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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Rumalar SUN solo debe ser recetado por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.
Se puede administrar terapia antiemética.
Posología
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Rumalar SUN se administra en combinación con radioterapia focal (fase de acompañamiento), seguido de hasta 6 ciclos de rumalar (TMZ) - monoterapia (fase de monoterapia).
Fase de acompañamiento
TMZ se administra por vía oral a una dosis de 75 mg / m2 diariamente durante 42 días al mismo tiempo que la radioterapia focal (60 Gy administrados, en 30 fracciones). No se recomienda reducir la dosis, pero un retraso o interrupción de la administración de TMZ debe decidirse semanalmente de acuerdo con los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica. La administración de TMZ puede continuar durante el período de acompañamiento de 42 días (hasta 49 días) si se cumplen todas las siguientes condiciones:
- número absoluto de neutrófilos (ANC)> 1.5 x 109 / l
- recuento de plaquetas> 100 x 109/l
- toxicidad no hematológica de criterios de toxicidad comunes (CTC) - ‰ ¤ grado 1 (excepto alopecia, náuseas y vómitos).
Se debe obtener un recuento sanguíneo completo semanalmente durante el tratamiento. La administración de TMZ debe interrumpirse temporalmente o suspenderse permanentemente durante la fase de acompañamiento de acuerdo con los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica de acuerdo con la Tabla 1.
Tabla 1. Interrupción o interrupción de la dosis de TMZ durante la radioterapia simultánea y TMZ
| Toxicidad | Interrupción TMZa | Entrevista de TMZ: "No soy el chico" Número absoluto de neutrófilos | > 0.5 y <1.5 x 109/l | <0.5 x 109/l |
| Recuento de plaquetas | > 10 y <100 x 109/l | <10 x 109/l | ||
| Toxicidad no hematológica CTC (excepto alopecia, náuseas, vómitos) | CTC grado 2 | CTC grado 3 o 4 |
a: El tratamiento con TMZ adjunto puede continuarse si se cumplen todas las siguientes condiciones:
número absoluto de neutrófilos> 1.5 x 109 / l; Recuento de plaquetas> 100 x 109 / l; Toxicidad no hematológica CTC â ‰ ¤ grado 1 (excepto alopecia, náuseas, vómitos).
Fase de monoterapia
Cuatro semanas después de la finalización de la fase de acompañamiento de TMZ + RT, TMZ se administra por hasta 6 ciclos de monoterapia. La dosis en el ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg / m2 una vez al día durante 5 días seguido de 23 días sin tratamiento. Al comienzo del ciclo 2, la dosis aumenta a 200 mg / m2 Si la toxicidad no hematológica de CTC para el ciclo es de 1 grado "2 ¤ 2 (con la excepción de alopecia, náuseas y vómitos), el número absoluto de neutrófilos (ANC) es> 1.5 x 109/ ly el número de plaquetas> 100 x 109/ l. Si la dosis en el ciclo 2 no se ha intensificado, no se debe realizar una escalada en ciclos posteriores. Una vez escalado, la dosis permanece en 200 mg / m2 por día durante los primeros 5 días de cada ciclo posterior, a menos que ocurra toxicidad. La reducción de la dosis y la interrupción durante la fase de monoterapia deben usarse de acuerdo con las Tablas 2 y 3.
Se debe administrar un recuento sanguíneo completo durante el tratamiento el día 22 (21 días después de la primera dosis de TMZ). La dosis debe reducirse o suspenderse la administración de acuerdo con la Tabla 3.
Tabla 2. Niveles de dosis de TMZ para monoterapia
| Nivel de dosis | Dosis TMZ (mg / m2/Día) | Observaciones |
| -1 | 100 | Descuento previo a la toxicidad |
| 0 | 150 | Dosis durante el ciclo 1 |
| 1 | 200 | Dosis durante los ciclos 2-6 en ausencia de toxicidad |
Tabla 3. Reducción o interrupción de la dosis de TMZ durante el tratamiento de monoterapia
| Toxicidad | Reduzca TMZ en 1 dosisa | Para configurar TMZ |
| Número absoluto de neutrófilos | <1.0 x 109/l | Ver nota al pie b |
| Recuento de plaquetas | <50 x 109/l | Ver nota al pie b |
| Toxicidad no hematológica CTC (excepto alopecia, náuseas, vómitos) | CTC grado 3 | CTC grado 4b |
a: los valores de dosis de TMZ se enumeran en la Tabla 2.
b: TMZ debe cancelarse si:
- Nivel de dosis -1 (100 mg / m2) todavía conduce a una toxicidad inaceptable
- La misma toxicidad no hematológica de grado 3 (con la excepción de alopecia, náuseas, vómitos) reaparece después de la reducción de la dosis.
Adultos y pacientes pediátricos de 3 años y más con glioma maligno recurrente o progresivo
Un ciclo de tratamiento dura 28 días. En pacientes que no han sido tratados previamente con quimioterapia, TMZ se administra por vía oral a una dosis de 200 mg / m2 administrado una vez al día durante los primeros 5 días, seguido de un descanso para el tratamiento de 23 días (28 días en total). La dosis inicial en pacientes previamente tratados con quimioterapia es de 150 mg / m2 una vez al día y en el segundo ciclo es de 200 mg / m una vez al día2 aumentó durante 5 días si no hay toxicidad hematológica
Poblaciones especiales
Población pediátrica
En pacientes de 3 años o más, TMZ solo debe usarse para gliomas malignos recurrentes o progresivos. La experiencia con estos niños es muy limitada. No se ha establecido la seguridad y eficacia de TMZ en niños menores de 3 años. No hay datos disponibles.
Pacientes con insuficiencia hepática o renal
La farmacocinética de TMZ fue comparable en pacientes con función hepática normal y en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. No hay datos sobre la administración de TMZ en pacientes con disfunción hepática grave (clase infantil C) o con insuficiencia renal. Debido a las propiedades farmacocinéticas de TMZ, es poco probable que se requiera una reducción de la dosis en pacientes con disfunción hepática grave o un cierto grado de insuficiencia renal. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar TMZ en estos pacientes.
Pacientes de edad avanzada
Según un análisis farmacocinético poblacional en pacientes de 19 a 78 años, el aclaramiento de TMZ no se ve afectado por la edad. Los pacientes de edad avanzada (> 70 años) parecen tener un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia.
Método de aplicación
Rumalar SUN debe administrarse al ayunar.
Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua y no deben abrirse ni masticarse.
Si se producen vómitos después de la administración de la dosis, no se debe administrar una segunda dosis ese día.
Rumalar solo debe ser recetado por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.
Se puede administrar terapia antiemética.
Posología
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Rumalar se administra en combinación con radioterapia focal (fase de acompañamiento), seguido de hasta 6 ciclos de temozolomida (TMZ) - monoterapia (fase de monoterapia).
Fase de acompañamiento
TMZ se administra por vía oral a una dosis de 75 mg / m2 diariamente durante 42 días al mismo tiempo que la radioterapia focal (60 Gy administrados, en 30 fracciones). No se recomienda reducir la dosis, pero un retraso o interrupción de la administración de TMZ debe decidirse semanalmente de acuerdo con los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica. La administración de TMZ puede continuar durante el período de acompañamiento de 42 días (hasta 49 días) si se cumplen todas las siguientes condiciones:
- número absoluto de neutrófilos (ANC)> 1.5 x 109 / l
- recuento de plaquetas> 100 x 109/l
- toxicidad no hematológica de criterios de toxicidad comunes (CTC) - ‰ ¤ grado 1 (excepto alopecia, náuseas y vómitos).
Se debe obtener un recuento sanguíneo completo semanalmente durante el tratamiento. La administración de TMZ debe interrumpirse temporalmente o suspenderse permanentemente durante la fase de acompañamiento de acuerdo con los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica de acuerdo con la Tabla 1.
| Tabla 1. Interrupción o interrupción de la dosis de TMZ durante la radioterapia simultánea y TMZ | ||||
| Toxicidad | Interrupción TMZa | Entrevista de TMZ: "No soy el chico" Número absoluto de neutrófilos | > 0.5 y <1.5 x 109/l | <0.5 x 109/l |
| Recuento de plaquetas | > 10 y <100 x 109/l | <10 x 109/l | ||
| CTC toxicidad no hematológica (excepto alopecia, náuseas, vómitos) | CTC grado 2 | CTC grado 3 o 4 | ||
| a: El tratamiento con TMZ simultáneo puede continuarse si se cumplen todas las siguientes condiciones: número absoluto de neutrófilos> 1.5 x 109/ l; Recuento de plaquetas> 100 x 109 / l; CTC toxicidad no hematológica grado 1 (excepto alopecia, náuseas, vómitos). | ||||
Fase de monoterapia
Cuatro semanas después de la finalización de la fase de acompañamiento de TMZ + RT, TMZ se administra por hasta 6 ciclos de monoterapia. La dosis en el ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg / m2 una vez al día durante 5 días seguido de 23 días sin tratamiento. Al comienzo del ciclo 2, la dosis aumenta a 200 mg / m2 Si la toxicidad no hematológica de CTC para el ciclo es de 1 grado "2 ¤ 2 (con la excepción de alopecia, náuseas y vómitos), el número absoluto de neutrófilos (ANC) es> 1.5 x 109/ ly el número de plaquetas> 100 x 109/ l. Si la dosis en el ciclo 2 no se ha intensificado, no se debe realizar una escalada en ciclos posteriores. Una vez escalado, la dosis permanece en 200 mg / m2 por día durante los primeros 5 días de cada ciclo posterior, a menos que ocurra toxicidad. La reducción de la dosis y la interrupción durante la fase de monoterapia deben usarse de acuerdo con las Tablas 2 y 3.
Se debe administrar un recuento sanguíneo completo durante el tratamiento el día 22 (21 días después de la primera dosis de TMZ). La dosis debe reducirse o suspenderse la administración de acuerdo con la Tabla 3.
| Tabla 2. Valores de dosis de TMZ para tratamiento con monoterapia | ||
| Nivel de dosis | Dosis TMZ (mg / m2/Día) | Observaciones |
| -1 | 100 | Descuento previo a la toxicidad |
| 0 | 150 | Dosis durante el ciclo 1 |
| 1 | 200 | Dosis durante los ciclos 2-6, en ausencia de toxicidad |
| Tabla 3. Reducción o interrupción de la dosis de TMZ durante el tratamiento de monoterapia | ||
| Toxicidad | Reduzca TMZ en 1 dosisa | Para configurar TMZ |
| Número absoluto de neutrófilos | <1.0 x 109/l | Ver nota al pie b |
| Recuento de plaquetas | <50 x 109/l | Ver nota al pie b |
| CTC toxicidad no hematológica (excepto alopecia, náuseas, vómitos) | CTC grado 3 | CTC grado 4b |
| a: Los valores de dosis de TMZ se enumeran en la Tabla 2. b: TMZ debe establecerse si: - Nivel de dosis -1 (100 mg / m2) todavía conduce a una toxicidad inaceptable - La misma toxicidad no hematológica de grado 3 (con la excepción de alopecia, náuseas, vómitos) reaparece después de la reducción de la dosis. | ||
Adultos y pacientes pediátricos de 3 años y más con glioma maligno recurrente o progresivo:
Un ciclo de tratamiento dura 28 días. En pacientes que no han sido tratados previamente con quimioterapia, TMZ se administra por vía oral a una dosis de 200 mg / m2 administrado una vez al día durante los primeros 5 días, seguido de un descanso para el tratamiento de 23 días (28 días en total). La dosis inicial en pacientes previamente tratados con quimioterapia es de 150 mg / m2 una vez al día y en el segundo ciclo es de 200 mg / m una vez al día2 aumentó durante 5 días si no hay toxicidad hematológica
Poblaciones especiales
Población pediátrica
En pacientes de 3 años o más, TMZ solo debe usarse para gliomas malignos recurrentes o progresivos. La experiencia con estos niños es muy limitada. No se ha establecido la seguridad y eficacia de TMZ en niños menores de 3 años. No hay datos disponibles.
Pacientes con insuficiencia hepática o renal
La farmacocinética de TMZ fue comparable en pacientes con función hepática normal y en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. No hay datos sobre la administración de TMZ en pacientes con disfunción hepática grave (clase infantil C) o con insuficiencia renal. Debido a las propiedades farmacocinéticas de TMZ, es poco probable que se requiera una reducción de la dosis en pacientes con disfunción hepática grave o un cierto grado de insuficiencia renal. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar TMZ en estos pacientes.
Pacientes de edad avanzada
Según un análisis farmacocinético poblacional en pacientes de 19 a 78 años, el aclaramiento de TMZ no se ve afectado por la edad. Los pacientes de edad avanzada (> 70 años) parecen tener un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia.
Método de aplicación
Las cápsulas duras de Rumalar deben administrarse al ayunar.
Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua y no deben abrirse ni masticarse.
Si se producen vómitos después de la administración de la dosis, no se debe administrar una segunda dosis ese día.
Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones
Se observaron infecciones oportunistas (como neumonía por Pneumocystis jirovecii) y reactivación de infecciones (como VHB, CMV) durante el tratamiento con TMZ
Pneumocystis jiroveciiNeumonía
Los pacientes que recibieron TMZ y RT al mismo tiempo en un estudio piloto para el horario extendido de 42 días mostraron un riesgo particular para el desarrollo de Pneumocystis jiroveciiNeumonía (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis contra PCP para todos los pacientes que reciben TMZ y RT para el régimen de 42 días (con un máximo de 49 días) al mismo tiempo, independientemente de la cantidad de linfocitos. Si se produce linfopenia, debe continuar la profilaxis hasta que la linfopenia se restablezca a grado "1".
PCP puede experimentar un nivel más alto si TMZ se administra durante un programa de dosificación más largo. Sin embargo, todos los pacientes que reciben TMZ, especialmente los pacientes que reciben esteroides, deben ser monitoreados de cerca para detectar el desarrollo de PCP independientemente del régimen. Se ha informado insuficiencia respiratoria fatal en pacientes con TMZ, especialmente en combinación con dexametasona u otros esteroides.
Virus de la hepatitis B
Se ha informado de hepatitis debido a la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos condujo a la muerte. Se debe consultar a los expertos en enfermedades hepáticas antes de comenzar el tratamiento en pacientes con serología positiva de hepatitis B (incluidos los pacientes con enfermedad activa). Los pacientes deben ser monitoreados y tratados adecuadamente durante el tratamiento.
Hepatotoxicidad
Se ha informado daño hepático, incluida insuficiencia hepática mortal, en pacientes tratados con TMZ. Se deben realizar pruebas de función hepática basales antes de comenzar el tratamiento. Si es anormal, los médicos deben usar / evaluar el riesgo antes de iniciar rumalar, incluido el potencial de insuficiencia hepática mortal. En pacientes con un ciclo de tratamiento de 42 días, las pruebas de función hepática deben repetirse a mitad de camino durante este ciclo. Para todos los pacientes, las pruebas de función hepática deben verificarse después de cada ciclo de tratamiento. En pacientes con insuficiencia hepática significativa, los médicos deben usar / evaluar el riesgo de tratamiento continuo. La toxicidad hepática puede ocurrir varias semanas o más después del último tratamiento con rumalar.
Meningoencefalitis herpes
En casos posteriores a la comercialización, se ha observado meningoencefalitis herpética (incluidos casos fatales) en pacientes que reciben TMZ en combinación con radioterapia, incluidos casos de administración simultánea de esteroides.
Malignidades
También se han notificado muy raramente casos de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias, incluida la leucemia mieloide.
Terapia antiemética
Las náuseas y los vómitos son muy comunes con TMZ .
La terapia antiemética se puede administrar antes o después de la administración de TMZ.
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Se recomienda la profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de la fase de acompañamiento y se recomienda encarecidamente durante la fase de monoterapia.
Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo
Los pacientes que han tenido vómitos severos (grado 3 o 4) en ciclos de tratamiento previos pueden necesitar terapia antiemética.
Parámetros de laboratorio
Los pacientes tratados con TMZ pueden experimentar mielosupresión, incluida la pancitopenia prolongada, que puede provocar anemia aplásica, que en algunos casos ha resultado en un desenlace fatal. En algunos casos, la exposición a los medicamentos que lo acompañan relacionados con la anemia aplásica, incluida la carbamazepina, la fenitoína y el sulfametoxazol / trimetoprima, dificulta la evaluación. Se deben observar los siguientes parámetros de laboratorio antes de la dosificación: ANC> 1.5 x 109/ ly el recuento de plaquetas> 100 x 109/ l. Se debe obtener un recuento sanguíneo completo el día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas posteriores a ese día y semanalmente hasta el ANC> 1.5 x 109/ ly recuento de plaquetas> 100 x 109/ l. Si el ANC cae <1.0 x 109/ lo el recuento de plaquetas es <50 x 109/ l durante un ciclo, el siguiente ciclo debe ser un nivel de dosis reducido. Las dosis contienen 100 mg / m2150 mg / m2y 200 mg / m2 La dosis más baja recomendada es de 100 mg / m.2.
Población pediátrica
No existe experiencia clínica con el uso de TMZ en niños menores de 3 años. La experiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada.
Pacientes de edad avanzada (> 70 años)
Los pacientes de edad avanzada parecen tener un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia en comparación con los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener especial cuidado cuando TMZ se administra a los ancianos.
Pacientes varones
Se debe aconsejar a los hombres tratados con TMZ que no sean testigos de un niño hasta 6 meses después de recibir la última dosis y que busquen asesoramiento sobre la criopreservación de esperma antes del tratamiento.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones
Se observaron infecciones oportunistas (como neumonía por Pneumocystis jirovecii) y reactivación de infecciones (como VHB, CMV) durante el tratamiento con TMZ
Meningoencefalitis herpes
En casos posteriores a la comercialización, se ha observado meningoencefalitis herpética (incluidos casos fatales) en pacientes que reciben TMZ en combinación con radioterapia, incluidos casos de administración simultánea de esteroides.
Pneumocystis jirovecii Neumonía
Los pacientes que recibieron TMZ y RT al mismo tiempo en un estudio piloto para el horario extendido de 42 días mostraron un riesgo particular para el desarrollo de Pneumocystis jirovecii Neumonía (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis contra PCP para todos los pacientes que reciben TMZ y RT para el régimen de 42 días (con un máximo de 49 días) al mismo tiempo, independientemente de la cantidad de linfocitos. Si se produce linfopenia, debe continuar la profilaxis hasta que la linfopenia se restablezca a grado "1".
PCP puede experimentar un nivel más alto si TMZ se administra durante un programa de dosificación más largo. Sin embargo, todos los pacientes que reciben TMZ, especialmente los pacientes que reciben esteroides, deben ser monitoreados de cerca para detectar el desarrollo de PCP independientemente del régimen. Se ha informado insuficiencia respiratoria fatal en pacientes con TMZ, especialmente en combinación con dexametasona u otros esteroides.
VHB
Se ha informado de hepatitis debido a la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos condujo a la muerte. Se debe consultar a los expertos en enfermedades hepáticas antes de comenzar el tratamiento en pacientes con serología positiva de hepatitis B (incluidos los pacientes con enfermedad activa). Los pacientes deben ser monitoreados y tratados adecuadamente durante el tratamiento.
Hepatotoxicidad
Se ha informado daño hepático, incluida insuficiencia hepática mortal, en pacientes tratados con TMZ. Se deben realizar pruebas de función hepática basales antes de comenzar el tratamiento. Si es anormal, los médicos deben evaluar el beneficio / riesgo antes de iniciar la temozolomida, incluido el potencial de insuficiencia hepática mortal. En pacientes con un ciclo de tratamiento de 42 días, las pruebas de función hepática deben repetirse a mitad de camino durante este ciclo. Para todos los pacientes, las pruebas de función hepática deben verificarse después de cada ciclo de tratamiento. En pacientes con insuficiencia hepática significativa, los médicos deben usar / evaluar el riesgo de tratamiento continuo. La toxicidad hepática puede ocurrir varias semanas o más después del último tratamiento con temozolomida.
Malignidades
También se han notificado muy raramente casos de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias, incluida la leucemia mieloide.
Terapia antiemética
Las náuseas y los vómitos son muy comunes con TMZ .
La terapia antiemética se puede administrar antes o después de la administración de TMZ.
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Se recomienda la profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de la fase de acompañamiento y se recomienda encarecidamente durante la fase de monoterapia.
Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo
Los pacientes que han tenido vómitos severos (grado 3 o 4) en ciclos de tratamiento previos pueden necesitar terapia antiemética.
Parámetros de laboratorio
Los pacientes tratados con TMZ pueden experimentar mielosupresión, incluida la pancitopenia prolongada, que puede provocar anemia aplásica, que en algunos casos ha resultado en un desenlace fatal. En algunos casos, la exposición a los medicamentos que lo acompañan relacionados con la anemia aplásica, incluida la carbamazepina, la fenitoína y el sulfametoxazol / trimetoprima, dificulta la evaluación. Se deben observar los siguientes parámetros de laboratorio antes de la dosificación: ANC> 1.5 x 109/ ly el recuento de plaquetas> 100 x 109/ l. Se debe obtener un recuento sanguíneo completo el día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas posteriores a ese día y semanalmente hasta el ANC> 1.5 x 109/ ly recuento de plaquetas> 100 x 109/ l. Si el ANC cae <1.0 x 109/ lo el recuento de plaquetas es <50 x 109/ l durante un ciclo, el siguiente ciclo debe ser un nivel de dosis reducido. Las dosis contienen 100 mg / m2150 mg / m2y 200 mg / m2 La dosis más baja recomendada es de 100 mg / m.2.
Población pediátrica
No existe experiencia clínica con el uso de TMZ en niños menores de 3 años. La experiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada.
Pacientes de edad avanzada (> 70 años)
Los pacientes de edad avanzada parecen tener un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia en comparación con los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener especial cuidado cuando TMZ se administra a los ancianos.
Pacientes varones
Se debe aconsejar a los hombres tratados con TMZ que no sean testigos de un niño hasta 6 meses después de recibir la última dosis y que busquen asesoramiento sobre la criopreservación de esperma antes del tratamiento.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, otros agentes alquilantes, código ATC: L01A X03.
Mecanismo de acción
Rumalar es un triazen que sufre una rápida conversión química en monometiltriazenoimidazol carboxamida (MTIC) activa a pH fisiológico. Se cree que la citotoxicidad MTIC se debe principalmente a la alquilación en el O6 - se debe mantener la posición de guanina, con alquilación adicional también en el N7 - posición de apariencia. Se cree que las lesiones citotóxicas que se desarrollan más tarde incluyen una reparación aberrante del aducto metilo.
Eficacia clínica y seguridad
Glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Un total de 573 pacientes fueron asignados al azar a TMZ + RT (n = 287) o RT solo (n = 286). Los pacientes en el brazo TMZ + RT recibieron un TMZ simultáneo (75 mg / m2) una vez al día, comenzando el primer día de RT hasta el último día de RT, durante 42 días (con un máximo de 49 días). A TMZ en monoterapia siguió (150-200 mg / m2) en los días 1-5 de cada ciclo de 28 días durante hasta 6 ciclos, comenzando 4 semanas después del final de la RT. Los pacientes en el brazo de control solo recibieron RT . Pneumocystis jiroveciiSe requirió profilaxis de neumonía (PCP) durante la terapia RT y TMZ combinada.
TMZ se administró como una terapia de rescate de seguimiento en 161 pacientes de 282 (57%) en la RT sola y 62 pacientes de 277 (22%) en el brazo TMZ + RT.
La razón de riesgo (HR) para el fraude de supervivencia general 1.59 (IC 95% para HR = 1.33-1.91) con un rango logarítmico p <0.0001 a favor del brazo TMZ. La probabilidad estimada de supervivencia de 2 años o más (26% vs 10%) es mayor para el brazo RT + TMZ. La adición de TMZ concomitante a RT, seguida de monoterapia con TMZ en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, mostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia general (SG) en comparación con la RT sola (Figura 1).
Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia general (población con intención de tratar)
Los resultados del estudio no fueron consistentes en el subgrupo de pacientes con un estado de rendimiento deficiente (OMS PS = 2, n = 70), con una supervivencia general y un tiempo de progresión similares en ambos brazos.
Sin embargo, no parece haber riesgos inaceptables en este grupo de pacientes.
glioma maligno recurrente o progresivo
Datos clínicos de eficacia en pacientes con glioblastoma multiforme (Estado de rendimiento de Karnofsky [KPS] > 70) progresivo o recurrente después de la cirugía y RT, basado en dos estudios clínicos con TMZ oral. Uno fue un estudio no comparativo en 138 pacientes (El 29% recibió quimioterapia previa) y el otro fue al azar, estudio controlado activamente con TMZ vs procarbazina en un total de 225 pacientes (67% recibió tratamiento previo con quimioterapia basada en nitrosourea). En ambos estudios, el criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP), que se definió mediante imágenes de resonancia magnética o deterioro neurológico. En el estudio no comparativo, la SLP después de 6 meses fue del 19%, la mediana de supervivencia libre de progresión 2,1 meses y la supervivencia global media 5,4 meses. La tasa de respuesta objetiva (Orr) basada en resonancia magnética escanea el fraude al 8%.
En el estudio aleatorizado, controlado activamente, el SLP fue significativamente mayor para TMZ que para la procarbazina después de 6 meses (21% vs 8%, cada uno - chi-cuadrado p = 0.008) con una mediana de SLP de 2.89 o. La mediana sobrevive al fraude 7.34 y 5.66 meses para TMZ o. procarbazina (rango logarítmico p = 0.33). Después de 6 meses, la proporción de pacientes sobrevivientes en el brazo TMZ fue significativamente mayor (60%) que en la procarbazina baja (44%) (chi-cuadrado p = 0, 019). En pacientes con quimioterapia previa, se indicó su uso en pacientes con un KPS> 80.
Datos sobre el tiempo de deterioro del estado neurológico beneficiario TMZ en comparación con la procarbazina, así como datos sobre el tiempo de deterioro del estado de rendimiento (disminución a un KPS de <70 o una disminución de al menos 30 puntos). Los tiempos de los medios hasta que estos puntos finales progresaron oscilaron entre 0.7 y 2.1 meses más para TMZ que para procarbazina (log-rank p = <0.01 a 0.03).
Astrocitoma anaplásico recurrente
En un estudio prospectivo multicéntrico de fase II para evaluar la seguridad y la eficacia de TMZ oral en el tratamiento de pacientes con astrocitoma anaplásico en la primera recaída, la SLP a 6 meses fue del 46%. El fraude medio de SLP 5,4 meses. La mediana del fraude general de supervivencia 14,6 meses. La tasa de respuesta basada en la evaluación del revisor central, fraude del 35% (13 CR y 43 PR) para la población con intención de tratar (ITT), n = 162. Se informó una enfermedad estable en 43 pacientes. La supervivencia libre de eventos de 6 meses para el fraude ITT fue del 44% con una supervivencia media libre de eventos de 4,6 meses, que fue similar a los resultados para la supervivencia libre de progresión. Los resultados de los efectos fueron similares para la población histológica autorizada. Lograr una respuesta objetiva radiológica o mantener un estado libre de progresión se asoció fuertemente con el mantenimiento o la mejora de la calidad de vida.
Población pediátrica
La TMZ oral se ha estudiado en pacientes pediátricos (de 3 a 18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma recurrente de alto grado en terapia administrada diariamente durante 5 días cada 28 días. La tolerancia a TMZ es similar a la de los adultos.
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, otros agentes alquilantes, código ATC: L01A X03
Mecanismo de acción
La temozolomida es una trazadora que sufre una rápida conversión química en monometiltriazenoimidazolcarboxamida activa (MTIC) a pH fisiológico. Se cree que la citotoxicidad MTIC se debe principalmente a la alquilación en el O6 - se debe mantener la posición de guanina, con alquilación adicional también en el N7 - posición de apariencia. Se cree que las lesiones citotóxicas que se desarrollan más tarde incluyen una reparación aberrante del aducto metilo.
Eficacia clínica y seguridad
Glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Un total de 573 pacientes fueron asignados al azar a TMZ + RT (n = 287) o RT solo (n = 286). Los pacientes en el brazo TMZ + RT recibieron un TMZ simultáneo (75 mg / m2) una vez al día, comenzando el primer día de RT hasta el último día de RT, durante 42 días (con un máximo de 49 días). A TMZ en monoterapia siguió (150-200 mg / m2) en los días 1 a 5 de cada ciclo de 28 días durante hasta 6 ciclos, comenzando 4 semanas después del final de la RT. Los pacientes en el brazo de control solo recibieron RT . Pneumocystis jirovecii Se requirió profilaxis de neumonía (PCP) durante la terapia RT y TMZ combinada.
TMZ se administró como una terapia de rescate de seguimiento en 161 pacientes de 282 (57%) en la RT sola y 62 pacientes de 277 (22%) en el brazo TMZ + RT.
La razón de riesgo (HR) para el fraude de supervivencia general 1.59 (IC 95% para HR = 1.33 -1.91) con un rango logarítmico p <0.0001 a favor del brazo TMZ. La probabilidad estimada de supervivencia de 2 años o más (26% vs 10%) es mayor para el brazo RT + TMZ. La adición de TMZ concomitante a RT, seguida de monoterapia con TMZ en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, mostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia general (SG) en comparación con la RT sola (Figura 1).
Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia general (población con intención de tratar)
Los resultados del estudio no fueron consistentes en el subgrupo de pacientes con un estado de rendimiento deficiente (OMS PS = 2, n = 70), con una supervivencia general y un tiempo de progresión similares en ambos brazos. Sin embargo, no parece haber riesgos inaceptables en este grupo de pacientes.
glioma maligno recurrente o progresivo
Datos clínicos de eficacia en pacientes con glioblastoma multiforme (Estado de rendimiento de Karnofsky [KPS] > 70) progresivo o recurrente después de la cirugía y RT, basado en dos estudios clínicos con TMZ oral. Uno fue un estudio no comparativo en 138 pacientes (El 29% recibió quimioterapia previa) y el otro fue al azar, estudio controlado activamente con TMZ vs procarbazina en un total de 225 pacientes (67% recibió tratamiento previo con quimioterapia basada en nitrosourea). En ambos estudios, el criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP), que se definió mediante imágenes de resonancia magnética o deterioro neurológico. En el estudio no comparativo, la SLP después de 6 meses fue del 19%, la supervivencia media libre de progresión 2,1 meses y la supervivencia global media 5,4 meses. La tasa de respuesta objetiva (Orr) basada en resonancia magnética escanea el fraude al 8%.
En el estudio aleatorizado, controlado activamente, el SLP fue significativamente mayor para TMZ que para la procarbazina después de 6 meses (21% vs 8%, cada uno - chi-cuadrado p = 0.008) con una mediana de SLP de 2.89 o. La mediana sobrevive al fraude 7.34 y 5.66 meses para TMZ o. procarbazina (rango logarítmico p = 0.33). Después de 6 meses, la proporción de pacientes sobrevivientes en el brazo TMZ fue significativamente mayor (60%) que en la procarbazina baja (44%) (chi-cuadrado p = 0, 019). En pacientes con quimioterapia previa, se indicó su uso en pacientes con un KPS> 80.
Datos sobre el tiempo de deterioro del estado neurológico beneficiario TMZ en comparación con la procarbazina, así como datos sobre el tiempo de deterioro del estado de rendimiento (disminución a un KPS de <70 o una disminución de al menos 30 puntos). Los tiempos de los medios hasta que estos puntos finales progresaron oscilaron entre 0.7 y 2.1 meses más para TMZ que para procarbazina (log-rank p = <0.01 a 0.03).
Astrocitoma anaplásico recurrente
En un estudio prospectivo multicéntrico de fase II para evaluar la seguridad y la eficacia de TMZ oral en el tratamiento de pacientes con astrocitoma anaplásico en la primera recaída, la SLP a 6 meses fue del 46%. El fraude medio de SLP 5,4 meses. La mediana del fraude general de supervivencia 14,6 meses. La tasa de respuesta basada en la evaluación del revisor central, fraude del 35% (13 CR y 43 PR) para la población con intención de tratar (ITT), n = 162. Se informó una enfermedad estable en 43 pacientes. La supervivencia libre de eventos de 6 meses para el fraude ITT fue del 44% con una supervivencia media libre de eventos de 4,6 meses, que fue similar a los resultados para la supervivencia libre de progresión. Los resultados de los efectos fueron similares para la población histológica autorizada. Lograr una respuesta objetiva radiológica o mantener un estado libre de progresión se asoció fuertemente con el mantenimiento o la mejora de la calidad de vida.
Población pediátrica
La TMZ oral se ha estudiado en pacientes pediátricos (de 3 a 18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma recurrente de alto grado en terapia administrada diariamente durante 5 días cada 28 días. La tolerancia a TMZ es similar a la de los adultos.
TMZ se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico principalmente a la especie activa 3-metil- (triazen-1-il) imidazol-4-carboxamida (MTIC)). MTIC se hidroliza espontáneamente a 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), un intermediario conocido en la biosíntesis de purina y ácido nucleico, y metilhidrazina, que se cree que es la especie alquilante activa. Se cree que la citotoxicidad MTIC se debe principalmente a la alquilación de ADN, principalmente en O6 y N7 por Guanin. En relación con el AUC de TMZ, la exposición a MTIC y AIC es ~ 2.4% y. 23%. In vivo el t1 / 2 de MTIC fue similar al de TMZ, 1.8 h..
Absorción
Después de la administración oral a pacientes adultos, TMZ se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones máximas tan pronto como 20 minutos después de la administración (tiempo medio entre 0.5 y 1.5 horas). Después de la administración oral de 14El fraude TMZ marcado con C es la excreción fecal media de 14C 0.8% durante 7 días después de la dosis, lo que indica una absorción completa.
Distribución
TMZ muestra una baja unión a proteínas (10% a 20%) y, por lo tanto, no se espera que interactúe con sustancias altamente unidas a proteínas.
Los estudios de PET en humanos y los datos preclínicos sugieren que TMZ cruza rápidamente la barrera hematoencefálica y está presente en el líquido cefalorraquídeo. La penetración de LCR se ha confirmado en un paciente; La exposición al LCR basada en el fraude TMZ-AUC es aproximadamente el 30% de la del plasma, lo que es consistente con los datos de los animales.
Eliminación
La vida media (t1/2) en plasma es de aprox. La forma principal de14) La eliminación de C es el riñón. Después de la administración oral, aproximadamente del 5% al 10% de la dosis se recupera sin cambios en la orina durante 24 horas y el resto se excreta como ácido rumalárico, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) o metabolitos polares no identificados.
Las concentraciones plasmáticas aumentan según la dosis. El aclaramiento plasmático, el volumen de distribución y la vida media son independientes de la dosis.
Poblaciones especiales
El análisis de la farmacocinética basada en la población de TMZ mostró que el aclaramiento de TMZ en plasma era independiente de la edad, la función renal o el consumo de tabaco. En un estudio farmacocinético separado, los perfiles plasmáticos farmacocinéticos en pacientes con disfunción hepática leve a moderada fueron similares a los observados en pacientes con función hepática normal.
Los pacientes pediátricos tenían un AUC más alto que los pacientes adultos; sin embargo, el fraude de dosis máxima tolerada (MTD) fue de 1,000 mg / m2 por ciclo tanto en niños como en adultos.
TMZ se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico principalmente a la especie activa 3-metil- (triazen-1-il) imidazol-4-carboxamida (MTIC)). MTIC se hidroliza espontáneamente a 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), un intermediario conocido en la biosíntesis de purina y ácido nucleico, y metilhidrazina, que se cree que es la especie alquilante activa. Se cree que la citotoxicidad MTIC se debe principalmente a la alquilación de ADN, principalmente en O6 y N7 por Guanin. En relación con el AUC de TMZ, la exposición a MTIC y AIC es ~ 2.4% y. 23%. In vivo fue eso t1/2 de MTIC similar al de TMZ, 1.8 h..
Absorción
Después de la administración oral a pacientes adultos, TMZ se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones máximas tan pronto como 20 minutos después de la administración (tiempo medio entre 0.5 y 1.5 horas). Después de la administración oral de 14El fraude TMZ marcado con C es la excreción fecal media de 14C 0.8% durante 7 días después de la dosis, lo que indica una absorción completa.
Distribución
TMZ muestra una baja unión a proteínas (10% a 20%) y, por lo tanto, no se espera que interactúe con sustancias altamente unidas a proteínas.
Los estudios de PET en humanos y los datos preclínicos sugieren que TMZ cruza rápidamente la barrera hematoencefálica y está presente en el líquido cefalorraquídeo. La penetración de LCR se ha confirmado en un paciente; La exposición al LCR basada en el fraude TMZ-AUC es aproximadamente el 30% de la del plasma, lo que es consistente con los datos de los animales.
Eliminación
La vida media (t1/2) en plasma es de aprox. La forma principal de14) La eliminación de C es el riñón. Después de la administración oral, aproximadamente del 5% al 10% de la dosis se recupera sin cambios en la orina durante 24 horas y el resto se excreta como ácido temozolomídico, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) o metabolitos polares no identificados.
Las concentraciones plasmáticas aumentan según la dosis. El aclaramiento plasmático, el volumen de distribución y la vida media son independientes de la dosis.
Poblaciones especiales
El análisis de la farmacocinética basada en la población de TMZ mostró que el aclaramiento de TMZ en plasma era independiente de la edad, la función renal o el consumo de tabaco. En un estudio farmacocinético separado, los perfiles plasmáticos farmacocinéticos en pacientes con disfunción hepática leve a moderada fueron similares a los observados en pacientes con función hepática normal.
Los pacientes pediátricos tenían un AUC más alto que los pacientes adultos; sin embargo, el fraude de dosis máxima tolerada (MTD) fue de 1,000 mg / m2 por ciclo tanto en niños como en adultos.
