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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Temozolomida
Diqing SUN está indicado para el tratamiento de:
- pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado concomitantemente con radioterapia (RT) y posteriormente como tratamiento en monoterapia.
- niños a partir de la edad de tres años, adolescentes y pacientes adultos con glioma maligno, como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que muestran recurrencia o progresión después de la terapia estándar.
Diqing está indicado para el tratamiento de:
- pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado concomitantemente con radioterapia (RT) y posteriormente como tratamiento en monoterapia.
- niños a partir de la edad de tres años, adolescentes y pacientes adultos con glioma maligno, como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que muestran recurrencia o progresión después de la terapia estándar.
Diqing SUN solo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.
Se puede administrar terapia antiemética.
Posología
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Diqing SUN se administra en combinación con radioterapia focal (fase concomitante) seguida de hasta 6 ciclos de monoterapia de Diqing (TMZ) (fase de monoterapia).
Fase concomitante
TMZ se administra por vía oral a una dosis de 75 mg/m2 Diariamente durante 42 días concomitante con radioterapia focal (60 Gy administrado en 30 fracciones). No se recomiendan reducciones de la dosis, pero el retraso o la interrupción de la administración de TMZ debe decidirse semanalmente de acuerdo con criterios de toxicidad hematológicos y no hematológicos. La administración de TMZ puede continuarse durante el período concomitante de 42 días (hasta 49 días) si se cumplen todas las siguientes condiciones:
- recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > 1,5 x 109/l
- recuento de trombocitos > 100 x 109/l
- criterios de toxicidad comunes (CTC) toxicidad no hematológica ≤ Grado 1 (excepto alopecia, náuseas y vómitos).
Durante el tratamiento se debe obtener un hemograma completo semanalmente. La administración de TMZ debe interrumpirse temporalmente o suspenderse permanentemente durante la fase concomitante de acuerdo con los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica, como se indica en la Tabla 1.
Tabla 1. Interrupción o interrupción de la dosis de TMZ durante la radioterapia concomitante y TMZ
Toxicidad Interrupción de TMZa Interrupción de TMZ Recuento absoluto de neutrófilos > 0,5 y < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l Recuento de trombocitos > 10 y < 100 x 109/l < 10 x 109/l Toxicidad no hematológica CTC (excepto alopecia, náuseas, vómitos) CTC Grado 2 CTC Grado 3 o 4Naciones: El tratamiento con TMZ concomitante puede continuarse cuando se cumplan todas las siguientes condiciones:
recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 x 109/l, recuento de trombocitos > 100 x 109/l, toxicidad no hematológica CTC ≤ Grado 1 (excepto alopecia, náusea, vómitos).
Fase de monoterapia
Cuatro semanas después de completar la fase concomitante de TMZ RT, TMZ se administra durante hasta 6 ciclos de tratamiento en monoterapia. La dosis en el ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg/m2 una vez al día durante 5 días seguidos de 23 días sin tratamiento. Al comienzo del ciclo 2, la dosis se aumenta a 200 mg/m2 Si la toxicidad no hematológica del CTC para el ciclo 1 es Grado ≤ 2 (excepto alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es > 1,5 x 109/l, y el recuento de trombocitos es > 100 x 109/l. Si la dosis no se aumentó en el ciclo 2, no se debe realizar un aumento en los ciclos posteriores. Una vez escalado, la dosis se mantiene en 200 mg/m2 Por día durante los primeros 5 días de cada ciclo subsiguiente, excepto si se produce toxicidad. Las reducciones de dosis y las interrupciones durante la fase de monoterapia deben aplicarse de acuerdo con las Tablas 2 y 3.
Durante el tratamiento se debe obtener un hemograma completo el día 22 (21 días después de la primera dosis de TMZ). La dosis debe reducirse o suspenderse la administración de acuerdo con la Tabla 3.
Tabla 2. Niveles de dosis de TMZ para el tratamiento en monoterapia
Nivel de dosis Dosis de TMZ (mg/m2/día) Observaciones -1 100 Reducción por toxicidad previa 0 150 Dosis durante el ciclo 1 1 200 Dosis durante los ciclos 2-6 en ausencia de toxicidadTabla 3. Reducción o interrupción de la dosis de TMZ durante el tratamiento en monoterapia
Toxicidad Reducir TMZ en 1 nivel de dosisa Suspender TMZ Recuento absoluto de neutrófilos < 1,0 x 109/l Ver nota a pie de página b Recuento de trombocitos < 50 x 109/l Ver nota a pie de página b CTC no hematológico Toxicidad (excepto alopecia, náuseas, vómitos) CTC Grado 3 CTC Grado 4bNaciones: Los niveles de dosis de TMZ se enumeran en la Tabla 2.
b: TMZ debe interrumpirse si:
- nivel de la dosis -1 (100 mg/m2) todavía resulta en toxicidad inaceptable
- la misma toxicidad no hematológica de Grado 3 (excepto alopecia, náuseas, vómitos) se repite después de la reducción de la dosis.
Pacientes adultos y pediátricos de 3 años de edad o más con glioma maligno recurrente o progresivo
Un ciclo de tratamiento comprende 28 días. En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, TMZ se administra por vía oral a una dosis de 200 mg/m2 una vez al día durante los primeros 5 días, seguido de una interrupción del tratamiento de 23 días (total de 28 días). En pacientes previamente tratados con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m2 una vez al día, aumentar en el segundo ciclo a 200 mg/m2 una vez al día, durante 5 días si no hay toxicidad hematológica
Poblaciones especiales
Población pediátrica
En pacientes de 3 años de edad o más, TMZ sólo se debe utilizar en el glioma maligno recurrente o progresivo. La experiencia en estos niños es muy limitada. No se ha establecido la seguridad y eficacia de TMZ en niños menores de 3 años. No hay datos disponibles.
Pacientes con insuficiencia hepática o renal
La farmacocinética de TMZ fue comparable en pacientes con función hepática normal y en aquellos con insuficiencia hepática leve o moderada. No se dispone de datos sobre la administración de TMZ en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C del niño) o con insuficiencia renal. Según las propiedades farmacocinéticas de TMZ, es poco probable que se requieran reducciones de dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave o cualquier grado de insuficiencia renal. Sin embargo, se debe tener precaución cuando TMZ se administra en estos pacientes.
Pacientes de edad avanzada
Según un análisis farmacocinético de la población en pacientes de 19-78 años de edad, el aclaramiento de TMZ no se ve afectado por la edad. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad) parecen tener un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia.
Método de administración
Diqing SUN debe administrarse en estado de ayuno.
Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua y no deben abrirse ni masticar.
Si se producen vómitos después de administrar la dosis, no se debe administrar una segunda dosis ese día.
Diqing sólo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.
Se puede administrar terapia antiemética.
Posología
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Diqing se administra en combinación con radioterapia focal (fase concomitante) seguida de hasta 6 ciclos de monoterapia con temozolomida (TMZ) (fase de monoterapia).
Fase concomitante
TMZ se administra por vía oral a una dosis de 75 mg/m2 Diariamente durante 42 días concomitante con radioterapia focal (60 Gy administrado en 30 fracciones). No se recomiendan reducciones de la dosis, pero el retraso o la interrupción de la administración de TMZ debe decidirse semanalmente de acuerdo con criterios de toxicidad hematológicos y no hematológicos. La administración de TMZ puede continuarse durante el período concomitante de 42 días (hasta 49 días) si se cumplen todas las siguientes condiciones:
- recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > 1,5 x 109/l
- recuento de trombocitos > 100 x 109/l
- criterios de toxicidad comunes (CTC) toxicidad no hematológica ≤ Grado 1 (excepto alopecia, náuseas y vómitos).
Durante el tratamiento se debe obtener un hemograma completo semanalmente. La administración de TMZ debe interrumpirse temporalmente o suspenderse permanentemente durante la fase concomitante de acuerdo con los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica, como se indica en la Tabla 1.
Tabla 1. Interrupción o interrupción de la dosis de TMZ durante la radioterapia concomitante y TMZ Toxicidad Interrupción de TMZa Interrupción de TMZ Recuento absoluto de neutrófilos > 0,5 y < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l Recuento de trombocitos > 10 y < 100 x 109/l < 10 x 109/l Toxicidad no hematológica CTC (excepto alopecia, náuseas, vómitos) CTC Grado 2 CTC Grado 3 o 4 a: El tratamiento con TMZ concomitante puede continuarse cuando se cumplan todas las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 x 109/l, recuento de trombocitos > 100 x 109/l, toxicidad no hematológica CTC ≤ Grado 1 (excepto alopecia, náuseas, vómitos).Fase de monoterapia
Cuatro semanas después de completar la fase concomitante de TMZ RT, TMZ se administra durante hasta 6 ciclos de tratamiento en monoterapia. La dosis en el ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg/m2 una vez al día durante 5 días seguidos de 23 días sin tratamiento. Al comienzo del ciclo 2, la dosis se aumenta a 200 mg/m2 Si la toxicidad no hematológica del CTC para el ciclo 1 es Grado ≤ 2 (excepto alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es > 1,5 x 109/l, y el recuento de trombocitos es > 100 x 109/l. Si la dosis no se aumentó en el ciclo 2, no se debe realizar un aumento en los ciclos posteriores. Una vez escalado, la dosis se mantiene en 200 mg/m2 Por día durante los primeros 5 días de cada ciclo subsiguiente, excepto si se produce toxicidad. Las reducciones de dosis y las interrupciones durante la fase de monoterapia deben aplicarse de acuerdo con las Tablas 2 y 3.
Durante el tratamiento se debe obtener un hemograma completo el día 22 (21 días después de la primera dosis de TMZ). La dosis debe reducirse o suspenderse la administración de acuerdo con la Tabla 3.
Tabla 2. Niveles de dosis de TMZ para el tratamiento en monoterapia Nivel de dosis Dosis de TMZ (mg/m2/día) Observaciones -1 100 Reducción por toxicidad previa 0 150 Dosis durante el ciclo 1 1 200 Dosis durante los ciclos 2-6 en ausencia de toxicidadPacientes adultos y pediátricos de 3 años de edad o más con glioma maligno recurrente o progresivo:
Un ciclo de tratamiento comprende 28 días. En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, TMZ se administra por vía oral a una dosis de 200 mg/m2 una vez al día durante los primeros 5 días, seguido de una interrupción del tratamiento de 23 días (total de 28 días). En pacientes previamente tratados con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m2 una vez al día, aumentar en el segundo ciclo a 200 mg/m2 una vez al día, durante 5 días si no hay toxicidad hematológica
Poblaciones especiales
Población pediátrica
En pacientes de 3 años de edad o más, TMZ sólo se debe utilizar en el glioma maligno recurrente o progresivo. La experiencia en estos niños es muy limitada. No se ha establecido la seguridad y eficacia de TMZ en niños menores de 3 años. No hay datos disponibles.
Pacientes con insuficiencia hepática o renal
La farmacocinética de TMZ fue comparable en pacientes con función hepática normal y en aquellos con insuficiencia hepática leve o moderada. No se dispone de datos sobre la administración de TMZ en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C del niño) o con insuficiencia renal. Según las propiedades farmacocinéticas de TMZ, es poco probable que se requieran reducciones de dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave o cualquier grado de insuficiencia renal. Sin embargo, se debe tener precaución cuando TMZ se administra en estos pacientes.
Pacientes de edad avanzada
Según un análisis farmacocinético de la población en pacientes de 19-78 años de edad, el aclaramiento de TMZ no se ve afectado por la edad. Sin embargo, los pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad) parecen tener un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia.
Método de administración
Las cápsulas duras de Diqing se deben administrar en el estado de ayuno.
Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua y no deben abrirse ni masticar.
Si se producen vómitos después de administrar la dosis, no se debe administrar una segunda dosis ese día.
Hipersensibilidad a la dacarbazina (DTIC).
Mielosupresión severa.
Hipersensibilidad a la dacarbazina (DTIC).
Mielosupresión severa.
Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones
Durante el tratamiento con TMZ se han observado infecciones oportunistas (como la neumonía por Pneumocystis jirovecii) y reactivación de infecciones (como VHB, CMV).
Pneumocystis jiroveciineumonía
Los pacientes que recibieron TMZ y RT concomitantes en un ensayo piloto para el programa prolongado de 42 días mostraron un riesgo particular de desarrollar Pneumocystis jiroveciineumonía (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis contra PCP para todos los pacientes que reciben TMZ y RT concomitantes para el régimen de 42 días (con un máximo de 49 días) independientemente del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, deben continuar la profilaxis hasta la recuperación de la linfopenia al grado ≤ 1.
Puede haber una mayor aparición de PCP cuando TMZ se administra durante un régimen de dosificación más largo. Sin embargo, todos los pacientes que reciben TMZ, particularmente los pacientes que reciben esteroides, deben ser observados de cerca para el desarrollo de PCP, independientemente del régimen. Se han notificado casos de insuficiencia respiratoria mortal en pacientes que usan TMZ, en particular en combinación con dexametasona u otros esteroides.
Virus de la hepatitis B
Se ha notificado hepatitis por reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos resulta en la muerte. Se debe consultar a expertos en enfermedad hepática antes de iniciar el tratamiento en pacientes con serología positiva de hepatitis B (incluidos aquellos con enfermedad activa). Durante el tratamiento, los pacientes deben ser monitoreados y tratados adecuadamente.
Hepatotoxicidad
Se ha notificado lesión hepática, incluida insuficiencia hepática mortal, en pacientes tratados con TMZ. Se deben realizar pruebas de función hepática de referencia antes del inicio del tratamiento. Si es anormal, los médicos deben evaluar el beneficio/riesgo antes de iniciar Diqing, incluido el potencial de insuficiencia hepática mortal. Para los pacientes en un ciclo de tratamiento de 42 días, las pruebas de función hepática deben repetirse a mitad de camino durante este ciclo. Para todos los pacientes, las pruebas de función hepática deben revisarse después de cada ciclo de tratamiento. Para los pacientes con anomalías significativas de la función hepática, los médicos deben evaluar el beneficio / riesgo de continuar con el tratamiento. La toxicidad hepática puede ocurrir varias semanas o más después del último tratamiento con Diqing
Meningoencefalitis herpética
En casos posteriores a la comercialización, se ha observado meningoencefalitis herpética (incluidos casos mortales) en pacientes que reciben TMZ en combinación con radioterapia, incluidos casos de administración concomitante de esteroides.
Maligno
También se han notificado casos de síndrome mielodisplásico y neoplasias malignas secundarias, incluida la leucemia mieloide, muy raramente.
Terapia antiemética
Las náuseas y los vómitos se asocian muy comúnmente con TMZ.
Se puede administrar terapia antiemética antes o después de la administración de TMZ.
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Se recomienda la profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de la fase concomitante y se recomienda encarecidamente durante la fase de monoterapia.
Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo
Los pacientes que han experimentado vómitos severos (Grado 3 o 4) en ciclos de tratamiento anteriores pueden requerir terapia antiemética.
Parámetros de laboratorio
Los pacientes tratados con TMZ pueden experimentar mielosupresión, incluida pancitopenia prolongada, que puede provocar anemia aplásica, que en algunos casos ha resultado en un desenlace fatal. En algunos casos, la exposición a medicamentos concomitantes asociados a la anemia aplásica, como carbamazepina, fenitoína y sulfametoxazol/trimetoprima, complica la evaluación. Antes de la dosificación, se deben cumplir los siguientes parámetros de laboratorio: ANC > 1,5 x 109/l y recuento de plaquetas > 100 x 109/l. Se debe obtener un hemograma completo el día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas siguientes a ese día, y semanalmente hasta un RAN > 1,5 x 109/l y recuento de plaquetas > 100 x 109/l. Si el RAN cae a < 1,0 x 109/l o el recuento de plaquetas es < 50 x 109/l durante cualquier ciclo, el siguiente ciclo debe reducirse un nivel de dosis. Los niveles de dosis incluyen 100 mg/m2Fecha de lanzamiento2, y 200 mg/m2. La dosis más baja recomendada es de 100 mg/m2.
Población pediátrica
No hay experiencia clínica con el uso de TMZ en niños menores de 3 años. La experiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada.
Pacientes de edad avanzada (> 70 años)
Los pacientes de edad avanzada parecen tener un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia, en comparación con los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener especial cuidado cuando TMZ se administra en pacientes de edad avanzada.
Pacientes varones
Se debe aconsejar a los hombres tratados con TMZ que no tengan un hijo hasta 6 meses después de recibir la última dosis y que busquen asesoramiento sobre la crioconservación de los espermatozoides antes del tratamiento.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones
Durante el tratamiento con TMZ se han observado infecciones oportunistas (como la neumonía por Pneumocystis jirovecii) y reactivación de infecciones (como VHB, CMV).
Meningoencefalitis herpética
En casos posteriores a la comercialización, se ha observado meningoencefalitis herpética (incluidos casos mortales) en pacientes que recibieron TMZ en combinación con radioterapia, incluidos casos de administración concomitante de esteroides.
Pneumocystis jirovecii neumonía
Los pacientes que recibieron TMZ y RT concomitantes en un ensayo piloto para el programa prolongado de 42 días mostraron un riesgo particular de desarrollar Pneumocystis jirovecii neumonía (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis contra PCP para todos los pacientes que reciben TMZ y RT concomitantes para el régimen de 42 días (con un máximo de 49 días) independientemente del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, deben continuar la profilaxis hasta la recuperación de la linfopenia al grado ≤ 1.
Puede haber una mayor aparición de PCP cuando TMZ se administra durante un régimen de dosificación más largo. Sin embargo, todos los pacientes que reciben TMZ, particularmente los pacientes que reciben esteroides, deben ser observados de cerca para el desarrollo de PCP, independientemente del régimen. Se han notificado casos de insuficiencia respiratoria mortal en pacientes que usan TMZ, en particular en combinación con dexametasona u otros esteroides.
VHB
Se ha notificado hepatitis por reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos resulta en la muerte. Se debe consultar a expertos en enfermedad hepática antes de iniciar el tratamiento en pacientes con serología positiva de hepatitis B (incluidos aquellos con enfermedad activa). Durante el tratamiento, los pacientes deben ser monitoreados y tratados adecuadamente.
Hepatotoxicidad
Se ha notificado lesión hepática, incluida insuficiencia hepática mortal, en pacientes tratados con TMZ. Se deben realizar pruebas de función hepática de referencia antes del inicio del tratamiento. Si es anormal, los médicos deben evaluar el beneficio/riesgo antes de iniciar temozolomida, incluido el potencial de insuficiencia hepática mortal. Para los pacientes en un ciclo de tratamiento de 42 días, las pruebas de función hepática deben repetirse a mitad de camino durante este ciclo. Para todos los pacientes, las pruebas de función hepática deben revisarse después de cada ciclo de tratamiento. Para los pacientes con anomalías significativas de la función hepática, los médicos deben evaluar el beneficio / riesgo de continuar con el tratamiento. La toxicidad hepática puede ocurrir varias semanas o más después del último tratamiento con temozolomida
Maligno
También se han notificado casos de síndrome mielodisplásico y neoplasias malignas secundarias, incluida la leucemia mieloide, muy raramente.
Terapia antiemética
Las náuseas y los vómitos se asocian muy comúnmente con TMZ.
Se puede administrar terapia antiemética antes o después de la administración de TMZ.
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Se recomienda la profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de la fase concomitante y se recomienda encarecidamente durante la fase de monoterapia.
Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo
Los pacientes que han experimentado vómitos severos (Grado 3 o 4) en ciclos de tratamiento anteriores pueden requerir terapia antiemética.
Parámetros de laboratorio
Los pacientes tratados con TMZ pueden experimentar mielosupresión, incluida pancitopenia prolongada, que puede provocar anemia aplásica, que en algunos casos ha resultado en un desenlace fatal. En algunos casos, la exposición a medicamentos concomitantes asociados a la anemia aplásica, como carbamazepina, fenitoína y sulfametoxazol/trimetoprima, complica la evaluación. Antes de la dosificación, se deben cumplir los siguientes parámetros de laboratorio: ANC > 1,5 x 109/l y recuento de plaquetas > 100 x 109/l. Se debe obtener un hemograma completo el día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas siguientes a ese día, y semanalmente hasta un RAN > 1,5 x 109/l y recuento de plaquetas > 100 x 109/l. Si el RAN cae a < 1,0 x 109/l o el recuento de plaquetas es < 50 x 109/l durante cualquier ciclo, el siguiente ciclo debe reducirse un nivel de dosis. Los niveles de dosis incluyen 100 mg/m2Fecha de lanzamiento2, y 200 mg/m2. La dosis más baja recomendada es de 100 mg/m2.
Población pediátrica
No hay experiencia clínica con el uso de TMZ en niños menores de 3 años. La experiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada.
Pacientes de edad avanzada (> 70 años)
Los pacientes de edad avanzada parecen tener un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia, en comparación con los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener especial cuidado cuando TMZ se administra en pacientes de edad avanzada.
Pacientes varones
Se debe aconsejar a los hombres tratados con TMZ que no tengan un hijo hasta 6 meses después de recibir la última dosis y que busquen asesoramiento sobre la crioconservación de los espermatozoides antes del tratamiento.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
TMZ tiene una pequeña influencia en la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido a la fatiga y la somnolencia.
TMZ tiene una pequeña influencia en la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido a la fatiga y la somnolencia.
Resumen del perfil de seguridad
En pacientes tratados con TMZ, ya sea en combinación con RT o como monoterapia después de RT para el glioblastoma multiforme recién diagnosticado, o como monoterapia en pacientes con glioma recurrente o progresivo, las reacciones adversas muy frecuentes notificadas fueron similares: náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, dolor de cabeza y fatiga. Se notificaron convulsiones muy frecuentemente en los pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticados que recibieron monoterapia, y se notificó erupción muy frecuente en pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticados que recibieron TMZ concurrente con RT y también como monoterapia, y comúnmente en glioma recurrente. La mayoría de las reacciones adversas hematológicas se notificaron con frecuencia o muy frecuencia en ambas indicaciones (Tablas 4 y 5), la frecuencia de los hallazgos de laboratorio de grado 3-4 se presenta después de cada tabla
Lista tabulada de reacciones adversas
En las tablas, los efectos indeseables se clasifican según la clase de órgano del sistema y la frecuencia.
Las agrupaciones de frecuencia se definen de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), Raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), Muy raras (<1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.
Glioblastoma multiforme recién diagnosticado
La Tabla 4 proporciona acontecimientos adversos emergentes al tratamiento en pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado durante las fases concomitante y en monoterapia del tratamiento.
Tabla 4. Eventos emergentes de tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Clase de órgano del sistema TMZ RT concomitante n=288* TMZ en monoterapia n=224 Infecciones e infestaciones Frecuentes: Infección, Herpes simplex, infección de la herida, faringitis, candidiasis oral Infección, candidiasis oral Poco frecuentes: Herpes simple, herpes zóster, síntomas similares a la gripe Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, neutropenia Febril, trombocitopenia, anemia, leucopenia Poco frecuentes: neutropenia Febril, anemia, Linfopenia, petequias Trastornos endocrinos Poco Frecuentes: Cushingoid Cushingoid Trastornos del metabolismo y la nutrición Muy frecuentes: Anorexia Anorexia Frecuentes: Hiperglucemia, disminución de peso Disminución de peso Poco frecuentes: Hipopotasemia, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de peso Hiperglucemia, aumento de peso Trastornos psiquiátricos Comunes: Ansiedad, labilidad emocional, insomnio, Ansiedad, depresión, labilidad emocional, insomnio Poco frecuentes: Agitación, apatía, trastorno del comportamiento, depresión, alucinación Alucinación, amnesia Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Dolor de cabeza Convulsiones, dolor de cabeza Frecuentes: Convulsiones, disminución de la conciencia, somnolencia, afasia, deterioro del equilibrio, mareos, confusión, deterioro de la memoria, deterioro de la concentración, neuropatía, parestesia, trastorno del habla, temblor Hemiparesia, afasia, deterioro del equilibrio, somnolencia, confusión, mareos, deterioro de la memoria, deterioro de la concentración, disfasia, trastorno neurológico (NOS), neuropatía, neuropatía periférica, parestesia, trastorno del habla, temblor Poco frecuentes: Estado epiléptico, trastorno extrapiramidal, hemiparesia, ataxia, alteración cognitiva, disfasia, alteración de la marcha, hiperestesia, hipoestesia, trastorno neurológico (NOS), neuropatía periférica Hemiplejía, ataxia, coordinación anormal, alteración de la marcha, hiperestesia, alteración sensorial Trastornos oculares Frecuentes: Visión borrosa Defecto del campo visual, visión borrosa, diplopía Poco frecuentes: Hemianopía, reducción de la agudeza visual, trastorno de la visión, defecto del campo visual, dolor ocular Reducción de la agudeza visual, dolor ocular, ojos secos Trastornos del oído y del laberinto Frecuentes: Discapacidad auditiva Discapacidad auditiva, tinnitus Poco frecuentes: Otitis media, tinnitus, hiperacusia, dolor de oídos Sordera, vértigo, dolor de oídos Trastornos cardíacos Poco frecuentes: Palpitación Trastornos vasculares Frecuentes: Hemorragia, edema, edema pierna Hemorragia, trombosis venosa profunda, edema pierna Poco frecuentes: Hemorragia cerebral, hipertensión Embolia pulmonar, edema, edema periférico Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: Disnea, tos, Disnea, tos Poco frecuentes: Neumonía, infección respiratoria superior, congestión nasal Neumonía, sinusitis, infección respiratoria superior, bronquitis Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: Estreñimiento, náuseas, vómitos Estreñimiento, náuseas, vómitos Frecuentes: Estomatitis, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, disfagia, Estomatitis, diarrea, dispepsia, disfagia, la boca seca Poco frecuentes: Distensión abdominal, incontinencia fecal, trastorno gastrointestinal (NO), gastroenteritis, hemorroides Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes: Erupción cutánea, alopecia Erupción cutánea, alopecia Frecuentes: Dermatitis, piel seca, eritema, prurito Piel seca, prurito Poco frecuentes: Exfoliación cutánea, reacción de fotosensibilidad, pigmentación anormal Eritema, pigmentación anormal, aumento de la sudoración Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Frecuentes: debilidad Muscular, artralgia, debilidad Muscular, artralgia, dolor musculoesquelético, mialgia Poco frecuentes: Miopatía, dolor de espalda, dolor musculoesquelético, mialgia Miopatía, dolor de espalda Trastornos renales y urinarios Frecuentes: Frecuencia de micción, incontinencia urinaria Incontinencia urinaria Poco frecuentes: Disuria Trastornos del sistema reproductivo y de la mama Poco frecuentes: Impotencia Hemorragia vaginal, menorragia, amenorrea, vaginitis, dolor en los senos Trastornos generales y condiciones del lugar de administración Muy frecuentes: Fatiga Fatiga Frecuentes: reacción Alérgica, fiebre, lesión por radiación, la cara edema, dolor, alteración del gusto reacción Alérgica, fiebre, lesión por radiación, dolor, alteración del gusto Poco frecuentes: Astenia, enrojecimiento, sofocos, afección agravada, rigores, decoloración de la lengua, parosmia, sed Astenia, edema facial, dolor, afección agravada, rigores, trastorno dental Investigaciones Frecuentes: Aumento de ALT Aumento de ALT Poco frecuentes: Aumento de las enzimas hepáticas, aumento de Gamma GT, aumento de AST*Un paciente que fue aleatorizado al brazo de RT solamente, recibió TMZ RT.
Resultados de laboratorio
Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es conocida toxicidad limitadora de la dosis para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluido TMZ. Cuando se combinaron anomalías de laboratorio y acontecimientos adversos en las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia, se observaron anomalías de neutrófilos de Grado 3 o Grado 4, incluidos acontecimientos neutropénicos en el 8 % de los pacientes. Se observaron anomalías de trombocitos de grado 3 o de grado 4, incluidos eventos trombocitopénicos en el 14 % de los pacientes que recibieron TMZ.
Glioma maligno recurrente o progresivo
En los ensayos clínicos, los efectos indeseables relacionados con el tratamiento con mayor frecuencia fueron trastornos gastrointestinales, específicamente náuseas (43 %) y vómitos (36 %). Estas reacciones fueron generalmente de Grado 1 o 2 (0-5 episodios de vómitos en 24 horas) y se auto-limitación o fácilmente controlada con tratamiento antiemético estándar. La incidencia de náuseas y vómitos intensos fue del 4 %.
La Tabla 5 incluye las reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos para el glioma maligno recurrente o progresivo y después de la comercialización de Diqing SUN.
Tabla 5. Reacciones adversas en pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo
Infecciones e infestaciones Raras: Infecciones oportunistas, incluyendo PCP Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes: Neutropenia o linfopenia (grado 3-4), trombocitopenia (grado 3-4) Poco frecuentes: Pancitopenia, anemia (grado 3-4), leucopenia Trastornos del metabolismo y la nutrición Muy frecuentes: Anorexia Frecuentes: Disminución de peso Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Dolor de cabeza Frecuentes: Somnolencia, mareo, parestesia Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: Disnea Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: Vómitos, náuseas, estreñimiento Frecuentes: Diarrea, dolor abdominal, dispepsia Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: Erupción cutánea, prurito, alopecia Muy raras: eritema multiforme, eritrodermia, urticaria, exantema Trastornos generales y condiciones del lugar de administración Muy frecuentes: Fatiga Frecuentes: Fiebre, astenia, rigores, malestar general, dolor, perversión del gusto Muy raras: reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia, angioedemaResultados de laboratorio
Se produjo trombocitopenia y neutropenia de grado 3 o 4 en el 19 % y el 17 % respectivamente, de los pacientes tratados por glioma maligno. Esto llevó a la hospitalización y/o a la interrupción de TMZ en un 8 % y un 4 %, respectivamente. La mielosupresión fue predecible (generalmente dentro de los primeros ciclos, con el nadir entre el día 21 y el día 28), y la recuperación fue rápida, generalmente dentro de 1-2 semanas. No se observó evidencia de mielosupresión acumulativa. La presencia de trombocitopenia puede aumentar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede aumentar el riesgo de infección.
Otras poblaciones especiales
Género
En un análisis farmacocinético poblacional de la experiencia en ensayos clínicos hubo 101 sujetos femeninos y 169 sujetos masculinos para los que estaban disponibles los recuentos de neutrófilos de nadir y 110 sujetos femeninos y 174 sujetos masculinos para los que estaban disponibles los recuentos de plaquetas de nadir. Hubo tasas más altas de neutropenia de Grado 4 (RAN < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, y trombocitopenia (< 20 x 109Lugar de origen: % vs 3 %, en mujeres vs hombres en el primer ciclo de terapia. En un conjunto de datos de glioma recurrente de 400 sujetos, se produjo neutropenia de grado 4 en el 8 % de las mujeres vs 4 % de los hombres y trombocitopenia de grado 4 en 8 % de las mujeres vs 3 % de sujetos varones en el primer ciclo de terapia. En un estudio de 288 sujetos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, se produjo neutropenia de grado 4 en el 3 % de las mujeres vs 0 % de los hombres y trombocitopenia de grado 4 en 1 % de las mujeres vs 0 % de sujetos varones en el primer ciclo de terapia.
Población pediátrica
Se ha estudiado TMZ oral en pacientes pediátricos (de 3 a 18 años de edad) con glioma recurrente del tronco cerebral o astrocitoma recurrente de alto grado, en un régimen administrado diariamente durante 5 días cada 28 días. Aunque los datos son limitados, se espera que la tolerancia en los niños sea la misma que en los adultos. No se ha establecido la seguridad de TMZ en niños menores de 3 años.
Experiencia post-marketing
Se han identificado las siguientes reacciones adversas graves adicionales durante la exposición posterior a la comercialización:
Tabla 6. Resumen de los eventos notificados con Diqing en el entorno posterior a la comercialización* Infecciones e infestaciones* Poco frecuentes: infección por citomegalovirus, reactivación de infecciones como citomegalovirus, virus de la hepatitis B, meningoencefalitis herpética (incluidos casos con desenlace fatal) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy raras: pancitopenia prolongada, anemia aplásica Neoplasia benigna, maligna y no especificada Muy raras: síndrome mielodisplásico (SMD), neoplasias malignas secundarias, incluyendo leucemia mieloide Trastornos endocrinos* Poco frecuentes: diabetes insípida Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy raras: neumonitis/neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoria Trastornos hepatobiliares* Frecuentes: elevaciones de las enzimas hepáticas Poco frecuentes: hiperbilirrubinemia, colestasis, hepatitis lesión hepática, insuficiencia hepática Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-JohnsonNaciones€ Incluyendo casos con desenlace fatal
* Frecuencias estimadas en base a ensayos clínicos relevantes.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del Programa de Tarjeta Amarilla, sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Experiencia en ensayos clínicos
En pacientes tratados con TMZ, ya sea en combinación con RT o como monoterapia después de RT para el glioblastoma multiforme recién diagnosticado, o como monoterapia en pacientes con glioma recurrente o progresivo, las reacciones adversas muy frecuentes notificadas fueron similares: náuseas, vómitos, estreñimiento, anorexia, dolor de cabeza y fatiga. Se notificaron convulsiones muy frecuentemente en los pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticados que recibieron monoterapia, y se notificó erupción muy frecuente en pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticados que recibieron TMZ concurrente con RT y también como monoterapia, y comúnmente en glioma recurrente. La mayoría de las reacciones adversas hematológicas se notificaron con frecuencia o muy frecuencia en ambas indicaciones (Tablas 4 y 5), la frecuencia de los hallazgos de laboratorio de grado 3-4 se presenta después de cada tabla
En las tablas, los efectos indeseables se clasifican según la clase de órgano del sistema y la frecuencia. Las agrupaciones de frecuencia se definen de acuerdo con la siguiente convención: Muy frecuentes (> 1/10), Frecuentes (> 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (> 1/1.000 a < 1/100), Raras (> 1/10.000 a < 1/1.000), Muy raras (<1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencias, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.
Glioblastoma multiforme recién diagnosticado
La Tabla 4 proporciona acontecimientos adversos emergentes al tratamiento en pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado durante las fases concomitante y en monoterapia del tratamiento.
Tabla 4. Eventos emergentes de tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado Clase de órgano del sistema TMZ RT concomitante n=288* TMZ en monoterapia n=224 Infecciones e infestaciones Frecuentes: Infección, Herpes simplex, infección de la herida, faringitis, candidiasis oral Infección, candidiasis oral Poco frecuentes: Herpes simple, herpes zóster, síntomas similares a la gripe Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, neutropenia Febril, trombocitopenia, anemia, leucopenia Poco frecuentes: neutropenia Febril, anemia, Linfopenia, petequias Trastornos endocrinos Poco Frecuentes: Cushingoid Cushingoid Trastornos del metabolismo y la nutrición Muy frecuentes: Anorexia Anorexia Frecuentes: Hiperglucemia, disminución de peso Disminución de peso Poco frecuentes: Hipopotasemia, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de peso Hiperglucemia, aumento de peso Trastornos psiquiátricos Comunes: Ansiedad, labilidad emocional, insomnio, Ansiedad, depresión, labilidad emocional, insomnio Poco frecuentes: Agitación, apatía, trastorno del comportamiento, depresión, alucinación Alucinación, amnesia Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Dolor de cabeza Convulsiones, dolor de cabeza Frecuentes: Convulsiones, disminución de la conciencia, somnolencia, afasia, deterioro del equilibrio, mareos, confusión, deterioro de la memoria, deterioro de la concentración, neuropatía, parestesia, trastorno del habla, temblor Hemiparesia, afasia, deterioro del equilibrio, somnolencia, confusión, mareos, deterioro de la memoria, deterioro de la concentración, disfasia, trastorno neurológico (NOS), neuropatía, neuropatía periférica, parestesia, trastorno del habla, temblor Poco frecuentes: Estado epiléptico, trastorno extrapiramidal, hemiparesia, ataxia, alteración cognitiva, disfasia, alteración de la marcha, hiperestesia, hipoestesia, trastorno neurológico (NOS), neuropatía periférica Hemiplejía, ataxia, coordinación anormal, alteración de la marcha, hiperestesia, alteración sensorial Trastornos oculares Frecuentes: Visión borrosa Defecto del campo visual, visión borrosa, diplopía Poco frecuentes: Hemianopía, reducción de la agudeza visual, trastorno de la visión, defecto del campo visual, dolor ocular Reducción de la agudeza visual, dolor ocular, ojos secos Trastornos del oído y del laberinto Frecuentes: Discapacidad auditiva Discapacidad auditiva, tinnitus Poco frecuentes: Otitis media, tinnitus, hiperacusia, dolor de oídos Sordera, vértigo, dolor de oídos Trastornos cardíacos Poco frecuentes: Palpitación Trastornos vasculares Frecuentes: Hemorragia, edema, edema pierna Hemorragia, trombosis venosa profunda, edema pierna Poco frecuentes: Hemorragia cerebral, hipertensión Embolia pulmonar, edema, edema periférico Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: Disnea, tos, Disnea, tos Poco frecuentes: Neumonía, infección respiratoria superior, congestión nasal Neumonía, sinusitis, infección respiratoria superior, bronquitis Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: Estreñimiento, náuseas, vómitos Estreñimiento, náuseas, vómitos Frecuentes: Estomatitis, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, disfagia, Estomatitis, diarrea, dispepsia, disfagia, la boca seca Poco frecuentes: Distensión abdominal, incontinencia fecal, trastorno gastrointestinal (NO), gastroenteritis, hemorroides Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes: Erupción cutánea, alopecia Erupción cutánea, alopecia Frecuentes: Dermatitis, piel seca, eritema, prurito Piel seca, prurito Poco frecuentes: Exfoliación cutánea, reacción de fotosensibilidad, pigmentación anormal Eritema, pigmentación anormal, aumento de la sudoración Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Frecuentes: debilidad Muscular, artralgia, debilidad Muscular, artralgia, dolor musculoesquelético, mialgia Poco frecuentes: Miopatía, dolor de espalda, dolor musculoesquelético, mialgia Miopatía, dolor de espalda Trastornos renales y urinarios Frecuentes: Frecuencia de micción, incontinencia urinaria Incontinencia urinaria Poco frecuentes: Disuria Trastornos del sistema reproductivo y de la mama Poco frecuentes: Impotencia Hemorragia vaginal, menorragia, amenorrea, vaginitis, dolor en los senos Trastornos generales y condiciones del lugar de administración Muy frecuentes: Fatiga Fatiga Frecuentes: reacción Alérgica, fiebre, lesión por radiación, la cara edema, dolor, alteración del gusto reacción Alérgica, fiebre, lesión por radiación, dolor, alteración del gusto Poco frecuentes: Astenia, enrojecimiento, sofocos, afección agravada, rigores, decoloración de la lengua, parosmia, sed Astenia, edema facial, dolor, afección agravada, rigores, trastorno dental Investigaciones Frecuentes: Aumento de ALT Aumento de ALT Poco frecuentes: Aumento de las enzimas hepáticas, aumento de Gamma GT, aumento de AST*Un paciente que fue aleatorizado al brazo de RT solamente, recibió TMZ RT.
Resultados de laboratorio
Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es conocida toxicidad limitadora de la dosis para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluido TMZ. Cuando se combinaron anomalías de laboratorio y acontecimientos adversos en las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia, se observaron anomalías de neutrófilos de Grado 3 o Grado 4, incluidos acontecimientos neutropénicos en el 8 % de los pacientes. Se observaron anomalías de trombocitos de grado 3 o de grado 4, incluidos eventos trombocitopénicos en el 14 % de los pacientes que recibieron TMZ.
Glioma maligno recurrente o progresivo
En los ensayos clínicos, los efectos indeseables relacionados con el tratamiento con mayor frecuencia fueron trastornos gastrointestinales, específicamente náuseas (43 %) y vómitos (36 %). Estas reacciones fueron generalmente de Grado 1 o 2 (0 - 5 episodios de vómitos en 24 horas) y fueron autolimitadas o fácilmente controladas con terapia antiemética estándar. La incidencia de náuseas y vómitos intensos fue del 4 %.
La Tabla 5 incluye las reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos para el glioma maligno recurrente o progresivo y después de la comercialización de Diqing.
Tabla 5. Reacciones adversas en pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo Infecciones e infestaciones Raras: Infecciones oportunistas, incluyendo PCP Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes: Neutropenia o linfopenia (grado 3-4), trombocitopenia (grado 3-4) Poco frecuentes: Pancitopenia, anemia (grado 3-4), leucopenia Trastornos del metabolismo y la nutrición Muy frecuentes: Anorexia Frecuentes: Disminución de peso Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Dolor de cabeza Frecuentes: Somnolencia, mareo, parestesia Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: Disnea Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: Vómitos, náuseas, estreñimiento Frecuentes: Diarrea, dolor abdominal, dispepsia Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: Erupción cutánea, prurito, alopecia Muy raras: eritema multiforme, eritrodermia, urticaria, exantema Trastornos generales y condiciones del lugar de administración Muy frecuentes: Fatiga Frecuentes: Fiebre, astenia, rigores, malestar general, dolor, perversión del gusto Muy raras: reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia, angioedemaResultados de laboratorio
Se produjo trombocitopenia y neutropenia de grado 3 o 4 en el 19 % y el 17 % respectivamente, de los pacientes tratados por glioma maligno. Esto llevó a la hospitalización y/o a la interrupción de TMZ en un 8 % y un 4 %, respectivamente. La mielosupresión fue predecible (generalmente dentro de los primeros ciclos, con el nadir entre el día 21 y el día 28), y la recuperación fue rápida, generalmente dentro de 1-2 semanas. No se observó evidencia de mielosupresión acumulativa. La presencia de trombocitopenia puede aumentar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede aumentar el riesgo de infección.
Género
En un análisis farmacocinético poblacional de la experiencia en ensayos clínicos hubo 101 sujetos femeninos y 169 sujetos masculinos para los que estaban disponibles los recuentos de neutrófilos de nadir y 110 sujetos femeninos y 174 sujetos masculinos para los que estaban disponibles los recuentos de plaquetas de nadir. Hubo tasas más altas de neutropenia de Grado 4 (RAN < 0,5 x 109/l), 12 % vs 5 %, y trombocitopenia (< 20 x 109/l), 9 % vs 3 %, en mujeres vs hombres en el primer ciclo de terapia. En un conjunto de datos de glioma recurrente de 400 sujetos, se produjo neutropenia de grado 4 en el 8 % de las mujeres vs 4 % de los hombres y trombocitopenia de grado 4 en 8 % de las mujeres vs 3 % de sujetos varones en el primer ciclo de terapia. En un estudio de 288 sujetos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, se produjo neutropenia de grado 4 en el 3 % de las mujeres vs 0 % de los hombres y trombocitopenia de grado 4 en 1 % de las mujeres vs 0 % de sujetos varones en el primer ciclo de terapia.
Población pediátrica
Se ha estudiado TMZ oral en pacientes pediátricos (de 3 a 18 años de edad) con glioma recurrente del tronco cerebral o astrocitoma recurrente de alto grado, en un régimen administrado diariamente durante 5 días cada 28 días. Aunque los datos son limitados, se espera que la tolerancia en los niños sea la misma que en los adultos. No se ha establecido la seguridad de TMZ en niños menores de 3 años.
Experiencia post-comercialización
Se han identificado las siguientes reacciones adversas graves adicionales durante la exposición posterior a la comercialización:
Tabla 6. Resumen de los acontecimientos notificados con temozolomida en el entorno posterior a la comercialización Infecciones e infestaciones* Poco frecuentes: infección por citomegalovirus, reactivación de infecciones como citomegalovirus, virus de la hepatitis B, meningoencefalitis herpética Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy raras: pancitopenia prolongada, anemia aplásica Neoplasia benigna, maligna y no especificada Muy raras: síndrome mielodisplásico (SMD), neoplasias malignas secundarias, incluyendo leucemia mieloide Trastornos endocrinos* Poco frecuentes: diabetes insípida Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy raras: neumonitis/neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoria Trastornos hepatobiliares* Frecuentes: elevaciones de las enzimas hepáticas Poco frecuentes: hiperbilirrubinemia, colestasis, hepatitis, lesión hepática, insuficiencia hepática Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-JohnsonNaciones€ Incluyendo casos con desenlace fatal
* Frecuencias estimadas en base a ensayos clínicos relevantes.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del plan de tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Dosis de 500, 750, 1.000 y 1.250 mg/m2 (dosis total por ciclo durante 5 días) se han evaluado clínicamente en pacientes. La toxicidad limitante de la dosis fue hematológica y se notificó con cualquier dosis, pero se espera que sea más grave a dosis más altas. Una sobredosis de 10.000 mg (dosis total en un solo ciclo, durante 5 días) fue tomada por un paciente y las reacciones adversas notificadas fueron pancitopenia, pirexia, fallo multiorgánico y muerte. Hay informes de pacientes que han tomado la dosis recomendada durante más de 5 días de tratamiento (hasta 64 días) con eventos adversos notificados como supresión de la médula ósea, con o sin infección, en algunos casos graves y prolongados y que causan la muerte. En caso de sobredosis, se necesita una evaluación hematológica. Se deben proporcionar medidas de apoyo según sea necesario
Dosis de 500, 750, 1.000 y 1.250 mg/m2 (dosis total por ciclo durante 5 días) se han evaluado clínicamente en pacientes. La toxicidad limitante de la dosis fue hematológica y se notificó con cualquier dosis, pero se espera que sea más grave a dosis más altas. Una sobredosis de 10.000 mg (dosis total en un solo ciclo, durante 5 días) fue tomada por un paciente y las reacciones adversas notificadas fueron pancitopenia, pirexia, fallo multiorgánico y muerte. Hay informes de pacientes que han tomado la dosis recomendada durante más de 5 días de tratamiento (hasta 64 días) con eventos adversos notificados como supresión de la médula ósea, con o sin infección, en algunos casos graves y prolongados y que causan la muerte. En caso de sobredosis, se necesita una evaluación hematológica. Se deben proporcionar medidas de apoyo según sea necesario
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, otros agentes alquilantes, código ATC: L01A X03.
Mecanismo de acción
Diqing es un triazeno, que experimenta la conversión química rápida en el pH fisiológico al monometil activo triazenoimidazol carboxamida (MTIC). Se cree que la citotoxicidad de MTIC se debe principalmente a la alquilación en el O6 posición de guanina con alquilación adicional que también ocurre en el N7 posición. Se cree que las lesiones citotóxicas que se desarrollan posteriormente implican una reparación aberrante del aducto metílico.
Eficacia clínica y seguridad
Glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Un total de 573 pacientes fueron aleatorizados para recibir TMZ RT (n=287) o RT solos (n=286). Los pacientes en el grupo TMZ RT recibieron TMZ concomitante (75 mg/m2) una vez al día, comenzando el primer día de RT hasta el último día de RT, durante 42 días (con un máximo de 49 días). Esto fue seguido por monoterapia TMZ (150-200 mg / m2) en los días 1-5 de cada ciclo de 28 días durante un máximo de 6 ciclos, comenzando 4 semanas después del final de la RT. Pneumocystis jiroveciiSe requirió profilaxis con neumonía (PCP) durante la RT y el tratamiento combinado con TMZ.
TMZ se administró como terapia de salvamento en la fase de seguimiento en 161 pacientes del 282 (57 %) en el brazo solamente de RT, y 62 pacientes del 277 (22 %) en el brazo de RT TMZ.
La razón de riesgo (HR) para la supervivencia global fue de 1,59 (IC del 95 % para HR=1,33-1,91) con un rango log p < 0,0001 a favor del grupo TMZ. La probabilidad estimada de sobrevivir 2 años o más (26 % vs 10 %) es mayor para el brazo RT TMZ. La adición de TMZ concomitante a la RT, seguida de la monoterapia con TMZ en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado demostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global (SG) en comparación con la RT sola (Figura 1).
Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global (población por intención de tratar)
Los resultados del ensayo no fueron consistentes en el subgrupo de pacientes con un estado de bajo rendimiento (OMS PS=2, n=70), donde la supervivencia global y el tiempo hasta la progresión fueron similares en ambos brazos.
Sin embargo, no parece haber riesgos inaceptables en este grupo de pacientes.
Glioma maligno recurrente o progresivo
Los datos sobre la eficacia clínica en pacientes con glioblastoma multiforme (estado de rendimiento de Karnofsky [KPS] > 70), progresivo o recurrente después de la cirugía y RT, se basaron en dos ensayos clínicos con TMZ oral. Uno fue un ensayo no comparativo en 138 pacientes (el 29 % recibió quimioterapia previa) y el otro fue un ensayo aleatorizado controlado activo de TMZ vs (el 67 % recibió tratamiento previo con quimioterapia basada en nitrosourea). En ambos ensayos, la variable principal fue la supervivencia libre de progresión (SLP) definida por resonancia magnética o empeoramiento neurológico. En el ensayo no comparativo, la SLP a los 6 meses fue del 19 %, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 2,1 meses y la mediana de supervivencia global de 5,4 meses. La tasa de respuesta objetiva (ORR) basada en resonancias magnéticas fue del 8 %.
En el ensayo aleatorizado controlado activo, la SLP a los 6 meses fue significativamente mayor para TMZ que para procarbazina (21 % vs 8 %, respectivamente - chi-cuadrado p=0,008) con mediana de SLP de 2,89 y 1,88 meses respectivamente (rango de registro p=0,0063). La mediana de supervivencia fue de 7.34 y 5.66 meses por TMZ y procarbazina, respectivamente (log rank p=0,33). A los 6 meses, la fracción de pacientes sobrevivientes fue significativamente mayor en el grupo de TMZ (60 %) en comparación con el grupo de procarbazina (44 %) (chi-cuadrado p=0,019). En pacientes con quimioterapia previa se indicó un beneficio en aquellos con un KPS > 80.
Los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado neurológico favorecieron a TMZ sobre la procarbazina, al igual que los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado de rendimiento (disminución a un KPS de < 70 o una disminución en al menos 30 puntos). La mediana de los tiempos hasta la progresión en estos criterios de valoración varió de 0,7 a 2,1 meses más para TMZ que para procarbazina (rango de registro p=< 0,01 a 0,03).
Astrocitoma anaplásico recurrente
En un ensayo multicéntrico prospectivo de fase II que evaluó la seguridad y eficacia de TMZ oral en el tratamiento de pacientes con astrocitoma anaplásico en la primera recaída, la SLP de 6 meses fue 46 %. La mediana de SLP fue de 5.4 meses. La mediana de supervivencia global fue de 14.6 meses. La tasa de respuesta, basada en la evaluación del revisor central, fue del 35 % (13 CR y 43 PR) para la población con intención de tratar (ITT) n=162. En 43 pacientes se notificó una enfermedad estable. La supervivencia libre de eventos de 6 meses para la población ITT fue del 44 % con una mediana de supervivencia libre de eventos de 4.6 meses, que fue similar a los resultados para la supervivencia libre de progresión. Para la población histológica elegible, los resultados de eficacia fueron similares. Lograr una respuesta radiológica objetiva o mantener el estado libre de progresión se asoció fuertemente con el mantenimiento o la mejora de la calidad de vida
Población pediátrica
Se ha estudiado TMZ oral en pacientes pediátricos (de 3 a 18 años de edad) con glioma recurrente del tronco cerebral o astrocitoma recurrente de alto grado, en un régimen administrado diariamente durante 5 días cada 28 días. La tolerancia a TMZ es similar a la de los adultos.
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos - Otros agentes alquilantes, código ATC: L01A X03
Mecanismo de acción
Temozolomida es un triazeno, que experimenta la conversión química rápida en el pH fisiológico a la carboxamida activa del triazenoimidazol del monometilo (MTIC). Se cree que la citotoxicidad de MTIC se debe principalmente a la alquilación en el O6 posición de guanina con alquilación adicional que también ocurre en el N7 posición. Se cree que las lesiones citotóxicas que se desarrollan posteriormente implican una reparación aberrante del aducto metílico.
Eficacia clínica y seguridad
Glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Un total de 573 pacientes fueron aleatorizados para recibir TMZ RT (n=287) o RT solos (n=286). Los pacientes en el grupo TMZ RT recibieron TMZ concomitante (75 mg/m2) una vez al día, comenzando el primer día de RT hasta el último día de RT, durante 42 días (con un máximo de 49 días). Esto fue seguido por monoterapia TMZ (150 - 200 mg/m2) en los días 1 a 5 de cada ciclo de 28 días durante un máximo de 6 ciclos, comenzando 4 semanas después del final de la RT. Pneumocystis jirovecii Se requirió profilaxis con neumonía (PCP) durante la RT y el tratamiento combinado con TMZ.
TMZ se administró como terapia de salvamento en la fase de seguimiento en 161 pacientes del 282 (57 %) en el brazo solamente de RT, y 62 pacientes del 277 (22 %) en el brazo de RT TMZ.
La razón de riesgo (HR) para la supervivencia global fue de 1,59 (IC del 95 % para HR=1,33 -1,91) con un rango log p < 0,0001 a favor del grupo TMZ. La probabilidad estimada de sobrevivir 2 años o más (26 % vs 10 %) es mayor para el brazo RT TMZ. La adición de TMZ concomitante a la RT, seguida de la monoterapia con TMZ en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado demostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global (SG) en comparación con la RT sola (Figura 1).
Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global (población por intención de tratar)
Los resultados del ensayo no fueron consistentes en el subgrupo de pacientes con un estado de bajo rendimiento (OMS PS=2, n=70), donde la supervivencia global y el tiempo hasta la progresión fueron similares en ambos brazos. Sin embargo, no parece haber riesgos inaceptables en este grupo de pacientes.
Glioma maligno recurrente o progresivo
Los datos sobre la eficacia clínica en pacientes con glioblastoma multiforme (estado de rendimiento de Karnofsky [KPS] > 70), progresivo o recurrente después de la cirugía y RT, se basaron en dos ensayos clínicos con TMZ oral. Uno fue un ensayo no comparativo en 138 pacientes (el 29 % recibió quimioterapia previa) y el otro fue un ensayo aleatorizado controlado activo de TMZ vs (el 67 % recibió tratamiento previo con quimioterapia basada en nitrosourea). En ambos ensayos, la variable principal fue la supervivencia libre de progresión (SLP) definida por resonancia magnética o empeoramiento neurológico. En el ensayo no comparativo, la SLP a los 6 meses fue del 19 %, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 2,1 meses y la mediana de supervivencia global de 5,4 meses. La tasa de respuesta objetiva (ORR) basada en resonancias magnéticas fue del 8 %.
En el ensayo aleatorizado controlado activo, la SLP a los 6 meses fue significativamente mayor para TMZ que para procarbazina (21 % vs 8 %, respectivamente - chi-cuadrado p = 0,008) con mediana de SLP de 2,89 y 1,88 meses respectivamente (rango de registro p = 0,0063). La mediana de supervivencia fue de 7.34 y 5.66 meses por TMZ y procarbazina, respectivamente (log rank p = 0,33). A los 6 meses, la fracción de pacientes sobrevivientes fue significativamente mayor en el grupo de TMZ (60 %) en comparación con el grupo de procarbazina (44 %) (chi-cuadrado p = 0,019). En pacientes con quimioterapia previa se indicó un beneficio en aquellos con un KPS > 80.
Los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado neurológico favorecieron a TMZ sobre la procarbazina, al igual que los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado de rendimiento (disminución a un KPS de < 70 o una disminución en al menos 30 puntos). La mediana de los tiempos hasta la progresión en estos criterios de valoración osciló entre 0,7 y 2,1 meses más para TMZ que para procarbazina (rango de registro p = < 0,01 a 0,03).
Astrocitoma anaplásico recurrente
En un ensayo multicéntrico prospectivo de fase II que evaluó la seguridad y eficacia de TMZ oral en el tratamiento de pacientes con astrocitoma anaplásico en la primera recaída, la SLP de 6 meses fue 46 %. La mediana de SLP fue de 5.4 meses. La mediana de supervivencia global fue de 14.6 meses. La tasa de respuesta, basada en la evaluación del revisor central, fue del 35 % (13 CR y 43 PR) para la población con intención de tratar (ITT) n=162. En 43 pacientes se notificó una enfermedad estable. La supervivencia libre de eventos de 6 meses para la población ITT fue del 44 % con una mediana de supervivencia libre de eventos de 4.6 meses, que fue similar a los resultados para la supervivencia libre de progresión. Para la población histológica elegible, los resultados de eficacia fueron similares. Lograr una respuesta radiológica objetiva o mantener el estado libre de progresión se asoció fuertemente con el mantenimiento o la mejora de la calidad de vida
Población pediátrica
Se ha estudiado TMZ oral en pacientes pediátricos (de 3 a 18 años de edad) con glioma recurrente del tronco cerebral o astrocitoma recurrente de alto grado, en un régimen administrado diariamente durante 5 días cada 28 días. La tolerancia a TMZ es similar a la de los adultos.
TMZ se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico principalmente a la especie activa, 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). MTIC se hidroliza espontáneamente a 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), un intermedio conocido en la biosíntesis de purinas y ácidos nucleicos, y a metilhidrazina, que se cree que es la especie alquilante activa. Se cree que la citotoxicidad de MTIC se debe principalmente a la alquilación del ADN principalmente en el O6 y N7 posiciones de guanina. En relación con el AUC de TMZ, la exposición a MTIC y AIC es ~ 2.4 % y 23 %, respectivamente. En vivo, el t1/2 de MTIC fue similar al de TMZ, 1.8 hr.
Absorción
Después de la administración oral a pacientes adultos, TMZ se absorbe rápidamente, con concentraciones máximas alcanzadas tan pronto como 20 minutos después de la administración (tiempo medio entre 0,5 y 1,5 horas). Después de la administración oral de 14TM etiquetado con C, excreción fecal media de 14La C durante 7 días después de la dosis fue del 0,8 %, lo que indica una absorción completa.
Distribución
TMZ demuestra una baja unión a proteínas (10 % a 20 %), por lo que no se espera que interactúe con sustancias altamente unidas a proteínas.
Los estudios PET en humanos y los datos preclínicos sugieren que TMZ cruza la barrera hematoencefálica rápidamente y está presente en el LCR. Se confirmó la penetración de LCR en un paciente, la exposición a LCR basada en el AUC de TMZ fue aproximadamente el 30 % de la del plasma, lo que coinciden con los datos de los animales.
Erradicación
La vida media (t1/2) en plasma es de aproximadamente 1,8 horas. La ruta principal de 14La eliminación de C es renal. Tras la administración oral, aproximadamente del 5 % al 10 % de la dosis se recupera sin cambios en la orina durante 24 horas, y el resto se excreta como ácido de Diqing, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) o metabolitos polares no identificados.
Las concentraciones plasmáticas aumentan de manera relacionada con la dosis. El aclaramiento plasmático, el volumen de distribución y la vida media son independientes de la dosis.
Poblaciones especiales
El análisis de la farmacocinética poblacional de TMZ reveló que el aclaramiento de TMZ en plasma era independiente de la edad, la función renal o el consumo de tabaco. En un estudio farmacocinético separado, los perfiles farmacocinéticos plasmáticos en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada fueron similares a los observados en pacientes con función hepática normal.
Los pacientes pediátricos tenían un AUC más alto que los pacientes adultos, sin embargo, la dosis máxima tolerada (MTD) fue de 1.000 mg/m2 por ciclo tanto en niños como en adultos.
TMZ se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico principalmente a la especie activa, 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC). MTIC se hidroliza espontáneamente a 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), un intermedio conocido en la biosíntesis de purinas y ácidos nucleicos, y a metilhidrazina, que se cree que es la especie alquilante activa. Se cree que la citotoxicidad de MTIC se debe principalmente a la alquilación del ADN principalmente en el O6 y N7 posiciones de guanina. En relación con el AUC de TMZ, la exposición a MTIC y AIC es ~ 2.4 % y 23 %, respectivamente. En vivo el t1/2 de MTIC fue similar a la de TMZ, 1.8 hr.
Absorción
Después de la administración oral a pacientes adultos, TMZ se absorbe rápidamente, con concentraciones máximas alcanzadas tan pronto como 20 minutos después de la administración (tiempo medio entre 0,5 y 1,5 horas). Después de la administración oral de 14TM etiquetado con C, excreción fecal media de 14La C durante 7 días después de la dosis fue del 0,8 %, lo que indica una absorción completa.
Distribución
TMZ demuestra una baja unión a proteínas (10 % a 20 %), por lo que no se espera que interactúe con sustancias altamente unidas a proteínas.
Los estudios PET en humanos y los datos preclínicos sugieren que TMZ cruza la barrera hematoencefálica rápidamente y está presente en el LCR. Se confirmó la penetración de LCR en un paciente, la exposición a LCR basada en el AUC de TMZ fue aproximadamente el 30 % de la del plasma, lo que coinciden con los datos de los animales.
Erradicación
La vida media (t1/2) en plasma es de aproximadamente 1,8 horas. La ruta principal de 14La eliminación de C es renal. Tras la administración oral, aproximadamente del 5 % al 10 % de la dosis se recupera sin cambios en la orina durante 24 horas, y el resto se excreta como ácido de temozolomida, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) o metabolitos polares no identificados.
Las concentraciones plasmáticas aumentan de manera relacionada con la dosis. El aclaramiento plasmático, el volumen de distribución y la vida media son independientes de la dosis.
Poblaciones especiales
El análisis de la farmacocinética poblacional de TMZ reveló que el aclaramiento de TMZ en plasma era independiente de la edad, la función renal o el consumo de tabaco. En un estudio farmacocinético separado, los perfiles farmacocinéticos plasmáticos en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada fueron similares a los observados en pacientes con función hepática normal.
Los pacientes pediátricos tenían un AUC más alto que los pacientes adultos, sin embargo, la dosis máxima tolerada (MTD) fue de 1.000 mg/m2 por ciclo tanto en niños como en adultos.
No aplicable.
Las cápsulas no deben abrirse. Si una cápsula se daña, se debe evitar el contacto del contenido en polvo con la piel o la membrana mucosa. Si el sol de Diqing entra en contacto con la piel o la mucosa, se debe lavar inmediatamente y a fondo con el jabón y el agua.
Se debe aconsejar a los pacientes que mantengan las cápsulas fuera de la vista y del alcance de los niños, preferiblemente en un armario cerrado con llave. La ingestión accidental puede ser letal para los niños.
Cualquier medicamento o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Las cápsulas no deben abrirse. Si una cápsula se daña, se debe evitar el contacto del contenido en polvo con la piel o la membrana mucosa. Si Diqing entra en contacto con la piel o la mucosa, debe lavarse inmediatamente y a fondo con agua y jabón.
Se debe aconsejar a los pacientes que mantengan las cápsulas fuera de la vista y del alcance de los niños, preferiblemente en un armario cerrado con llave. La ingestión accidental puede ser letal para los niños.
Cualquier medicamento o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
