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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Temola SUN está indicado para el tratamiento de:
- pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado concomitantemente con radioterapia (RT) y posteriormente como tratamiento de monoterapia.
- niños a partir de los tres años, adolescentes y pacientes adultos con glioma maligno, como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que muestran recurrencia o progresión después de la terapia estándar.
Temola está indicado para el tratamiento de:
- pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado concomitantemente con radioterapia (RT) y posteriormente como tratamiento de monoterapia.
- niños a partir de los tres años, adolescentes y pacientes adultos con glioma maligno, como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que muestran recurrencia o progresión después de la terapia estándar.
Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones
Se han observado infecciones oportunistas (como neumonía por Pneumocystis jirovecii) y reactivación de infecciones (como VHB, CMV) durante el tratamiento con TMZ
Pneumocystis jiroveciineumonía
Se demostró que los pacientes que recibieron TMZ y RT concomitantes en un ensayo piloto para el programa prolongado de 42 días tenían un riesgo particular de desarrollo Pneumocystis jiroveciineumonía (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis contra PCP para todos los pacientes que reciben TMZ y RT concomitantes para el régimen de 42 días (con un máximo de 49 días) independientemente del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, deben continuar la profilaxis hasta la recuperación de linfopenia a grado "1".
Puede haber una mayor aparición de PCP cuando TMZ se administra durante un régimen de dosificación más largo. Sin embargo, todos los pacientes que reciben TMZ, particularmente los pacientes que reciben esteroides, deben ser observados de cerca para el desarrollo de PCP, independientemente del régimen. Se han notificado casos de insuficiencia respiratoria fatal en pacientes que usan TMZ, en particular en combinación con dexametasona u otros esteroides.
Virus de la hepatitis B
Se ha informado de hepatitis debido a la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos resultó en la muerte. Se debe consultar a expertos en enfermedad hepática antes de iniciar el tratamiento en pacientes con serología positiva de hepatitis B (incluidos aquellos con enfermedad activa). Durante el tratamiento, los pacientes deben ser monitoreados y manejados adecuadamente.
Hepatotoxicidad
Se ha informado lesión hepática, incluida insuficiencia hepática mortal, en pacientes tratados con TMZ. Se deben realizar pruebas de función hepática basales antes del inicio del tratamiento. Si es anormal, los médicos deben evaluar el beneficio / riesgo antes de iniciar Temola, incluido el potencial de insuficiencia hepática fatal. Para los pacientes en un ciclo de tratamiento de 42 días, las pruebas de función hepática deben repetirse a mitad de camino durante este ciclo. Para todos los pacientes, las pruebas de función hepática deben verificarse después de cada ciclo de tratamiento. Para los pacientes con anormalidades significativas de la función hepática, los médicos deben evaluar el beneficio / riesgo de continuar el tratamiento. La toxicidad hepática puede ocurrir varias semanas o más después del último tratamiento con Temola.
Meningoencefalitis herpética
En casos posteriores a la comercialización, se ha observado meningoencefalitis herpética (incluidos casos fatales) en pacientes que reciben TMZ en combinación con radioterapia, incluidos casos de administración concomitante de esteroides.
Malignidades
También se han notificado muy raramente casos de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias, incluida la leucemia mieloide.
Terapia antiemética
Las náuseas y los vómitos se asocian muy comúnmente con TMZ
La terapia antiemética puede administrarse antes o después de la administración de TMZ
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Se recomienda la profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de la fase concomitante y se recomienda encarecidamente durante la fase de monoterapia.
Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo
Los pacientes que han experimentado vómitos severos (Grado 3 o 4) en ciclos de tratamiento previos pueden requerir terapia antiemética.
Parámetros de laboratorio
Los pacientes tratados con TMZ pueden experimentar mielosupresión, incluida la pancitopenia prolongada, que puede provocar anemia aplásica, que en algunos casos ha resultado en un desenlace fatal. En algunos casos, la exposición a medicamentos concomitantes asociados con anemia aplásica, incluida carbamazepina, fenitoína y sulfametoxazol / trimetoprima, complica la evaluación. Antes de la dosificación, se deben cumplir los siguientes parámetros de laboratorio: ANC> 1.5 x 109/ ly recuento de plaquetas> 100 x 109/l. Se debe obtener un recuento sanguíneo completo el día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas de ese día, y semanalmente hasta ANC> 1.5 x 109/ ly recuento de plaquetas> 100 x 109/l. Si ANC cae a <1.0 x 109/ lo el recuento de plaquetas es <50 x 109/ l durante cualquier ciclo, el siguiente ciclo debe reducirse un nivel de dosis. Los niveles de dosis incluyen 100 mg / m2150 mg / m2y 200 mg / m2 La dosis más baja recomendada es de 100 mg / m.2.
Población pediátrica
No existe experiencia clínica con el uso de TMZ en niños menores de 3 años. La experiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada.
Pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad)
Los pacientes de edad avanzada parecen tener un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia, en comparación con los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener especial cuidado cuando se administra TMZ en pacientes de edad avanzada.
Pacientes varones
Se debe aconsejar a los hombres que reciben tratamiento con TMZ que no engendren un hijo hasta 6 meses después de recibir la última dosis y que busquen asesoramiento sobre la crioconservación de esperma antes del tratamiento.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones
Se han observado infecciones oportunistas (como neumonía por Pneumocystis jirovecii) y reactivación de infecciones (como VHB, CMV) durante el tratamiento con TMZ
Meningoencefalitis herpética
En casos posteriores a la comercialización, se ha observado meningoencefalitis herpética (incluidos casos fatales) en pacientes que reciben TMZ en combinación con radioterapia, incluidos casos de administración concomitante de esteroides.
Pneumocystis jirovecii neumonía
Se demostró que los pacientes que recibieron TMZ y RT concomitantes en un ensayo piloto para el programa prolongado de 42 días tenían un riesgo particular de desarrollo Pneumocystis jirovecii neumonía (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis contra PCP para todos los pacientes que reciben TMZ y RT concomitantes para el régimen de 42 días (con un máximo de 49 días) independientemente del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, deben continuar la profilaxis hasta la recuperación de linfopenia a grado "1".
Puede haber una mayor aparición de PCP cuando TMZ se administra durante un régimen de dosificación más largo. Sin embargo, todos los pacientes que reciben TMZ, particularmente los pacientes que reciben esteroides, deben ser observados de cerca para el desarrollo de PCP, independientemente del régimen. Se han notificado casos de insuficiencia respiratoria fatal en pacientes que usan TMZ, en particular en combinación con dexametasona u otros esteroides.
VHB
Se ha informado de hepatitis debido a la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos resultó en la muerte. Se debe consultar a expertos en enfermedad hepática antes de iniciar el tratamiento en pacientes con serología positiva de hepatitis B (incluidos aquellos con enfermedad activa). Durante el tratamiento, los pacientes deben ser monitoreados y manejados adecuadamente.
Hepatotoxicidad
Se ha informado lesión hepática, incluida insuficiencia hepática mortal, en pacientes tratados con TMZ. Se deben realizar pruebas de función hepática basales antes del inicio del tratamiento. Si es anormal, los médicos deben evaluar el beneficio / riesgo antes de iniciar la temozolomida, incluido el potencial de insuficiencia hepática fatal. Para los pacientes en un ciclo de tratamiento de 42 días, las pruebas de función hepática deben repetirse a mitad de camino durante este ciclo. Para todos los pacientes, las pruebas de función hepática deben verificarse después de cada ciclo de tratamiento. Para los pacientes con anormalidades significativas de la función hepática, los médicos deben evaluar el beneficio / riesgo de continuar el tratamiento. La toxicidad hepática puede ocurrir varias semanas o más después del último tratamiento con temozolomida.
Malignidades
También se han notificado muy raramente casos de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias, incluida la leucemia mieloide.
Terapia antiemética
Las náuseas y los vómitos se asocian muy comúnmente con TMZ
La terapia antiemética puede administrarse antes o después de la administración de TMZ
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Se recomienda la profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de la fase concomitante y se recomienda encarecidamente durante la fase de monoterapia.
Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo
Los pacientes que han experimentado vómitos severos (Grado 3 o 4) en ciclos de tratamiento previos pueden requerir terapia antiemética.
Parámetros de laboratorio
Los pacientes tratados con TMZ pueden experimentar mielosupresión, incluida la pancitopenia prolongada, que puede provocar anemia aplásica, que en algunos casos ha resultado en un desenlace fatal. En algunos casos, la exposición a medicamentos concomitantes asociados con anemia aplásica, incluida carbamazepina, fenitoína y sulfametoxazol / trimetoprima, complica la evaluación. Antes de la dosificación, se deben cumplir los siguientes parámetros de laboratorio: ANC> 1.5 x 109/ ly recuento de plaquetas> 100 x 109/l. Se debe obtener un recuento sanguíneo completo el día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas de ese día, y semanalmente hasta ANC> 1.5 x 109/ ly recuento de plaquetas> 100 x 109/l. Si ANC cae a <1.0 x 109/ lo el recuento de plaquetas es <50 x 109/ l durante cualquier ciclo, el siguiente ciclo debe reducirse un nivel de dosis. Los niveles de dosis incluyen 100 mg / m2150 mg / m2y 200 mg / m2 La dosis más baja recomendada es de 100 mg / m.2.
Población pediátrica
No existe experiencia clínica con el uso de TMZ en niños menores de 3 años. La experiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada.
Pacientes de edad avanzada (> 70 años de edad)
Los pacientes de edad avanzada parecen tener un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia, en comparación con los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener especial cuidado cuando se administra TMZ en pacientes de edad avanzada.
Pacientes varones
Se debe aconsejar a los hombres que reciben tratamiento con TMZ que no engendren un hijo hasta 6 meses después de recibir la última dosis y que busquen asesoramiento sobre la crioconservación de esperma antes del tratamiento.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
TMZ tiene una influencia menor en la capacidad de conducir y utilizar máquinas debido a la fatiga y la somnolencia.
TMZ tiene una influencia menor en la capacidad de conducir y utilizar máquinas debido a la fatiga y la somnolencia.
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, otros agentes alquilantes, código ATC: L01A X03.
Mecanismo de acción
Temola es un triazeno, que sufre una rápida conversión química a pH fisiológico a la carboxamida monometil triazenoimidazol activa (MTIC). Se cree que la citotoxicidad de MTIC se debe principalmente a la alquilación en el O6 posición de guanina con alquilación adicional que también ocurre en el N7 posición. Se cree que las lesiones citotóxicas que se desarrollan posteriormente implican una reparación aberrante del aducto metilo.
Eficacia clínica y seguridad
Glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Un total de 573 pacientes fueron asignados al azar para recibir TMZ + RT (n = 287) o RT solo (n = 286). Los pacientes en el brazo TMZ + RT recibieron TMZ concomitante (75 mg / m2) una vez al día, comenzando el primer día de RT hasta el último día de RT, durante 42 días (con un máximo de 49 días). Esto fue seguido por TMZ en monoterapia (150-200 mg / m2) en los días 1 a 5 de cada ciclo de 28 días durante un máximo de 6 ciclos, comenzando 4 semanas después del final de la RT. Los pacientes en el brazo de control recibieron RT solamente. Pneumocystis jiroveciise requirió profilaxis de neumonía (PCP) durante la terapia RT y TMZ combinada.
TMZ se administró como terapia de rescate en la fase de seguimiento en 161 pacientes de los 282 (57%) en el brazo de RT solo, y 62 pacientes de los 277 (22%) en el brazo de TMZ + RT.
La razón de riesgo (HR) para la supervivencia general fue de 1.59 (IC del 95% para HR = 1.33-1.91) con un rango de registro p <0.0001 a favor del brazo TMZ. La probabilidad estimada de sobrevivir 2 años o más (26% vs 10%) es mayor para el brazo RT + TMZ. La adición de TMZ concomitante a RT, seguida de monoterapia con TMZ en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, demostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia general (SG) en comparación con la RT sola (Figura 1).
Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia general (población con intención de tratar)
Los resultados del ensayo no fueron consistentes en el subgrupo de pacientes con un estado de bajo rendimiento (OMS PS = 2, n = 70), donde la supervivencia general y el tiempo de progresión fueron similares en ambos brazos.
Sin embargo, no parecen existir riesgos inaceptables en este grupo de pacientes.
Glioma maligno recurrente o progresivo
Datos sobre eficacia clínica en pacientes con glioblastoma multiforme (Estado de rendimiento de Karnofsky [KPS] > 70) progresivo o recurrente después de la cirugía y RT, se basaron en dos ensayos clínicos con TMZ oral. Uno fue un ensayo no comparativo en 138 pacientes (29% recibió quimioterapia previa) y el otro fue un ensayo aleatorizado de control activo de TMZ vs procarbazina en un total de 225 pacientes (67% recibió tratamiento previo con quimioterapia basada en nitrosourea). En ambos ensayos, el criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP) definida por resonancias magnéticas o empeoramiento neurológico. En el ensayo no comparativo, la SLP a los 6 meses fue del 19%, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 2,1 meses y la mediana de supervivencia global de 5,4 meses. La tasa de respuesta objetiva (ORR) basada en imágenes de resonancia magnética fue del 8%.
En el ensayo aleatorizado de control activo, el SLP a los 6 meses fue significativamente mayor para TMZ que para la procarbazina (21% vs 8%, respectivamente - chi-cuadrado p = 0.008) con una mediana de SLP de 2.89 y 1.88 meses respectivamente (rango logarítmico p = 0.0063). La mediana de supervivencia fue de 7,34 y 5,66 meses para TMZ y procarbazina, respectivamente (rango logarítmico p = 0,33). A los 6 meses, la fracción de pacientes sobrevivientes fue significativamente mayor en el brazo TMZ (60%) en comparación con el brazo de procarbazina (44%) (cuadrado de chi p = 0.019). En pacientes con quimioterapia previa se indicó un beneficio en aquellos con un KPS> 80.
Los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado neurológico favorecieron a TMZ sobre la procarbazina, al igual que los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado de rendimiento (disminución a un KPS de <70 o una disminución de al menos 30 puntos). La mediana de los tiempos hasta la progresión en estos puntos finales varió de 0.7 a 2.1 meses más para TMZ que para procarbazina (rango logarítmico p = <0.01 a 0.03).
Astrocitoma anaplásico recurrente
En un ensayo prospectivo multicéntrico de fase II que evalúa la seguridad y la eficacia de TMZ oral en el tratamiento de pacientes con astrocitoma anaplásico en la primera recaída, la SLP de 6 meses fue del 46%. La mediana de SLP fue de 5,4 meses. La mediana de supervivencia general fue de 14,6 meses. La tasa de respuesta, basada en la evaluación del revisor central, fue del 35% (13 CR y 43 PR) para la población con intención de tratar (ITT) n = 162. En 43 pacientes se informó enfermedad estable. La supervivencia libre de eventos de 6 meses para la población de ITT fue del 44% con una mediana de supervivencia libre de eventos de 4,6 meses, que fue similar a los resultados para la supervivencia libre de progresión. Para la población de histología elegible, los resultados de eficacia fueron similares. Lograr una respuesta objetiva radiológica o mantener un estado libre de progresión se asoció fuertemente con una calidad de vida mantenida o mejorada.
Población pediátrica
La TMZ oral se ha estudiado en pacientes pediátricos (de 3 a 18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma recurrente de alto grado, en un régimen administrado diariamente durante 5 días cada 28 días. La tolerancia a TMZ es similar a la de los adultos.
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos - Otros agentes alquilantes, código ATC: L01A X03
Mecanismo de acción
La temozolomida es un triazeno, que sufre una rápida conversión química a pH fisiológico a la monometil triazenoimidazol carboxamida activa (MTIC). Se cree que la citotoxicidad de MTIC se debe principalmente a la alquilación en el O6 posición de guanina con alquilación adicional que también ocurre en el N7 posición. Se cree que las lesiones citotóxicas que se desarrollan posteriormente implican una reparación aberrante del aducto metilo.
Eficacia clínica y seguridad
Glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Un total de 573 pacientes fueron asignados al azar para recibir TMZ + RT (n = 287) o RT solo (n = 286). Los pacientes en el brazo TMZ + RT recibieron TMZ concomitante (75 mg / m2) una vez al día, comenzando el primer día de RT hasta el último día de RT, durante 42 días (con un máximo de 49 días). Esto fue seguido por TMZ en monoterapia (150 - 200 mg / m2) en los días 1 a 5 de cada ciclo de 28 días durante un máximo de 6 ciclos, comenzando 4 semanas después del final de la RT. Los pacientes en el brazo de control recibieron RT solamente. Pneumocystis jirovecii se requirió profilaxis de neumonía (PCP) durante la terapia RT y TMZ combinada.
TMZ se administró como terapia de rescate en la fase de seguimiento en 161 pacientes de los 282 (57%) en el brazo de RT solo, y 62 pacientes de los 277 (22%) en el brazo de TMZ + RT.
La razón de riesgo (HR) para la supervivencia general fue de 1.59 (IC del 95% para HR = 1.33 -1.91) con un rango de registro p <0.0001 a favor del brazo TMZ. La probabilidad estimada de sobrevivir 2 años o más (26% vs 10%) es mayor para el brazo RT + TMZ. La adición de TMZ concomitante a RT, seguida de monoterapia con TMZ en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, demostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia general (SG) en comparación con la RT sola (Figura 1).
Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia general (población con intención de tratar)
Los resultados del ensayo no fueron consistentes en el subgrupo de pacientes con un estado de bajo rendimiento (OMS PS = 2, n = 70), donde la supervivencia general y el tiempo de progresión fueron similares en ambos brazos. Sin embargo, no parecen existir riesgos inaceptables en este grupo de pacientes.
Glioma maligno recurrente o progresivo
Datos sobre eficacia clínica en pacientes con glioblastoma multiforme (Estado de rendimiento de Karnofsky [KPS] > 70) progresivo o recurrente después de la cirugía y RT, se basaron en dos ensayos clínicos con TMZ oral. Uno fue un ensayo no comparativo en 138 pacientes (29% recibió quimioterapia previa) y el otro fue un ensayo aleatorizado de control activo de TMZ vs procarbazina en un total de 225 pacientes (67% recibió tratamiento previo con quimioterapia basada en nitrosourea). En ambos ensayos, el criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP) definida por resonancias magnéticas o empeoramiento neurológico. En el ensayo no comparativo, la SLP a los 6 meses fue del 19%, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 2,1 meses y la mediana de supervivencia global de 5,4 meses. La tasa de respuesta objetiva (ORR) basada en imágenes de resonancia magnética fue del 8%.
En el ensayo aleatorizado de control activo, el SLP a los 6 meses fue significativamente mayor para TMZ que para la procarbazina (21% vs 8%, respectivamente - chi-cuadrado p = 0.008) con una mediana de SLP de 2.89 y 1.88 meses respectivamente (rango de registro p = 0.0063). La mediana de supervivencia fue de 7,34 y 5,66 meses para TMZ y procarbazina, respectivamente (rango logarítmico p = 0,33). A los 6 meses, la fracción de pacientes sobrevivientes fue significativamente mayor en el brazo TMZ (60%) en comparación con el brazo de procarbazina (44%) (chi-cuadrado p = 0.019). En pacientes con quimioterapia previa se indicó un beneficio en aquellos con un KPS> 80.
Los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado neurológico favorecieron a TMZ sobre la procarbazina, al igual que los datos sobre el tiempo hasta el empeoramiento del estado de rendimiento (disminución a un KPS de <70 o una disminución de al menos 30 puntos). La mediana de los tiempos hasta la progresión en estos puntos finales varió de 0.7 a 2.1 meses más para TMZ que para procarbazina (rango de registro p = <0.01 a 0.03).
Astrocitoma anaplásico recurrente
En un ensayo prospectivo multicéntrico de fase II que evalúa la seguridad y la eficacia de TMZ oral en el tratamiento de pacientes con astrocitoma anaplásico en la primera recaída, la SLP de 6 meses fue del 46%. La mediana de SLP fue de 5,4 meses. La mediana de supervivencia general fue de 14,6 meses. La tasa de respuesta, basada en la evaluación del revisor central, fue del 35% (13 CR y 43 PR) para la población con intención de tratar (ITT) n = 162. En 43 pacientes se informó enfermedad estable. La supervivencia libre de eventos de 6 meses para la población de ITT fue del 44% con una mediana de supervivencia libre de eventos de 4,6 meses, que fue similar a los resultados para la supervivencia libre de progresión. Para la población de histología elegible, los resultados de eficacia fueron similares. Lograr una respuesta objetiva radiológica o mantener un estado libre de progresión se asoció fuertemente con una calidad de vida mantenida o mejorada.
Población pediátrica
La TMZ oral se ha estudiado en pacientes pediátricos (de 3 a 18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma recurrente de alto grado, en un régimen administrado diariamente durante 5 días cada 28 días. La tolerancia a TMZ es similar a la de los adultos.
Las cápsulas no deben abrirse. Si una cápsula se daña, se debe evitar el contacto del contenido de polvo con la piel o la membrana mucosa. Si Temola SUN entra en contacto con la piel o la mucosa, debe lavarse inmediata y completamente con agua y jabón.
Se debe aconsejar a los pacientes que mantengan las cápsulas fuera de la vista y el alcance de los niños, preferiblemente en un armario cerrado. La ingestión accidental puede ser letal para los niños.
Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Las cápsulas no deben abrirse. Si una cápsula se daña, se debe evitar el contacto del contenido de polvo con la piel o la membrana mucosa. Si Temola entra en contacto con la piel o la mucosa, debe lavarse inmediata y completamente con agua y jabón.
Se debe aconsejar a los pacientes que mantengan las cápsulas fuera de la vista y el alcance de los niños, preferiblemente en un armario cerrado. La ingestión accidental puede ser letal para los niños.
Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
