arritmias cardíacas potencialmente mortales, como taquicardia ventricular y fibrilación ventricular, que conducen a la muerte, dentro de unas pocas horas después de la administración de agonistas 5-HT1. Detenga Frovex si se producen estos trastornos. Frovex está contraindicado en pacientes con síndrome de Wolff-Parkinson-White o arritmias que están asociados con otros trastornos de la ruta del corazón-accesorio.

Dolor en el pecho, garganta, cuello y mandíbula / opresión / presión

Se han informado sensaciones de dolor, opresión, presión y pesadez en el seno, la garganta, el cuello y la mandíbula después del tratamiento con Frovex y generalmente no son de origen cardíaco. Sin embargo, haga una prueba cardíaca si estos pacientes tienen un alto riesgo cardíaco. Frovex está contraindicado en pacientes con CAD y pacientes con Prinzmetal-angina.

Eventos cerebrovasculares

Se han informado hemorragias cerebrales, hemorragias subaracnoides, accidentes cerebrovasculares y otros eventos cerebrovasculares en pacientes tratados con agonistas 5-HT1, y algunos han resultado en muertes. En varios casos, parece que los eventos cerebrovasculares fueron primarios, y el agonista recibió la suposición errónea de que los síntomas experimentados fueron el resultado de migrañas cuando no lo era.

Antes de tratar los dolores de cabeza en pacientes que no han sido diagnosticados previamente con migrañas y en migrañas que experimentan síntomas atípicos para las migrañas, deben excluirse otros trastornos neurológicos potencialmente graves. Frovex está contraindicado en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT

Otras reacciones de vasoespasmo

Frovex puede causar reacciones vasoespásticas no coronarias, como isquemia vascular periférica, isquemia e infarto vascular gastrointestinal (con dolor abdominal y diarrea con sangre), infarto de leche y síndrome de Raynaud. En pacientes que experimentan síntomas o signos de reacción vasoesástica después de usar un agonista 5ht1, debe descartar una reacción vasoesástica antes de usar Frovex.

Se han informado informes de ceguera temporal y permanente y pérdida de visión parcial significativa utilizando agonistas 5-HT1. Debido a que las perturbaciones visuales pueden ser parte de un ataque de migraña, no se ha establecido claramente una relación causal entre estos eventos y el uso de agonistas 5-HT1.

Medicamentos sobreutilizan el dolor de cabeza

Uso excesivo de medicamentos agudos para la migraña (p. Ej. La ergotamina, el triptano, los opioides o una combinación de estos medicamentos durante 10 o más días al mes) pueden empeorar el dolor de cabeza (medicamento del exceso de uso del dolor de cabeza). Sobreutilización de medicamentos El dolor de cabeza puede ocurrir como un dolor de cabeza diario similar a la migraña o como un aumento significativo en la frecuencia de los ataques de migraña. Puede ser necesaria la desintoxicación de pacientes, incluida la retirada de medicamentos sobreutilizados y el tratamiento de los síntomas de abstinencia (que a menudo implican un empeoramiento temporal del dolor de cabeza).

Síndrome de serotonina

El síndrome de serotonina puede ocurrir en Frovex, especialmente durante la administración concomitante con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenalina (IRSN), antidepresivos tricíclicos (TCA) e inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO).. Los síntomas del síndrome de serotonina pueden incluir cambios en el estado psicológico (p. Ej., agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autónoma (p. ej.Taquicardia, presión arterial inestable, hipertermia), aberraciones neuromusculares (p. ej. Hiperreflexia, coordinación) y / o síntomas gastrointestinales (p. Ej., náuseas, vómitos, diarrea). Los síntomas generalmente ocurren dentro de los minutos o horas posteriores a la recepción de una dosis nueva o mayor de un medicamento serotoninérgico. Detenga Frovex si se sospecha el síndrome de serotonina.

Aumento de la presión arterial

Se han notificado casos raros de aumentos significativos de la presión arterial, incluida una crisis hipertensiva con deterioro agudo de los sistemas de órganos, en pacientes tratados con agonistas 5-HT1, incluida una crisis hipertensiva.

Monitoree la presión arterial en pacientes tratados con Frovex. Frovex está contraindicado en pacientes con hipertensión no controlada.

Reacciones anafilácticas / anafilactoides

Ha habido informes de anafilaxia, anafilactoides y reacciones de hipersensibilidad, incluido angioedema, en pacientes que reciben Frovex. Tales reacciones pueden ser potencialmente mortales o fatales. En general, las reacciones anafilácticas a los medicamentos tienen más probabilidades de ocurrir en personas con antecedentes de sensibilidad a múltiples alérgenos. Frovex está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a Frovex.

Información de asesoramiento al paciente

Por favor refiérase Información del paciente aprobada por la FDA (INFORMACIÓN DEL PACIENTE)

Isquemia y / o infarto de miocardio, angina de metal del príncipe, otras reacciones vasoespásticas y eventos cerebrovasculares

Informe a los pacientes que Frovex puede causar efectos secundarios cardiovasculares graves, como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, lo que puede provocar hospitalización e incluso la muerte. Aunque pueden ocurrir reacciones cardiovasculares graves sin síntomas de advertencia, indique a los pacientes que estén al tanto de los signos y síntomas del dolor en el pecho, la falta de aliento, la debilidad y la agudeza del habla, y pídales que busquen consejo médico al observar signos o síntomas indicativos . Indique a los pacientes que busquen consejo médico si tiene síntomas de otras reacciones vasoespásticas.

Reacciones anafilácticas / anafilactoides

Dígales a los pacientes que se han producido reacciones anafilácticas / anafilactoides en pacientes que reciben Frovex. Tales reacciones pueden ser potencialmente mortales o fatales. En general, las reacciones anafilácticas a los medicamentos tienen más probabilidades de ocurrir en personas con antecedentes de sensibilidad a múltiples alérgenos.

Medicamentos sobreutilizan el dolor de cabeza

Informe a los pacientes que tomar medicamentos para la migraña aguda 10 o más días al mes puede empeorar el dolor de cabeza y alentar a los pacientes a registrar la frecuencia de los dolores de cabeza y el uso de drogas (p. Ej. realizando un diario de dolor de cabeza).

Síndrome de serotonina

Informe a los pacientes sobre el riesgo de síndrome serotoninérgico con Frovex u otros triptanos, especialmente durante el uso combinado con ISRS, IRSN, TCA e inhibidores de la MAO.

Embarazo

Informe a los pacientes que Frovex no debe usarse durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto.

Lactancia materna

Informe a los pacientes que notifiquen a su médico si desea amamantar o amamantar.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

El potencial carcinogénico del frovextriptán administrado por vía oral se encontró en un estudio de 84 semanas en ratones (4to, 13 y 40 mg / kg / día) Un estudio de 104 semanas en ratas (8vo) examinado.5, 27 y 85 mg / kg / día) y un estudio de 26 semanas sobre p53 transgénico (+ / -) Ratones (20, 62,5, 200 y 400 mg / kg / día). Aunque no se logró una dosis máxima tolerada en el estudio de ratones de 84 semanas y en ratas hembras, las exposiciones plasmáticas en las dosis más altas examinadas fueron más altas con la dosis máxima recomendada (MRHD) de 7 que en humanos. 5 mg / día. No hubo aumento en la incidencia de tumores en el estudio de ratones de 84 semanas a dosis que producen cargas plasmáticas (AUC) 140 veces más que en humanos en el MRHD. En el estudio de ratas, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenomas hipofisarios en hombres solo a 85 mg / kg / día, una dosis, que estaba conectado a un AUC de plasma, 250 veces más alto que en humanos en MRHD. En el estudio transgénico de ratones de 26 semanas con p53 (+ / - ) La incidencia de sarcomas subcutáneos en mujeres aumentó a dosis de 200 y 400 mg / kg / día.

Estos sarcomas se han asociado con transpondedores de identificación de animales implantados por vía subcutánea y no se consideran relevantes para los humanos. No hubo más aumentos en la incidencia de tumores de ningún tipo en ningún grupo de dosis.

Mutagénesis

El frovextriptán fue clastogénico en cultivos linfocitos humanos sin activación metabólica. En el ensayo de mutación inversa bacteriana (prueba de Ames), Frovextriptan condujo a una reacción ambigua si faltaba la activación metabólica. Frovextriptan estaba en uno in vitro Ensayo de tk de linfoma de ratón y uno in vivo Micronúcleos de médula ósea de ratón con prueba negativa.

Deterioro de la fertilidad

Se administraron ratas macho y hembra antes y durante el apareamiento y en mujeres hasta la implantación oral con frovextriptán en dosis de 100, 500 y 1000 mg / kg / día (corresponde a aproximadamente 130, 650 y 1300 veces el MRHD en mg / m ₂ - base) medida). En todos los niveles de dosis, hubo un aumento en el número de hembras apareadas en el primer día de apareamiento en comparación con el control. Esto se hizo en relación con una extensión del ciclo de celo. Además, las mujeres tenían un número promedio reducido de cuerpos lúteos y, en consecuencia, un menor número de fetos vivos por camada, lo que indicaba que la ovulación estaba parcialmente afectada. No hubo otros efectos de fertilidad.

Uso en ciertas poblaciones

Embarazo

Embarazo categoría C

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas; por lo tanto, Frovextriptan solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Si ratas preñadas frovextriptán durante la organogénesis en dosis orales de 100, Se administraron 500 y 1000 mg / kg / día (corresponde a los 130 -, 650 y 1300 veces la dosis humana máxima recomendada [MRHD] de 7.5 mg / día a mg / m y # 38; sup2; - base) hubo aumentos relacionados con la dosis en fetos con escaleras urinarias extendidas, cavitación de cuenca unilateral y bilateral, Hidronefrosis e hidroteradores. No se ha establecido una dosis sin efecto para los efectos renales. Esto significa un síndrome de efectos relacionados en un órgano en particular en el embrión en desarrollo en todos los grupos tratados, que se acompaña de un ligero retraso en la maduración fetal. Este retraso también se indicó por una mayor incidencia relacionada con el tratamiento de la osificación incompleta de las esternebras, los huesos del cráneo y la nariz en todos los grupos tratados. Se han observado PESOS fetales reducidos y una mayor incidencia de embrioletalia en ratas tratadas; Se produjo un aumento en el estudio de desarrollo embrio-fetal tanto en el estudio de desarrollo embrio-fetal como en el estudio de desarrollo prenatal-postnatal. A la dosis más baja examinada (100 mg / kg / día, corresponde a 130 veces el MRHD en mg / m²), no se observó aumento en la mortalidad de embriones). Cuando las conejas preñadas se dosificaron en dosis orales de hasta 80 mg / kg / día durante la organogénesis (equivalente a 210 veces el MRHD en mg / m²), no se observaron efectos sobre el desarrollo fetal.

Lactancia materna

No se sabe si el frovextriptán se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y pueden producirse efectos secundarios graves en la lactancia materna Frovex, se debe decidir la importancia del medicamento para la madre si deja de amamantar o deja de tomar el medicamento.

En ratas, la dosificación oral con frovextriptán resultó en hasta cuatro veces el contenido de frovextriptán y / o sus metabolitos en la leche que en el plasma.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Frovex en pacientes menores de 18 años. No se encontraron efectos secundarios adicionales en pacientes pediátricos según la experiencia posterior a la comercialización que no se encontró previamente en adultos.

Aplicación geriátrica

Las concentraciones sanguíneas medias de frovextriptán en los ancianos fueron de 1.5 a 2 veces más altas que en los adultos más jóvenes. No se requiere ajuste de dosis.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis cuando Frovex se administra a pacientes con disfunción hepática leve a moderada.

No existe experiencia clínica o farmacocinética con Frovex en pacientes con disfunción hepática grave. Debido a que se predice que los pacientes con disfunción hepática grave aumentarán el AUC más de dos veces, estos pacientes tienen un mayor potencial de eventos adversos y, por lo tanto, Frovex debe usarse con precaución en esta población.

Los siguientes efectos secundarios se describen en otra parte de otras secciones de la etiqueta:

• Isquemia miocárdica, infarto de miocardio y prinzmetal-angina
• Arritmias
• Dolor en el pecho, garganta, cuello y / o mandíbula / opresión / presión
• Eventos cerebrovasculares
• Otras reacciones de vasoespasmo
• Medicamentos sobreutilizan el dolor de cabeza
• Síndrome de serotonina
• Aumento de la presión arterial
• reacciones de hipersensibilidad

experiencia en estudios clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Frovex se ha estudiado en cuatro ensayos aleatorios, doble ciego, controlados con placebo a corto plazo. Estos estudios incluyeron 2392 pacientes (1554 con Frovex 2.5 mg y 838 con placebo). En estos estudios a corto plazo, los pacientes eran predominantemente mujeres (88%) y caucásicas (94%) con una edad promedio de 42 años (rango 18-69). Eventos adversos emergentes del tratamiento que ocurrieron con mayor frecuencia después de la administración de Frovex 2.5 mg (es decir,., en al menos el 2% de los pacientes), y con una incidencia ≥ 1% mayor que con placebo, mareos, parestesia, dolor de cabeza, boca seca, fatiga, enjuague, sensación de calor o frío, dispepsia, dolor esquelético y dolor en el pecho. En un estudio abierto a largo plazo en el que se permitió a 496 pacientes tratar varios ataques de migraña con Frovex 2.5 mg durante hasta 1 año, el 5% de los pacientes (n = 26) fueron descontinuados debido a eventos adversos relacionados con el tratamiento.

La Tabla 1 enumera los eventos adversos relacionados con el tratamiento informados con Frovex 2 dentro de las 48 horas posteriores a la administración del medicamento. 5 mg con una incidencia de ≥ 2% y más a menudo que placebo en los cuatro estudios controlados con placebo. Los eventos citados reflejan las experiencias obtenidas en una población de pacientes altamente seleccionada en condiciones de ensayos clínicos estrechamente monitoreadas. En la práctica clínica real o en otros ensayos clínicos, estas estimaciones de incidencia pueden no aplicarse porque las condiciones de uso, el comportamiento de notificación y el tipo de pacientes tratados pueden variar.

Tabla 1: Emergentes del tratamiento Eventos adversos informados dentro de las 48 horas (incidencia ≥ 2% y más que Placebo) de pacientes en cuatro estudios de migraña controlados con placebo agrupados

La vida media de eliminación de frovextriptán es de 26 horas. Por lo tanto, la monitorización del paciente debe continuar durante al menos 48 horas después de una sobredosis con Frovextriptan o siempre que los síntomas o signos persistan. No existe un antídoto específico para el frovextriptano. No se sabe qué efecto tiene la hemodiálisis o la diálisis peritoneal en las concentraciones séricas de frovextriptano.

La farmacocinética de frovextriptán es similar en pacientes con migraña y voluntarios sanos.

Absorción

Las concentraciones sanguíneas máximas promedio (Cmáx) en pacientes se alcanzan aproximadamente 2-4 horas después de la administración de una dosis oral única de 2.5 mg de frovextriptán. La biodisponibilidad absoluta de una dosis oral de 2.5 mg de frovextriptán en voluntarios sanos es de alrededor del 20% en hombres y del 30% en mujeres. Los alimentos no tienen un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de frovextriptán, pero retrasan el tmax en una hora.

Distribución

La unión de frovextriptán a proteínas séricas es baja (alrededor del 15%). La unión reversible a las células sanguíneas en equilibrio es aproximadamente del 60%, lo que conduce a una proporción de plasma sanguíneo de aproximadamente 2: 1 en hombres y mujeres. El volumen medio de distribución en estado estacionario de frovextriptán después de la administración intravenosa de 0.8 mg es 4.2 L / kg en hombres y 3.0 L / kg en mujeres.

Metabolismo

in vitro El citocromo P450 1A2 parece ser la enzima principal involucrada en el metabolismo del frovextriptán. Después de la administración de una dosis oral única de frovextriptán radiomarcado 2.5 mg en sujetos sanos masculinos y femeninos, el 32% de la dosis se recuperó en la orina y el 62% en las heces. Los compuestos radiactivos etiquetados que se excretaron en la orina no cambiaron de frovextriptano, frovextriptano hidroxilado, N-acetil-desmetil-frovextriptano, N-acetil-desmetil-frovextriptano hidroxilado y desmetil-frovextriptano junto con varios otros metabolitos menores. Desmetil Frovextriptan tiene una menor afinidad por los receptores 5-HT1B / 1D en comparación con el compuesto madre. El metabolito N-acetil-desmetil no tiene una afinidad significativa por los receptores 5-HT. La actividad de los otros metabolitos es desconocida.

Eliminación

Después de una dosis intravenosa, el aclaramiento medio de frovextriptán en hombres y mujeres fue de 220 y. El aclaramiento renal representó alrededor del 40% (82 ml / min) y el 45% (60 ml / min) del aclaramiento total en hombres y mujeres. La vida media de eliminación terminal del frovextriptán en hombres y mujeres es de aproximadamente 26 horas.