Levodopa/Carbidopa retard STADA

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson avanzada con respuesta a levodopa con fluctuaciones motoras graves e hipercinesia o discinesia cuando las combinaciones disponibles de medicamentos para el Parkinson no hayan dado resultados satisfactorios.

Agente Antiparkinson.

Enfermedad de Parkinson idiopática, en particular para reducir el periodo off en pacientes que han sido tratados previamente con levodopa/inhibidores de la descarboxilasa, o con levodopa sola y que han experimentado fluctuaciones motoras. La experiencia con "Levodopa/Carbidopa retard STADA" y "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA" es limitada en pacientes que no han sido tratados previamente con levodopa.

Agente Antiparkinsoniano.

Para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y el síndrome.

Levodopa / Carbidopa retard STADA es un gel para la administración intestinal continua. Para la administración a largo plazo, el gel debe administrarse con una bomba portátil directamente en el duodeno o la parte superior del yeyuno mediante un tubo permanente mediante gastrostomía endoscópica percutánea con tubo transabdominal externo y tubo intestinal interno. Alternativamente, se puede considerar una gastroyeyunostomía radiológica si la gastrostomía endoscópica percutánea no es adecuada por cualquier motivo. El establecimiento del puerto transabdominal y los ajustes de dosis deben realizarse en asociación con una clínica neurológica.

Se debe considerar una sonda nasoduodenal / nasoyeyunal temporal para determinar si el paciente responde favorablemente a este método de tratamiento antes de colocar una gastrostomía endoscópica percutánea permanente con sonda yeyunal (PEG-J). En los casos en que el médico considere que esta evaluación no es necesaria, se puede renunciar a la fase de prueba nasoyeyunal e iniciar el tratamiento directamente con la colocación de la PEG-J. La dosis debe ajustarse a una respuesta clínica íntima para el paciente individual, lo que significa maximizar la puntualidad funcional durante el día minimizando el número y la duración de los episodios OFF (bradicinesia) y minimizando la puntualidad con discinesia incapacitante. Ver las recomendaciones en Dosis.

Levodopa / Carbidopa retard STADA debe administrarse inicialmente en monoterapia. Si es necesario, se pueden tomar simultáneamente otros medicamentos para la enfermedad de Parkinson. Para la administración de Levodopa / Carbidopa retard STADA solo se debe utilizar la bomba CADD-legacy 1400 (CE 0473). Junto con la bomba se entrega un manual con instrucciones para el uso de la bomba portátil.

El tratamiento con Levodopa / Carbidopa retard STADA utilizando una sonda permanente puede interrumpirse en cualquier momento retirando la sonda y dejando que la herida sane. El tratamiento debe continuar con medicamentos orales incluyendo levodopa / carbidopa.

Dosis:

La dosis total / día de Levodopa / Carbidopa retard STADA se compone de tres dosis ajustadas individualmente: la dosis en bolo MATUTINO, la dosis de mantenimiento continuo y las dosis en bolo extra administradas durante aproximadamente 16 horas. Además de durante el día, si está médicamente justificado, se puede administrar Levodopa/Carbidopa retard STADA durante la noche.

Los casetes del medicamento son para un solo uso y no deben utilizarse durante más de 16 horas, incluso si queda algún medicamento. No reutilice un casete abierto.

Al final del tiempo de almacenamiento, el gel puede volver ligeramente amarillo. Esto no influye en la concentración del medicamento o el tratamiento.

Dosis de la mañana: La dosis de bolo matutino se administra mediante la bomba para alcanzar rápidamente el nivel de dosis terapéutica (en 10-30 minutos). La dosis debe basarse en la ingestión matutina previa del paciente de levodopa el volumen para llenar el tubo. La dosis matutina total es generalmente de 5-10 ml, correspondiente a 100-200 mg de levodopa. La dosis matutina total no debe superar los 15 ml (300 mg de levodopa).

Dosis de mantenimiento continuo: La dosis de mantenimiento se puede ajustar en pasos de 2 mg/hora (0,1 ml/hora). La dosis debe calcularse de acuerdo con la ingesta diaria previa de levodopa del paciente. Cuando se interrumpa el tratamiento con medicamentos complementarios, debe ajustarse la dosis de Levodopa/Carbidopa retard STADA. La dosis de mantenimiento continuo se ajusta individualmente. Debe mantenerse dentro de un intervalo de 1-10 ml/hora (20-200 mg de levodopa/hora) y suele ser de 2-6 ml/hora (40-120 mg de levodopa/hora). La dosis diaria máxima recomendada es de 200 ml. En casos excepcionales puede ser necesaria una dosis más alta.

Ejemplo:

Ingesta diaria de levodopa como Levodopa / Carbidopa retard STADA: 1640 mg / día

Dosis en bolo MATUTINO: 140 mg = 7 ml (excluyendo el volumen para llenar el tubo intestinal)

Dosis de mantenimiento continuo: 1500 mg / día

1500 mg/día: 20 mg/ml = 75 ml de Levodopa / Carbidopa retard Stada por día

La ingestión se calcula en 16 horas: 75 ml / 16 horas = 4,7 ml / hora.

Dosis extra en bolo: Se administrará según sea necesario si el paciente se vuelve hipocinético durante el día. La dosis adicional debe ajustarse individualmente, normalmente 0,5-2,0 ml. En casos raros puede ser necesaria una dosis más alta. Si la necesidad de dosis adicionales en bolo es superior a 5 al día, se debe aumentar la dosis de mantenimiento.

Tras la configuración inicial de la dosis, se deben realizar ajustes finos de la dosis matutina en bolo, la dosis de mantenimiento y las dosis adicionales en bolo durante unas pocas semanas.

Seguimiento del tratamiento: Un deterioro arrepentido en la respuesta al tratamiento con fluctuaciones motoras recurrentes debe llevar a la sospecha de que la parte distal del tubo se ha desplazado del duodeno/yeyuno hacia el estómago. La ubicación del tubo debe determinarse mediante rayos X y el extremo del tubo debe reposicionarse al duodeno/yeyuno.

Poblaciones Especiales

Población pediátrica

No existe una recomendación de uso específica para Levodopa / Carbidopa retard STADA en la población pediátrica en la indicación de enfermedad de Parkinson avanzada con respuesta a levodopa con fluctuaciones motoras graves e hipercinesia/discinesia.

Población Geriátrica

Existe una experiencia considerable en el uso de levodopa / carbidopa en pacientes de edad avanzada. Las dosis para todos los pacientes, incluida la población geriátrica, se ajustan individualmente mediante ajuste de la dosis.

Insuficiencia Renal / hepática

No hay estudios sobre la farmacocinética de carbidopa y levodopa en pacientes con insuficiencia hepática o renal. La dosificación de Levodopa / Carbidopa retard STADA se individualiza mediante un ajuste de la dosis hasta lograr el efecto óptimo (que corresponde a exposiciones plasmáticas optimizadas individualmente de levodopa y carbidopa), por lo que los posibles efectos de la insuficiencia hepática o renal sobre la exposición a levodopa y carbidopa se explican indirectamente en el ajuste de la dosis. El ajuste de la dosis debe realizarse con anticipación en pacientes con insuficiencia renal y hepática grave.

Interrupción del tratamiento

En el caso de sospecha o diagnóstico demencia con un umbral de confusión disminuido, la bomba del paciente debe ser manejada solo por el personal de enfermería o un cuidador.

Cuando un casete está a punto de ser utilizado, se debe conectar a la bomba portátil y el sistema conectado al tubo nasoduodenal o tubo duodenal/yeyuno para la administración, de acuerdo con las instrucciones dadas.

Los comprimidos de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" y "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA" contienen una proporción de 1:4 de carbidopa a levodopa ("Levodopa/Carbidopa retard STADA": carbidopa 50 mg/levodopa 200 mg, "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA" 25 mg/100 mg por comprimido). La dosis diaria de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" debe determinarse ajustando cuidadosamente la dosis. Se debe monitorear estrechamente a los pacientes durante el periodo de ajuste de dosis, especialmente en lo que respecta a la aparición o deterioro de náuseas o movimientos involuntarios anormales, incluyendo discinesias, Corea y distonía.

Vía de administración: oral

"Levodopa / Carbidopa retard STADA" y "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA" solo pueden administrarse en comprimidos enteros. Para que se puedan mantener las propiedades de liberación controlada del producto, Los comprimidos no deben masticarse, triturarse ni reducirse a la mitad.

Durante la administración de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" o "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA", puede ser necesario ajustar la dosis de los medicamentos antiparkinson habituales, distintos de la levodopa en monoterapia. Dado que la carbidopa impide la reversión de los efectos de la levodopa causados por la piridoxina, se puede administrar "Levodopa/Carbidopa retard STADA" o "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA" a pacientes que reciben piridoxina suplementaria (vitamina B6).

Dosis Inicial

Pacientes tratados actualmente con combinaciones convencionales de levodopa / inhibidor de la descarboxilasa

La dosis con "Levodopa / Carbidopa retard STADA" debe sustituirse inicialmente en una cantidad que no proporcione más de aproximadamente un 10% más de levodopa al día cuando se administran dosis más altas (más de 900 mg al día). El intervalo de dosificación entre dosis debe prolongarse entre un 30 y un 50% a intervalos de 4 a 12 horas. Se recomienda administrar la dosis más pequeña, si las dosis divididas no son iguales, al final del día. La dosis debe ajustarse más dependiendo de la respuesta clínica, como se indica más adelante en "Ajuste". Pueden ser necesarias dosis que proporcionen hasta un 30% más de levodopa por día.

En la siguiente tabla se muestra una guía para la sustitución del tratamiento "Levodopa/Carbidopa retard STADA" para las combinaciones convencionales de levodopa/inhibidor de la descarboxilasa:

Dirección para la conversión de" Sinemet " a " Levodopa / Carbidopa retard STADA"

"Half Levodopa / Carbidopa retard STADA" está disponible para facilitar el ajuste de dosis cuando se requieran pasos de 100 mg.

Pacientes tratados actualmente con levodopa en monoterapia

La administración de Levodopa debe interrumpirse al menos ocho horas antes de iniciar el tratamiento con "Levodopa/Carbidopa retard STADA". En pacientes con enfermedad de leve a moderada, la dosis inicial recomendada es de un comprimido de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" dos veces al día.

Pacientes que no reciben levodopa

En pacientes con enfermedad de leve a moderada, la dosis inicial recomendada es de un comprimido de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" dos veces al día. Las dosis iniciales no deben exceder de 600 mg al día de levodopa, ni administrarse a intervalos de menos de seis horas.

Valoracion

Tras el inicio del tratamiento, Las dosis y los intervalos de dosificación pueden aumentarse o reducirse, dependiendo de la respuesta terapéutica. La mayoría de los pacientes han sido tratados adecuadamente con dos a ocho comprimidos al día de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" administrados en dosis divididas a intervalos de cuatro a doce horas durante el día de vigilia. Se han utilizado dosis más altas (hasta 12 comprimidos) e intervalos más cortos (menos de cuatro horas), pero generalmente no se recomiendan.

Cuando se administran dosis de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" a intervalos de menos de cuatro horas, o si las dosis divididas no son iguales, se recomienda administrar las dosis más pequeñas al final del día. En algunos pacientes, el inicio del efecto de la primera dosis matutina puede retrasarse hasta una hora en comparación con la respuesta normalmente obtenida a partir de la primera dosis matutina de "Sinemet".

Se recomienda un intervalo de al menos tres días entre los ajustes de dosis.

Mantenimiento

Debido a que la enfermedad de Parkinson es progresiva, se recomiendan evaluaciones clínicas periódicas y puede ser necesario ajustar la pauta posológica de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" o "media Levodopa/Carbidopa retard STADA".

Adición de otro medicamento antiparkinson

Los agentes anticolinérgicos, los agonistas dopaminérgicos y la amantadina pueden administrarse con "Levodopa / Carbidopa retard STADA" o "media Levodopa/Carbidopa retard STADA". Puede ser necesario ajustar la dosis de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" o "media Levodopa/Carbidopa retard STADA" cuando estos agentes se añaden a un régimen de tratamiento existente para "Levodopa/Carbidopa retard STADA" o "media Levodopa/Carbidopa retard STADA".

Interrupción del tratamiento

Se debe observar cuidadosamente a los pacientes si se requiere una reducción brusca o la interrupción del tratamiento con "Levodopa/Carbidopa retard STADA" o "media Levodopa/Carbidopa retard STADA", especialmente si el paciente está recibiendo antipsicóticos (ver 4.4 "advertencias y precauciones especiales de empleo").

Uso en niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" o "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA" en lactantes y niños, y no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años.

Tomar por vía oral.

La dosis diaria óptima de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" debe determinarse ajustando cuidadosamente la dosis en cada paciente.

Los comprimidos de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" están disponibles en una proporción de 1:4 o 1:10 de carbidopa a levodopa para proporcionar facilidad para ajustar la dosis de cada paciente.

Consideraciones Generales

Los estudios muestran que la dopa-descarboxilasa periférica está totalmente inhibida (saturada) por la carbidopa a dosis de entre 70 y 100 mg al día. Los pacientes que reciben menos de esta cantidad de carbidopa tienen más probabilidades de experimentar náuseas y vómitos.

Durante la administración de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" se puede continuar con la administración de medicamentos antiparkinsonianos estándar, distintos de la levodopa sola, aunque puede ser necesario ajustar su dosis.

Dado que tanto los efectos terapéuticos como los efectos adversos se observan más rápidamente con "Levodopa/Carbidopa retard STADA" que con levodopa, se debe monitorear cuidadosamente a los pacientes durante el periodo de ajuste de dosis. Los movimientos involuntarios, particularmente el blefaroespasmo, son un signo temprano útil de exceso de dosis en algunos pacientes.

Pacientes que no reciben levodopa

La mejor forma de iniciar la dosis es con un comprimido de "Levodopa/Carbidopa retard STADA más 25 mg/100 mg" tres veces al día. Esta pauta de dosificación proporciona 75 mg de carbidopa por día. La dosis puede aumentarse con un comprimido de "Levodopa/Carbidopa retard STADA 12,5 mg/50 mg" o "Levodopa/Carbidopa retard STADA más 25 mg/100 mg" cada día o cada dos días, según sea necesario, hasta alcanzar una dosis equivalente a ocho comprimidos de "Levodopa/Carbidopa retard STADA más 25 mg/100 mg" al día.

Si se utilizan "Levodopa/Carbidopa retard STADA 10 mg/100 mg comprimidos" o "Levodopa/Carbidopa retard STADA 12,5 mg/50 mg Comprimidos", la dosis puede iniciarse con un comprimido tres o cuatro veces al día. En algunos pacientes puede ser necesario aumentar la dosis para alcanzar la dosis óptima de carbidopa. La dosis puede aumentarse en un comprimido cada día o cada dos días hasta que se alcance un total de ocho comprimidos (dos comprimidos cada dos días).

La respuesta se ha observado en un día, y a veces después de una dosis. Las dosis completamente efectivas generalmente se alcanzan dentro de los siete días en comparación con semanas o meses con levodopa sola.

Pueden utilizarse "Levodopa / Carbidopa retard STADA 12,5 mg / 50 mg comprimidos" o "Levodopa/Carbidopa retard STADA 10 mg/100 mg comprimidos" para facilitar el ajuste de la dosis en función de las necesidades individuales del paciente.

Pacientes que reciben levodopa

Interrumpir el tratamiento con levodopa al menos 12 horas (24 horas para los preparados de liberación lenta) antes de iniciar el tratamiento con "Levodopa/Carbidopa retard STADA". La forma más fácil de hacerlo es administrar "Levodopa/Carbidopa retard STADA" como la primera dosis matutina después de una noche sin levodopa. La dosis de "Levodopa / Carbidopa retard STADA" debe ser aproximadamente el 20% de la dosis diaria previa de levodopa.

Los pacientes que tomen menos de 1.500 mg de levodopa al día deben comenzar con un comprimido de "Levodopa/Carbidopa retard STADA más 25 mg/100 mg" tres o cuatro veces al día, dependiendo de las necesidades del paciente. La dosis inicial recomendada para la mayoría de los pacientes que toman más de 1.500 mg de levodopa al día es de un comprimido de "Levodopa/Carbidopa retard STADA 25 mg/250 mg" tres o cuatro veces al día.

Mantenimiento

El tratamiento con "Levodopa / Carbidopa retard STADA" debe individualizarse y ajustarse gradualmente en función de la respuesta. Cuando se requiera una mayor proporción de carbidopa, Cada comprimido de "Levodopa/Carbidopa retard STADA 10 mg/100 mg" puede sustituirse por un comprimido de "Levodopa/Carbidopa retard STADA más 25 mg/100 mg" o "Levodopa/Carbidopa retard STADA 12,5 mg/50 mg".

Cuando se requiera más levodopa, "Levodopa / Carbidopa retard STADA 25 mg / 250 mg comprimidos" debe sustituirse a una dosis de un comprimido tres o cuatro veces al día. Si es necesario, la dosis de "Levodopa/Carbidopa retard STADA 25 mg/250 mg comprimidos" puede aumentarse en un comprimido al día o en días alternos hasta un máximo de ocho comprimidos al día. La experiencia con una dosis diaria total superior a 200 mg de carbidopa es limitada.

Pacientes que reciben levodopa con otro inhibidor de la descarboxilasa

Cuando se cambie a un paciente a "Levodopa/Carbidopa retard STADA"de levodopa combinada con otro inhibidor de la descarboxilasa, suspender la dosis al menos 12 horas antes de iniciar el tratamiento con"Levodopa/Carbidopa retard STADA". Viene con una dosis de" Levodopa/Carbidopa retard STADA " que proporciona la misma cantidad de levodopa que contiene la otra combinación de levodopa/inhibidor de la descarboxilasa.

Pacientes que reciben otros agentes antiparkinsonianos

La evidencia actual indica que otros agentes antiparkinsonianos pueden continuar cuando se introduce "Levodopa/Carbidopa retard STADA", aunque la dosis puede tener que ajustarse de acuerdo con las recomendaciones del fabricante.

Uso en niños

No se ha establecido la seguridad de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" en pacientes menores de 18 años y no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años.

Uso en pacientes de edad avanzada

Existe una amplia experiencia en el uso de este producto en pacientes de edad avanzada. Las recomendaciones reflejan los datos clínicos derivados de esta experiencia.

Levodopa / Carbidopa retard STADA está contraindicado en pacientes con:

- hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

- glaucoma de ángulo estrecho

- insuficiencia cardíaca grave

- tumba de arritmia cardíaca

- accidente cerebrovascular agudo

- los inhibidores de la MAO no selectivos y los inhibidores selectivos de la MAO Tipo A están contraindicados para su uso con Levodopa / Carbidopa retard STADA. Estos inhibidores deben interrumpirse al menos dos semanas antes de iniciar el tratamiento con Levodopa/Carbidopa retard STADA. Levodopa / Carbidopa retard Stada puede administrarse concomitantemente con la dosis recomendada por el fabricante de un inhibidor de la MAO con selectividad para la MAO tipo B (por ejemplo, selegilina HCl).

- condiciones en las que los adrenérgicos están contraindicados, p. ej. feocromocitoma, hipertiroidismo y síndrome de Cushing.

Dado que levodopa puede activar el melanoma maligno, Levodopa / Carbidopa retard STADA no debe utilizarse en pacientes con lesiones cutáneas sospechosas no diagnosticadas o con antecedentes de melanoma.

No se debe administrar "Levodopa / Carbidopa retard STADA" o "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA" cuando esté contraindicada la administración de una amina simpaticomimética.

Los inhibidores no selectivos de la MONOAMINOXIDASA (MAO) están contraindicados para su uso con "Levodopa/Carbidopa retard STADA" o "Half Levodopa / Carbidopa retard STADA". Estos inhibidores deben interrumpirse al menos dos semanas antes de iniciar el tratamiento con "Levodopa / Carbidopa retard STADA" o " Half Levodopa / Carbidopa retard STADA". "Levodopa / Carbidopa retard STADA" o "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA" pueden administrarse concomitantemente con la dosis recomendada por el fabricante de un inhibidor de MAO con selectividad para MAO tipo B (por ejemplo, hidrocoruro de selegilina) (ver 4.5 " interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción").

"Levodopa / Carbidopa retard STADA" o "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA" está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de este medicamento y en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.

Dado que la levodopa puede activar un melanoma maligno, "Levodopa/Carbidopa retard STADA" o "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA" no deben utilizarse en pacientes con lesiones cutáneas sospechosas no diagnosticadas o con antecedentes de melanoma.

Uso en pacientes con psicosis grave.

Los inhibidores no selectivos de la MONOAMINOXIDASA (MAO) están contraindicados para su uso con "Levodopa/Carbidopa retard STADA". Estos inhibidores deben interrumpirse al menos dos semanas antes de iniciar el tratamiento con "Levodopa/Carbidopa retard STADA". "Levodopa / Carbidopa retard STADA" puede administrarse concomitantemente con la dosis recomendada por el fabricante de un inhibidor de la MAO con selectividad para la MAO tipo B (por ejemplo, hidrocoruro de selegilina). (Ver 4.5 "interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción".)

"Levodopa / Carbidopa retard STADA" está contraindicado en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho y en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de este medicamento.

Dado que la levodopa puede activar un melanoma maligno, no debe utilizarse en pacientes con lesiones cutáneas sospechosas no diagnosticadas o con antecedentes de melanoma.

Uso en pacientes con psicosis grave.

Véase también 4.6 Embarazo y lactancia'.

Varias advertencias y precauciones a continuación son genéricas para levodopa y, por lo tanto, también para Levodopa/Carbidopa retard STADA.

- No se recomienda Levodopa/Carbidopa retard STADA para el tratamiento de las reacciones extrapiramidales inducidas por medicamentos.

- El tratamiento con Levodopa / Carbidopa retard STADA debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad cardiovascular o pulmonar grave, asma bronquial, enfermedad renal, hepática o endocrina, o antecedentes de úlcera péptica o convulsiones.

- En pacientes con antecedentes de infarto de miocardio que presentan arritmias auriculares nodales o ventriculares residuales, la función cardínica debe monitorizarse con especial cuidado durante el periodo de ajuste inicial de la dosis.

- Todos los pacientes tratados con Levodopa/Carbidopa retard STADA deben ser monitorizados cuidadosamente para detectar la aparición de cambios mentales, depresión con tendencias suicidas y otros cambios mentales graves. Los pacientes con psicosis pasada o actual deben ser tratados con precaución.

- La administración concomitante de antipsicóticos con propiedades bloqueantes del receptor de dopamina, especialmente D₂ los antagonistas de los receptores se deben llevar a cabo con anticipación y se debe vigilar cuidadosamente al paciente para detectar la pérdida del efecto antiparkinsoniano o el deterioro de los síntomas parkinsonianos, ver Sección 4.5.

- Los pacientes con glaucoma de ángulo amplio crónico pueden ser tratados con Levodopa / Carbidopa retard STADA con precaución, siempre que la presión intraocular esté bien controlada y se vigile cuidadosamente al paciente para detectar cambios en la presión intraocular.

- Levodopa / Carbidopa retard Stada puede inducir hipotensión ortostática.

- La Levodopa se ha asociado con somnolencia y episodios de sueño arrepentido en pacientes con enfermedad de Parkinson, por lo que se debe tener anticipación al conducir y utilizar máquinas.

- Un complejo sintomático parecido al síndrome neuroléptico maligno (SNM), incluyendo rigidez muscular, aumento de la temperatura corporal, .g. agitación, confusión, coma) y aumento de la creatina fosfoquinasa sérica, cuando se retiraron bruscamente medicamentos antiparkinsonianos. En raras ocasiones se ha observado rabdomiolisis secundaria al síndrome neuroléptico maligno o discinesias graves en pacientes con enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, se debe observar cuidadosamente a los pacientes cuando la dosis de las combinaciones de levodopa / carbidopa se reduce bruscamente o se interrumpa, especialmente si el paciente está recibiendo antipsicóticos. No se ha notificado SNM ni rabdomiolisis en asociación con Levodopa / Carbidopa retard STADA.

- Se debe controlar regularmente a los pacientes para detectar la aparición de trastornos del control de los impulsos. Se debe informar a los pacientes y cuidadores de que en pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos y/u otros tratamientos dopaminérgicos que contengan levodopa, incluyendo Levodopa/Carbidopa retard STADA, pueden aparecer síntomas conductuales de trastornos del control de los impulsos, incluyendo ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad, compras o gastos compulsivos, atracones e ingestión compulsiva. Se recomienda revisar el tratamiento si se desarrollan tales síntomas.

- Los estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen un mayor riesgo de desarrollar melanoma que la población general. No está claro si el aumento del riesgo observado se debió a la enfermedad de Parkinson u otros factores, como los medicamentos utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, se aconseja a los pacientes y a los proveedores que vigilen la presencia de melanomas de forma regular cuando utilicen Levodopa / Carbidopa retard STADA para cualquier indicación. Idealmente, los exámenes periódicos de la piel deben ser realizados por personas adecuadamente calificadas (por ejemplo, dermatólogos)

- Si se requiere anestesia general, el tratamiento con Levodopa/Carbidopa retard Stada puede continuar mientras se permite al paciente tomar líquidos y medicamentos por vía oral. Si es necesario interrumpir temporalmente el tratamiento, Levodopa / Carbidopa retard STADA a la misma dosis que antes puede reanudarse tan pronto como se permite la ingesta oral de líquido.

- Puede ser necesario ajustar a la baja la dosis de Levodopa/Carbidopa retard STADA para evitar discinesias inducidas por levodopa.

- Se recomienda la evaluación periódica de la función hepática, hematopoyética, cardiovascular y renal durante el tratamiento prolongado con Levodopa/Carbidopa retard STADA.

- Levodopa / Carbidopa retard Stada contiene hidracina, un producto de degradación de la carbidopa que puede ser genotóxico y posiblemente carcinogénico. La dosis media diaria recomendada de Levodopa / Carbidopa retard STADA es de 100 ml, que contienen 2 g de levodopa y 0,5 g de carbidopa. La dosis diaria máxima recomendada es de 200 ml. Esto incluye hidracina a una exposición media de hasta 4 mg / día, con un máximo de 8 mg / día. Se desconoce la importancia clínica de esta exposición a hidracina.

- La cirugía previa en la parte superior del abdomen puede llevar a dificultad en la realización de gastrostomía o yeyunostomía.

- Las complicaciones notificadas en los ensayos clínicos, y observadas después de la comercialización, incluyen bezoar, IEO, erosión/úlcera en el lugar del implante, hemorragia intestinal, isquemia intestinal, obstrucción intestinal, perforación intestinal, intuuscepción, pancreatitis, peritonitis, neumoperitoneo e infección de heridas postoperatorias. Los bezoares son concreciones retenidas de material indigerible (como fibras vegetales o de frutas no digestivas) En el tracto intestinal. La mayoría de los bezoares residen en el estómago, pero los bezoares pueden encontrarse en otras partes del tracto intestinal. Un bezoar alrededor de la punta del tubo yeyunal puede funcionar como un punto principal para la obstrucción intestinal o la formación de intuuscepción. El dolor Abdominal puede ser un síntoma de las complicaciones mencionadas anteriormente. Algunos eventos pueden resultar en desenlaces graves, como cirugía y / o muerte. Se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen a su médico si experimentan alguno de los síntomas asociados con los eventos anteriores

- La capacidad reducida de manejar el sistema (bomba, conexiones de tubo) puede conducir a complicaciones. En estos pacientes, un cuidador (por ejemplo, enfermero, asistente de enfermería o un pariente cercano) debe asistir al paciente.

- Un deterioro arrepentido o gradual de la bradicinesia puede indicar una obstrucción en el dispositivo por cualquier razón y debe explorarse.

- El síndrome de desregulación dopaminérica (SDD) es un trastorno adictivo que da lugar al uso excesivo del producto observado en algunos pacientes tratados con levodopa/carbidopa.).

Uso en niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" o "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA" en lactantes y niños, y no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años.

No se debe administrar "Levodopa / Carbidopa retard STADA" o "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA" cuando esté contraindicada la administración de una amina simpaticomimética.

Los inhibidores no selectivos de la MONOAMINOXIDASA (MAO) están contraindicados para su uso con "Levodopa/Carbidopa retard STADA" o "Half Levodopa / Carbidopa retard STADA". Estos inhibidores deben interrumpirse al menos dos semanas antes de iniciar el tratamiento con "Levodopa / Carbidopa retard STADA" o " Half Levodopa / Carbidopa retard STADA". "Levodopa / Carbidopa retard STADA" o "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA" pueden administrarse concomitantemente con la dosis recomendada por el fabricante de un inhibidor de MAO con selectividad para MAO tipo B (por ejemplo, hidrocoruro de selegilina) (ver 4.5 " interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción").

"Levodopa / Carbidopa retard STADA" o "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA" está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de este medicamento y en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.

Dado que la levodopa puede activar un melanoma maligno, "Levodopa/Carbidopa retard STADA" o "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA" no deben utilizarse en pacientes con lesiones cutáneas sospechosas no diagnosticadas o con antecedentes de melanoma.

Uso en pacientes con psicosis grave.

Cuando los pacientes estén recibiendo levodopa en monoterapia, se debe interrumpir el tratamiento con levodopa/Carbidopa retard STADA al menos ocho horas antes de iniciar el tratamiento con "Levodopa/Carbidopa retard STADA" o "media Levodopa / Carbidopa retard STADA" (al menos 12 horas si se ha administrado levodopa de liberación lenta).

Pueden producirse discinesias en pacientes tratados previamente con levodopa sola porque la carbidopa permite que más levodopa llegue al cerebro y, por lo tanto, que se forme más dopamina. La aparición de discinesias puede requerir una reducción de la dosis.

"Levodopa / Carbidopa retard STADA" y "Half Levodopa / Carbidopa retard STADA" no se recomiendan para el tratamiento de las reacciones extrapiramidales inducidas por fármacos ni para el tratamiento de la corea de Huntingdon.

En base al perfil farmacocinético de "Levodopa/Carbidopa retard STADA", el inicio del efecto en pacientes con discinesias matutinas puede ser más lento que con "Sinemet" convencional. La incidencia de discinesias es ligeramente mayor durante el tratamiento con "Levodopa/Carbidopa retard STADA" que con "Sinemet" convencional (16,5% frente a 12,2%) en pacientes avanzados con fluctuaciones motoras.

"Levodopa / Carbidopa retard STADA" o "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA" deben administrarse con precaución a pacientes con enfermedad cardiovascular o pulmonar grave, asma bronquial, enfermedad renal, hepática o endocrina, o con antecedentes de úlcera péptica o convulsiones.

Se debe tener cuidado al administrar "Levodopa / Carbidopa retard STADA" o "Half Levodopa / Carbidopa retard STADA" a pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente que tengan arritmia auricular, ganglionar o ventricular residual. En estos pacientes, la función cardínica debe monitorizarse con especial cuidado durante el periodo de administración inicial de la dosis y ajuste de la dosis.

La Levodopa se ha asociado con somnolencia y episodios de sueño arrepentido. En muy raras ocasiones se han notificado episodios de sueño arrepentido durante las actividades diarias, en algunos casos sin darse cuenta ni signos de advertencia. Se debe informar a los pacientes de esto y aconsejarles precaución al conducir o utilizar máquinas durante el tratamiento con levodopa. Los pacientes que hayan experimentado somnolencia y / o un episodio de sueño arrepentido deben abstenerse de conducir o utilizar máquinas. Además, se puede considerar una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.

Al igual que con levodopa, "Levodopa / Carbidopa retard STADA" o "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA" puede causar movimientos involuntarios y trastornos mentales. Los pacientes con antecedentes de movimientos involuntarios graves o episodios psicológicos tratados con levodopa sola o con la combinación de levodopa / inhibidor de la descarboxilasa deben ser observados cuidadosamente cuando se sustituye "Levodopa / Carbidopa retard STADA" o " media Levodopa / Carbidopa retard STADA" . Se cree que estas reacciones se deben a un aumento de la dopamina cerebral tras la administración de levodopa y el uso de "Levodopa / Carbidopa retard STADA" o "media Levodopa/ Carbidopa retard STADA" puede causar recurrencia. Puede ser necesaria una reducción de la dosis. Se debe observar cuidadosamente a todos los pacientes para detectar el desarrollo de depresión con tendencias suicidas concomitantes. Los pacientes con psicosis pasadas o actuales deben ser tratados con precaución

Se ha notificado un complejo sintomático parecido al síndrome neuroléptico maligno que incluye rigidez muscular, aumento de la temperatura corporal, cambios mentales y aumento de la creatina fosfoquinasa sérica cuando se retiraron bruscamente los fármacos antiparkinsonianos. Por lo tanto, se debe observar cuidadosamente a los pacientes cuando la dosis de las combinaciones carbidopa-levodopa se reduce bruscamente o se interrumpe, especialmente si el paciente está recibiendo antipsicóticos.

Los pacientes con glaucoma de ángulo amplio crónico pueden ser tratados con precaución con "Levodopa / Carbidopa retard STADA" o "media Levodopa/Carbidopa retard STADA", siempre que la presión intraocular esté bien controlada y el paciente sea monitorizado cuidadosamente para detectar cambios en la presión intraocular durante el tratamiento.

Se recomiendan evaluaciones periódicas de la función hepática, hematopoyética, cardiovascular y renal durante el tratamiento prolongado.

Si se requiere anestesia general, se puede continuar con "Levodopa/Carbidopa retard STADA" o "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA" mientras se permite al paciente tomar medicamentos orales. Si se interrumpe temporalmente el tratamiento, se debe administrar la dosis habitual tan pronto como el paciente pueda tomar el medicamento oral.

Los estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen un riesgo más alto de desarrollar melanoma que la población general (aproximadamente 2-6 veces más alto). No está claro si el aumento del riesgo observado se debió a la enfermedad de Parkinson u otros factores como los medicamentos utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, se aconseja a los pacientes y a los proveedores que vigilen periódicamente la presencia de melanomas cuando utilicen "Levodopa / Carbidopa retard STADA" para cualquier indicación. Idealmente, los exámenes periódicos de la piel deben ser realizados por personas adecuadamente calificadas (por ejemplo, dermatólogos)

Pruebas De Laboratorio

Se han producido anomalías en diversas pruebas de laboratorio con preparados de carbidopa-levodopa y pueden producirse con "Levodopa / Carbidopa retard STADA" o "media Levodopa/Carbidopa retard STADA". Estos incluyen elevaciones de las pruebas de función hepática como fosfatasa alcalina, SGOT (AST), SGPT (ALT), LDH, bilirrubina, nitrógeno ureico en sangre, creatinina, ácido úrico y prueba de Coombs positiva.

Las preparaciones de Carbidopa-levodopa pueden causar una reacción positiva falsa para los cuerpos cetónicos urinarios cuando se usa una cinta de prueba para determinar la cetonuria. Esta reacción no se alterará hirviendo la muestra de orina. Las pruebas negativas falsas pueden resultar con el uso de métodos de la glucosa-oxidasa de la prueba para la glicosuria.

Se han notificado casos de disminución de hemoglobina y hematocrito, aumento de la glucosa sérica y de los glóbulos blancos, bacterias y sangre en la orina con el estándar "Sinemet".

El síndrome de desregulación de dopamina (DDS) es un trastorno adictivo que provoca un uso excesivo del producto observado en algunos pacientes tratados con carbidopa/ levodopa.).

Trastornos del control de los impulsos

Se debe controlar regularmente a los pacientes para detectar la aparición de trastornos del control de los impulsos. Se debe informar a los pacientes y cuidadores de que en pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos y/u otros tratamientos dopaminérgicos que contengan levodopa, incluido Sinemet, pueden aparecer síntomas conductuales de trastornos del control de los impulsos, como ludopatía, aumento de la libido, hipersexualidad, compras o gastos compulsivos, atracones y alimentación compulsiva. Se recomienda revisar el tratamiento si se desarrollan tales síntomas.

No se recomienda "Levodopa/Carbidopa retard STADA" para el tratamiento de las reacciones extrapiramidales inducidas por fármacos.

"Levodopa / Carbidopa retard STADA" debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad cardiovascular o pulmonar grave, asma bronquial, enfermedad renal, hepática o endocrina, o antecedentes de úlcera péptica (debido a la posibilidad de hemorragia gastrointestinal superior).

Se debe tener anticipación cuando se administre "Levodopa/Carbidopa retard STADA" a pacientes con antecedentes de infarto de miocardio que tengan arritmias ganglionares auriculares o ventriculares residuales. La función cardiaca debe monitorizarse con especial cuidado en estos pacientes durante el periodo de ajuste inicial de la dosis.

La Levodopa se ha asociado con somnolencia y episodios de sueño arrepentido. En muy raras ocasiones se han notificado episodios de sueño arrepentido durante las actividades diarias, en algunos casos sin darse cuenta ni signos de advertencia. Se debe informar a los pacientes de esto y aconsejarles precaución al conducir o utilizar máquinas durante el tratamiento con levodopa. Los pacientes que hayan experimentado somnolencia y / o un episodio de sueño arrepentido deben abstenerse de conducir o utilizar máquinas. Además, se puede considerar una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.

Se debe monitorear cuidadosamente a todos los pacientes para detectar cambios mentales, depresión con tendencias suicidas y otros comportamientos antisociales graves. Los pacientes con psicosis actuales deben ser tratados con precaución.

Pueden producirse discinesias en pacientes tratados previamente con levodopa sola porque la carbidopa permite que más levodopa llegue al cerebro y, por lo tanto, que se forme más dopamina. La aparición de discinesias puede requerir una reducción de la dosis.

Al igual que con levodopa, "Levodopa / Carbidopa retard STADA" puede causar movimientos involuntarios y trastornos mentales. Los pacientes con antecedentes de movimientos involuntarios graves o episodios psicológicos tratados con levodopa en monoterapia deben ser observados cuidadosamente cuando se sustituya " Levodopa / Carbidopa retard STADA". Se cree que estas reacciones se deben a un aumento de la dopamina cerebral tras la administración de levodopa, y el uso de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" puede provocar una recurrencia. Se ha notificado un síndrome similar al síndrome neuroléptico maligno que incluye rigidez muscular, aumento de la temperatura corporal, cambios mentales y aumento de la creatina fosfoquinasa sérica con la retirada brusca de los agentes antiparkinsonianos. Por lo tanto, cualquier reducción brusca de la dosis o retirada de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" debe ser cuidadosamente observada, especialmente en pacientes que también estén recibiendo neurolépticos

La administración concomitante de fármacos psicoactivos como fenotiazinas o butirofenonas debe llevarse a cabo con precaución, y el paciente debe ser cuidadosamente observado para la pérdida del efecto antiparkinsoniano. Los pacientes con antecedentes de convulsiones deben ser tratados con anticipación.

Al igual que con la levodopa, se recomienda la evaluación periódica de la función hepática, hematopoyética, cardiovascular y renal durante el tratamiento prolongado.

Los pacientes con glaucoma de ángulo amplio crónico pueden ser tratados con precaución con "Levodopa / Carbidopa retard STADA", siempre que la presión intraocular esté bien controlada y el paciente sea monitorizado cuidadosamente para detectar cambios en la presión intraocular durante el tratamiento.

Si se requiere anestesia general, el tratamiento con "Levodopa/Carbidopa retard STADA" puede continuar mientras se permite al paciente tomar líquidos y medicamentos por vía oral. Si es necesario interrumpir temporalmente el tratamiento, se puede reiniciar el tratamiento con "Levodopa/Carbidopa retard STADA" tan pronto como se pueda tomar la medicación oral a la misma dosis diaria que antes.

Los estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen un riesgo más alto de desarrollar melanoma que la población general (aproximadamente 2-6 veces más alto). No está claro si el aumento del riesgo observado se debió a la enfermedad de Parkinson u otros factores como los medicamentos utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, se aconseja a los pacientes y a los proveedores que vigilen periódicamente la presencia de melanomas cuando utilicen "Levodopa / Carbidopa retard STADA" para cualquier indicación. Idealmente, los exámenes periódicos de la piel deben ser realizados por personas adecuadamente calificadas (por ejemplo, dermatólogos)

Pruebas De Laboratorio

Frecuentemente, los niveles de nitrógeno ureico en sangre, creatinina y ácido úrico son más bajos durante la administración de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" que con levodopa. Las anomalías transitorias incluyen niveles elevados de urea en sangre, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirrubina y fosfatasa alcalina.

Se ha notificado disminución de la hemoglobina, hematocrito, aumento de la glucosa sérica y de los glóbulos blancos, bacterias y sangre en la orina.

Se han notificado resultados positivos en las pruebas de Coombs, tanto con Levodopa / Carbidopa retard STADA como con levodopa sola.

"Levodopa / Carbidopa retard STADA" puede dar un resultado falso positivo cuando se utiliza una tira reactiva para detectar la presencia de cetona en la orina, y esta reacción no se altera al hervir la orina. El uso de métodos de glucosa oxidasa puede dar resultados falsos negativos para la glucosuria.

El síndrome de desregulación de dopamina (DDS) es un trastorno adictivo que provoca un uso excesivo del producto observado en algunos pacientes tratados con carbidopa/ levodopa.).

Trastornos del control de los impulsos

Se debe controlar regularmente a los pacientes para detectar la aparición de trastornos del control de los impulsos. Se debe informar a los pacientes y cuidadores de que en pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos y/u otros tratamientos dopaminérgicos que contengan levodopa, incluyendo Levodopa/Carbidopa retard STADA, pueden aparecer síntomas conductuales de trastornos del control de los impulsos, incluyendo ludopatía, aumento de la libido, hipersexualidad, compra o gasto compulsivo, atracones y alimentación compulsiva. Se recomienda revisar el tratamiento si se desarrollan tales síntomas.

La influencia de Levodopa / Carbidopa retard STADA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante.

Las respuestas individuales a los medicamentos pueden variar."Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Las respuestas individuales a la medicación pueden variar y ciertos efectos adversos que se han notificado con "Levodopa / Carbidopa retard STADA" pueden afectar a la capacidad de algunos pacientes para conducir o utilizar maquinaria."Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Las reacciones adversas relacionadas con el medicamento que ocurren con frecuencia con el sistema Stada retardado de Levodopa / Carbidopa incluyen náuseas y discinesia.

Las reacciones adversas relacionadas con el dispositivo y el procedimiento que ocurren con frecuencia con el sistema Levodopa/Carbidopa retard Stada incluyen dolor abdominal, complicaciones de la inserción del dispositivo, Tejido de granulación excesivo, eritema en el lugar de la incisión, infección de la herida postoperatoria, alta postoperatoria, dolor en el lugar de la intervención y reacción en el lugar de la intervención.

La mayoría de estas reacciones adversas se notificaron al principio de los estudios, después del procedimiento de gastrostomía endoscópica percutánea y ocurrieron durante los primeros 28 días.

Reacciones adversas notificadas con Levodopa / Carbidopa retard STADA

La seguridad de Levodopa / Carbidopa retard STADA se comparó con la formulación oral estándar de levodopa/carbidopa (100 mg/25 mg) en un total de 71 pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada que participaron en un estudio aleatorio, doble ciego, doble simulado y controlado con activo de 12 semanas de duración. Se recopiló información adicional de seguridad en un estudio abierto de 12 meses de duración en 354 pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada y en estudios de extensión abiertos.

Se realizó un análisis de los pacientes que recibieron Levodopa/Carbidopa retard STADA en todos los estudios, independientemente del diseño del estudio (doble ciego o abierto) para permitir un resumen de las reacciones adversas relacionadas con el medicamento. Se realizó otro análisis en pacientes que recibieron Levodopa/Carbidopa retard STADA o placebo gel a través de un PEG-J para permitir un resumen de las reacciones adversas relacionadas con el procedimiento y el dispositivo en todos los estudios, independientemente del diseño del estudio (doble ciego o abierto).

En la tabla 1 se presentan las reacciones adversas relacionadas con el fármaco, el procedimiento y el dispositivo basadas en las frecuencias de aparición del tratamiento, independientemente de la causalidad asignada, además de las reacciones adversas identificadas durante el uso post-aprobación de Levodopa/Carbidopa retard STADA.

Cuadro 1. Datos de reacciones adversas derivados de los ensayos clínicos y de la experiencia postcomercialización

^Naciones Rams observadas en ensayos clínicos. Las frecuencias asignadas reflejan las frecuencias de acontecimientos adversos y son independientes de la causalidad asignada por el investigador

^b Rams observadas con Levodopa / Carbidopa retard STADA para las que no se disponía de estimaciones de frecuencias. Las frecuencias asignadas se basan en datos históricos para levodopa/carbidopa oral.

^c Trastornos del control de los impulsos: ludopatía, aumento de la libido e hipersexualidad, compras o gastos compulsivos, atracones y alimentación compulsiva pueden ocurrir en pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos y/u otros tratamientos dopaminérgicos que contengan levodopa, incluidas "advertencias y precauciones especiales DE empleo").

^d El síndrome de desregulación de dopamina (DDS) es un trastorno adictivo observado en algunos pacientes tratados con levodopa/ carbidopa.).

^e La complicación de la inserción del dispositivo fue una reacción adversa comúnmente notificada tanto para la sonda nasoyeyunal como para la PEG-J. Esta reacción adversa fue co-notificada con 1 o más de las siguientes reacciones adversas para la sonda nasoyeyunal: dolor orofaríngeo, distensión abdominal, dolor abdominal, malestar abdominal, dolor, irritación de garganta, lesión gastrointestinal, hemorragia esofágica, ansiedad, disfagia y vómitos. Para la PEG-J, esta reacción adversa fue co-notificada con 1 o más de las siguientes reacciones adversas: dolor abdominal, malestar abdominal, distensión abdominal, flatulencia o neumoperitoneo. Otras reacciones adversas no graves que se notificaron conjuntamente con la complicación de la inserción del dispositivo incluyeron molestias abdominales, dolor abdominal superior, úlcera duodenal, hemorragia de úlcera duodenal, duodenitis erosiva, gastritis erosiva, hemorragia gastrointestinal, peritonitis, neumoperitoneo, úlcera de intestino delgado

La dislocación del tubo intestinal hacia atrás en el estómago o una obstrucción en el dispositivo conduce a la reaparición de las fluctuaciones motoras.

Se han observado las siguientes reacciones adversas adicionales (enumeradas en términos Preferentes de MedDRA) con levodopa/carbidopa oral y podrían ocurrir con Levodopa / Carbidopa retard STADA:

Cuadro 2 Reacción adversa observada con Levodopa / Carbidopa Oral

Valores de laboratorio: Se han notificado las siguientes anomalías de laboratorio durante el tratamiento con levodopa/carbidopa y, por lo tanto, deben reconocerse cuando se trate a pacientes con Levodopa/Carbidopa retard STADA: aumento del nitrógeno ureico, fosfatasas alcalinas, S-AST, S-ALT, LDH, bilirrubina, azúcar en sangre, creatinina, ácido úrico y test de Coomb positivo, y disminución de los valores de hemoglobina y hematocrito. Se han notificado leucocitos, bacterias y sangre en la orina. Levodopa / carbidopa, y por lo tanto Levodopa / Carbidopa retard STADA, puede causar un resultado falso positivo cuando se usa una tira reactiva para detectar cetona urinaria, esta reacción no se altera al hervir la muestra de orina. El uso de métodos de glucosa oxidasa puede dar resultados falsos negativos para la glucosuria.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema de Tarjeta amarilla:

Sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store

En ensayos clínicos controlados en pacientes con fluctuaciones motoras de moderadas a graves, 'Levodopa/Carbidopa retard STADA' no produjo efectos adversos exclusivos de la formulación de liberación modificada.

El efecto adverso notificado con mayor frecuencia fue discinesia (una forma de movimientos involuntarios anormales). Se observó una mayor incidencia de discinesias con "Levodopa / Carbidopa retard STADA" que con "Sinemet".

Otros efectos adversos que también se notificaron con frecuencia (por encima del 2%) fueron: nauseas, alucinaciones, confusión, mareos, Corea y sequía de boca.

Los efectos secundarios que se produjeron con menos frecuencia (1-2%) fueron: anomalías en los sueños, distonía, somnolencia, insomnio, depresión, astenia, vómitos y anorexia.

Otros efectos adversos notificados en ensayos clínicos o en la experiencia post-comercialización incluyen:

Cuerpo en su conjunto: dolor torácico, síncope.

Cardiovascular: palpitaciones, efectos ortostáticos incluyendo episodios de hipotensión.

Gastro-intestinal: estreñimiento, diarrea, dispepsia, dolor gastrointestinal, saliva oscura.

Hipersensibilidad: angioedema, urticaria, prurito.

Metabólico: adelgazamiento.

Sistema Nervioso / Psiquiátrico: síndrome neuroléptico maligno (ver 4.3 "contraindicaciones"), agitación, ansiedad, disminución de la agudeza mental, parestesia, desorientación, fatiga, dolor de cabeza, trastornos extrapiramidales y del movimiento, caídas, alteraciones de la marcha, calambres musculares, fenómeno on-off, aumento de la libido, episodios psicológicos incluyendo delirios e ideación paranoica . Levodopa se asocia con somnolencia y muy raramente se ha asociado con somnolencia diurna excesiva y episodios de sueño arrepentido.

No se encontró la página: disnea

Piel: rubor, alopecia, erupción cutánea, sudor oscuro.

Sentidos Especiales: visión borrosa.

Urogenital: orilla oscura.

A continuación se enumeran otros efectos adversos que se han notificado con levodopa o combinaciones de levodopa/carbidopa y que pueden ser posibles efectos adversos con " Levodopa / Carbidopa retard STADA":

Cardiovascular: irregularidades cardíacas, hipertensión, flebitis.

Gastro-intestinal: sabor amargo, sialorrea, disfagia, bruxismo, hipo, sangrado gastrointestinal, flatulencia, sensación de ardor en la lengua, desarrollo de úlcera duodenal.

Hematológicos: leucopenia, anemia hemolítica y no hemolítica, trombocitopenia, agranulocitosis.

Sistema nervioso / psiquiátrico: ataxia, entumecimiento, aumento del temblor de la mano, espasmos musculares, blefaroespasmo, trismo, activación del síndrome de Horner latente, euforia y demencia, depresión con tendencias suicidas y síndrome de desregulación de dopamina.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

El síndrome de desregulación de dopamina (DDS) es un trastorno adictivo observado en algunos pacientes tratados con carbidopa/ levodopa.).

Trastornos del control de los impulsos

En pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos y / u otros tratamientos dopaminérgicos que contienen levodopa, incluidas las "advertencias y precauciones especiales de empleo", pueden producirse ludopatía, aumento de la libido, hipersexualidad, compras o gastos compulsivos, atracones y comidas compulsivas)

Piel: aumento de la sudoración.

Sentidos especiales: diplopía, pupilas dilatadas, crisis oculógiras.

Urogenital: retención urinaria, incontinencia urinaria, priapismo.

Diverso: aumento de peso, edema, debilidad, desmayo, ronquera, malestar, sofocos, sensación de estimulación, patrones respiratorios extraños, melanoma maligno (ver 4.3 contraindicaciones), púrpura de Henoch-Schonlein.

Se han producido convulsiones, sin embargo, no se ha establecido una relación causal con levodopa o con las combinaciones de levodopa/carbidopa.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través de la Tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store

Los efectos adversos que se producen con frecuencia con "Levodopa / Carbidopa retard STADA" son los debidos a la actividad neurofarmacológica central de la dopamina. Estas reacciones generalmente pueden ser disminuidas por la reducción de la dosis. Las más comunes son las discinesias que incluyen movimientos coreiformes, distónicos y otros involuntarios y nauseas. Los espasmos musculares y el blefaroespasmo pueden tomarse como signos tempranos para considerar la reducción de la dosis.

Otros efectos adversos notificados en ensayos clínicos o en la experiencia post-comercialización incluyen:

Cuerpo en su conjunto: síncope, dolor torácico, anorexia.

Cardiovascular: irregularidades cardiacas y / o palpitaciones, efectos ortostáticos incluyendo episodios de hipotensión, hipertensión, flebitis.

Gastro-intestinal: vómitos, hemorragia gastrointestinal, desarrollo de úlcera duodenal, diarrea, saliva oscura.

Hemotológico: leucopenia, anemia hemolítica y no hemolítica, trombocitopenia, agranulocitosis.

Hipersensibilidad: angioedema, urticaria, prurito, púrpura de Henoch-Schonlein.

Sistema Nervioso / Psiquiátrico: síndrome neuroléptico maligno (ver 4.3 "contraindicaciones"), episodios bradicinéticos (el fenómeno" on-off"), mareos, parestesia, episodios psicológicos incluyendo delirios, alucinaciones e ideación paranoica, depresión con o sin desarrollo de tendencias suicidas, demencia, anomalías en los sueños, agitación, confusión, aumento de la libido. Levodopa se asocia con somnolencia y muy raramente se ha asociado con somnolencia diurna excesiva y episodios de sueño arrepentido.

No se encontró la página: disnea.

Piel: alopecia, sarpullido, sudor oscuro.

Urogenital: orina oscura.

Raramente se han producido convulsiones, sin embargo, no se ha establecido una relación causal con "Levodopa/Carbidopa retard STADA".

Otros efectos adversos que se han notificado con levodopa o combinaciones de levodopa / carbidopa y que pueden ser posibles efectos adversos con "Levodopa / Carbidopa retard STADA" incluyen:

Gastro-intestinal: dispesia, sequía de boca, sabor amargo, sialorrea, disfagia, bruxismo, hipo, dolor y angustia abdominal, estrechamiento, flatulencia, sensación de ardor en la lengua.

Metabólico: aumento o pérdida de peso, edema.

Sistema Nervioso / Psiquiátrico: astenia, disminución de la agudeza mental, desorientación, ataxia, entumecimiento, aumento del temblor de la mano, calambres musculares, trismo, activación del síndrome de Horner latente, insomnio, ansiedad, euforia, caídas, alteraciones de la marcha y síndrome de desregulación dopaminérica.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

El síndrome de desregulación de dopamina (DDS) es un trastorno adictivo observado en algunos pacientes tratados con carbidopa/ levodopa.).

Trastornos del control de los impulsos

Piel: rubor, aumento de la sudoración.

Sentidos especiales: diplopía, visión borrosa, pupilas dilatadas, crisis oculógiras.

Urogenital: retención urinaria, incontinencia urinaria, priapismo.

Diverso: debilidad, desmayo, fatiga, dolor de cabeza, ronquera, malestar, sofocos, sensación de estimulación, patrones respiratorios extraños, melanoma maligno (ver 4.3 "contraindicaciones").

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través de la Tarjeta amarilla en el sitio web www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store

Los síntomas clínicos más destacados de una sobredosis de levodopa / carbidopa son distonía y discinesia. Los blefaroespasmos pueden ser un signo temprano de sobredosis.

El tratamiento de una sobredosis aguda de Levodopa/Carbidopa retard STADA es en general el mismo que el de una sobredosis aguda de levodopa: sin embargo, la piridoxina no tiene efecto sobre la reversión de la acción de Levodopa / Carbidopa retard STADA. Se debe realizar una monitorización electrocardiográfica y observar cuidadosamente al paciente para detectar el desarrollo de arritmias cardíacas, si es necesario, se debe administrar un tratamiento antirrítmico adecuado. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de que el paciente haya tomado otros medicamentos junto con Levodopa / Carbidopa retard STADA. Hasta la fecha no se han notificado experiencias con diálogo, por lo que se desconoce su valor en el tratamiento de la sobredosis

El tratamiento de la sobredosis aguda con "Levodopa / Carbidopa retard STADA" o "media Levodopa/Carbidopa retard STADA" es básicamente lo mismo que el tratamiento de la sobredosis aguda con levodopa, sin embargo, la piridoxina no es eficaz para revertir las acciones de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" o "media Levodopa/Carbidopa retard STADA".

Se debe instaurar una monitorización electrocardiográfica y observar cuidadosamente al paciente para detectar el desarrollo de arritmias, si es necesario, se debe administrar un tratamiento antiarrítmico adecuado. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de que el paciente haya tomado otros medicamentos además de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" o "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA". Hasta la fecha, no se ha reportado experiencia con diálogo, por lo tanto, se desconoce su valor en sobredosis.

Tratamiento

El tratamiento de la sobredosis aguda con "Levodopa / Carbidopa retard STADA" es básicamente el mismo que el tratamiento de la sobredosis aguda con levodopa, sin embargo, la piridoxina no es eficaz para revertir las acciones de "Levodopa / Carbidopa retard STADA". Se debe establecer una monitorización del ECG, y se debe observar cuidadosamente al paciente para detectar el posible desarrollo de arritmias, si es necesario, se debe administrar un tratamiento antiarrítmico adecuado. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de que el paciente haya tomado otros medicamentos además de " Levodopa / Carbidopa retard STADA". Hasta la fecha, no se ha notificado ninguna experiencia con diálisis, por lo que se desconoce su valor en el tratamiento de la sobredosis

La semivida terminal de levodopa es de aproximadamente dos horas en presencia de carbidopa.

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antiparkinsonianos, levodopa e inhibidor de la descarboxilasa

Código ATC: N04BA02.

Mecanismo de acción:

Levodopa / Carbidopa retard STADA es una combinación de levodopa y carbidopa (proporción 4:1) en un gel para infusión intestinal continua en la enfermedad de Parkinson avanzada con fluctuaciones motoras graves e hipercinesia / discinesia. La Levodopa es un precursor metabólico de la dopamina que alivia los síntomas de la enfermedad de Parkinson después de la descarboxilación a dopamina en el cerebro. La Carbidopa, que no atraviesa la barrera hematoencefálica, inhibe la descarboxilación extracerebral de la levodopa, lo que significa que una mayor cantidad de levodopa está disponible para su transporte al cerebro y transformación en dopamina. Sin la administración simultánea de carbidopa se necesitarían cantidades mucho mayores de levodopa para lograr el efecto deseado. La perfusión Intestinal de dosis individualizadas de Levodopa / Carbidopa retard STADA mantiene las concentraciones plasmáticas de levodopa en niveles estables dentro de las ventanas TERAPÉUTICAS individuales

Efectos Farmacodinámicos:

La terapia Intestinal con Levodopa / Carbidopa retard Stada reduce las fluctuaciones motoras y disminuye el tiempo de â € œOffâ €  para los pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada que han recibido tratamiento en comprimidos con levodopa / inhibidor de la descarboxilasa durante muchos años. Las fluctuaciones motoras y las hiper-/discinesias se reducen debido a concentraciones plasmáticas menos variables que la carbidopa/levodopa oral, lo que permite el tratamiento en un estrecho margen terapéutico. Los efectos terapéuticos sobre las fluctuaciones motoras y las hiper-/discinesias a menudo se logran durante el primer día de tratamiento.

Eficacia clínica y seguridad:

La eficacia de Levodopa / Carbidopa retard STADA se confirmó en dos estudios multicéntricos de fase 3, aleatorizados, doble ciego, doble maniquí, controlados con activo, de grupos paralelos, de diseño idéntico, de 12 semanas de duración, para evaluar la eficacia, seguridad y tolerancia de Levodopa/Carbidopa retard STADA frente a levodopa / carbidopa 100/25 mg comprimidos. Los estudios se llevaron a cabo con pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada que respondían a la levodopa y tenían fluctuaciones motoras persistentes a pesar del tratamiento optimizado con levodopa carbidopa oral y otros medicamentos disponibles contra la enfermedad de Parkinson, e incluyeron un total de 71 pacientes. Los resultados de los dos estudios se combinaron y se realizó un único análisis.

La variable principal de eficacia, cambio en el tiempo "Off" normalizado (basal a la variable) basado en el Diario de la enfermedad de Parkinson^{Las Naciones©} los datos obtenidos a partir de la última observación realizada demostraron una diferencia media de mínimos cuadrados (MC) estadísticamente significativa a favor del grupo de tratamiento con Levodopa/Carbidopa retard STADA (Tabla 3).

Los resultados de la variable principal fueron respaldados por un análisis del modelo mixto de medidas repetidas (MMRM) que examinó el cambio desde el inicio hasta cada visita de estudio posterior al inicio. Este análisis del tiempo de "œoff" demostró una mejora mayor estadísticamente significativa del grupo de Levodopa/Carbidopa retard STADA sobre el grupo de LC-oral en la Semana 4, y esa mejora mostró ser estadísticamente significativa en las semanas 8, 10 y 12.

Este cambio en el tiempo de "œoff" se asoció con una diferencia estadísticamente significativa de la media de LS respecto al valor basal en el tiempo medio diario normalizado " On " sin discinesia problemática entre el grupo de tratamiento con Levodopa/Carbidopa retard STADA y el grupo de control activo basado en el Diario de la enfermedad de Parkinson^{Las Naciones©} datos. Los valores basales se recogieron tres días antes de la aleatorización y después de 28 días de estandarización de la terapia oral.

Tabla 3 Cambio desde el valor basal hasta el punto final en el tiempo" Off "y en el tiempo" On " sin discinesia problemática

SD = desviación estándar, SE = error estándar

^Naciones. Control activo, levodopa / carbidopa oral 100/25 mg comprimidos

Los análisis de otras variables secundarias de eficacia, en orden de procedimiento jerárquico, demostraron resultados estadísticamente significativos para Levodopa / Carbidopa retard STADA en comparación con levodopa/-carbidopa oral para el cuestionario de la enfermedad de Parkinson (PDQ-39) (un índice de calidad de vida relacionada con la enfermedad de Parkinson), Impresión Global clínica (CGI-I) y escala unificada de clasificación de la enfermedad de Parkinson (UPDRS) Parte II (Actividades de la vida diaria (ADL)). El índice sumario del PDQ-39 mostró una disminución desde el inicio de 10,9 puntos en la semana 12. Otras variables secundarias, la puntuación de la Parte III de UPDRS, el índice de resumen EQ - 5D y la puntuación total de ZBI, no alcanzaron la significación estadística según el procedimiento de prueba jerárquica.

Se realizó un estudio multicéntrico, de fase 3, Abierto, de un solo brazo, para evaluar la seguridad y tolerancia a largo plazo de Levodopa/Carbidopa retard STADA durante 12 meses en 354 pacientes. La población objetivo eran pacientes con respuesta a levodopa con enfermedad de Parkinson avanzada y fluctuaciones motoras a pesar del tratamiento optimizado con medicamentos disponibles para la enfermedad de Parkinson. El tiempo "Off" normalizado diario medio cambió en-4,44 horas desde el inicio hasta el punto final (6,77 horas al inicio y 2,32 horas al punto final) con un aumento correspondiente de 4,8 horas en el tiempo " On " sin discinesia.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad de Levodopa/Carbidopa retard STADA en pacientes menores de 18 años y no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años.

"Levodopa / Carbidopa retard STADA" y "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA" son una combinación de carbidopa, un aminoácido aromático inhibidor de la descarboxilasa, y levodopa, el precursor metabólico de la dopamina, en una formulación de comprimidos de liberación controlada a base de polímeros, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. "Levodopa / Carbidopa retard STADA" y "Half Levodopa / Carbidopa retard STADA" son particularmente útiles para reducir el tiempo " off " en pacientes tratados previamente con una combinación convencional de levodopa/inhibidor de la descarboxilasa que han tenido discinesias y fluctuaciones motoras

Los pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con preparados que contienen levodopa pueden desarrollar fluctuaciones motoras caracterizadas por fallo al final de la dosis, discinesia a la dosis máxima y acinesia. La forma avanzada de las fluctuaciones motoras (fenómeno "on-off") se caracteriza por oscilaciones desfavorables de la movilidad a la inmovilidad. Aunque las causas de las fluctuaciones motoras no se entienden completamente, se ha demostrado que pueden atenuarse mediante regímenes de tratamiento que producen niveles plasmáticos estables de levodopa.

La Levodopa alivia los síntomas de la enfermedad de Parkinson al ser descarboxilada a dopamina en el cerebro. La Carbidopa, que no atraviesa la barrera hematoencefálica, inhibe únicamente la descarboxilación extracerebral de la levodopa, lo que hace que haya más levodopa disponible para su transporte al cerebro y su posterior conversión a dopamina. Esto normalmente evita la necesidad de grandes dosis de levodopa a intervalos frecuentes. La dosis más baja reduce o puede ayudar a eliminar los efectos secundarios gastrointestinales y cardiovasculares, especialmente aquellos que se atribuyen a la formación de dopamina en los tejidos extracerebrales

"Levodopa / Carbidopa retard STADA" y "Half Levodopa/Carbidopa retard STADA" están diseñados para liberar sus principios activos durante un período de cuatro a seis horas. Con esta formulación hay menos variación en los niveles plasmáticos de levodopa y el nivel plasmático máximo es un 60% más bajo que con el "Sinemet" convencional, según lo establecido en voluntarios sanos.

En los ensayos clínicos, los pacientes con fluctuaciones motoras experimentaron una reducción del tiempo " off " con "Levodopa / Carbidopa retard STADA" en comparación con " Sinemet". La reducción del tiempo " off "es bastante pequeña (alrededor del 10%) y la incidencia de discinesias aumenta ligeramente después de la administración de" Levodopa / Carbidopa retard STADA "en comparación con "Sinemet" estándar. Las calificaciones globales de mejora y actividades de la vida diaria en el estado " on " y "off", evaluadas tanto por el paciente como por el médico, fueron mejores durante el tratamiento con "Levodopa / Carbidopa retard STADA" que con " Sinemet". Los pacientes consideraron que "Levodopa / Carbidopa retard STADA" era más útil para sus fluctuaciones clínicas, y lo prefirieron a " Sinemet". En pacientes sin fluctuaciones motoras, "Levodopa / Carbidopa retard STADA" en condiciones controladas, proporcionó el mismo beneficio terapéutico con una dosificación menos frecuente que con " Sinemet". En general, no hubo mejora de otros síntomas de la enfermedad de Parkinson

La Levodopa es un precursor de la dopamina y se administra como terapia de reemplazo en la enfermedad de Parkinson.

Carbidopa es un inhibidor periférico de la dopa descarboxilasa. Prevé el metabolismo de la levodopa a dopamina en la circulación periférica, asegurando que una mayor proporción de la dosis llegue al cerebro, donde actúa la dopamina. Se puede utilizar una dosis más baja de levodopa, lo que reduce la incidencia y la gravedad de los efectos secundarios.

"Levodopa / Carbidopa retard STADA" es útil para aliviar muchos de los síntomas del parkinsonismo, en particular la rigidez y la bradicinesia. Con frecuencia es útil en el manejo del temblor, disfagia, sialorrea e inestabilidad postural asociada con la enfermedad y el síndrome de Parkinson.

Cuando la respuesta a la levodopa sola es irregular y los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson no se controlan de manera uniforme a lo largo del día, la sustitución de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" suele reducir las fluctuaciones en la respuesta. Al reducir algunas de las reacciones adversas producidas por la levodopa sola, "Levodopa / Carbidopa retard STADA" permite que más pacientes obtengan un alivio adecuado de los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

Absorción

Levodopa / Carbidopa retard STADA se administra mediante tubo insertado directamente en el duodeno o yeyuno. La Levodopa se absorbe rápida y eficazmente desde el intestino a través de un sistema de transporte de aminoácidos de alta capacidad. Se ha notificado que la biodisponibilidad absoluta de levodopa a partir de comprimidos orales de levodopa/carbidopa de liberación inmediata es del 84-99%. Un análisis farmacocinético poblacional de estudio cruzado sugirió que Levodopa / Carbidopa retard STADA tiene una biodisponibilidad de levodopa comparable a la de los comprimidos orales de levodopa/carbidopa (100/25 mg).

En un estudio de Fase 1, la administración intrajeyunal de Levodopa/Carbidopa retard Stada alcanzó rápidamente los niveles plasmáticos terapéuticos de levodopa y mantuvo los niveles constantes de levodopa durante la perfusión. Tras la finalización de la perfusión, los niveles de levodopa disminuyeron rápidamente (Figura 1). La variabilidad intraindividual en las concentraciones plasmáticas de levodopa desde la hora 2 hasta la hora 16 tras el inicio de la perfusión fue baja (13%).

Gráfico 1 Concentraciones plasmáticas (media± desviación estándar) frente al perfil temporal de Levodopa con levodopa / Carbidopa retard Stada perfusión de 16 horas

En un estudio de fase 3, doble ciego, controlado con activo, de Levodopa/Carbidopa retard STADA, la variabilidad intraindividual de las concentraciones plasmáticas de levodopa fue menor en los pacientes tratados con Levodopa/Carbidopa retard STADA (21%) que en los pacientes tratados con comprimidos sobreencapsulados de levodopa/carbidopa 100/25 mg por vía oral (67%).

Distribución

Levodopa se administra conjuntamente con carbidopa, un inhibidor de la descarboxilasa, que aumenta la biodisponibilidad y disminuye el aclaramiento de levodopa. El aclaramiento y el volumen de distribución de levodopa es de 0,3 l/hora/kg y de 0,9-1,6 l/kg, respectivamente, cuando se administra junto con un inhibidor de la descarboxilasa. La relación de partición de la levodopa entre los eritrocitos y el plasma es de aproximadamente 1. La Unión de la levodopa a proteínas plasmáticas es insignificante (alrededor del 10-30%). La Levodopa es transportada al cerebro por el mecanismo portador de grandes aminoácidos neutros.

La Carbidopa se une aproximadamente en un 36% a las proteínas plasmáticas. Carbidopa no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Biotransformación y eliminación

Cuando se administra con carbidopa, la semivida de eliminación de levodopa es de aproximadamente 1.5 horas. La Levodopa se elimina completamente a través del metabolismo y los metabolitos formados se excretan principalmente en la orina. Se conocen cuatro vías metabólicas, pero la levodopa se elimina principalmente a través del metabolismo por el aminoácido aromático descarboxilasa (AAAD) y las enzimas catecol-o-metil-transferasa (COMT) . Otras vías del metabolismo son la transaminación y la oxidación. La descarboxilación de levodopa a dopamina por el aaad es la principal vía enzimática cuando no se coadministra ningún inhibidor enzimático. Cuando la levodopa se administra conjuntamente con carbidopa, se inhibe la enzima descarboxilasa, de modo que el metabolismo a través de la catecol-o-metil-transferasa (COMT) se convierte en la vía metabólica dominante. O-metilación de levodopa por COMT formas 3-o-metildopa

La Carbidopa se metaboliza en dos metabolitos principales (ácido α-metil-3-metoxi-4-hidroxifenilpropiónico y ácido α-metil-3,4-dihidroxifenilpropiónico). Estos 2 metabolitos se eliminan principalmente en la orina inalterados o como conjugados glucurónidos. La carbidopa inalterada representa el 30% de la excreción urinaria total. La semivida de eliminación de carbidopa es de aproximadamente 2 horas.

Relación farmacocinética-farmacodinámica

Las fluctuaciones reducidas en la concentración plasmática de levodopa reducen las fluctuaciones en la respuesta al tratamiento. La dosis de levodopa necesaria varía considerablemente en la enfermedad de Parkinson avanzada y es importante que la dosis se ajuste individualmente en función de la respuesta clínica. No se ha observado el desarrollo de tolerancia con el tiempo con Levodopa/Carbidopa retard STADA.

Se estudió la farmacocinética de levodopa tras la administración de "Levodopa/Carbidopa retard STADA" en voluntarios sanos jóvenes y ancianos. El tiempo medio hasta alcanzar el nivel plasmático máximo de levodopa después de "Levodopa / Carbidopa retard STADA" fue de aproximadamente dos horas en comparación con 0,75 horas con "Sinemet". Los niveles plasmáticos máximos medios de levodopa fueron un 60% más bajos con "Levodopa/Carbidopa retard STADA" que con "Sinemet". El in vivo la absorción de levodopa tras la administración de "Levodopa / Carbidopa retard STADA" fue continua durante 4 a 6 horas. En estos estudios, al igual que en los pacientes, las concentraciones plasmáticas de levodopa fluctuaron en un rango más estrecho que con " Sinemet". Dado que la biodisponibilidad de levodopa a partir de" Levodopa/Carbidopa retard STADA "en relación con "Sinemet" es de aproximadamente el 70%, la dosis diaria de levodopa en la formulación de liberación controlada suele ser superior a la de las fórmulas convencionales. No hubo pruebas de que "Levodopa / Carbidopa retard STADA" liberara sus ingredientes de forma rápida o descontrolada

Se estudió la farmacocinética de levodopa tras la administración de "Half Levodopa / Carbidopa retard STADA" en pacientes con enfermedad de Parkinson. La administración crónica de tres meses, abierta, dos veces al día con "Half Levodopa / Carbidopa retard STADA" (rango: 50 mg de carbidopa, 200 mg de levodopa hasta 150 mg de carbidopa, 600 mg de levodopa al día) no produjo acumulación de levodopa plasmática. La biodisponibilidad ajustada a la dosis de un comprimido de "Medio Levodopa / Carbidopa retard STADA" fue equivalente a la de un comprimido de "Levodopa / Carbidopa retard STADA". La concentración máxima media de levodopa tras la administración de un comprimido de "Medio Levodopa / Carbidopa retard STADA" fue superior al 50% de la obtenida tras un comprimido de " Levodopa / Carbidopa retard STADA". El tiempo medio hasta los niveles plasmáticos máximos puede ser ligeramente inferior para "Half Levodopa / Carbidopa retard STADA" que para " Levodopa / Carbidopa retard STADA"

No se sabe si una dieta rica en proteínas influye en la absorción o en qué medida. La biodisponibilidad puede verse influida por fármacos que afectan a la propulsión gastrointestinal.

Tras la administración oral, la levodopa, en ausencia de inhibidor de la descarboxilasa, se absorbe rápida pero variablemente en el tracto gastrointestinal. t tiene una semivida plasmática de aproximadamente 1 hora y se convierte principalmente por descarboxilación a dopamina, una proporción de la cual se convierte en noradrenalina. Hasta un 30% se convierte en 3-o-metildopa, que tiene una vida media de 9 a 22 horas. Alrededor del 80% de la levodopa se excreta en la orina en 24 horas, principalmente en forma de ácido homovanílico y ácido dihidroxifeniláctico. Menos del 1% se excreta inalterado.

Una vez en la circulación compite con otros aminoácidos neutros para el transporte a través de la barrera hematoencefálica. Una vez que ha entrado en las neuronas estriatales se descarboxila a dopamina, se almacena y se libera de las neuronas presinápticas. Debido a que la levodopa se descarboxila tan rápidamente en el tracto gastrointestinal y el hígado, hay muy poco fármaco inalterado disponible para su transporte al cerebro. La descarboxilación periférica reduce la eficacia terapéutica de la levodopa, pero es responsable de muchos de sus efectos secundarios. Por esta razón, la levodopa generalmente se administra junto con un inhibidor periférico de la descarboxilasa, como la carbidopa, de modo que se pueden administrar dosis más bajas para lograr el mismo efecto terapéutico

Carbidopa en ausencia de levodopa, se absorbe rápida pero incompletamente en el tracto gastrointestinal después de la administración oral. Después de una dosis oral, aproximadamente el 50% se registra en la orina, con aproximadamente el 3% de esto como fármaco inalterado. No atraviesa la barrera hematoencefálica, sino que atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna. El recambio del medicamento es rápido y prácticamente todo el medicamento sin cambios aparece en la orina dentro de las 7 horas.

La Carbidopa inhibe la descarboxilación periférica de la levodopa a dopamina, pero como no cruza la barrera hematoencefálica, se producen niveles cerebrales efectivos de dopamina con niveles más bajos de terapia con levodopa que reducen los efectos secundarios periféricos, notablemente náuseas y vómitos y arritmias cardíacas.

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En estudios de toxicidad reproductiva, tanto la levodopa como la combinación de carbidopa / levodopa han causado malformaciones viscerales y esqueléticas en conejos.

La hidracina es un producto de degradación de la Carbidopa.).

El medicamento ha aparecido nocivo en ensayos con animales (malformaciones viscerales y esqueléticas en conejos)."Embarazo y lactancia".