PK-Merz

ADVERTENCIAS

Muertes

Se han informado muertes por sobredosis con PK-Merz (clorhidrato de amantadina). La dosis letal aguda más baja informada fue de 1 gramo. La toxicidad aguda puede atribuirse a los efectos anticolinérgicos de la amantadina. La sobredosis de drogas ha resultado en toxicidad cardíaca, respiratoria, renal o del sistema nervioso central. La disfunción cardíaca incluye arritmia, taquicardia e hipertensión (ver SOBREDOSIS).

Intentos de suicidio

Se han notificado intentos de suicidio, algunos de los cuales han sido fatales, en pacientes tratados con PK-Merz (clorhidrato de amantadina), muchos de los cuales recibieron cursos cortos para el tratamiento de la influenza o la profilaxis. Se desconoce la incidencia de intentos de suicidio y no se comprende el mecanismo fisiopatológico. Se han informado intentos de suicidio e ideación suicida en pacientes con y sin antecedentes de enfermedad psiquiátrica. PK-Merz (clorhidrato de amantadina) puede exacerbar problemas mentales en pacientes con antecedentes de trastornos psiquiátricos o abuso de sustancias. Los pacientes que intentan suicidarse pueden exhibir estados mentales anormales que incluyen desorientación, confusión, depresión, cambios de personalidad, agitación, comportamiento agresivo, alucinaciones, paranoia, otras reacciones psicóticas y somnolencia o insomnio. Debido a la posibilidad de efectos adversos graves, se debe tener precaución al recetar PK-Merz (clorhidrato de amantadina) a pacientes tratados con medicamentos que tienen efectos en el SNC, o para quienes los riesgos potenciales superan el beneficio del tratamiento.

Efectos del SNC

Los pacientes con antecedentes de epilepsia u otras "convulsiones" deben observarse de cerca para detectar una posible mayor actividad de las convulsiones.

Se debe advertir a los pacientes que reciben PK-Merz (clorhidrato de amantadina) que notan los efectos del sistema nervioso central o el desenfoque de la visión que no conduzcan o trabajen en situaciones donde el estado de alerta y la coordinación motora adecuada son importantes.

Otro

Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva o edema periférico deben ser seguidos de cerca ya que hay pacientes que desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva mientras recibían PK-Merz (clorhidrato de amantadina).

Los pacientes con enfermedad de Parkinson que mejoran con PK-Merz (clorhidrato de amantadina) deben reanudar las actividades normales de forma gradual y cautelosa, de acuerdo con otras consideraciones médicas, como la presencia de osteoporosis o flebotrombosis.

Debido a que PK-Merz (clorhidrato de amantadina) tiene efectos anticolinérgicos y puede causar midriasis, no debe administrarse a pacientes con glaucoma de cierre angular no tratado.

PRECAUCIONES

PK-Merz (clorhidrato de amantadina) no debe suspenderse abruptamente en pacientes con enfermedad de Parkinson ya que algunos pacientes han experimentado una crisis parkinsoniana, es decir., un deterioro clínico marcado repentino, cuando este medicamento se detuvo repentinamente. La dosis de fármacos anticolinérgicos o de PK-Merz (clorhidrato de amantadina) debe reducirse si aparecen efectos similares a la atropina cuando estos fármacos se usan simultáneamente. La interrupción brusca también puede precipitar delirio, agitación, delirios, alucinaciones, reacción paranoica, estupor, ansiedad, depresión y dificultad para hablar.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM)

Se han notificado casos esporádicos de posible síndrome neuroléptico maligno (SNM) en asociación con la reducción de la dosis o la retirada de la terapia con PK-Merz (clorhidrato de amantadina). Por lo tanto, los pacientes deben observarse cuidadosamente cuando la dosis de PK-Merz (clorhidrato de amantadina) se reduce abruptamente o se suspende, especialmente si el paciente recibe neurolépticos.

El SNM es un síndrome poco común pero potencialmente mortal caracterizado por fiebre o hipertermia; hallazgos neurológicos que incluyen rigidez muscular, movimientos involuntarios, alteración de la conciencia; cambios en el estado mental; otras alteraciones como disfunción autonómica, taquicardia, taquipnea, hiper o hipotensión; hallazgos de laboratorio como elevación de creatina fosfoquinasa, leucocitosis, mioglobinuria sérica aumentada.

El diagnóstico temprano de esta afección es importante para el tratamiento adecuado de estos pacientes. Considerando el SNM como un posible diagnóstico y descartando otras enfermedades agudas (p. Ej., neumonía, infección sistémica, etc.) es esencial. Esto puede ser especialmente complejo si la presentación clínica incluye tanto enfermedades médicas graves como signos y síntomas extrapiramidales (EPS) no tratados o tratados inadecuadamente. Otras consideraciones importantes en el diagnóstico diferencial incluyen toxicidad anticolinérgica central, accidente cerebrovascular térmico, fiebre del fármaco y patología del sistema nervioso central primario (SNC).

El tratamiento del SNM debe incluir: 1) tratamiento sintomático intensivo y monitoreo médico, y 2) tratamiento de cualquier problema médico grave concomitante para el cual se disponga de tratamientos específicos. Los agonistas de dopamina, como la bromocriptina y los relajantes musculares, como el dantroleno, a menudo se usan en el tratamiento del SNM, sin embargo, su efectividad no se ha demostrado en estudios controlados.

Enfermedad renal

Debido a que PK-Merz (clorhidrato de amantadina) se excreta principalmente en la orina, se acumula en el plasma y en el cuerpo cuando la función renal disminuye. Por lo tanto, la dosis de PK-Merz (clorhidrato de amantadina) debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal y en individuos de 65 años de edad o mayores (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN; Dosis para la función renal deteriorada).

Enfermedad hepática

Se debe tener cuidado al administrar PK-Merz (clorhidrato de amantadina) a pacientes con enfermedad hepática. Se han informado casos raros de elevación reversible de enzimas hepáticas en pacientes que reciben PK-Merz (clorhidrato de amantadina), aunque no se ha establecido una relación específica entre el fármaco y dichos cambios.

Melanoma

Los estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen un mayor riesgo (2 a aproximadamente 6 veces mayor) de desarrollar melanoma que la población general. No está claro si el mayor riesgo observado se debió a la enfermedad de Parkinson u otros factores, como los medicamentos utilizados para tratar la enfermedad de Parkinson.

Por las razones indicadas anteriormente, se recomienda a los pacientes y proveedores que controlen los melanomas con frecuencia y de manera regular cuando usen PK-Merz (clorhidrato de amantadina) cualquier indicación. Idealmente, los exámenes periódicos de la piel deben ser realizados por personas debidamente calificadas (p. Ej.dermatólogos).

Otro

La dosis de PK-Merz (clorhidrato de amantadina) puede necesitar un ajuste cuidadoso en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, edema periférico o hipotensión ortostática. Se debe tener cuidado al administrar PK-Merz (clorhidrato de amantadina) a pacientes con antecedentes de erupción eccematoide recurrente, o a pacientes con psicosis o psiconeurosis severa no controlada por agentes quimioterapéuticos.

Las infecciones bacterianas graves pueden comenzar con síntomas similares a la influenza o pueden coexistir o ocurrir como complicaciones durante el curso de la influenza. No se ha demostrado que PK-Merz (clorhidrato de amantadina) prevenga tales complicaciones.

Carcinogénesis y Mutagénesis

A largo plazo in vivo No se han realizado estudios en animales diseñados para evaluar el potencial carcinogénico de PK-Merz (clorhidrato de amantadina). En varios in vitro Ensayos para la mutación genética, PK-Merz (clorhidrato de amantadina) no aumentó el número de mutaciones observadas espontáneamente en cuatro cepas de Salmonella typhimurium (Prueba de Ames) o en una línea celular de mamíferos (células de ovario de hámster chino) cuando las incubaciones se realizaron con o sin un extracto de activación metabólica hepática. Además, no hubo evidencia de daño cromosómico observado en un in vitro prueba usando linfocitos de sangre periférica humana recién derivados y estimulados (con y sin activación metabólica) o en un in vivo prueba de micronúcleos de la médula ósea del ratón (140-550 mg / kg; dosis equivalentes humanas estimadas de 11.7-45.8 mg / kg según la conversión del área de superficie corporal).

Deterioro de la fertilidad

El efecto de la amantadina sobre la fertilidad no se ha probado adecuadamente, es decir, en un estudio realizado bajo Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) y de acuerdo con la metodología recomendada actual. En un estudio de reproducción de tres camadas, sin BPL, en ratas, PK-Merz (clorhidrato de amantadina) a una dosis de 32 mg / kg / día (igual a la dosis humana máxima recomendada en un mg / m² base) administrado tanto a hombres como a mujeres con insuficiencia leve de fertilidad. No hubo efectos sobre la fertilidad a un nivel de dosis de 10 mg / kg / día (o 0.3 veces la dosis humana máxima recomendada en mg / m² base); no se probaron dosis intermedias.

Se ha informado de fertilidad fallida durante humanos in vitro fertilización (FIV) cuando el donante de esperma ingirió amantadina 2 semanas antes y durante el ciclo de FIV.

Embarazo Categoría C

El efecto de la amantadina en el desarrollo embriofetal y peri-postnatal no se ha probado adecuadamente, es decir, en estudios realizados bajo Buenas Prácticas de Laboratorio (BPL) y de acuerdo con la metodología recomendada actual. Sin embargo, en dos estudios no relacionados con la BPL en ratas en los que se dosificó a las hembras desde 5 días antes del apareamiento hasta el día 6 de gestación o en los días 7-14 de gestación, PK-Merz (clorhidrato de amantadina) produjo aumentos en la muerte embrionaria a una dosis oral de 100 mg / kg (o 3 veces la dosis humana máxima recomendada en mg / m² base). En el estudio de ratas sin BPL en el que se dosificó a las hembras en los días 7-14 de gestación, hubo un marcado aumento en las malformaciones viscerales y esqueléticas severas a dosis orales de 50 y 100 mg / kg (o 1.5 y 3 veces, respectivamente, la dosis humana máxima recomendada en mg / m² base). La dosis sin efecto para la teratogenicidad fue de 37 mg / kg (igual a la dosis humana máxima recomendada en mg / m² base). Los márgenes de seguridad informados pueden no reflejar con precisión el riesgo teniendo en cuenta la calidad cuestionable del estudio en el que se basan. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Los datos humanos sobre la teratogenicidad después del uso materno de amantadina son escasos. La tetralogía de Fallot y hemimelia tibial (cariotipo normal) ocurrió en un bebé expuesto a amantadina durante el primer trimestre del embarazo (100 mg de P.O. durante 7 días durante la sexta y séptima semana de gestación). El mal desarrollo cardiovascular (ventrículo único con atresia pulmonar) se asoció con la exposición materna a la amantadina (100 mg / d) administrada durante las primeras 2 semanas de embarazo. PK-Merz (clorhidrato de amantadina) debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el embrión o el feto.

Madres lactantes

PK-Merz (clorhidrato de amantadina) se excreta en la leche humana. No se recomienda su uso en madres lactantes.

Uso pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de PK-Merz (clorhidrato de amantadina) en recién nacidos y lactantes menores de 1 año.

Uso en ancianos

Debido a que PK-Merz (clorhidrato de amantadina) se excreta principalmente en la orina, se acumula en el plasma y en el cuerpo cuando la función renal disminuye. Por lo tanto, la dosis de PK-Merz (clorhidrato de amantadina) debe reducirse en pacientes con insuficiencia renal y en personas de 65 años de edad o mayores. La dosis de PK-Merz (clorhidrato de amantadina) puede necesitar reducción en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, edema periférico o hipotensión ortostática (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia a la dosis recomendada de PK-Merz (clorhidrato de amantadina) (5-10%) son: náuseas, mareos (aligereza) e insomnio.

Las reacciones adversas informadas con menos frecuencia (1-5%) son: depresión, ansiedad e irritabilidad, alucinaciones, confusión, anorexia, boca seca, estreñimiento, ataxia, livedo reticularis, edema periférico, hipotensión ortostática, dolor de cabeza, somnolencia, nerviosismo, anormalidad del sueño, agitación, nariz seca, diarrea y fatiga.

Las reacciones adversas que ocurren con poca frecuencia (0.1-1%) son: insuficiencia cardíaca congestiva, psicosis, retención urinaria, disnea, erupción cutánea, vómitos, debilidad, dificultad para hablar, euforia, anormalidad del pensamiento, amnesia, hipercinesia, hipertensión, disminución de la libido y trastornos visuales, incluyendo punción subepitelial u otra sensibilidad corneal, edema visual disminuido.

Las reacciones adversas raras (menos del 0.1%) son: casos de convulsión, leucopenia, neutropenia, dermatitis eccematoidea, episodios oculogíricos, intento suicida, suicidio e ideación suicida (ver ADVERTENCIAS).

Otras reacciones adversas informadas durante la experiencia posterior a la comercialización con el uso de PK-Merz (clorhidrato de amantadina) incluyen:

Sistema nervioso / psiquiátrico

coma, estupor, delirio, hipocinesia, hipertonía, delirios, comportamiento agresivo, reacción paranoica, reacción maníaca, contracciones musculares involuntarias, anomalías de la marcha, parestesia, cambios en el EEG y temblor. La interrupción brusca también puede precipitar delirio, agitación, delirios, alucinaciones, reacción paranoica, estupor, ansiedad, depresión y dificultad para hablar;

Cardiovascular

paro cardíaco, arritmias que incluyen arritmias malignas, hipotensión y taquicardia;

Respiratorio

insuficiencia respiratoria aguda, edema pulmonar y taquipnea;

Gastrointestinal

disfagia;

Hematológico

leucocitosis; agranulocitosis

Sentidos especiales

queratitis y midriasis;

Piel y apéndices

prurito y diaforesis;

Varios

síndrome neuroléptico maligno (ver ADVERTENCIAS), reacciones alérgicas que incluyen reacciones anafilácticas, edema, fiebre, juegos de azar patológicos, aumento de la libido, incluida la hipersexualidad, y síntomas de control de impulsos.

Prueba de laboratorio

elevado: CPK, BUN, creatinina sérica, fosfatasa alcalina, LDH, bilirrubina, GGT, SGOT y SGPT

Se han informado muertes por sobredosis con PK-Merz (clorhidrato de amantadina). La dosis letal aguda más baja informada fue de 1 gramo. Debido a que algunos pacientes han intentado suicidarse por sobredosis con amantadina, las recetas deben escribirse para la menor cantidad consistente con un buen manejo del paciente.

La toxicidad aguda puede atribuirse a los efectos anticolinérgicos de la amantadina. La sobredosis de drogas ha resultado en toxicidad cardíaca, respiratoria, renal o del sistema nervioso central. La disfunción cardíaca incluye arritmia, taquicardia e hipertensión. Se han informado edema pulmonar y dificultad respiratoria (incluido el síndrome de dificultad respiratoria del adulto - SDRA); La disfunción renal incluye aumento de BUN, disminución del aclaramiento de creatinina e insuficiencia renal. Los efectos del sistema nervioso central que se han informado incluyen insomnio, ansiedad, agitación, comportamiento agresivo, hipertonía, hipercinesia, ataxia, anormalidad de la marcha, temblor, confusión, desorientación, despersonalización, miedo, delirio, alucinaciones, reacciones psicóticas, letargo, somnolencia y coma. Las convulsiones pueden exacerbarse en pacientes con antecedentes previos de trastornos convulsivos. También se ha observado hipertermia en casos en que se ha producido una sobredosis de drogas.

No existe un antídoto específico para una sobredosis de PK-Merz (clorhidrato de amantadina). Sin embargo, administró lentamente fisostigmina intravenosa en dosis de 1 y 2 mg en un adulto² a intervalos de 1 a 2 horas y dosis de 0.5 mg en un niño³ a intervalos de 5 a 10 minutos, se ha informado que hasta un máximo de 2 mg / hora es eficaz en el control de la toxicidad del sistema nervioso central causada por el clorhidrato de amantadina. Para una sobredosis aguda, se deben emplear medidas generales de apoyo junto con un lavado gástrico inmediato o la inducción de emesis. Los líquidos deben ser forzados y, si es necesario, administrados por vía intravenosa. Se ha informado que el pH de la orina influye en la tasa de excreción de PK-Merz (clorhidrato de amantadina). Dado que la tasa de excreción de PK-Merz (clorhidrato de amantadina) aumenta rápidamente cuando la orina es ácida, la administración de medicamentos acidificantes de orina puede aumentar la eliminación del fármaco del cuerpo. Se debe controlar la presión arterial, el pulso, la respiración y la temperatura. Se debe observar al paciente por hiperactividad y convulsiones; si es necesario, se debe administrar sedación y terapia anticonvulsiva. Se debe observar al paciente para el posible desarrollo de arritmias e hipotensión; si es necesario, se debe administrar una terapia antiarrítmica y antihipotensiva adecuada. La monitorización electrocardiográfica puede ser necesaria después de la ingestión, ya que las taquiarritmias malignas pueden aparecer después de una sobredosis.

Se debe tener cuidado al administrar agentes adrenérgicos, como el isoproterenol, a pacientes con sobredosis de PK-Merz (clorhidrato de amantadina), ya que se ha informado que la actividad dopaminérgica de PK-Merz (clorhidrato de amantadina) induce arritmias malignas.

Se deben controlar los electrolitos sanguíneos, el pH de la orina y la producción urinaria. Si no hay registro de anulación reciente, se debe hacer la cateterización.

Mecanismo de acción: antiviral

El mecanismo por el cual la amantadina ejerce su actividad antiviral no se entiende claramente. Parece prevenir principalmente la liberación de ácido nucleico viral infeccioso en la célula huésped al interferir con la función del dominio transmembrana de la proteína viral M2. En ciertos casos, también se sabe que la amantadina previene el ensamblaje de virus durante la replicación de virus. No parece interferir con la inmunogenicidad de la vacuna inactivada contra el virus de la influenza A.

Actividad antiviral

La amantadina inhibe la replicación de los aislados del virus de la influenza A de cada uno de los subtipos, es decir., H1N1, H2N2 y H3N2. Tiene muy poca o ninguna actividad contra los aislados del virus de la influenza B. Una relación cuantitativa entre los in vitro La susceptibilidad del virus de la influenza A a la amantadina y la respuesta clínica a la terapia no se han establecido en el hombre. Resultados de la prueba de sensibilidad, expresado como la concentración de amantadina requerida para inhibir en un 50% el crecimiento de virus (ED50) en el cultivo de tejidos varían mucho (de 0.1 µg / ml a 25.0 µg / ml) dependiendo del protocolo de ensayo utilizado, tamaño del inóculo del virus, aislamientos de cepas de virus de influenza A probadas, y el tipo de celda utilizado. Las células huésped en cultivo de tejidos toleraron fácilmente la amantadina hasta una concentración de 100 µg / ml

Resistencia a las drogas

Variantes de influenza A con reducción in vitro La sensibilidad a la amantadina se ha aislado de cepas epidémicas en áreas donde se utilizan derivados de adamantano. Virus de la influenza con reducido in vitro Se ha demostrado que la sensibilidad es transmisible y causa la enfermedad típica de la influenza. La relación cuantitativa entre el in vitro No se ha establecido la sensibilidad de las variantes de influenza A a la amantadina y la respuesta clínica a la terapia.

Mecanismo de acción: enfermedad de Parkinson

Se desconoce el mecanismo de acción de la amantadina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y las reacciones extrapiramidales inducidas por fármacos. Los datos de estudios anteriores en animales sugieren que PK-Merz (clorhidrato de amantadina) puede tener efectos directos e indirectos sobre las neuronas de dopamina. Estudios más recientes han demostrado que la amantadina es un antagonista débil y no competitivo del receptor NMDA (K_i = 10 µM). Aunque no se ha demostrado que la amantadina posea actividad anticolinérgica directa en estudios con animales, clínicamente, exhibe efectos secundarios similares a los anticolinérgicos, como boca seca, retención urinaria y estreñimiento.