Minivelle

Minivelle

Formas Farmacéuticas Y Concentraciones

Sistema transdérmico: 0.025 mg/día, 0.0375 mg/día, 0,05 mg/día, 0.075 mg/día, y de 0,1 mg/día.

Almacenamiento Y Manipulación

MINIVELLE (sistema transdérmico de estradiol), 0,025 mg por día - cada sistema de 1.65 cm2 contiene 0.41 mg de estradiol USP para la entrega nominal * de 0.025 mg de estradiol por día.

Calendario paciente Pack de 8 sistemas: NDC 68968-6625-8

MINIVELLE (sistema transdérmico de estradiol), 0,0375 mg por día -cada sistema de 2,48 cm2 contiene 0,62 mg de estradiol USP para la entrega nominal * de 0,0375 mg de estradiol por día.

Calendario paciente Pack de 8 sistemas: NDC 68968-6637-8

MINIVELLE (sistema transdérmico de estradiol), 0,05 mg por día -cada sistema de 3,3 cm2 contiene 0,83 mg de estradiol USP para la entrega nominal * de 0.05 mg de estradiol por día.

Calendario paciente Pack de 8 sistemas    NDC 68968-6650-8

MINIVELLE (sistema transdérmico de estradiol), 0,075 mg por día -cada sistema de 4,95 cm2 contiene 1,24 mg de estradiol USP para la entrega nominal * de 0,075 mg de estradiol por día.

Calendario paciente Pack de 8 sistemas: NDC 68968-6675-8

MINIVELLE (sistema transdérmico de estradiol), 0,1 mg por día -cada sistema de 6,6 cm2 contiene 1,65 mg de estradiol USP para la entrega nominal * de 0.1 mg de estradiol por día.

Calendario paciente Pack de 8 sistemas: NDC 68968-6610-8

*Ver DESCRIPCI

Almacene a temperatura ambiente de 68 ° F a 77 ° F (20°C a 25°C), Las excursiones permitidas entre 15°C y 30°C (59°F y 86°F).

No conservar sin pintar. Aplicar inmediatamente después de retirarlo de la bolsa protectora.

Los sistemas transdérmicos usados todavía contienen hormona activa. Para desecharlo, doble el lado adhesivo del sistema transdérmico, colóquelo en un recipiente resistente a prueba de niños y colóquelo en la basura. Los sistemas transdérmicos usados no deben tirarse al inodoro.

Fabricado por: Noven Pharmaceuticals Inc. Miami, FL 33186. Revisado: Nov 2017

Tratamiento De Los Síntomas Vasomotores Moderados A Graves Debido A La Menopausia

MINIVELLE está indicado para el tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a graves debido a la menopausia.

Prevención De La Osteoporosis Posmenopáusica

MINIVELLE está indicado para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica. Cuando se prescribe únicamente para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, el tratamiento solo debe considerarse para mujeres con riesgo significativo de osteoporosis y los medicamentos no estrógenos deben considerarse cuidadosamente.

Limitación De Uso

Cuando se prescribe únicamente para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, el tratamiento solo debe considerarse para mujeres con riesgo significativo de osteoporosis y los medicamentos no estrógenos deben considerarse cuidadosamente.

En general, cuando se prescribe estrógeno para una mujer posmenopáusica con útero, se debe considerar una progestina para reducir el riesgo de cáncer de endometrio. Una mujer sin útero no necesita progestina. Sin embargo, en algunos casos, las mujeres histerectomizadas con antecedentes de endometriosis pueden necesitar una progestina.

El uso de estrógeno solo, o en combinación con una progestina, debe ser con la dosis efectiva más baja y por la duración más corta consistente con los objetivos y riesgos del tratamiento para la mujer individual. Las mujeres posmenopáusicas deben ser reevaluadas periódicamente según sea clínicamente apropiado para determinar si el tratamiento sigue siendo necesario.

Tratamiento De Los Síntomas Vasomotores Moderados A Graves

Iniciar el tratamiento con MINIVELLE 0,0375 mg al día aplicado sobre la piel dos veces a la semana. El ajuste de dosis debe guiarse por la respuesta clínica.

El tratamiento debe iniciarse con la dosis efectiva más baja y la duración más corta, de acuerdo con los objetivos del tratamiento. Los intentos de disminuir o interrumpir el medicamento se deben hacer a intervalos de 3 a 6 meses.

Prevención De La Osteoporosis Posmenopáusica

Iniciar el tratamiento con MINIVELLE 0,025 mg al día aplicado sobre la piel dos veces a la semana. La dosis puede ajustarse según sea necesario.

Instrucciones De Aplicación Del Parche

El lado adhesivo de MINIVELLE debe colocarse en una zona limpia y seca de la parte inferior del abdomen (debajo del ombligo) o de las nalgas. MINIVELLE no debe aplicarse en las mamas.

MINIVELLE debe sustituirse dos veces por semana (cada 3-4 días).

Los lugares de aplicación deben rotarse, con un intervalo de al menos 1 semana entre aplicaciones a un sitio en particular.

El área seleccionada no debe estar aceitosa, dañada o irritada. Se debe evitar la cintura, ya que la ropa ajustada puede frotar el sistema. El sistema debe aplicarse inmediatamente después de abrir la bolsa y retirar el revestimiento protector. El sistema debe presionarse firmemente en su lugar con la palma de la mano durante aproximadamente 10 segundos, asegurándose de que haya un buen contacto con la piel, especialmente alrededor de los bordes. En el caso de que un sistema se caiga, el mismo sistema puede volver a aplicarse. Si el mismo sistema no se puede volver a aplicar, se debe aplicar un nuevo sistema a otra ubicación. Si una mujer ha olvidado ponerse un parche, debe ponerse un parche nuevo lo antes posible. En cualquier caso, se debe continuar con la pauta de tratamiento original. La interrupción del tratamiento en mujeres que toman MINIVELLE podría aumentar la probabilidad de hemorragia intercurrente, manchado y recurrencia de los síntomas

MINIVELLE está contraindicado en mujeres con cualquiera de las siguientes afecciones:

• Sangrado genital anormal no diagnosticado
• Se sabe, se sospecha o se tiene antecedentes de cáncer de mama
• Neoplasia dependiente de estrógenos conocida o sospechada
• TVP activa, EP o antecedentes de estas afectaciones
• Enfermedad tromboembólica arterial activa (por ejemplo, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio), o antecedentes de estas afectaciones
• Reacción anafiláctica conocida o angioedema o hipersensibilidad con MINIVELLE
• Insuficiencia o enfermedad hepática conocida
• Deficiencia conocida de proteína C, proteína S O antitrombina u otros trastornos trombofílicos conocidos
• Embarazo conocido o sospechoso

ADVERTENCIA

Incluido como parte de la "Pre-producción" Apartado

PRECAUCIONES

Trastornos Cardiovasculares

Se ha informado de un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular y TVP con la terapia con estrógeno solo. Se ha informado de un aumento del riesgo de EP, TVP, accidente cerebrovascular e IM con la terapia con estrógeno y progestina. En caso de que se presente o se sospeche alguno de estos efectos, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con estrógeno con o sin progestina.

Los factores de riesgo de enfermedad vascular arterial (por ejemplo, hipertensión, diabetes mellitus, consumo de tabaco, hipercolesterolemia y obesidad) y/o tromboembolismo venoso (TEV) (por ejemplo, antecedentes personales o familiares de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico) deben tratarse adecuadamente.

Trazo

En el subestudio de estrógenos solos de WHI, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años de edad que recibieron EC diaria (0,625 mg) sola en comparación con mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (45 versus 33 por 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo se demostró en el año 1 y persistió. Si se produce o se sospecha un accidente cerebrovascular, la terapia con estrógeno solo debe interrumpirse inmediatamente.

Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad no sugieren un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular para esas mujeres que recibieron CE (0,625 mg)-solo versus aquellos que recibieron placebo (18 versus 21 por 10.000 mujeres-años).¹

En el subestudio de estrógeno más progestina de WHI, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres de 50 a 79 años de edad que recibieron CE (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con mujeres del mismo grupo de edad que recibieron placebo (33 versus 25 por 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo se demostró después del primer año y persistió.¹ Si se produce o se sospecha un accidente cerebrovascular, el tratamiento con estrógeno y progestina debe interrumpirse inmediatamente.

coronarias

En el subestudio de estrógenos solos de WHI, no se notificó ningún efecto general sobre los eventos de enfermedad coronaria (EC) (definidos como infarto de miocardio no mortal, infarto de miocardio silencioso o muerte por EC) en mujeres que recibieron estrógenos solos en comparación con placebo².

Los análisis de subgrupos de mujeres de 50 a 59 años de edad sugieren una reducción estadísticamente no significativa de los eventos de EC (CE [0,625 mg]-solo en comparación con placebo) en mujeres con menos de 10 años desde la menopausia (8 frente a 16 por 10.000 mujeres-años).¹

En el subestudio de estrógeno y progestina de WHI, hubo un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de eventos de EC notificado en mujeres que recibieron CE diaria (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con las mujeres que recibieron placebo (41 frente a 34 por 10.000 mujeres años).¹ Se demostró un aumento del riesgo relativo en el año 1 y se notificó una tendencia a la disminución del riesgo relativo en los años 2 a 5.

En mujeres posmenopáusicas con enfermedad cardíaca documentada (n = 2.763, promedio 66.7 años de edad), en un ensayo clínico controlado de prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study, [HERS]), tratamiento con EC diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) no demostró ningún beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento medio de 4.1 año, el tratamiento con CE más MPA no redujo la tasa global de eventos de EC en mujeres posmenopáusicas con EC establecida. Hubo más eventos de EC en el grupo tratado con CE más MPA que en el grupo tratado con placebo en el año 1, pero no durante los años siguientes. Dos mil trescientas veintiuna (2.321) mujeres del ensayo HERS original acordaron participar en una extensión abierta de HERS, HERS II. El seguimiento promedio en HERS II fue 2 adicional.7 años, para un total de 6.8 años. Las tasas de eventos de EC fueron comparables entre las mujeres en el grupo de CE más MPA y el grupo de placebo en el HERS, HERS II y en general

Tromboembolismo Venoso

En el subestudio de estrógenos solos de WHI, el riesgo de TEV (TVP y EP) aumentó para las mujeres que recibieron EC diaria (0,625 mg) sola en comparación con placebo (30 versus 22 por 10.000 mujeres-años), aunque solo el aumento del riesgo de TVP alcanzó significación estadística (23 versus 15 por 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo de TEV se demostró durante los primeros 2 años³. En caso de producirse o sospecharse un TEV, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con estrógenos solos.

En el subestudio de estrógeno y progestina de WHI, se notificó una tasa estadísticamente significativa 2 veces mayor de TEV en mujeres que recibieron CE diaria (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) en comparación con las mujeres que recibieron placebo (35 frente a 17 por 10.000 mujeres-año). También se demostraron aumentos estadísticamente significativos en el riesgo de TVP (26 versus 13 por 10.000 mujeres-años) y EP (18 versus 8 por 10.000 mujeres-años). El aumento del riesgo de TEV se demostró durante el primer año y persistió⁴. Si se produce o se sospecha un TEV, el tratamiento con estrógeno y progestina debe interrumpirse inmediatamente.

Si es posible, los estrógenos deben interrumpirse al menos 4 a 6 semanas antes de la cirugía del tipo asociado con un mayor riesgo de tromboembolismo, o durante períodos de inmovilización prolongada.

Neoplasias Malignas

Cáncer De Endometrio

Se notificó un aumento del riesgo de cáncer de endometrio con el uso de terapia con estrógenos sin oposición en mujeres con útero. El riesgo de cáncer de endometrio notificado entre las usuarias de estrógeno sin oposición es de 2 a 12 veces mayor que en las no usuarias, y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógeno. La mayoría de los estudios no muestran un aumento significativo del riesgo asociado con el uso de estrógenos durante menos de 1 año. El mayor riesgo parece estar asociado con el uso prolongado, con un aumento de los riesgos de 15 a 24 veces durante 5 a 10 años o más. Se ha demostrado que este riesgo persiste durante al menos 8 a 15 años después de que se suspende la terapia con estrógenos.

La vigilancia clínica de todas las mujeres que usan estrógeno solo o estrógeno más progestina es importante. Se deben tomar medidas diagnósticas adecuadas, incluyendo muestras endometriales dirigidas o aleatorias cuando esté indicado, para descartar neoplasias malignas en mujeres posmenopáusicas con sangrado genital anormal persistente o recurrente no diagnosticado.

No hay evidencia de que el uso de estrógenos naturales resulte en un perfil de riesgo endometrial diferente que los estrógenos sintéticos de dosis equivalente de estrógeno. Se ha demostrado que la adición de progestina a la terapia con estrógenos posmenopáusicos reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, que puede ser un precursor del cáncer de endometrio.

Cáncer De Mama

El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarias de estrógenos solos es el subestudio WHI de EC diaria (0,625 mg) sola. En el subestudio de estrógenos solos de WHI, después de un seguimiento promedio de 7,1 años, la EC diaria sola no se relacionó con un aumento del riesgo de cáncer de mama invasivo (riesgo relativo [RR] 0,80)⁵.

El ensayo clínico aleatorizado más importante que proporciona información sobre el cáncer de mama en usuarios de estrógeno y progestina es el subestudio WHI de la CE diaria (0.625 mg) más MPA (2.5 mg). Después de un seguimiento medio de 5.6 años, el subestudio estrógeno más progestina reportó un mayor riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres que tomaron CE más MPA diariamente. En este subestudio, el uso previo de estrógeno solo o estrógeno más progestina fue reportado por el 26 por ciento de las mujeres. El riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.24, y el riesgo absoluto fue de 41 versus 33 casos por 10,000 mujeres-año, para CE más MPA en comparación con placebo. Entre las mujeres que informaron uso previo de terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.86, y el riesgo absoluto fue de 46 versus 25 casos por 10,000 mujeres-año, para CE más MPA en comparación con placebo. Entre las mujeres que no informaron uso previo de terapia hormonal, el riesgo relativo de cáncer de mama invasivo fue 1.09, y el riesgo absoluto fue de 40 versus 36 casos por 10,000 mujeres-año para CE más MPA en comparación con placebo. En el mismo subestudio, los cánceres de mama invasivos eran más grandes, tenían más probabilidades de ser ganglionares positivos y se diagnosticaron en un estadio más avanzado en la CE (0.625 mg) más MPA (2.5 mg) en comparación con el grupo placebo. La enfermedad metastásica fue poco frecuente, sin diferencia aparente entre los dos grupos. Otros factores pronósticos, como el subtipo histológico, el grado y el estado de los receptores hormonales, no difirieron entre los grupos⁶.

De acuerdo con el ensayo clínico WHI, los estudios observacionales también informaron un aumento del riesgo de cáncer de mama para la terapia con estrógeno y progestina, y un menor aumento del riesgo para la terapia con estrógeno solo, después de varios años de uso. El riesgo aumentó con la duración del uso, y pareció volver al valor basal durante aproximadamente 5 años después de interrumpir el tratamiento (solo los estudios observacionales tienen datos sustanciales sobre el riesgo después de interrumpir el tratamiento). Los estudios observacionales también sugieren que el riesgo de cáncer de mama fue mayor, y se hizo evidente antes, con la terapia de estrógeno más progestina en comparación con la terapia con estrógeno solo. Sin embargo, estos estudios no han encontrado una variación significativa en el riesgo de cáncer de mama entre diferentes combinaciones, dosis o vías de administración de estrógeno más progestina

Se ha informado que el uso de estrógeno solo y estrógeno más progestina resulta en un aumento de mamografías anormales que requieren una evaluación adicional.

Todas las mujeres deben someterse a exámenes mamarios anuales por parte de un proveedor de atención médica y realizar autoexámenes mamarios mensuales. Además, los exámenes de mamografía se deben programar según la edad del paciente, los factores de riesgo y los resultados previos de la mamografía.

Cáncer De Ovario

El subestudio de estrógeno y progestina de WHI notificó un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de cáncer de ovario. Después de un seguimiento promedio de 5,6 años, el riesgo relativo de cáncer de ovario para CE más MPA versus placebo fue de 1,58 (IC 95%, 0,77-3,24). El riesgo absoluto de CE más MPA versus placebo fue de 4 versus 3 casos por 10.000 mujeres-año.⁷

Un metanálisis de 17 estudios epidemiológicos prospectivos y 35 retrospectivos encontró que las mujeres que usaron terapia hormonal para los síntomas menopáusicos tenían un mayor riesgo de cáncer de ovario. El análisis primario, mediante comparaciones de casos y controles, incluyó 12.110 casos de cáncer de los 17 estudios prospectivos. Los riesgos relativos asociados con el uso actual de hormonoterapia fueron 1..41 (intervalo de confianza del 95% [IC] 1.32 a 1.50), no hubo diferencia en las estimaciones de riesgo por duración de la exposición (menos de 5 años [mediana de 3 años] vs.. más de 5 años [mediana de 10 años] de uso antes del diagnóstico de cáncer). El riesgo relativo asociado con el uso actual y reciente combinado (uso descontinuado dentro de los 5 años antes del diagnóstico de cáncer) fue 1.37 (IC 95% 1.27-1.48), y el riesgo elevado fue significativo para los productos de estrógeno solo y estrógeno más progestina. Sin embargo, se desconoce la duración exacta del uso de la terapia hormonal asociada con un mayor riesgo de cáncer de ovario

Probable Demencia

En el estudio secundario de WHI con estrógenos solos de WHIMS, una población de 2.947 mujeres histerectomizadas de 65 a 79 años de edad fue aleatorizada a CE diaria (0,625 mg) sola o placebo.

Después de un seguimiento promedio de 5,2 años, 28 mujeres en el grupo de estrógeno solo y 19 mujeres en el grupo de placebo fueron diagnosticadas con probable demencia. El riesgo relativo de demencia probable para CE solo versus placebo fue de 1,49 (IC 95 por ciento, 0,83-2,66). El riesgo absoluto de demencia probable para CE solo versus placebo fue de 37 versus 25 casos por 10,000 mujeres-años⁸.

En el estudio secundario de WHI de estrógenos y progestina WHIMS, se aleatorizó a una población de 4.532 mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad a CE diaria (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) o placebo.

Después de un seguimiento promedio de 4 años, 40 mujeres en el grupo CE más MPA y 21 mujeres en el grupo placebo fueron diagnosticadas con probable demencia. El riesgo relativo de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 2,05 (IC 95%, 1,21-3,48). El riesgo absoluto de demencia probable para CE más MPA versus placebo fue de 45 versus 22 casos por 10,000 mujeres-años⁸.

Cuando los datos de las dos poblaciones en los estudios secundarios de estrógenos solos y estrógenos más progestina de WHIMS se agruparon según lo planeado en el protocolo de WHIMS, el riesgo relativo general reportado de demencia probable fue 1,76 (IC del 95%, 1,19-2,60). Dado que ambos estudios auxiliares se llevaron a cabo en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes⁸.

Enfermedad De La Vesícula Biliar

Se ha notificado un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de enfermedad de la vesícula biliar que requiere cirugía en mujeres posmenopáusicas que reciben estrógenos.

Hipercalcemia

La administración de estrógeno puede conducir a hipercalcemia severa en mujeres con cáncer de mama y metástasis óseas. Si se produce hipercalcemia, se debe detener el uso del medicamento y tomar las medidas adecuadas para reducir el nivel de calcio sérico.

Anomalías Visuales

Se ha notificado trombosis vascular retiniana en pacientes tratados con estrógenos. Suspenda la medicación pendiente del examen si hay pérdida parcial o completa repentina de la visión, o un inicio repentino de proptosis, diplopía o migraña. Si el examen revela papiledema o lesiones vasculares retinianas, los estrógenos deben suspenderse permanentemente.

Adición De Progestina Cuando Una Mujer No Se Ha Sometido A Una Histerectomía

Los estudios de la adición de una progestina durante 10 o más días de un ciclo de administración de estrógeno, o diariamente con estrógeno en un régimen continuo, han informado una incidencia más baja de hiperplasia endometrial que sería inducida por el tratamiento con estrógeno solo. La hiperplasia Endometrial puede ser un precursor del cáncer de endometrio.

Sin embargo, hay riesgos posibles que pueden estar asociados con el uso de progestinas con estrógenos en comparación con los regímenes de estrógeno solo. Estos incluyen un mayor riesgo de cáncer de mama.

Presión Arterial Elevada

En un pequeño número de informes de casos, aumentos sustanciales en la presión arterial se han atribuido a las reacciones idiosincrásicas a los estrógenos. En un ensayo clínico grande, aleatorizado y controlado con placebo, no se observó un efecto generalizado de los estrógenos en la presión arterial.

Hipertrigliceridemia

En mujeres con hipertrigliceridemia preexistente, el tratamiento con estrógenos puede asociarse con elevaciones de los triglicéridos plasmáticos que conducen a pancreatitis. Considerar la interrupción del tratamiento si se produce pancreatitis.

Insuficiencia Hepática Y / O Antecedentes De Ictericia Colestásica

Los estrógenos pueden ser mal metabolizados en pacientes con deterioro de la función hepática. En las mujeres con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el uso de estrógenos en el pasado o con el embarazo, se debe tener precaución y, en caso de recurrencia, se debe interrumpir el tratamiento.

Hipotiroidismo

La administración de estrógeno conduce a un aumento de los niveles de globulina fijadora de tiroides (TBG). Las mujeres con función tiroidea normal pueden compensar el aumento de la TBG produciendo más hormona tiroidea, manteniendo así t libre₄ y T₃ concentraciones séricas en el rango normal. Las mujeres dependientes de la terapia de reemplazo de hormona tiroidea que también están recibiendo estrógenos pueden requerir dosis mayores de su terapia de reemplazo de tiroides. Estas mujeres deben tener su función tiroidea monitoreada con el fin de mantener sus niveles de hormona tiroidea libre en un rango aceptable.

Retención De Líquidos

Los estrógenos pueden causar cierto grado de retención de líquidos. Las mujeres con condiciones que podrían estar influenciadas por este factor, como la disfunción cardíaca o renal, requieren una observación cuidadosa cuando se prescribe estrógeno.

Hipocalcemia

La terapia del estrógeno se debe utilizar con precaución en mujeres con hipoparatiroidismo como estrógeno-inducido se puede presentar hipocalcemia.

Exacerbación De La Endometriosis

Se han notificado unos pocos casos de transformación maligna de implantes endometriales residuales en mujeres tratadas después de la histerectomía con terapia con estrógeno solo. Para las mujeres que se sabe que tienen endometriosis residual después de la histerectomía, se debe considerar la adición de progestina.

Reacciones Anafilácticas/Anafilactoides Graves Y Angioedema

Se han notificado casos de reacciones anafilácticas/anafilactoides, que se desarrollaron en cualquier momento durante el curso del tratamiento con Minivelle y requirieron tratamiento médico de urgencia, en el contexto postcomercialización. Se ha observado afectación de la piel (urticaria, prurito, hinchazón de labios-lengua-cara) y de las vías respiratorias (compromiso respiratorio) o del tracto gastrointestinal (dolor abdominal, vómitos).

En la experiencia postcomercialización del uso de Minivelle se ha producido Angioedema que afecta al ojo/párpado, cara, laringe, faringe, lengua y extremidades (manos, piernas, tobillos y dedos) con o sin urticaria que requirió intervención médica. Si el angioedema afecta la lengua, la glotis o la laringe, se puede presentar obstrucción de las vías respiratorias. Los pacientes que desarrollen angioedema en cualquier momento durante el curso del tratamiento con Minivelle no deben volver a recibirlo.

Los estrógenos exógenos pueden exacerbar los síntomas de angioedema en mujeres con angioedema hereditario.

Exacerbación De Otras Afecciones

La terapia con estrógenos puede causar una exacerbación del asma, la diabetes mellitus, la epilepsia, las migrañas, la porfiria, el lupus eritematoso sistémico y los hemangiomas hepáticos y debe utilizarse con precaución en mujeres con estas afecciones.

Pruebas De Laboratorio

Los niveles séricos de hormona foliculoestimulante (FSH) y estradiol no han demostrado ser útiles en la manejo de los síntomas vasomotores moderados a graves.

Interacciones Entre Pruebas De Laboratorio Y Fármacos

Tiempo acelerado de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina y tiempo de agregación plaquetaria, aumento del recuento plaquetario, aumento del antígeno de los factores II, VII, VIII, actividad coagulante VIII, IX, X, XII, complejo VII-X, complejo IIVII-X y beta-tromboglobulina, disminución de los niveles de anti factor Xa y antitrombina III, disminución de la actividad antitrombina III, aumento de los niveles de fibrinógeno y actividad fibrinógena, aumento del antígeno y actividad del plasminógeno.

Aumento de la globulina de unión a la tiroides (TBG) que conduce a un aumento de los niveles totales de hormona tiroidea circulante, medidos por yodo unido a proteínas (PBI), T₄ niveles (por columna o por radioinmunoanálisis) o T₃ niveles por radioinmunoanálisis. T₃ la absorción de resina disminuye, reflejando el TBG elevado. Libre T₄ y libre T₃ las concentraciones no se alteran. Las mujeres en terapia de reemplazo de tiroides pueden requerir dosis más altas de hormona tiroidea.

Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en suero, por ejemplo, la globulina de unión a corticosteroides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que lleva a un aumento total de corticosteroides circulantes y esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones libres de la hormona, tales como testosterona y estradiol, se pueden disminuir. Otras proteínas plasmáticas pueden aumentar (sustrato de angiotensinógeno/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

Aumento de la lipoproteína plasmática de alta densidad (HDL) y HDL₂ concentraciones de subfracción de colesterol, reducción de la concentración de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), aumento de los niveles de triglicéridos.

Alteración de la tolerancia a la glucosa.

Información De Asesoramiento Para Pacientes

Consulte el etiquetado del paciente aprobado por la FDA (INFORMACIÃ3N DEL PACIENTE y Instrucciones De Uso).

Sangrado Vaginal

Informar a las mujeres posmenopáusicas de la importancia de reportar sangrado vaginal inusual a sus proveedores de atención médica tan pronto como sea posible

Posibles reacciones adversas graves con la terapia con estrógeno solo

Informar a las mujeres posmenopáusicas de posibles reacciones adversas graves de la terapia con estrógenos solos, incluidos trastornos cardiovasculares, neoplasias malignas y probable demencia.

Posibles Reacciones Adversas Menos Graves Pero Comunes Con La Terapia Con Estrógeno Solo

Informar a las mujeres posmenopáusicas de reacciones adversas menos graves pero comunes de la terapia con estrógeno solo, como dolor de cabeza, dolor y sensibilidad en los senos, náuseas y vómitos.

Toxicología No Clínica

CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, Alteración De La Fertilidad

La administración continua a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinomas de mama, útero, cuello uterino, vagina, testículos e hígado.

Uso En Poblaciones Específicas

Embarazo

MINIVELLE no debe utilizarse durante el embarazo. Parece haber poco o ningún aumento del riesgo de defectos de nacimiento en los niños nacidos de mujeres que han usado estrógenos y progestinas como anticonceptivos orales inadvertidamente durante el embarazo temprano.

Madres Lactantes

MINIVELLE no debe utilizarse durante la lactancia. Se ha demostrado que la administración de estrógeno a las mujeres lactantes disminuye la cantidad y la calidad de la leche materna. Se han identificado cantidades detectables de estrógenos en la leche materna de mujeres que reciben terapia con estrógenos. Se debe tener precaución cuando se administre MINIVELLE a una mujer en periodo de lactancia.

Uso Pediátrico

MINIVELLE no está indicado en niños. No se han realizado estudios clínicos en la población pediátrica.

Uso Geriátrico

No ha habido un número suficiente de mujeres geriátricas involucradas en los ensayos clínicos que utilizan MINIVELLE para determinar si las mayores de 65 años difieren de los sujetos más jóvenes en su respuesta a MINIVELLE.

Estudios de la iniciativa para la salud de la mujer

En el subestudio de estrógenos solos de WHI (CE diaria [0,625 mg] sola versus placebo), hubo un riesgo relativo más alto de accidente cerebrovascular en mujeres mayores de 65 años de edad.

En el subestudio de estrógeno y progestina de WHI (EC diaria [0,625 mg] más MPA [2,5 mg] versus placebo), hubo un riesgo relativo más alto de accidente cerebrovascular no mortal y cáncer de mama invasivo en mujeres mayores de 65 años de edad.

El women's Health Initiative Memory Study

En los estudios secundarios de WHIMS de mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años de edad, hubo un mayor riesgo de demencia probable en mujeres que recibieron estrógeno solo o estrógeno más progestina en comparación con placebo.

Dado que ambos estudios auxiliares se llevaron a cabo en mujeres de 65 a 79 años de edad, se desconoce si estos hallazgos se aplican a mujeres posmenopáusicas más jóvenes⁸.

Insuficiencia Renal

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de MINIVELLE.

Insuficiencia Hepática

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de MINIVELLE.

REFERENCIA

1.Rossouw JE, et al. Terapia hormonal posmenopáusica y riesgo de enfermedad Cardiovascular por edad y años desde la menopausia. JAMA. 2007,297:1465-1477.

2. Hsia J, et al. Estrógenos equinos conjugados y enfermedad coronaria. Arch Int Med. 2006,166:357–365.

3. Curb JD, et al. Trombosis venosa y estrógeno equino conjugado en mujeres sin útero. Arch Int Med. 2006, 166:772-780.

4. Cushman M, et al. Estrógeno más progestina y riesgo de trombosis venosa. JAMA. 2004,292:1573-1580.

5. Stefanick ML, et al. Efectos de los estrógenos equinos conjugados en el cáncer de mama y la mamografía Exámenes de detección en mujeres posmenopáusicas con histerectomía.JAMA. 2006,295:1647-1657.

6. Chlebowski RT, et al. Influencia del estrógeno más progestina en el cáncer de mama y la mamografía en mujeres posmenopáusicas sanas. JAMA. 2003,289:3234-3253.

7. Anderson GL, et al. Efectos del estrógeno más progestina en cánceres ginecológicos y procedimientos de diagnóstico asociados. JAMA. 2003,290:1739-1748.

8. Shumaker SA, et al. Estrógenos equinos conjugados e incidencia de probable demencia y deterioro cognitivo leve en mujeres posmenopáusicas. JAMA.2004,291:2947-2958.

EFECTOS SECUNDARIOS

Las siguientes reacciones adversas graves se discuten en otra parte del etiquetado:

• Trastornos Cardiovasculares
• Cáncer De Endometrio

Experiencia En Ensayos Clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

No se realizaron ensayos clínicos con MINIVELLE. MINIVELLE es bioequivalente a Vivelle^®. Las siguientes reacciones adversas se notifican con el tratamiento con Vivelle:

Tabla 1: Resumen de las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (Vivelle frente a Placebo) independientemente de la relación notificada con una frecuencia ≥5 por ciento

Durante los estudios de farmacología clínica con MINIVELLE, el 35 por ciento o menos de los sujetos experimentaron eritema apenas perceptible. No se retiraron sistemas transdérmicos debido a la irritación. Tres sujetos (2,2 por ciento) informaron molestias leves mientras usaban MINIVELLE (N=136).

Experiencia Postcomercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante el uso post-aprobación de Minivelle. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Seno

Aumento de senos

Cardiovascular

Palpitaciones, angina inestable

Digestivo

Hemorragia, diarrea

Piel

Reacciones en el lugar de aplicación, eritema, erupción, hiperhidrosis, prurito, urticaria

Sistema Nervioso Central

Mareo, parestesia, migraña, cambios de humor, trastorno emocional, irritabilidad, nerviosismo

Diverso

Trombosis de la vena porta, disnea, malestar, fatiga, edema periférico, espasmos musculares, parestesia oral, lengua hinchada, hinchazón de labios, edema faríngeo

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

No se han realizado estudios de interacción farmacológica con MINIVELLE.

Interacciones Metabólicas

In vitro y in vivo los estudios han demostrado que los estrógenos son metabolizados parcialmente por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Por lo tanto, los inductores o inhibidores del CYP3A4 pueden afectar al metabolismo de los estrógenos. Inductores de CYP3A4 como la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) preparaciones, fenobarbital, carbamazepina y rifampicina pueden reducir las concentraciones plasmáticas de estrógenos, posiblemente dando lugar a una disminución de los efectos terapéuticos y/o cambios en el perfil de sangrado uterino. Los inhibidores de CYP3A4 como eritromicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, ritonavir y zumo de pomelo pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de estrógenos y producir efectos adversos.

MINIVELLE no debe utilizarse durante el embarazo. Parece haber poco o ningún aumento del riesgo de defectos de nacimiento en los niños nacidos de mujeres que han usado estrógenos y progestinas como anticonceptivos orales inadvertidamente durante el embarazo temprano.

Las siguientes reacciones adversas graves se discuten en otra parte del etiquetado:

• Trastornos Cardiovasculares
• Cáncer De Endometrio

Experiencia En Ensayos Clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

No se realizaron ensayos clínicos con MINIVELLE. MINIVELLE es bioequivalente a Vivelle^®. Las siguientes reacciones adversas se notifican con el tratamiento con Vivelle:

Tabla 1: Resumen de las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (Vivelle frente a Placebo) independientemente de la relación notificada con una frecuencia ≥5 por ciento

Durante los estudios de farmacología clínica con MINIVELLE, el 35 por ciento o menos de los sujetos experimentaron eritema apenas perceptible. No se retiraron sistemas transdérmicos debido a la irritación. Tres sujetos (2,2 por ciento) informaron molestias leves mientras usaban MINIVELLE (N=136).

Experiencia Postcomercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante el uso post-aprobación de Minivelle. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Seno

Aumento de senos

Cardiovascular

Palpitaciones, angina inestable

Digestivo

Hemorragia, diarrea

Piel

Reacciones en el lugar de aplicación, eritema, erupción, hiperhidrosis, prurito, urticaria

Sistema Nervioso Central

Mareo, parestesia, migraña, cambios de humor, trastorno emocional, irritabilidad, nerviosismo

Diverso

Trombosis de la vena porta, disnea, malestar, fatiga, edema periférico, espasmos musculares, parestesia oral, lengua hinchada, hinchazón de labios, edema faríngeo

La sobredosis de estrógeno puede causar náuseas, vómitos, sensibilidad en los senos, dolor abdominal, somnolencia y fatiga, y el sangrado por abstinencia puede ocurrir en las mujeres. El tratamiento de la sobredosis consiste en suspender el tratamiento con MINIVELLE e instituir un tratamiento sintomático adecuado.

No existen datos farmacodinámicos para MINIVELLE.

Absorción

En un ensayo clínico de dosis única y cruce bidireccional realizado en 96 mujeres postmenopáusicas sanas y no fumadoras con alimentos, MINIVELLE (0,1 mg al día) fue bioequivalente a Vivelle (0,1 mg al día) en base a la exposición al estradiol (AUC0-84) y la concentración máxima de estradiol (Cmax) después de una dosis única en la parte inferior del abdomen durante 84 horas.

La farmacocinética del Estradiol se caracterizó en un estudio independiente, Abierto, de un solo centro, aleatorizado, de dosis única, cruzado de tres vías, realizado en 36 mujeres postmenopáusicas sanas y no fumadoras (de 40 a 65 años). Se aplicaron sistemas transdérmicos MINIVELLE que administraron estradiol nominal de aproximadamente 0,025 mg, 0,05 mg y 0,1 mg al día en la parte inferior del abdomen bajo alimentación de manera cruzada durante 84 horas. Los parámetros farmacocinéticos medios del estradiol se resumen en la Tabla 2. El AUC y la Cmax son proporcionales a la dosis de 0,025 mg a 0,1 mg al día.

Tabla 2: parámetros farmacéuticos séricos medios (de) basales-Estradiol no corregido tras una dosis única de MINIVELLE (N = 36)

La figura 1 ilustra las concentraciones séricas basales medias de estradiol no corregidas de MINIVELLE en tres concentraciones diferentes.

Figura 1: media basal-perfiles tiempo-concentración sérica de Estradiol no corregida tras una dosis única de MINIVELLE 0,1 mg al día (tratamiento a), 0,05 mg al día (tratamiento B) y 0,025 mg al día (tratamiento C) (N = 36)

Distribución

No se ha realizado ninguna investigación específica de la distribución tisular del estradiol absorbido por Minivelle en humanos. La distribución de los estrógenos exógenos es similar a la de los estrógenos endógenos. Los estrógenos están ampliamente distribuidos en el cuerpo y generalmente se encuentran en concentraciones más altas en los órganos diana de las hormonas sexuales. Los estrógenos circulan en la sangre en gran parte Unidos a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y la albúmina.

Metabolismo

Los estrógenos exógenos se metabolizan de la misma manera que los estrógenos endógenos. Los estrógenos circulantes existen en un equilibrio dinámico de interconversiones metabólicas. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado. El Estradiol se convierte reversiblemente en estrona, y ambos se pueden convertir en estriol, que es un metabolito urinario importante. Los estrógenos también se someten a recirculación enterohepática a través de la conjugación de sulfato y glucurónido en el hígado, secreción biliar de conjugados en el intestino e hidrólisis en el intestino seguida de reabsorción. En las mujeres posmenopáusicas, una porción significativa de los estrógenos circulantes existen como conjugados de sulfato, especialmente el sulfato de estrona, que sirve como reservorio circulante para la formación de estrógenos más activos

Excreción

Estradiol, estrona y estriol se excretan en la orina junto con glucurónido y sulfato conjugados. Los valores medios de semivida del estradiol calculados a partir de los grupos de tratamiento en el estudio de bioequivalencia y en el estudio de proporcionalidad de la dosis tras la administración de MINIVELLE oscilaron entre 6,2 y 7,9 horas. Tras la eliminación de los sistemas transdérmicos, las concentraciones séricas de estradiol y estrona volvieron a las concentraciones basales en 24 horas.

Adherencia Y Residuos De Adhesivo

Sobre la base de datos combinados de estudios de bioequivalencia y proporcionalidad de dosis que consistieron en 208 observaciones de MINIVELLE, aproximadamente el 98 por ciento de las observaciones tuvieron una puntuación de adhesión de 0 (es decir, la tasa de adhesión de la piel fue mayor o igual al 90 por ciento) durante el período de desgaste de 84 horas. Un sujeto tuvo un desprendimiento completo durante el período de desgaste. Aproximadamente el 65 por ciento de los sistemas transdérmicos evaluados en estos estudios fueron con MINIVELLE 0,1 mg al día (6,6 cm² superficie activa).

Después de la eliminación de MINIVELLE, los sujetos no tenían residuos de adhesivo (puntuación de 0) o residuos de adhesivo ligero (puntuación de 1). No hubo sujetos que tuvieran residuos de adhesivo medio. De las 208 observaciones de MINIVELLE, el 54 por ciento tenía residuos de adhesivo ligero y el 46 por ciento no tenía residuos de adhesivo.

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Nov 2017