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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Advecit SUN está indicado para el tratamiento de:
- Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico concomitantemente con radioterapia (RT) y posteriormente como tratamiento en monoterapia.
Niños a partir de tres años, adolescentes y pacientes adultos con gliomas malignos como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que presentan recurrencia o progresión tras el tratamiento estándar.
Advecit está indicado para el tratamiento de:
- Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico acompañados de radioterapia (RT) y posteriormente en monoterapia.
Niños a partir de tres años, adolescentes y pacientes adultos con gliomas malignos como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, que presentan recurrencia o progresión tras el tratamiento estándar.
Advecit SUN solo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.
Se puede administrar terapia antiemética.
Posología
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico
Advecit SUN se administra en combinación con radioterapia focal (fase concomitante) seguida de hasta 6 ciclos de Advecit (TMZ) en monoterapia (fase de monoterapia).
Fase de vigilancia
TMZ se administra por vía oral a una dosis de 75 mg / m2 diariamente durante 42 días concomitante con radioterapia focal (60 Gy administrados en 30 fracciones). No se recomienda una reducción de la dosis, pero se debe decidir semanalmente un retraso o la interrupción de la administración de TMZ de acuerdo con los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica. La administración de TMZ se puede continuar durante el periodo de seguimiento de 42 días (hasta 49 días) si se cumplen todas las siguientes condiciones:
- recuento absoluto de neutrófilos (ran) > 1.5 x 109 / pais
- Recuento de placas > 100 x 109/ pais
- toxicidad no hematológica según los criterios comunes de toxicidad (CTC)‰¤ grado 1 (excluyendo alopecia, náuseas y vómitos).
Se debe realizar un hemograma completo semanalmente durante el tratamiento. La administración de TMZ debe interrumpirse temporalmente o suspenderse permanentemente durante la fase concomitante de acuerdo con los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica establecidos en la tabla 1.
Cuadro 1. Interrupción o suspensión de la dosis de TMZ durante la radioterapia simultánea y TMZ
Toxicidad interrupción TMZA entrevista TMZ: "yo no soy el tipo" recuento absoluto de neutrófilos > 0.5 y < 1.5 x 109 / l < 0.5 x 109 / l Recuento de plaquetas > 10 y < 100 x 109 / l < 10 x 109 / l Toxicidad no hematológica según CTC (excepto alopecia, náuseas, vómitos) grado 2 según CTC grado 3 ó 4NACIONES: el tratamiento con TMZ concomitante puede continuar si se cumplen todas las siguientes condiciones:
recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 x 109 / l, recuento de plaquetas > 100 x 109 / l, toxicidad no hematológica CTC ≤ grado 1 (excepto alopecia, náuseas, vómitos).
Fase de monoterapia
Cuatro semanas después de completar la fase concomitante de TMZ RT, TMZ se administra durante un máximo de 6 ciclos de monoterapia. La dosis en el ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg / m2 una vez al día durante 5 días seguidos de 23 días sin tratamiento. Al comienzo del ciclo 2, La dosis se reduce a 200 mg / m2 escalada si la toxicidad no hematológica CTC para el ciclo es de 1 grado ¤ ¤ 2 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos (Ran) es > 1,5 x 109/ l y recuento de placas > 100 x 109/ . l. si no se ha aumentado la dosis en el ciclo 2, no se debe aumentar la dosis en los ciclos siguientes. Una vez escalada, la dosis permanece en 200 mg / m2 por día durante los primeros 5 días de cada ciclo posterior, excepto si se produce toxicidad. La reducción de la dosis y la interrupción del tratamiento durante la fase de monoterapia se deben aplicar de acuerdo con las tablas 2 y 3.
Durante el tratamiento, debe realizarse un hemograma completo el día 22 (21 días después de la primera dosis de TMZ). Se debe reducir la dosis o interrumpir la administración de acuerdo con la Tabla 3.
Cuadro 2 Niveles de dosis de TMZ para monoterapia
Nivel de dosis Dosis de TMZ (mg / m2 / día) observaciones -1 100 reducción de pre-toxicidad 0 150 dosificación durante el ciclo 1 1 200 dosis durante los ciclos 2-6 en ausencia de toxicidadCuadro 3 Reducción o interrupción de la dosis de TMZ durante el tratamiento en monoterapia
Toxicidad de TMZ por 1 dosis Reduzierena ajustar TMZ Recuento absoluto de neutrófilos < 1.0 x 109 / l ver la nota b Recuento de plaquetas < 50 x 109 / l Véase la nota b Toxicidad no hematológica según CTC (excepto alopecia, náuseas, vómitos) grado 3 según CTC grado 4bNACIONES: los valores de dosis de TMZ se enumeran en la Tabla 2.
b Se cancelará si:
- Nivel de dosis -1 (100 mg / m2) todavía conduce a una toxicidad inaceptable
la misma toxicidad no hematológica de grado 3 (con la excepción de alopecia, náuseas, vómitos) reaparece después de la reducción de la dosis.
Pacientes adultos y pediátricos a partir de 3 años de edad con glioma maligno recurrente o progresivo
Un ciclo de tratamiento dura 28 días. En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, TMZ se administra por vía oral a una dosis de 200 mg / m.2 una vez al día durante los primeros 5 días, seguido de una interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días). En pacientes tratados previamente con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg / m2 una vez al día, y en el segundo ciclo una vez al día a 200 mg / m2 aumento durante 5 días si no hay toxicidad hematológica
Poblaciones Especiales
Población pediátrica
En pacientes a partir de 3 años de edad, TMZ sólo debe utilizarse para gliomas malignos recurrentes o progresivos. La experiencia con estos niños es muy limitada. No se ha establecido la seguridad y eficacia de TMZ en niños menores de 3 años. No se dispone de datos.
Pacientes con insuficiencia hepática o renal
La farmacocinética de TMZ fue comparable en pacientes con función hepática normal y en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No hay datos disponibles sobre la administración de TMZ en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C infantil) o insuficiencia renal. Debido a las propiedades farmacéuticas de TMZ, es poco probable que se requiera una reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave o algún grado de insuficiencia renal. Sin embargo, se debe tener anticipación cuando se administre TMZ a estos pacientes.
Pacientes De Edad Avanzada
En base a un análisis farmacocinético poblacional en pacientes de 19 a 78 años, el aclaramiento de TMZ no se ve afectado por la edad. Los pacientes de edad avanzada (>70 años) parecen tener un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia.
Método de aplicación
Advecit SUN debe administrarse en ayunas.
Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua y no deben abrirse ni masticar.
Si se producen vómitos después de la administración de la dose, no se debe administrar una segunda dose ese día.
Advecit solo debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.
Se puede administrar terapia antiemética.
Posología
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico
Advecit se administra en combinación con radioterapia focal (fase concomitante) seguida de hasta 6 ciclos de monoterapia con temozolomida (TMZ) (fase de monoterapia).
Fase de vigilancia
TMZ se administra por vía oral a una dosis de 75 mg / m2 diariamente durante 42 días concomitante con radioterapia focal (60 Gy administrados en 30 fracciones). No se recomienda una reducción de la dosis, pero se debe decidir semanalmente un retraso o la interrupción de la administración de TMZ de acuerdo con los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica. La administración de TMZ se puede continuar durante el periodo de seguimiento de 42 días (hasta 49 días) si se cumplen todas las siguientes condiciones:
- recuento absoluto de neutrófilos (ran) > 1.5 x 109 / pais
- Recuento de placas > 100 x 109/ pais
- toxicidad no hematológica según los criterios comunes de toxicidad (CTC)‰¤ grado 1 (excluyendo alopecia, náuseas y vómitos).
Se debe realizar un hemograma completo semanalmente durante el tratamiento. La administración de TMZ debe interrumpirse temporalmente o suspenderse permanentemente durante la fase concomitante de acuerdo con los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica establecidos en la tabla 1.
Cuadro 1. Interrupción o suspensión de la dosis de TMZ durante la radioterapia simultánea y TMZ Toxicidad interrupción TMZA entrevista TMZ: "yo no soy el tipo" recuento absoluto de neutrófilos > 0.5 y < 1.5 x 109 / l < 0.5 x 109 / l Recuento de plaquetas > 10 y < 100 x 109 / l < 10 x 109 / l Toxicidad no hematológica según CTC (excepto alopecia, náuseas, vómitos) grado 2 según CTC grado 3 ó 4 R: se puede continuar el tratamiento con TMZ concurrente si se cumplen todas las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 x 109 / l, recuento de plaquetas > 100 x 109 / L, toxicidad no hematológica según CTC¤ ¤ grado 1 (excepto alopecia, náuseas, vómitos).Fase de monoterapia
Cuatro semanas después de completar la fase concomitante de TMZ RT, TMZ se administra durante un máximo de 6 ciclos de monoterapia. La dosis en el ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg / m2 una vez al día durante 5 días seguidos de 23 días sin tratamiento. Al comienzo del ciclo 2, La dosis se reduce a 200 mg / m2 escalada si la toxicidad no hematológica CTC para el ciclo es de 1 grado ¤ ¤ 2 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos (Ran) es > 1,5 x 109/ l y recuento de placas > 100 x 109/ . l. si no se ha aumentado la dosis en el ciclo 2, no se debe aumentar la dosis en los ciclos siguientes. Una vez escalada, la dosis permanece en 200 mg / m2 por día durante los primeros 5 días de cada ciclo posterior, excepto si se produce toxicidad. La reducción de la dosis y la interrupción del tratamiento durante la fase de monoterapia se deben aplicar de acuerdo con las tablas 2 y 3.
Durante el tratamiento, debe realizarse un hemograma completo el día 22 (21 días después de la primera dosis de TMZ). Se debe reducir la dosis o interrumpir la administración de acuerdo con la Tabla 3.
Cuadro 2 Valores de dosis de TMZ para el tratamiento con monoterapia Nivel de dosis Dosis de TMZ (mg / m2 / día) observaciones -1 100 reducción de pre-toxicidad 0 150 dosificación durante el ciclo 1 1 200 dosis durante los ciclos 2-6, en ausencia de toxicidadPacientes adultos y pediátricos a partir de 3 años de edad con glioma maligno recurrente o progresivo:
Un ciclo de tratamiento dura 28 días. En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, TMZ se administra por vía oral a una dosis de 200 mg / m.2 una vez al día durante los primeros 5 días, seguido de una interrupción del tratamiento de 23 días (un total de 28 días). En pacientes tratados previamente con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg / m2 una vez al día, y en el segundo ciclo una vez al día a 200 mg / m2 aumento durante 5 días si no hay toxicidad hematológica
Poblaciones Especiales
Población pediátrica
En pacientes a partir de 3 años de edad, TMZ sólo debe utilizarse para gliomas malignos recurrentes o progresivos. La experiencia con estos niños es muy limitada. No se ha establecido la seguridad y eficacia de TMZ en niños menores de 3 años. No se dispone de datos.
Pacientes con insuficiencia hepática o renal
La farmacocinética de TMZ fue comparable en pacientes con función hepática normal y en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No hay datos disponibles sobre la administración de TMZ en pacientes con insuficiencia hepática grave (Clase C infantil) o insuficiencia renal. Debido a las propiedades farmacéuticas de TMZ, es poco probable que se requiera una reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave o algún grado de insuficiencia renal. Sin embargo, se debe tener anticipación cuando se administre TMZ a estos pacientes.
Pacientes De Edad Avanzada
En base a un análisis farmacocinético poblacional en pacientes de 19 a 78 años, el aclaramiento de TMZ no se ve afectado por la edad. Los pacientes de edad avanzada (>70 años) parecen tener un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia.
Método de aplicación
Las cápsulas duras de Advecit deben administrarse en estado rápido.
Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua y no deben abrirse ni masticar.
Si se producen vómitos después de la administración de la dose, no se debe administrar una segunda dose ese día.
Hipersensibilidad a la dacarbazina (DTIC).
Mielosupresión grave.
Hipersensibilidad a la dacarbazina (DTIC).
Mielosupresión grave.
Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones
Durante el tratamiento con TMZ se observaron infecciones oportunistas (como neumonía por pneumocystis jirovecii) y reactivación de infecciones (como VHB, CMV).
Pneumocystis jiroveciiInflamación pulmonar
Los pacientes que recibieron TMZ y RT simultáneamente en un estudio piloto para la pauta extendida de 42 días mostraron un riesgo particular para el desarrollo de Pneumocystis jiroveciiNeumonía (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis frente a PCP para todos los pacientes que reciben simultáneamente TMZ y RT durante el régimen de 42 días (con un máximo de 49 días), independientemente del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, debe continuar la profilaxis hasta que la linfopenia se restablezca a ≤ 1 grado.
Puede producirse una mayor incidencia de PCP cuando se administra TMZ durante una pauta posológica más prolongada. Sin embargo, todos los pacientes que reciben TMZ, especialmente aquellos que reciben esteroides, deben ser estrechamente monitorizados para el desarrollo de PCP independientemente del régimen. Se han notificado casos de insuficiencia respiratoria mortal en pacientes con TMZ, especialmente en combinación con dexametasona u otros esteroides.
Virus de la hepatitis B
Se ha notificado hepatitis debida a la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos provocó la muerte. Se debe consultar a expertos en enfermedad hepática antes de iniciar el tratamiento en pacientes con serología de hepatitis B positiva (incluidos los pacientes con enfermedad activa). Durante el tratamiento, los pacientes deben ser monitorizados y tratados adecuadamente.
Hepatotoxicidad
Se ha notificado daño hepático, incluyendo fallo hepático mortal, en pacientes tratados con TMZ. Se deben realizar pruebas básicas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento. Si es anormal, los médicos deben evaluar el beneficio / riesgo antes del inicio del Advecit, incluyendo la posibilidad de insuficiencia hepática mortal . En pacientes con un ciclo de tratamiento de 42 días, las pruebas de función hepática deben repetirse a mitad de este ciclo. En todos los pacientes, se deben realizar pruebas de función hepática después de cada ciclo de tratamiento. En pacientes con disfunción hepática significativa, los médicos deben evaluar el beneficio / riesgo de continuar el tratamiento. La toxicidad hepática Puede ocurrir varias semanas o más después del último tratamiento con Advecit
Meningoencefalitis, herpes
En los casos post-comercialización, se observó meningo encefalitis herpética (incluyendo casos mortales) en pacientes que recibieron TMZ en combinación con radioterapia, incluyendo casos de administración concomitante de esteroides.
Maligno
También se han notificado muy raramente casos de síndrome mielodisplásico y neoplasias malignas secundarias, incluyendo leucemia mieloide.
Terapia Antiemética
Las náuseas y los vómitos son muy frecuentes con TMZ.
El tratamiento antiemético puede administrarse antes o después de la administración de TMZ.
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico
Se recomienda la profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de la fase concomitante y se recomienda encarecidamente durante la fase de mono terapia.
Pacientes con glioma maligno recidivante o progresivo
Los pacientes que han experimentado vómitos graves (grado 3 ó 4) en ciclos de tratamiento previos pueden requerir tratamiento antiemético.
Parámetros de laboratorio
Los pacientes tratados con TMZ pueden experimentar mielosupresión, incluyendo pancitopenia prolongada, que puede conducir a anemia aplásica, que en algunos casos ha llevado a un desenlace mortal. En algunos casos, la exposición a medicamentos concomitantes asociados con anemia aplásica, incluyendo carbamazepina, fenitoína y Sulfametoxazol / trimetoprima, complica la evaluación. Antes de la administración deben observarse los siguientes parámetros de laboratorio: ran > 1.5 x 109/ l y recuento de placas > 100 x 109/ l. debe realizarse un hemograma completo el día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas de ese día y semanalmente para el RAN > 1,5 x 109/ l y recuento de placas > 100 x 109/ L. si el RAN cae < 1,0 x 109/ l o el recuento de plaquetas es < 50 x 109/ l durante un ciclo, el siguiente ciclo debe reducirse el nivel de dosis. Las dosis contienen 100 mg / m2, 150 mg / m2, y 200 mg / m2. La dosis mínima recomendada es de 100 mg / m2.
Población pediátrica
No hay experiencia clínica con el uso de TMZ en niños menores de 3 años. La experiencia con niños mayores y adolescentes es muy limitada.
Pacientes de edad avanzada (>70 años)
Los pacientes de edad avanzada parecen tener un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia en comparación con los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener especial cuidado cuando se administre TMZ a pacientes de edad avanzada.
Pacientes Varones
Se debe aconsejar a los hombres tratados con TMZ que no conciban un hijo hasta 6 meses después de recibir la última dosis y que RT @ sobre criopreservación de espera antes del tratamiento.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones
Durante el tratamiento con TMZ se observaron infecciones oportunistas (como neumonía por pneumocystis jirovecii) y reactivación de infecciones (como VHB, CMV).
Meningoencefalitis, herpes
En los casos post-comercialización, se observó meningo encefalitis herpética (incluyendo casos mortales) en pacientes que recibieron TMZ en combinación con radioterapia, incluyendo casos de administración concomitante de esteroides.
Pneumocystis jirovecii Inflamación pulmonar
Los pacientes que recibieron TMZ y RT simultáneamente en un estudio piloto para la pauta extendida de 42 días mostraron un riesgo particular para el desarrollo de Pneumocystis jirovecii Neumonía (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis frente a PCP para todos los pacientes que reciben simultáneamente TMZ y RT durante el régimen de 42 días (con un máximo de 49 días), independientemente del recuento de linfocitos. Si se produce linfopenia, debe continuar la profilaxis hasta que la linfopenia se restablezca a ≤ 1 grado.
Puede producirse una mayor incidencia de PCP cuando se administra TMZ durante una pauta posológica más prolongada. Sin embargo, todos los pacientes que reciben TMZ, especialmente aquellos que reciben esteroides, deben ser estrechamente monitorizados para el desarrollo de PCP independientemente del régimen. Se han notificado casos de insuficiencia respiratoria mortal en pacientes con TMZ, especialmente en combinación con dexametasona u otros esteroides.
VHB
Se ha notificado hepatitis debida a la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos provocó la muerte. Se debe consultar a expertos en enfermedad hepática antes de iniciar el tratamiento en pacientes con serología de hepatitis B positiva (incluidos los pacientes con enfermedad activa). Durante el tratamiento, los pacientes deben ser monitorizados y tratados adecuadamente.
Hepatotoxicidad
Se ha notificado daño hepático, incluyendo fallo hepático mortal, en pacientes tratados con TMZ. Se deben realizar pruebas básicas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento. Si es anormal, los médicos deben evaluar el beneficio / riesgo antes de iniciar el tratamiento con temozolomida, incluyendo la posibilidad de insuficiencia hepática mortal. En pacientes con un ciclo de tratamiento de 42 días, las pruebas de función hepática deben repetirse a mitad de este ciclo. En todos los pacientes, se deben realizar pruebas de función hepática después de cada ciclo de tratamiento. En pacientes con disfunción hepática significativa, los médicos deben evaluar el beneficio / riesgo de continuar el tratamiento. La toxicidad hepática Puede ocurrir varias semanas o más después del último tratamiento con temozolomida
Maligno
También se han notificado muy raramente casos de síndrome mielodisplásico y neoplasias malignas secundarias, incluyendo leucemia mieloide.
Terapia Antiemética
Las náuseas y los vómitos son muy frecuentes con TMZ.
El tratamiento antiemético puede administrarse antes o después de la administración de TMZ.
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico
Se recomienda la profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de la fase concomitante y se recomienda encarecidamente durante la fase de mono terapia.
Pacientes con glioma maligno recidivante o progresivo
Los pacientes que han experimentado vómitos graves (grado 3 ó 4) en ciclos de tratamiento previos pueden requerir tratamiento antiemético.
Parámetros de laboratorio
Los pacientes tratados con TMZ pueden experimentar mielosupresión, incluyendo pancitopenia prolongada, que puede conducir a anemia aplásica, que en algunos casos ha llevado a un desenlace mortal. En algunos casos, la exposición a medicamentos concomitantes asociados con anemia aplásica, incluyendo carbamazepina, fenitoína y Sulfametoxazol / trimetoprima, complica la evaluación. Antes de la administración deben observarse los siguientes parámetros de laboratorio: ran > 1.5 x 109/ l y recuento de placas > 100 x 109/ l. debe realizarse un hemograma completo el día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas de ese día y semanalmente para el RAN > 1,5 x 109/ l y recuento de placas > 100 x 109/ L. si el RAN cae < 1,0 x 109/ l o el recuento de plaquetas es < 50 x 109/ l durante un ciclo, el siguiente ciclo debe reducirse el nivel de dosis. Las dosis contienen 100 mg / m2, 150 mg / m2, y 200 mg / m2. La dosis mínima recomendada es de 100 mg / m2.
Población pediátrica
No hay experiencia clínica con el uso de TMZ en niños menores de 3 años. La experiencia con niños mayores y adolescentes es muy limitada.
Pacientes de edad avanzada (>70 años)
Los pacientes de edad avanzada parecen tener un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia en comparación con los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener especial cuidado cuando se administre TMZ a pacientes de edad avanzada.
Pacientes Varones
Se debe aconsejar a los hombres tratados con TMZ que no conciban un hijo hasta 6 meses después de recibir la última dosis y que RT @ sobre criopreservación de espera antes del tratamiento.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
TMZ tiene poca influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido a la fatiga y somnolencia.
TMZ tiene poca influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas debido a la fatiga y somnolencia.
Resumen del perfil de seguridad
En pacientes tratados con TMZ, ya sea en combinación con RT o como mono terapia después de RT en glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico o como mono terapia en pacientes con glioma recurrente o progresivo, los efectos adversos muy frecuentes notificados fueron similares: nauseas, vómitos, estrechamiento, anorexia, cefalea y fatiga. Se notificaron convulsiones con mucha frecuencia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibían mono terapia, y erupción cutánea con mucha frecuencia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibían TMZ simultáneamente con RT y también en mono terapia, y con frecuencia en gliomas reincidentes. La mayoría de los eventos adversos hematológicos se han notificado con frecuencia o muy frecuentemente en ambas indicaciones (tablas 4 y 5), la frecuencia de los hallazgos de laboratorio de grado 3-4 se presenta de acuerdo con cada tabla
Tabla de efectos secundarios
En las tablas, las reacciones adversas se clasifican según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia.
Grupos de frecuencia se definen de acuerdo a la siguiente Convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, < 1/10), poco frecuentes (>1/1. 000 a < 1/100), Raras (>1/10,000 -<1/1,000), Muy raras (<1/10. 000). Dentro de cada grupo de frecuencia a los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.
Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico
La tabla 4 proporciona las reacciones adversas surgidas durante el tratamiento en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico durante la fase concomitante y en monoterapia del tratamiento.
- Cuadro 4. Acontecimientos relacionados con el tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico
TMZ, RT, n = 288 * TMZ en monoterapia n = 224 Infecciones y enfermedades parasitarias En común: infección, Herpes simple, infección de heridas, faringitis, infección por candidiasis oral candidiasis oral Poco frecuentes: Herpes simple, herpes zóster, síntomas pseudogripales Trastornos de la sangre y del sistema linfático En común: neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, neutropenia Febril, trombocitopenia, anemia, leucopenia Poco frecuentes: neutropenia febril, anemia, linfopenia, petequias Trastornos Endocrinos Poco Frecuentes: Cushingoid Cushingoid Trastornos metabólicos y nutricionales Muy frecuentes: anorexia nerviosa Frecuentes: hiperglucemia, pérdida de peso, pérdida de peso Poco frecuentes: hipopotasemia, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de peso hiperglucemia, aumento de peso Trastornos Psiquiátricos Comunes: ansiedad, labilidad emocional, insomnio, ansiedad, depresión, labilidad emocional, insomnio Ocasionalmente: agitación, apatía, trastorno conductual, depresión, alucinaciones alucinaciones, amnesia Enfermedades del sistema nervioso Muy frecuentes: cefalea calambres, cefalea Juntos: convulsiones, pérdida de conciencia, somnolencia, afasia, trastornos del equilibrio, mareos, confusión, problemas de memoria, problemas de concentración, neuropatía, parestesia, trastorno del habla, temblor, hemiparesia, afasia, trastornos del equilibrio, somnolencia, confusión, mareos, trastornos de la memoria, trastornos de la concentración, disfasia, trastorno neurológico (nos), neuropatía, neuropatía periférica, parestesia, trastorno del habla, temblor Poco frecuentes: estado epiléptico, trastorno extra-pyramidal, hemiparesia, ataxia, trastornos cognitivos, disfasia, alteración de la marcha, hiperestesia, hipoestesia ,trastorno neurológico (NOS), neuropatía periférica, hemiplejia, ataxia, incoordinación, alteración de la marcha, hiperestesia, trastornos sensoriales Enfermedad ocular Frecuentes: visión borrosa defecto del campo visual, visión borrosa, diplopía Poco frecuentes: hemianopía, disminución de la agudeza visual, alteración visual, defecto del campo visual, dolor ocular disminución de la agudeza Visual, dolor ocular, sequía ocular Trastornos del oído y del laberinto En común: deterioro de la audición, deterioro de la audición, tinnitus Poco frecuentes: otitis media, tinnitus, hiperacusia, dolor de oído sordera, vértigo, dolor de oído Trastornos Cardiacos Poco Frecuentes: Palpitaciones Enfermedad Vascular En común: sangrado, edema, edema, sangrado de piernas, trombosis venosa profunda, edema, pierna Poco frecuentes: hemorragia Cerebral, presión arterial alta embolia pulmonar, edema pulmonar, edema periférico Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: disnea, tos, disnea, tos Poco frecuentes: neumonía, infección del tracto respiratorio superior, congestión nasal neumonía, sinusitis, infección del tracto respiratorio superior, bronquitis Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: estreñimiento, náuseas, vómitos estreñimiento, náuseas, vómitos En Común: La Estomatitis, Diarrea, Dolor Abdominal, Dispepsia, Disfagia, Estomatitis, Diarrea, Dispepsia, Disfagia, Sequía De Boca Poco frecuentes: flatulencia, incontinencia fecal, trastornos gastrointestinales (NOS), gastroenteritis, hemorroides Piel y tejido subcutáneo Muy frecuentes: erupción, alopecia erupción, alopecia En común: Dermatitis, piel seca, eritema, prurito, piel Seca, prurito Poco frecuentes: descamación de la piel, reacción de photo sensibilidad, pigmentación abnormal eritema, pigmentación abnormal, aumento de la sudoración Enfermedades del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo Frecuentes: debilidad muscular, Artralgia, debilidad muscular, artralgia, dolor musculoesquelético, mialgia Poco Frecuentes: Miopatía, Dolor De Espalda, Dolor Musculoesquelético, Mialgia, Miopatía, Dolor De Espalda Enfermedades de los riñones y del tracto urinario Juntos: Frecuencia De Micción, Incontinencia Urinaria, Incontinencia Urinaria Poco Frecuentes: Disuria Enfermedades del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: impotencia sangrado Vaginal, menorragia, amenorrea, vaginitis, dolor torácico Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy Frecuentes: Frecuentes: reacción Alérgica, fiebre, lesión por radiación, la cara, edema, dolor, alteración del gusto, reacción Alérgica, fiebre, lesión por radiación, dolor, alteración del gusto Poco frecuentes: ""astenia, rubefacción, sofocos, trastorno agravado, distensiones, decoloración de la lengua, parosmia, sed""astenia, edema facial, dolor, trastorno agravado, distensiones, trastorno dental Untersuchungen Frecuencia: OLD elevada, OLD elevada Ocasionalmente: aumento de enzimas hepáticas, aumento de gamma-GT, aumento de AST* Un paciente que fue Aleatorio únicamente al brazo de RT recibió TMZ RT.
Resultados de laboratorio
Se ha observado mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), conocida como toxicidad limitante de la dosis para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluido TMZ. Cuando se combinaron anormalidades de laboratorio y acontecimientos adversos en las fases de tratamiento concomitante y en mono terapia, se observaron anormalidades de neutrófilos de grado 3 ó 4, incluyendo acontecimientos neutropénicos, en el 8% de los pacientes. Se observaron anomalías plaquetarias de grado 3 o grado 4, incluyendo acontecimientos trombocitopénicos, en el 14% de los pacientes que recibieron TMZ.
glioma maligno recurrente o progresivo
En los ensayos clínicos, las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más frecuentes fueron trastornos gastrointestinales, en particular náuseas (43%) y vómitos (36%). Estas reacciones fueron normalmente de grado 1 ó 2 (0-5 episodios de vómitos en 24 horas) y se autolimitaron o se controlaron fácilmente con el tratamiento antiemético estándar. La incidencia de náuseas y vómitos graves fue del 4%.
La tabla 5 muestra las reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos en gliomas malignos recurrentes o progresivos y después de la comercialización de Advecit SUN.
- Cuadro 5. Reacciones adversas en pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo
Infecciones y enfermedades parasitarias Raras: infecciones oportunistas, incluyendo PCP Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes: neutropenia o linfopenia (grado 3-4), trombocitopenia (grado 3-4) Poco Frecuentes: Pancitopenia, Anemia (Grado 3-4), Leucopenia Trastornos metabólicos y nutricionales Muy Frecuentes: Anorexia Juntos: perder peso Enfermedades del sistema nervioso Muy Frecuentes: Cefalea Frecuencia: somnolencia, mareo, parestesia Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuencia: Disnea Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: vómitos, náuseas, estrechamiento Frecuentes: diarrea, dolor abdominal, dispepsia Piel y tejido subcutáneo Frecuentes: erupción, prurito, alopecia Muy raras: eritema multiforme, eritrodermia, urticaria, exantema Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: Frecuencia: fiebre, astenia, fatiga, malestar, dolor, alteración del gusto Muy raras: reacciones Alérgicas, incluyendo anafilaxia, angioedemaResultados de laboratorio
Se produjo trombocitopenia y neutropenia de grado 3 ó 4 en el 19% y el 17% de los pacientes tratados por glioma maligno. Esto dio lugar a hospitalización y / o interrupción de TMZ en el 8% y la mielosupresión fue predecible (generalmente dentro de los primeros ciclos, con el nadir entre el día 21 y el día 28), y la recuperación fue rápida, generalmente en 1-2 semanas. No se observó evidencia de mielosupresión acumulada. La presencia de trombocitopenia puede aumentar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede aumentar el riesgo de infección.
Otras poblaciones especiales
Género
En un análisis farmacocinético poblacional de la experiencia clínica, había 101 mujeres y 169 hombres en los que se disponía del nadir de recuento de neutrófilos, y 110 mujeres y 174 hombres en los que se disponía del nadir de recuento de plaquetas. Hubo tasas más altas de neutropenia de grado 4 (ran < 0.5 x 109/ l), 12 % vs 5%, y trombocitopenia (< 20 x 109/ l), 9 % vs 3%, en mujeres vs Hombres en el primer ciclo de terapia. En un conjunto de datos de glioma recurrente de 400 temas, se produjo neutropenia de grado 4 en el 8% de las mujeres vs 4% de los hombres y trombocitopenia de grado 4 en el 8% de las mujeres vs 3% de los sujetos varones en el primer ciclo de terapia. En un estudio con 288 sujetos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, se produjo neutropenia de grado 4 en el 3% de las mujeres. vs 0% de los hombres y trombocitopenia de grado 4 en el 1% de las mujeres vs 0% de hombres en el primer ciclo de tratamiento.
Población pediátrica
Se estudió TMZ Oral en pacientes pediátricos (edades 3-18 años) con glioma de tronco encefálico reincidente o astrocitoma de alto grado reincidente en un régimen diario administrado durante 5 días cada 28 días. Aunque los datos son limitados, se espera que la tolerancia en niños sea la misma que en adultos. No se ha demostrado la seguridad de TMZ en niños menores de 3 años.
Experiencia postcomercialización
Durante la exposición post-comercialización, se observaron los siguientes efectos adversos graves:
- Cuadro 6. Resumen de acontecimientos notificados con Advecit en el contexto post-comercialización* Infecciones y enfermedades parasitarias* Poco frecuentes: infección por citomegalovirus, reactivación de la infección como citomegalovirus, virus de la hepatitis B, meningoencefalitis herpes (incluyendo casos con desenlace mortal) Enfermedades de la sangre y del sistema linfático Muy raras: pancitopenia persistente, anemia aplásica Neoplasia benigna, maligna y no especificada Muy raras: síndrome mielodisplásico( SMD), neoplasias secundarias, incluyendo leucemia mieloide Trastornos Endocrinos* Ocasionalmente: diabetes insípida Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy raras: neumonía intersticial / neumonitis, fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoria Trastornos hepáticos y biliares* Frecuencia: los valores hepáticos fueron Poco frecuentes: hiperbilirrubinemia, colestasis, hepatitis daño hepático, insuficiencia hepática Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-JohnsonNACIONES€ Incluyendo casos con desenlace mortal
* Frecuencias estimadas en base a estudios clínicos relevantes.
Notificación de sospechas de efectos adversos
Es importante informar de los posibles efectos secundarios después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales sanitarios que comuniquen los posibles efectos adversos a través del sistema de Tarjeta amarilla en el sitio: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Experiencia en ensayos clínicos
En pacientes tratados con TMZ, ya sea en combinación con RT o como mono terapia después de RT en glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico o como mono terapia en pacientes con glioma recurrente o progresivo, los efectos adversos muy frecuentes notificados fueron similares: nauseas, vómitos, estrechamiento, anorexia, cefalea y fatiga. Se notificaron convulsiones con mucha frecuencia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibían mono terapia, y erupción cutánea con mucha frecuencia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico que recibían TMZ simultáneamente con RT y también en mono terapia, y con frecuencia en gliomas reincidentes. La mayoría de los eventos adversos hematológicos se han notificado con frecuencia o muy frecuentemente en ambas indicaciones (tablas 4 y 5), la frecuencia de los hallazgos de laboratorio de grado 3-4 se presenta de acuerdo con cada tabla
En las tablas, las reacciones adversas se clasifican según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Grupos de frecuencia se definen de acuerdo a la siguiente Convención: Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, < 1/10), poco frecuentes (>1/1. 000 a < 1/100), Raras (>1/10,000 -<1/1,000), Muy raras (<1/10. 000). Dentro de cada grupo de frecuencia a los efectos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad.
Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico
La tabla 4 proporciona las reacciones adversas surgidas durante el tratamiento en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico durante la fase concomitante y en monoterapia del tratamiento.
- Cuadro 4. Acontecimientos relacionados con el tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico Clasificación de órganos y sistemas TMZ que acompaña a la RT n = 288 * TMZ en monoterapia N = 224 Infecciones y enfermedades parasitarias En común: infección, Herpes simple, infección de heridas, faringitis, infección por candidiasis oral candidiasis oral Poco frecuentes: Herpes simple, herpes zóster, síntomas pseudogripales Trastornos de la sangre y del sistema linfático En común: neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, neutropenia Febril, trombocitopenia, anemia, leucopenia Poco frecuentes: neutropenia febril, anemia, linfopenia, petequias Trastornos Endocrinos Poco Frecuentes: Cushingoid Cushingoid Trastornos metabólicos y nutricionales Muy frecuentes: anorexia nerviosa Frecuentes: hiperglucemia, pérdida de peso, pérdida de peso Poco frecuentes: hipopotasemia, aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de peso hiperglucemia, aumento de peso Trastornos Psiquiátricos Comunes: ansiedad, labilidad emocional, insomnio, ansiedad, depresión, labilidad emocional, insomnio Ocasionalmente: agitación, apatía, trastorno conductual, depresión, alucinaciones alucinaciones, amnesia Enfermedades del sistema nervioso Muy frecuentes: cefalea calambres, cefalea Juntos: convulsiones, pérdida de conciencia, somnolencia, afasia, trastornos del equilibrio, mareos, confusión, problemas de memoria, problemas de concentración, neuropatía, parestesia, trastorno del habla, temblor, hemiparesia, afasia, trastornos del equilibrio, somnolencia, confusión, mareos, trastornos de la memoria, trastornos de la concentración, disfasia, trastorno neurológico (nos), neuropatía, neuropatía periférica, parestesia, trastorno del habla, temblor Poco frecuentes: estado epiléptico, trastorno extra-pyramidal, hemiparesia, ataxia, trastornos cognitivos, disfasia, alteración de la marcha, hiperestesia, hipoestesia ,trastorno neurológico (NOS), neuropatía periférica, hemiplejia, ataxia, incoordinación, alteración de la marcha, hiperestesia, trastornos sensoriales Enfermedad ocular Frecuentes: visión borrosa defecto del campo visual, visión borrosa, diplopía Poco frecuentes: hemianopía, disminución de la agudeza visual, alteración visual, defecto del campo visual, dolor ocular disminución de la agudeza Visual, dolor ocular, sequía ocular Trastornos del oído y del laberinto En común: deterioro de la audición, deterioro de la audición, tinnitus Poco frecuentes: otitis media, tinnitus, hiperacusia, dolor de oído sordera, vértigo, dolor de oído Trastornos Cardiacos Poco Frecuentes: Palpitaciones Enfermedad Vascular En común: sangrado, edema, edema, sangrado de piernas, trombosis venosa profunda, edema, pierna Poco frecuentes: hemorragia Cerebral, presión arterial alta embolia pulmonar, edema pulmonar, edema periférico Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: disnea, tos, disnea, tos Poco frecuentes: neumonía, infección del tracto respiratorio superior, congestión nasal neumonía, sinusitis, infección del tracto respiratorio superior, bronquitis Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: estreñimiento, náuseas, vómitos estreñimiento, náuseas, vómitos En Común: La Estomatitis, Diarrea, Dolor Abdominal, Dispepsia, Disfagia, Estomatitis, Diarrea, Dispepsia, Disfagia, Sequía De Boca Poco frecuentes: flatulencia, incontinencia fecal, trastornos gastrointestinales (NOS), gastroenteritis, hemorroides Piel y tejido subcutáneo Muy frecuentes: erupción, alopecia erupción, alopecia En común: Dermatitis, piel seca, eritema, prurito, piel Seca, prurito Poco frecuentes: descamación de la piel, reacción de photo sensibilidad, pigmentación abnormal eritema, pigmentación abnormal, aumento de la sudoración Enfermedades del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo Frecuentes: debilidad muscular, Artralgia, debilidad muscular, artralgia, dolor musculoesquelético, mialgia Poco Frecuentes: Miopatía, Dolor De Espalda, Dolor Musculoesquelético, Mialgia, Miopatía, Dolor De Espalda Enfermedades de los riñones y del tracto urinario Juntos: Frecuencia De Micción, Incontinencia Urinaria, Incontinencia Urinaria Poco Frecuentes: Disuria Enfermedades del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: impotencia sangrado Vaginal, menorragia, amenorrea, vaginitis, dolor torácico Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy Frecuentes: Frecuentes: reacción Alérgica, fiebre, lesión por radiación, la cara, edema, dolor, alteración del gusto, reacción Alérgica, fiebre, lesión por radiación, dolor, alteración del gusto Poco frecuentes: ""astenia, rubefacción, sofocos, trastorno agravado, distensiones, decoloración de la lengua, parosmia, sed""astenia, edema facial, dolor, trastorno agravado, distensiones, trastorno dental Untersuchungen Frecuencia: OLD elevada, OLD elevada Ocasionalmente: aumento de enzimas hepáticas, aumento de gamma-GT, aumento de AST* Un paciente que fue Aleatorio únicamente al brazo de RT recibió TMZ RT.
Resultados de laboratorio
Se ha observado mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), conocida como toxicidad limitante de la dosis para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluido TMZ. Cuando se combinaron anormalidades de laboratorio y acontecimientos adversos en las fases de tratamiento concomitante y en mono terapia, se observaron anormalidades de neutrófilos de grado 3 ó 4, incluyendo acontecimientos neutropénicos, en el 8% de los pacientes. Se observaron anomalías plaquetarias de grado 3 o grado 4, incluyendo acontecimientos trombocitopénicos, en el 14% de los pacientes que recibieron TMZ.
glioma maligno recurrente o progresivo
En los ensayos clínicos, las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más frecuentes fueron trastornos gastrointestinales, en particular náuseas (43%) y vómitos (36%). Estas reacciones fueron normalmente de grado 1 ó 2 (0-5 episodios de vómitos en 24 horas) y se autolimitaron o se controlaron fácilmente con el tratamiento antiemético estándar. La incidencia de náuseas y vómitos graves fue del 4%.
La tabla 5 muestra las reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos en gliomas malignos recurrentes o progresivos y después de la comercialización de advecit.
- Cuadro 5. Reacciones adversas en pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo Infecciones e infestaciones Raras: infecciones oportunistas, incluyendo PCP Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes: neutropenia o linfopenia (grado 3-4), trombocitopenia (grado 3-4) Poco Frecuentes: Pancitopenia, Anemia (Grado 3-4), Leucopenia Trastornos metabólicos y nutricionales Muy Frecuentes: Anorexia Juntos: perder peso Enfermedades del sistema nervioso Muy Frecuentes: Cefalea Frecuencia: somnolencia, mareo, parestesia Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuencia: Disnea Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: vómitos, náuseas, estrechamiento Frecuentes: diarrea, dolor abdominal, dispepsia Piel y tejido subcutáneo Frecuentes: erupción, prurito, alopecia Muy raras: eritema multiforme, eritrodermia, urticaria, exantema Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: Frecuencia: fiebre, astenia, fatiga, malestar, dolor, alteración del gusto Muy raras: reacciones Alérgicas, incluyendo anafilaxia, angioedemaResultados de laboratorio
Se produjo trombocitopenia y neutropenia de grado 3 ó 4 en el 19% y el 17% de los pacientes tratados por glioma maligno. Esto dio lugar a hospitalización y / o interrupción de TMZ en el 8% y la mielosupresión fue predecible (generalmente dentro de los primeros ciclos, con el nadir entre el día 21 y el día 28), y la recuperación fue rápida, generalmente en 1-2 semanas. No se observó evidencia de mielosupresión acumulada. La presencia de trombocitopenia puede aumentar el riesgo de hemorragia, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede aumentar el riesgo de infección.
Género
En un análisis farmacocinético poblacional de la experiencia clínica, había 101 mujeres y 169 hombres en los que se disponía del nadir de recuento de neutrófilos, y 110 mujeres y 174 hombres en los que se disponía del nadir de recuento de plaquetas. Hubo tasas más altas de neutropenia de grado 4 (ran < 0.5 x 109/ l), 12 % vs 5%, y trombocitopenia (< 20 x 109/ l), 9 % vs 3%, en mujeres vs Hombres en el primer ciclo de terapia. En un conjunto de datos de glioma recurrente de 400 temas, se produjo neutropenia de grado 4 en el 8% de las mujeres vs 4% de los hombres y trombocitopenia de grado 4 en el 8% de las mujeres vs 3% de los sujetos varones en el primer ciclo de terapia. En un estudio con 288 sujetos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, se produjo neutropenia de grado 4 en el 3% de las mujeres. vs 0% de los hombres y trombocitopenia de grado 4 en el 1% de las mujeres vs 0% de hombres en el primer ciclo de tratamiento.
Población pediátrica
Se estudió TMZ Oral en pacientes pediátricos (edades 3-18 años) con glioma de tronco encefálico reincidente o astrocitoma de alto grado reincidente en un régimen diario administrado durante 5 días cada 28 días. Aunque los datos son limitados, se espera que la tolerancia en niños sea la misma que en adultos. No se ha demostrado la seguridad de TMZ en niños menores de 3 años.
Experiencia postcomercialización
Durante la exposición post-comercialización, se observaron los siguientes efectos adversos graves:
Cuadro 6 Resumen de los acontecimientos notificados con temozolomide en la fase postcomercialización Infecciones y enfermedades parasitarias* Poco frecuentes: infección por citomegalovirus, infección, reactivación, como citomegalovirus , virus de la hepatitis B€, meningoencefalitis herpética Enfermedades de la sangre y del sistema linfático Muy raras: pancitopenia persistente, anemia aplásica Neoplasia benigna, maligna y no especificada Muy raras: síndrome mielodisplásico( SMD), neoplasias secundarias, incluyendo leucemia mieloide Trastornos Endocrinos* Ocasionalmente: diabetes insípida Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy raras: neumonía intersticial / neumonitis, fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoria Trastornos hepáticos y biliares* Frecuencia: los valores hepáticos fueron Poco frecuentes: hiperbilirrubinemia, colestasis, hepatitis, daño hepático, insuficiencia hepática Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy raras: necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-JohnsonNACIONES€ Incluyendo casos con desenlace mortal
* Frecuencias estimadas en base a estudios clínicos relevantes.
Notificación de sospechas de efectos adversos
Es importante informar de los posibles efectos secundarios después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales sanitarios que notifiquen los posibles efectos adversos a través del sistema de notificación de Tarjeta amarilla: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Dosis de 500, 750, 1000 y 1250 mg / m2 (Dosis Total por ciclo durante 5 días) se evaluaron clínicamente en pacientes. La toxicidad limitante de la dosis R
Dosis de 500, 750, 1000 y 1250 mg / m2 (Dosis Total por ciclo durante 5 días) se evaluaron clínicamente en pacientes. La toxicidad limitante de la dosis R
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, otros agentes alquilantes, código ATC: L01A X03.
Mecanismo de acción
Un triazeno, que a pH fisiológico es una conversión química rápida en el monometil triazeno imidazole carboxamida activa (MTIC) corre a través de Advecit it. Se cree que la citotoxicidad de MTIC es debido principalmente a la Alquiler en el O6 - posición de la guanina, por lo que una alquiler adicional también está presente en el N7 la posición se produce. Se cree que las lesiones citotóxicas que se desarrollan más tarde implican una reparación aberrante del aducto metílico.
Eficacia clínica y seguridad
Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico
Un total de 573 pacientes fueron aleatorizados a TMZ RT (n=287) o RT sola (n=286). Los pacientes del brazo de TMZ RT recibieron TMZ concurrente (75 mg / m2) una vez al día, desde el primer día de RT hasta el último día de RT, durante 42 días (con un máximo de 49 días). TMZ en monoterapia (150-200 mg / m2) en los días 1-5 de cada ciclo de 28 días durante un máximo de 6 ciclos, comenzando 4 semanas después del final de la RT. Pneumocystis jiroveciise requirió profilaxis de la neumonía (PCP) durante la RT y el tratamiento combinado con TMZ.
TMZ se administró como terapia de recuperación en la fase de seguimiento en 161 pacientes de los 282 (57 %) del brazo único de RT y en 62 pacientes de los 277 (22 %) del brazo de TMZ RT.
El hazard ratio (HR) para la supervivencia global fue de 1.59 (IC 95% para HR=1.33-1.91) con un rango logarítmico de p < 0.0001 a favor del brazo de TMZ. La probabilidad estimada de supervivencia de 2 años o más (26 % vs 10%) es mayor para el brazo RT TMZ. La adición de TMZ concomitante a la RT, seguida de TMZ en monoterapia en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, mostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global (SG) en comparación con la RT sola (figura 1).
Figura 1 curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global (población por intención de tratar)
Los resultados del estudio no fueron consistentes en el subgrupo de pacientes con bajo estado funcional (OMS PS=2, n=70), con supervivencia global y tiempo hasta la progresión similares en ambos brazos.
Sin embargo, no parece existir ningún riesgo inaceptable en este grupo de pacientes.
glioma maligno recurrente o progresivo
Los datos de eficacia clínica en pacientes con glioblastoma multiforme (estado funcional de Karnofsky [KPS] > 70), progresivo o recurrente después de cirugía y RT, se basaron en dos ensayos clínicos con TMZ orally. Uno fue un estudio no comparativo en 138 pacientes (29% recibieron quimioterapia previa) y el otro fue un ensayo aleatorio controlado activamente con TMZ vs procarbazina en un total de 225 pacientes (el 67% recibió tratamiento previo con quimioterapia basada en nitrosourea). En ambos estudios, la variable principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión (SLP) definida por RMN o deterioro neurológico. En el estudio no comparativo, la SLP a los 6 meses fue del 19%, la mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 2,1 meses y la mediana de la supervivencia global fue de 5,4 meses. La tasa de respuesta objetiva (tro) basada en las resonancias magnéticas fue del 8 %.
En el ensayo aleatorizado controlado activamente, la SLP fue significativamente mayor para TMZ que para procarbazina a los 6 meses (21 % vs 8%, respectivamente, chi-cuadrado p = 0.008), con mediana de SLP de 2,89 y la mediana de supervivencia fue de 7,34 y 5,66 meses para TMZ y procarbazina (log-rank p=0,33). Después de 6 meses, la proporción de pacientes sobrevivientes en el brazo de TMZ fue significativamente mayor (60 %) que en el brazo de procarbazina (44%) (chi-cuadrado p=0 019). En pacientes con quimioterapia previa se indicó un beneficio en pacientes con un kps > 80.
Datos sobre el tiempo hasta el deterioro del estado neurológico de los beneficiarios TMZ en comparación con procarbazina, así como datos sobre el tiempo hasta el deterioro del estado funcional (aceptación en un KPS de < 70 o una disminución de al menos 30 puntos). La mediana del tiempo hasta la progresión de estas variables varió de 0, 7, 2, 1 meses más para TMZ que para procarbazina (rango logarítmico p = < 0,01 a 0,03).
Astrocitoma anaplásico reincidente ante
En un ensayo multicéntrico, prospectivo de fase II, que evaluó la seguridad y eficacia de TMZ oral en el tratamiento de pacientes con astrocitoma anaplásico en la primera recaída, la SLP a 6 meses fue de 46 %. La mediana de SLP fue de 5.4 Meses. La mediana de la supervivencia global fue de 14.6 Meses. La tasa de respuesta basada en la evaluación del Evaluador central fue del 35% (13 RC y 43 RP) para la población por intención de tratar (ITT), n = 162. Se notificó una enfermedad estable en 43 pacientes. La supervivencia libre de eventos a los 6 meses para la población ITT fue del 44% con una supervivencia media libre de eventos de 4.6 meses, que fue similar a los resultados de supervivencia libre de progresión. Para la población histológica elegible, los resultados de eficacia fueron similares. Lograr una respuesta objetiva radiológica O mantener un Estado Libre de progreso se asoció fuertemente con el mantenimiento o la mejora de la calidad de vida
Población pediátrica
Se estudió TMZ Oral en pacientes pediátricos (edades 3-18 años) con glioma de tronco encefálico reincidente o astrocitoma de alto grado reincidente en un régimen diario administrado durante 5 días cada 28 días. La tolerancia a TMZ es similar a la de los adultos.
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos-otros agentes alquilantes, código ATC: L01A X03
Mecanismo de acción
Temozolomida es un triazeno, que a pH fisiológico es una conversión química rápida en el monometil triazeno imidazole carboxamida activa (MTIC) corre a través. Se cree que la citotoxicidad de MTIC es debido principalmente a la Alquiler en el O6 - posición de la guanina, por lo que una alquiler adicional también está presente en el N7 la posición se produce. Se cree que las lesiones citotóxicas que se desarrollan más tarde implican una reparación aberrante del aducto metílico.
Eficacia clínica y seguridad
Glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico
Un total de 573 pacientes fueron aleatorizados a TMZ RT (n=287) o RT sola (n=286). Los pacientes del brazo de TMZ RT recibieron TMZ concurrente (75 mg / m2) una vez al día, desde el primer día de RT hasta el último día de RT, durante 42 días (con un máximo de 49 días). TMZ en monoterapia (150-200 mg / m2) en los días 1 - 5 de cada ciclo de 28 días durante un máximo de 6 ciclos, comenzando 4 semanas después del final de la RT. los pacientes del brazo control recibieron sólo RT. Pneumocystis jirovecii se requirió profilaxis de la neumonía (PCP) durante la RT y el tratamiento combinado con TMZ.
TMZ se administró como terapia de recuperación en la fase de seguimiento en 161 pacientes de los 282 (57 %) del brazo único de RT y en 62 pacientes de los 277 (22 %) del brazo de TMZ RT.
El hazard ratio (HR) para la supervivencia global fue de 1.59 (IC 95% para HR=1.33 -1.91) con un rango logarítmico de p < 0.0001 a favor del brazo de TMZ. La probabilidad estimada de supervivencia de 2 años o más (26 % vs 10%) es mayor para el brazo RT TMZ. La adición de TMZ concomitante a la RT, seguida de TMZ en monoterapia en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico, mostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global (SG) en comparación con la RT sola (figura 1).
Figura 1 curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global (población por intención de tratar)
Los resultados del estudio no fueron consistentes en el subgrupo de pacientes con bajo estado funcional (OMS PS=2, n=70), con supervivencia global y tiempo hasta la progresión similares en ambos brazos. Sin embargo, no parece existir ningún riesgo inaceptable en este grupo de pacientes.
glioma maligno recurrente o progresivo
Los datos de eficacia clínica en pacientes con glioblastoma multiforme (estado funcional de Karnofsky [KPS] > 70), progresivo o recurrente después de cirugía y RT, se basaron en dos ensayos clínicos con TMZ orally. Uno fue un estudio no comparativo en 138 pacientes (29% recibieron quimioterapia previa) y el otro fue un ensayo aleatorio controlado activamente con TMZ vs procarbazina en un total de 225 pacientes (el 67% recibió tratamiento previo con quimioterapia basada en nitrosourea). En ambos estudios, la variable principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión (SLP) definida por RMN o deterioro neurológico. En el estudio no comparativo, la SLP a los 6 meses fue del 19%, la media de supervivencia libre de progresión fue de 2,1 meses y la media de supervivencia global fue de 5,4 meses. La tasa de respuesta objetiva (tro) basada en las resonancias magnéticas fue del 8 %.
En el ensayo aleatorizado controlado activamente, la SLP fue significativamente mayor para TMZ que para procarbazina a los 6 meses (21 % vs 8%, respectivamente, chi-cuadrado p = 0.008), con mediana de SLP de 2,89 y la mediana de supervivencia fue de 7,34 y 5,66 meses para TMZ y procarbazina (log-rank p = 0,33). Después de 6 meses, la proporción de pacientes sobrevivientes en el brazo de TMZ fue significativamente mayor (60 %) que en el brazo de procarbazina (44%) (chi-cuadrado p = 0 019). En pacientes con quimioterapia previa se indicó un beneficio en pacientes con un kps > 80.
Datos sobre el tiempo hasta el deterioro del estado neurológico de los beneficiarios TMZ en comparación con procarbazina, así como datos sobre el tiempo hasta el deterioro del estado funcional (aceptación en un KPS de < 70 o una disminución de al menos 30 puntos). La mediana del tiempo hasta la progresión de estas variables varió de 0, 7, 2, 1 meses más para TMZ que para procarbazina (rango logarítmico p = < 0,01 a 0,03).
Astrocitoma anaplásico reincidente ante
En un ensayo multicéntrico, prospectivo de fase II, que evaluó la seguridad y eficacia de TMZ oral en el tratamiento de pacientes con astrocitoma anaplásico en la primera recaída, la SLP a 6 meses fue de 46 %. La mediana de SLP fue de 5.4 Meses. La mediana de la supervivencia global fue de 14.6 Meses. La tasa de respuesta basada en la evaluación del Evaluador central fue del 35% (13 RC y 43 RP) para la población por intención de tratar (ITT), n = 162. Se notificó una enfermedad estable en 43 pacientes. La supervivencia libre de eventos a los 6 meses para la población ITT fue del 44% con una supervivencia media libre de eventos de 4.6 meses, que fue similar a los resultados de supervivencia libre de progresión. Para la población histológica elegible, los resultados de eficacia fueron similares. Lograr una respuesta objetiva radiológica O mantener un Estado Libre de progreso se asoció fuertemente con el mantenimiento o la mejora de la calidad de vida
Población pediátrica
Se estudió TMZ Oral en pacientes pediátricos (edades 3-18 años) con glioma de tronco encefálico reincidente o astrocitoma de alto grado reincidente en un régimen diario administrado durante 5 días cada 28 días. La tolerancia a TMZ es similar a la de los adultos.
TMZ se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico principalmente a las especies activas 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC)). MTIC se hidroliza espontáneamente a 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), un intermedio conocido en la biosíntesis de purinas y ácidos nucleicos, y a metilhidracina, que se cree que es la especie alquilante activa. Se cree que la citotoxicidad de MTIC se debe principalmente a la Alquiler del ADN, principalmente en las posiciones O6 y N7 de Guanine. En relación con el AUC de TMZ, la exposición a MTIC y AIC es de ~ 2,4% y 23%, respectivamente. In vivo fue la t1 / 2 de MTIC similar a la de TMZ, 1,8 horas..
Absorción
Tras la administración oral a pacientes adultos, TMZ se absorbe rápidamente, alcanzándose las concentraciones máximas tan solo 20 minutos después de la administración (tiempo medio entre 0,5 y 1,5 horas). Después de la administración oral de 14TMZ marcado con C fue la excreción fecal media de 14C más de 7 días después de la dosis 0,8%, lo que indica una absorción completa.
Distribución
TMZ muestra una baja unión a proteínas (10% a 20%) y, por lo tanto, no se espera que interactúe con sustancias altamente unidas a proteínas.
Los estudios PET en humanos y los datos preclínicos sugieren que TMZ cruza rápidamente la barrera hematoencefálica y está presente en el líquido cefalorraquídeo. La penetración del LCR se confirmó en un paciente, la exposición al LCR basada en el AUC de TMZ fue de aproximadamente el 30% de la plasmática, lo que es consistente con los datos en animales.
Erradicación
La vida media (t1/2) en plasma, la vía principal de14 La c-eliminación es el riñón. Después de la administración oral, aproximadamente el 5% al 10% de la dosis se recupera inalterada en la orina durante 24 horas y el resto se excreta en forma de ácido advecitico, 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC) o metabolitos polar no identificados.
Las concentraciones plasmáticas aumentan de forma dosis-dependiente. El aclaramiento plasmático, el volumen de distribución y la semivida son independientes de la dosis.
Poblaciones Especiales
El análisis de la farmacocinética poblacional de TMZ reveló que el aclaramiento plasmático de TMZ fue independiente de la edad, la función renal, o el consumo de tabaco. En un estudio farmacocinético separado, los perfiles farmacocinéticos plasmáticos en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada fueron similares a los observados en pacientes con función hepática normal.
Los pacientes pediátricos tuvieron un AUC más alto que los pacientes adultos, pero la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 1.000 mg / m2 por ciclo tanto en niños como en adultos.
TMZ se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico principalmente a las especies activas 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4-carboxamida (MTIC)). MTIC se hidroliza espontáneamente a 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), un intermedio conocido en la biosíntesis de purinas y ácidos nucleicos, y a metilhidracina, que se cree que es la especie alquilante activa. Se cree que la citotoxicidad de MTIC se debe principalmente a la Alquiler del ADN, principalmente en las posiciones O6 y N7 de Guanine. En relación con el AUC de TMZ, la exposición a MTIC y AIC es de ~ 2,4% y 23%, respectivamente. In vivo era la t1/2 de MTIC similar a la de TMZ, 1,8 horas..
Absorción
Tras la administración oral a pacientes adultos, TMZ se absorbe rápidamente, alcanzándose las concentraciones máximas tan solo 20 minutos después de la administración (tiempo medio entre 0,5 y 1,5 horas). Después de la administración oral de 14TMZ marcado con C fue la excreción fecal media de 14C más de 7 días después de la dosis 0,8%, lo que indica una absorción completa.
Distribución
TMZ muestra una baja unión a proteínas (10% a 20%) y, por lo tanto, no se espera que interactúe con sustancias altamente unidas a proteínas.
Los estudios PET en humanos y los datos preclínicos sugieren que TMZ cruza rápidamente la barrera hematoencefálica y está presente en el líquido cefalorraquídeo. La penetración del LCR se confirmó en un paciente, la exposición al LCR basada en el AUC de TMZ fue de aproximadamente el 30% de la plasmática, lo que es consistente con los datos en animales.
Erradicación
La vida media (t1/2) en plasma, la vía principal de14 La c-eliminación es el riñón. Tras la administración oral, aproximadamente el 5% al 10% de la dosis se recupera inalterada en la orina durante 24 horas y el resto se excreta en forma de ácido temozolómico, 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC) o metabolitos polar no identificados.
Las concentraciones plasmáticas aumentan de forma dosis-dependiente. El aclaramiento plasmático, el volumen de distribución y la semivida son independientes de la dosis.
Poblaciones Especiales
El análisis de la farmacocinética poblacional de TMZ reveló que el aclaramiento plasmático de TMZ fue independiente de la edad, la función renal, o el consumo de tabaco. En un estudio farmacocinético separado, los perfiles farmacocinéticos plasmáticos en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada fueron similares a los observados en pacientes con función hepática normal.
Los pacientes pediátricos tuvieron un AUC más alto que los pacientes adultos, pero la dosis máxima tolerada (DMT) fue de 1.000 mg / m2 por ciclo tanto en niños como en adultos.
No procede.
las cápsulas no deben abrirse. Si una cápsula está dañada, debe evitarse el contacto del contenido de polvo con la piel o las mucosas. Si Advecit SUN entra en contacto con la piel o la membrana mucosa, debe lavarse inmediatamente y a fondo con agua y jabón.
Se debe aconsejar a los pacientes que mantengan las cápsulas fuera de la vista y del alcance de los niños, preferentemente en un armario cerrado con llave. La ingestión Accidental puede ser mortal para los niños.
medicamento o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
las cápsulas no deben abrirse. Si una cápsula está dañada, debe evitarse el contacto del contenido de polvo con la piel o las mucosas. Si advecit entra en contacto con la piel o la membrana mucosa, debe lavarse inmediatamente y a fondo con agua y jabón.
Se debe aconsejar a los pacientes que mantengan las cápsulas fuera de la vista y del alcance de los niños, preferentemente en un armario cerrado con llave. La ingestión Accidental puede ser mortal para los niños.
medicamento o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
