Auradol

Auradol

Frovatriptán

Auradol está indicado para el tratamiento agudo de la migraña con o sin aura en adultos.

Limitaciones De Uso

• Úselo solo si se ha establecido un diagnóstico claro de migraña. Si un paciente no tiene respuesta para el primer ataque de migraña tratado con Auradol, reconsidere el diagnóstico de migraña antes de administrar Auradol para tratar cualquier ataque posterior.
• Auradol no está indicado para la prevención de ataques de migraña.
• No se ha establecido la seguridad y eficacia de Auradol para la cefalea en racimos.

Información De Dosificación

La dosis recomendada es una sola tableta de Auradol (Auradoltriptán 2,5 mg) tomada por vía oral con líquidos.

Si la migraña reaparece después del alivio inicial, se puede tomar una segunda tableta, siempre que haya un intervalo de al menos 2 horas entre las dosis. La dosis diaria total de Auradol no debe exceder de 3 comprimidos (3 x 2,5 mg por período de 24 horas).

No hay evidencia de que una segunda dosis de Auradol sea efectiva en pacientes que no responden a una primera dosis del medicamento para el mismo dolor de cabeza.

No se ha establecido la seguridad de tratar un promedio de más de 4 ataques de migraña En un período de 30 días.

Auradol está contraindicado en pacientes con:

• Enfermedad isquémica de las arterias coronarias (e. g. angina de pecho, antecedentes de infarto de miocardio o isquemia silenciosa documentada), o vasoespasmo de las arterias coronarias, incluyendo angina de Prinzmetal.
• Síndrome de Wolff-Parkinson-White o arritmias asociadas con otros trastornos de la vía de conducción accesoria cárdica.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (ait) o antecedentes de migraña hemipléjica o basilar porque estos pacientes tienen un mayor riesgo de accidente cerebrovascular.
• Enfermedad vascular periférica.
• Enfermedad intestinal isquémica.
• No hay comentarios.
• Uso reciente (es decir, dentro de las 24 horas) de otro agonista 5-HT1, una ergotamina que contiene o un medicamento tipo ergotamina como la dihidroergotamina (DHE) o metisergida.
• Hipersensibilidad a Auradol (angioedema y anafilaxia observadas).

ADVERTENCIA

Incluido como parte del PRECAUCIONES apartado.

PRECAUCIONES

Isquemia miocárdica, infarto de miocardio y Angina de Prinzmetal

Auradol está contraindicado en pacientes con EAC isquémica o vasoespástica. En raras ocasiones se han notificado reacciones adversas cardiacas graves, incluyendo infarto agudo de miocardio, que ocurrieron en las pocas horas siguientes a la administración de Auradol. Algunas de estas reacciones ocurrieron en pacientes sin EAC conocida. Auradol puede causar vasoespasmo de la arteria coronaria (angina de Prinzmetal), incluso en pacientes sin antecedentes de EAC.

Realizar una evaluación cardiovascular en pacientes naïve triptan que tienen múltiples factores de riesgo cardiovascular (por ejemplo, aumento de edad, diabetes, hipertensión, tabaquismo, obesidad, antecedentes familiares fuertes de EAC) antes de recibir Auradol. No administrar Auradol si hay evidencia de EAC o vasoespasmo de la arteria coronaria [ ver CONTRAINDICACIONES]. Para pacientes con múltiples factores de riesgo cardiovascular que tienen una evaluación cardiovascular negativa, considere administrar la primera dosis de Auradol en un entorno supervisado médicamente y realizar un electrocardiograma (ECG) inmediatamente después de la administración de Auradol. Para tales pacientes, considere la evaluación cardiovascular periódica en usuarios intermitentes a largo plazo de Auradol.

Arritmia

Se han notificado alteraciones del ritmo cardiaco potencialmente mortales, incluyendo taquicardia ventricular y fibrilación ventricular que conducen a la muerte, en las pocas horas siguientes a la administración de agonistas 5-HT1. Suspender Auradol si se producen estas alteraciones. Auradol está contraindicado en pacientes con Síndrome de Wolff-Parkinson-White o arritmias asociadas con otros trastornos de la vía de conducción cardiaca accesoria.

Dolor/Opresión/Presión En El Pecho, Garganta, Cuello Y Mandíbula

Se han notificado sensaciones de dolor, opresión, presión y pesadez en el pecho, la garganta, el cuello y la mandíbula después del tratamiento con Auradol y generalmente son de origen no cardíaco. Sin embargo, realizar una evaluación cardíaca si estos pacientes tienen un alto riesgo cardíaco. El uso de Auradol está contraindicado en pacientes con EAC y aquellos con angina de Prinzmetal.

Acontecimientos Cerebrovasculares

Se han notificado hemorragias cerebrales, hemorragias subaracnoideas, ictus y otros acontecimientos cerebrovasculares en pacientes tratados con agonistas 5-HT1, y algunos han dado lugar a muertes. En varios casos, parece posible que los acontecimientos cerebrovasculares fueran primarios, ya que el agonista se administró con la creencia incorrecta de que los síntomas experimentados eran una consecuencia de la migraña, cuando no lo fueron.

Antes de tratar las cefaleas en pacientes no diagnosticados previamente como migrañosos, y en migrañosos que presentan síntomas atípicos de migraña, se deben excluir otras afecciones neurológicas potencialmente graves. Auradol está contraindicado en pacientes con antecedentes de ictus o AIT.

Otras Reacciones Vasoespasmo

Auradol, puede causar reacciones vasoespásticas no coronarias, como isquemia vascular periférica, isquemia vascular gastrointestinal e infarto (presentando dolor abdominal y diarrea sanguinolenta), infarto esplénico y síndrome de Raynaud. En pacientes que experimenten síntomas o signos sugestivos de una reacción vasoespástica tras el uso de cualquier agonista 5HT1, descartar una reacción vasoespástica antes de usar Auradol.

Se han notificado casos de ceguera transitoria y permanente y pérdida parcial significativa de la visión con el uso de agonistas 5-HT1. Dado que los trastornos visuales pueden formar parte de un ataque de migraña, no se ha establecido claramente una relación causal entre estos acontecimientos y el uso de agonistas 5-HT1.

Dolor De Cabeza Por Uso Excesivo De Medicamentos

El uso excesivo de medicamentos para la migraña aguda (por ejemplo, ergotamina, triptanos, opioides o una combinación de estos medicamentos durante 10 o más días al mes) puede conducir a la exacerbación del dolor de cabeza (dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos). El dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos puede presentarse como dolores de cabeza diarios similares a la migraña o como un marcado aumento en la frecuencia de los ataques de migraña. Puede ser necesaria la desintoxicación de los pacientes, incluida la retirada de los medicamentos sobreutilizados y el tratamiento de los síntomas de abstinencia (que a menudo incluye un empeoramiento transitorio del dolor de cabeza).

Síndrome de serotonina

El síndrome serotoninérgico puede ocurrir con Auradol, particularmente durante la administración conjunta con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina( IRSN), antidepresivos tricíclicos (ATC) e inhibidores de la monoaminoxidasa (MAO). Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios en el estado mental (e.g. agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad autonómica (e.g., taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), aberraciones neuromusculares (e.g. hiperreflexia, incoordinación), y / o síntomas gastrointestinales (e.g., náuseas, vómitos, diarrea). La aparición de los síntomas generalmente ocurre en cuestión de minutos a horas de recibir una dosis nueva o mayor de un medicamento serotoninérgico. Suspender Auradol si se sospecha síndrome serotoninérgico

Aumento De La Presión Arterial

En raras ocasiones se ha notificado elevación significativa de la presión arterial, incluyendo crisis hipertensivas con deterioro agudo de los sistemas orgánicos, en pacientes tratados con agonistas 5-HT1, incluyendo pacientes sin antecedentes de hipertensión.

Controlar la presión arterial en pacientes tratados con Auradol. Auradol está contraindicado en pacientes con hipertensión no controlada.

Reacciones Anafilácticas / Anafilactoides

Se han notificado casos de anafilaxia, anafilactoides y reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema, en pacientes tratados con Auradol. Estas reacciones pueden ser potencialmente mortales o mortales. En general, es más probable que las reacciones anafilácticas a los medicamentos ocurran en individuos con antecedentes de sensibilidad a múltiples alérgenos. Auradol está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad a Auradol.

Información de asesoramiento del paciente

Ver Etiquetado del paciente aprobado por la FDA (información para el paciente)

Isquemia y/o infarto de miocardio, Angina de Prinzmetal, otras reacciones Vasoespásticas y eventos cerebrovasculares

Informar a los pacientes que Auradol puede causar reacciones adversas cardiovasculares graves como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, que pueden resultar en hospitalización e incluso la muerte. Aunque las reacciones cardiovasculares graves pueden ocurrir sin síntomas de advertencia, indique a los pacientes que estén alertas a los signos y síntomas de dolor en el pecho, dificultad para respirar, debilidad, dificultad para hablar, e indíqueles que pidan consejo médico cuando observen cualquier signo o síntoma indicativo. Indique a los pacientes que consulten al médico si presentan síntomas de otras reacciones vasoespásticas.

Reacciones Anafilácticas / Anafilactoides

Informar a los pacientes de que se han producido reacciones anafilácticas / anafilactoides en pacientes tratados con Auradol. Estas reacciones pueden ser potencialmente mortales o mortales. En general, es más probable que las reacciones anafilácticas a los medicamentos ocurran en individuos con antecedentes de sensibilidad a múltiples alérgenos.

Dolor De Cabeza Por Uso Excesivo De Medicamentos

Informar a los pacientes que el uso de medicamentos para tratar las migrañas agudas durante 10 o más días al mes puede conducir a una exacerbación del dolor de cabeza, y alentar a los pacientes a registrar la frecuencia del dolor de cabeza y el uso de drogas (por ejemplo, llevando un diario de dolor de cabeza).

Síndrome de serotonina

Informar a los pacientes sobre el riesgo de síndrome serotoninérgico con el uso de Auradol u otros triptanos, particularmente durante el uso combinado con ISRS, IRSN, ATC e inhibidores de la MAO.

Embarazo

Informe a los pacientes que Auradol no debe usarse durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto.

Madres lactantes

Informar a los pacientes que notifiquen a su proveedor de atención médica si están amamantando o planean amamantar.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Carcinogénesis

El potencial carcinogénico de Auradoltriptán administrado por vía oral se evaluó en un estudio de 84 semanas en ratones (4, 13 y 40 mg/kg/día), un estudio de 104 semanas en ratas (8.5, 27 y 85 mg / kg / día), y un estudio de 26 semanas en ratones transgénicos p53 ( / -) (20, 62.5, 200 y 400 mg/kg / día). Aunque no se alcanzó una dosis máxima tolerada en el estudio de 84 semanas en ratones ni en ratas hembra, las exposiciones plasmáticas con las dosis más altas estudiadas fueron superiores a las alcanzadas en humanos con la dosis máxima recomendada en humanos (Dmrh) de 7.5 mg / día. No hubo aumentos en la incidencia tumoral en el estudio de 84 semanas en ratones a dosis que produjeron exposiciones plasmáticas (AUC) 140 veces mayores que en humanos a la Dmrh. En el estudio en ratas, hubo un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de adenomas hipofisarios en machos solo a 85 mg / kg / día, una dosis asociada con un AUC plasmática 250 veces mayor que en humanos a la Dmrh. En el estudio p53 ( / -) en ratones transgénicos de 26 semanas, la incidencia de sarcomas subcutáneos aumentó en mujeres a dosis de 200 y 400 mg/kg/día

Estos sarcomas se asociaron con transpondedores de identificación de animales implantados subcutáneamente y no se consideran relevantes para los seres humanos. No hubo otros aumentos en la incidencia tumoral de ningún tipo en ningún grupo de dosis.

Mutagénesis

Auradoltriptan fue clastogénico en cultivos de linfocitos humanos, en ausencia de activación metabólica. En el ensayo de mutación inversa bacteriana (prueba de Ames), Auradoltriptán produjo una respuesta equívoca en ausencia de activación metabólica. Auradoltriptán fue negativo en un Inicio ensayo tk de linfoma de ratón y an en vivo prueba de micronúcleos de médula ósea de ratón.

Deterioro De La Fertilidad

Se administró Auradoltriptán por vía oral a ratas macho y hembra antes y durante el apareamiento y en hembras hasta la implantación, a dosis de 100, 500 y 1000 mg/kg / día (equivalente a aproximadamente 130, 650 y 1300 veces La MRHD en un mg / m ² base). A todos los niveles de dosis, hubo un aumento en el número de hembras que se aparearon el primer día de apareamiento en comparación con los animales control. Esto ocurrió junto con una prolongación del ciclo estral. Además, las hembras tenían una disminución del número medio de cuerpos lúteos y, en consecuencia, un menor número de fetos vivos por camada, lo que sugería un deterioro parcial de la ovulación. No hubo otros efectos relacionados con la fertilidad.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo

Embarazo Categoría C

No hay ensayos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, por lo tanto, Auradoltriptán debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Cuando se administró Auradoltriptán a ratas preñadas durante el período de organogénesis a dosis orales de 100, 500 y 1000 mg/kg / día (equivalente a 130, 650 y 1300 veces La dosis máxima recomendada en humanos [MRHD] de 7.5 mg / día sobre una base de mg / m2) hubo aumentos relacionados con la dosis en la incidencia de fetos con uréteres dilatados, cavitación pélvica unilateral y bilateral, hidronefrosis e hidroreteres. No se ha establecido una dosis sin efecto para los efectos renales. Esto significa un síndrome de efectos relacionados en un órgano específico en el embrión en desarrollo en todos los grupos tratados, que es consistente con un ligero retraso en la maduración fetal. Este retraso también fue indicado por un aumento relacionado con el tratamiento de la incidencia de osificación incompleta del esternón, cráneo y huesos nasales en todos los grupos tratados. Se observó una reducción del peso fetal y un aumento de la incidencia de embrioletalidad en ratas tratadas, se produjo un aumento de embrioletalidad tanto en el estudio de desarrollo embrio-fetal como en el estudio de desarrollo prenatal-postnatal. No se observó un aumento de la embrioletalidad con la dosis más baja estudiada (100 mg / kg / día, equivalente a 130 veces La MRHD en mg / m2). No se observaron efectos en el desarrollo fetal cuando se administró a conejos gestantes a lo largo de la organogénesis dosis orales de hasta 80 mg/kg/día (equivalente a 210 veces La MRHD en base a mg/m2)

Madres lactantes

Se desconoce si Auradoltriptán se excreta en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, y debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes de Auradol, se debe tomar una decisión si interrumpir la lactancia o interrumpir el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

En ratas, la administración oral de Auradoltriptán dio lugar a niveles de Auradoltriptán y/o sus metabolitos en la leche hasta cuatro veces más altos que en el plasma.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. Por lo tanto, Auradol no se recomienda para su uso en pacientes menores de 18 años de edad. No se han identificado reacciones adversas adicionales en pacientes pediátricos en base a la experiencia postcomercialización que no se hayan identificado previamente en adultos.

Uso geriátrico

Las concentraciones sanguíneas medias de Auradoltriptán en pacientes de edad avanzada fueron de 1,5 a 2 veces superiores a las observadas en adultos más jóvenes. No es necesario ajustar la dosis.

Pacientes Con Insuficiencia Hepática

No es necesario ajustar la dosis cuando Auradol se administra a pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada.

No existe experiencia clínica o farmacocinética con Auradol en pacientes con insuficiencia hepática grave. Dado que se prevé un aumento del AUC superior al doble en pacientes con insuficiencia hepática grave, existe un mayor potencial de reacciones adversas en estos pacientes, por lo que Auradol debe utilizarse con precaución en esa población.

Las siguientes reacciones adversas se describen en otras secciones del etiquetado:

• Isquemia miocárdica, infarto de miocardio y angina de Prinzmetal
• Arritmia
• Dolor / opresión / presión en el pecho, garganta, cuello y / o mandíbula
• Eventos cerebrales
• Otras reacciones vasoespasmo
• Dolor de cabeza por uso excesivo de medicamentos
• Síndrome de serotonina
• Aumento de la presión arterial
• Reacciones de hipersensibilidad

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacción adversa observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Auradol se evaluó en cuatro ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, a corto plazo. En estos ensayos participaron 2.392 pacientes (1.554 con Auradol 2.5 mg y 838 con placebo). En estos ensayos clínicos a corto plazo, los pacientes fueron predominantemente mujeres (88%) y caucásicos (94%) con una edad media de 42 años (rango 18 -69).Las reacciones adversas surgidas durante el tratamiento que se produjeron con mayor frecuencia tras la administración de Auradol 2.5 mg (i.e., en al menos el 2% de los pacientes), y con una incidencia ≥ 1% mayor que con placebo, fueron mareos, parestesia, dolor de cabeza, sequedad de boca, fatiga, rubefacción, sensación de calor o frío, Dispepsia, dolor esquelético y dolor torácico. En un ensayo abierto a largo plazo en el que se permitió a 496 pacientes tratar múltiples ataques de migraña con Auradol 2.5 mg durante un máximo de 1 año, el 5% de los pacientes (n=26) interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas derivadas del tratamiento

En la tabla 1 se enumeran los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento notificados dentro de las 48 horas de la administración del fármaco que ocurrieron con Auradol 2,5 mg con una incidencia ≥ 2% y con más frecuencia que con placebo, en los cuatro ensayos controlados con placebo. Los acontecimientos Citados reflejan la experiencia adquirida en condiciones estrechamente controladas de ensayos clínicos en una población de pacientes altamente seleccionada. En la práctica clínica real o en otros ensayos clínicos, es posible que estas estimaciones de incidencia no se apliquen, ya que las condiciones de uso, el comportamiento de los informes y los tipos de pacientes tratados pueden diferir.

Tabla 1: Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas en el plazo de 48 horas (incidencia ≥ 2% y mayor que Placebo) de los pacientes en cuatro ensayos combinados de migraña controlados con Placebo

La incidencia de acontecimientos adversos en los ensayos clínicos no aumentó cuando se utilizaron hasta 3 dosis en 24 horas. La incidencia de efectos adversos en los ensayos clínicos controlados con placebo no se vio afectada por el sexo, la edad o los medicamentos concomitantes utilizados habitualmente por los pacientes con migraña. No hubo datos suficientes para evaluar el impacto de la raza en la incidencia de eventos adversos.

Otros Acontecimientos Observados En Asociación Con La Administración De Auradol

A continuación se presenta la incidencia de reacciones adversas notificadas con frecuencia en cuatro ensayos controlados con placebo. Los eventos se clasifican además dentro de las categorías del sistema corporal. Los acontecimientos adversos frecuentes son los que ocurren en al menos 1/100 pacientes.

Sistema nervioso Central y periférico: disestesia e hipoestesia.

Digestivo: vómitos, dolor abdominal y diarrea.

Cuerpo en su conjunto: dolor.

Psiquiatría: insomnio y ansiedad.

Respiratorio: sinusitis y rinitis.

Trastornos de la visión: visión anormal.

Piel y apéndices: aumento de la sudoración.

Trastornos auditivos y vestibulares: tinnitus.

Frecuencia y ritmo cardiacos: palpitaciones.

Experiencia de Postmarketing

Las siguientes reacciones adversas fueron identificadas durante el uso post-aprobación de Auradol. Debido a que estos eventos se notifican voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Sistema nervioso Central y periférico: Convulsiones.

La semivida de eliminación de Auradoltriptán es de 26 horas. Por lo tanto, la monitorización de los pacientes tras una sobredosis de Auradoltriptán debe continuar durante al menos 48 horas o mientras persistan los síntomas o signos. No existe un antídoto específico para Auradoltriptán. Se desconoce qué efecto tiene la hemodiálisis o la diálisis peritoneal sobre las concentraciones séricas de Auradoltriptán.

La farmacocinética de Auradoltriptán es similar en pacientes con migraña y en sujetos sanos.

Absorción

Las concentraciones sanguíneas máximas medias (Cmax) en pacientes se alcanzan aproximadamente 2 - 4 horas después de la administración de una dosis oral única de Auradoltriptán 2,5 mg. La biodisponibilidad absoluta de una dosis oral de Auradoltriptán 2,5 mg en sujetos sanos es de aproximadamente el 20% en hombres y el 30% en mujeres. Los alimentos no tienen un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de Auradoltriptán, pero retrasa el tmax en una hora.

Distribución

La Unión de Auradoltriptán a las proteínas séricas es baja (aproximadamente un 15%). La Unión Reversible a las células sanguíneas en equilibrio es de aproximadamente el 60%, lo que resulta en una relación sangre: plasma de aproximadamente 2:1 tanto en hombres como en mujeres. El volumen medio de distribución en estado estacionario de Auradoltriptán tras la administración intravenosa de 0,8 mg es de 4,2 L/kg en hombres y 3,0 l/kg en mujeres.

Metabolismo

Inicio, el citocromo P450 1A2 parece ser la principal enzima involucrada en el metabolismo de Auradoltriptán. Tras la administración de una dosis oral única de Auradoltriptán 2 radiomarcado.5 mg en hombres y mujeres sanos, el 32% de la dosis se recuperó en orina y el 62% en heces. Los compuestos radiomarcados excretados en orina fueron Auradoltriptán inalterado, auradoltriptán hidroxilado, N-acetil desmetil Auradoltriptán, N-acetil desmetil Auradoltriptán hidroxilado y desmetil Auradoltriptán, junto con varios otros metabolitos menores. Desmetil Auradoltriptán tiene menor afinidad por los receptores 5-HT1B/1D en comparación con el compuesto original. El metabolito N-acetil desmetilo no tiene afinidad significativa por los receptores 5-HT. Se desconoce la actividad de los otros metabolitos

Erradicación

Tras una dosis intravenosa, el aclaramiento medio de Auradoltriptán fue de 220 y 130 mL/min en hombres y mujeres, respectivamente. El aclaramiento Renal representó aproximadamente el 40% (82 mL/min) y el 45% (60 mL/min) del aclaramiento total en hombres y mujeres, respectivamente. La semivida de eliminación terminal media de Auradoltriptán tanto en hombres como en mujeres es de aproximadamente 26 horas.