Temo

Pautas recomendadas para la modificación de dosis y dosis

La dosis recomendada para TEMODAR como infusión intravenosa durante 90 minutos es la misma que para la formulación de la cápsula oral. La bioequivalencia se ha establecido solo cuando se administró TEMODAR para inyección durante 90 minutos. La dosis de TEMODAR debe ajustarse de acuerdo con los recuentos de neutrófilos y plaquetas nadir en el ciclo anterior y los recuentos de neutrófilos y plaquetas al momento de iniciar el siguiente ciclo. Para cálculos de dosificación TEMODAR basados en el área de superficie corporal (BSA), ver Tabla 5 Para combinaciones de cápsulas sugeridas en una dosis diaria ver. Tabla 6.

Pacientes con glioma de alto grado recién diagnosticado

Fase concomitante

TEMODAR se administra a 75 mg / m² diariamente durante 42 días concomitante con radioterapia focal (60 Gy administrados en 30 fracciones) seguido de mantenimiento TEMODAR durante 6 ciclos. La RT focal incluye el lecho tumoral o el sitio de resección con un margen de 2 a 3 cm. No se recomiendan reducciones de dosis durante la fase concomitante; sin embargo, pueden ocurrir interrupciones de dosis o interrupción debido a la toxicidad. La dosis de TEMODAR debe continuarse durante el período concomitante de 42 días hasta 49 días si se cumplen todas las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1.5 x 10⁹/ L, recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 10⁹/ L, toxicidad no hematológica de criterios de toxicidad comunes (CTC) menor o igual al Grado 1 (excepto alopecia, náuseas y vómitos). Durante el tratamiento, se debe obtener un recuento sanguíneo completo semanalmente. La dosificación de temozolomida debe interrumpirse o suspenderse durante la fase concomitante de acuerdo con los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica como se indica en Tabla 1. Neumocystis se requiere profilaxis de neumonía (PCP) durante la administración concomitante de TEMODAR y radioterapia, y debe continuarse en pacientes que desarrollan linfocitopenia hasta la recuperación de linfocitopenia (grado CTC menor o igual a 1).

TABLA 1: Interrupción o interrupción de la dosis de temozolomida Durante la radioterapia concomitante y la temozolomida

Fase de mantenimiento

Ciclo 1: Cuatro semanas después de completar la fase TEMODAR + RT, TEMODAR se administra durante 6 ciclos adicionales de tratamiento de mantenimiento. La dosis en el ciclo 1 (mantenimiento) es de 150 mg / m² una vez al día durante 5 días seguido de 23 días sin tratamiento.

Ciclos 2-6 : Al comienzo del ciclo 2, la dosis se puede aumentar a 200 mg / m², si la toxicidad no hematológica de CTC para el Ciclo 1 es de grado menor o igual a 2 (excepto alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) es mayor o igual a 1.5 x 10⁹/ L, y el recuento de plaquetas es mayor o igual a 100 x 10⁹/L. La dosis permanece a 200 mg / m² por día durante los primeros 5 días de cada ciclo posterior, excepto si se produce toxicidad. Si la dosis no se intensificó en el Ciclo 2, la escalada no debe realizarse en ciclos posteriores.

Reducción de dosis o interrupción durante el mantenimiento: Las reducciones de dosis durante la fase de mantenimiento deben aplicarse de acuerdo con Tablas 2 y 3.

Durante el tratamiento, se debe obtener un recuento sanguíneo completo el día 22 (21 días después de la primera dosis de TEMODAR) o dentro de las 48 horas de ese día, y semanalmente hasta que el ANC esté por encima de 1.5 x 10⁹/ L (1500 / μL) y el recuento de plaquetas supera los 100 x 10⁹/ L (100,000 / μL). El siguiente ciclo de TEMODAR no debe iniciarse hasta que el ANC y el recuento de plaquetas excedan estos niveles. Las reducciones de dosis durante el próximo ciclo deben basarse en los recuentos sanguíneos más bajos y la peor toxicidad no hematológica durante el ciclo anterior. Las reducciones o discontinuaciones de dosis durante la fase de mantenimiento deben aplicarse de acuerdo con las Tablas 2 y 3.

TABLA 2: Niveles de dosis de temozolomida para el tratamiento de mantenimiento

TABLA 3: Reducción o interrupción de la dosis de temozolomida durante el tratamiento de mantenimiento

Pacientes con astrocitoma anaplásico refractario

Para adultos, la dosis inicial es de 150 mg / m² una vez al día durante 5 días consecutivos por ciclo de tratamiento de 28 días. Para pacientes adultos, si tanto el nadir como el día de dosificación (Día 29, Día 1 del siguiente ciclo), el ANC es mayor o igual a 1.5 x 10⁹/ L (1500 / μL) y tanto el nadir como el día 29, día 1 del próximo ciclo, los recuentos de plaquetas son mayores o iguales a 100 x 10⁹/ L (100,000 / μL), la dosis de TEMODAR puede aumentarse a 200 mg / m²/ día durante 5 días consecutivos por ciclo de tratamiento de 28 días. Durante el tratamiento, se debe obtener un recuento sanguíneo completo el día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas de ese día, y semanalmente hasta que el ANC esté por encima de 1.5 x 10⁹/ L (1500 / μL) y el recuento de plaquetas supera los 100 x 10⁹/ L (100,000 / μL). El siguiente ciclo de TEMODAR no debe iniciarse hasta que el ANC y el recuento de plaquetas excedan estos niveles. Si el ANC cae a menos de 1.0 x 10⁹/ L (1000 / μL) o el recuento de plaquetas es inferior a 50 x 10⁹/ L (50,000 / μL) durante cualquier ciclo, el siguiente ciclo debe reducirse en 50 mg / m², pero no por debajo de 100 mg / m², la dosis más baja recomendada (ver Tabla 4). La terapia con TEMODAR puede continuar hasta la progresión de la enfermedad. En el ensayo clínico, el tratamiento podría continuar durante un máximo de 2 años, pero no se conoce la duración óptima de la terapia.

TABLA 4: Tabla de modificación de dosis

TABLA 5: Cálculos de dosis diaria por área de superficie corporal (BSA)

TABLA 6: Combinaciones de cápsulas sugeridas según la dosis diaria en adultos

Preparación y Administración

Cápsulas TEMODARES

En ensayos clínicos, TEMODAR se administró en condiciones de ayuno y no ayuno; sin embargo, la absorción se ve afectada por los alimentos y se recomienda la consistencia de la administración con respecto a los alimentos. No hay restricciones dietéticas con TEMODAR. Para reducir las náuseas y los vómitos, se debe tomar TEMODAR con el estómago vacío. Se puede aconsejar a la administración antes de acostarse. La terapia antiemética puede administrarse antes y / o después de la administración de TEMODAR

TEMODAR (temozolomida) Las cápsulas no deben abrirse ni masticarse. Deben tragarse enteros con un vaso de agua.

Si las cápsulas se abren o dañan accidentalmente, se deben tomar precauciones para evitar la inhalación o el contacto con la piel o las membranas mucosas.

TEMODAR para inyección

Cada vial de TEMODAR para inyección contiene polvo liofilizado de temozolomida estéril y sin pirógenos. Cuando se reconstituye con 41 ml de agua estéril para inyección, la solución resultante contendrá 2,5 mg / ml de temozolomida. Lleve el vial a temperatura ambiente antes de la reconstitución con agua estéril para inyección. Los viales deben girarse suavemente y no agitarse. Los viales deben inspeccionarse y no debe usarse ningún vial que contenga partículas visibles. No diluya aún más la solución reconstituida. Después de la reconstitución, almacenar a temperatura ambiente (25 ° C [77 ° F]). El producto reconstituido debe usarse dentro de las 14 horas, incluido el tiempo de infusión.

Usando una técnica aséptica, retire hasta 40 ml de cada vial para compensar la dosis total en función de Tabla 5 arriba y transferir a una bolsa de infusión vacía de 250 ml {2}. TEMODAR para inyección debe infundirse por vía intravenosa utilizando una bomba durante un período de 90 minutos. TEMODAR para inyección debe administrarse solo mediante infusión intravenosa. Enjuague las líneas antes y después de cada infusión de TEMODAR.

TEMODAR para inyección puede administrarse en la misma línea intravenosa con inyección de cloruro de sodio al 0.9% solamente.

Debido a que no hay datos disponibles sobre la compatibilidad de TEMODAR para inyección con otras sustancias o aditivos intravenosos, otros medicamentos no deben infundirse simultáneamente a través de la misma línea intravenosa.

EFECTOS ADVERSOS

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Glioblastoma Multiforme recién diagnosticado

Durante la fase concomitante (TEMODAR + radioterapia), las reacciones adversas que incluyen trombocitopenia, náuseas, vómitos, anorexia y estreñimiento fueron más frecuentes en el brazo TEMODAR + RT. La incidencia de otras reacciones adversas fue comparable en los dos brazos. Las reacciones adversas más comunes en la experiencia acumulativa de TEMODAR fueron alopecia, náuseas, vómitos, anorexia, dolor de cabeza y estreñimiento (ver Tabla 7). Cuarenta y nueve por ciento (49%) de los pacientes tratados con TEMODAR informaron una o más reacciones graves o potencialmente mortales, más comúnmente fatiga (13%), convulsiones (6%), dolor de cabeza (5%) y trombocitopenia (5%). En general, el patrón de reacciones durante la fase de mantenimiento fue consistente con el perfil de seguridad conocido de TEMODAR

TABLA 7: Número (%) de pacientes con reacciones adversas: Amenazante para todos y graves / vidas (incidencia del 5% o más)

Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es una toxicidad limitante de la dosis conocida para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluido TEMODAR. Cuando se combinaron anormalidades de laboratorio y reacciones adversas, se observaron anomalías de neutrófilos de grado 3 o grado 4, incluidas reacciones neutropénicas en el 8% de los pacientes, y se observaron anomalías plaquetarias de grado 3 o grado 4, incluidas reacciones trombocitopénicas, en el 14% de los pacientes tratados con TEMODAR .

Astrocitoma anaplásico refractario

Tablas 8 y 9 mostrar la incidencia de reacciones adversas en los 158 pacientes en el estudio de astrocitoma anaplásico para quienes hay datos disponibles. En ausencia de un grupo de control, no está claro en muchos casos si estas reacciones deben atribuirse a la temozolomida o a las afecciones subyacentes de los pacientes, pero las náuseas, los vómitos, la fatiga y los efectos hematológicos parecen estar claramente relacionados con los medicamentos. Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas, vómitos, dolor de cabeza y fatiga. Las reacciones adversas fueron generalmente Criterios de toxicidad común (CTC) NCI de grado 1 o 2 (gravedad leve a moderada) y fueron autolimitadas, con náuseas y vómitos fácilmente controlados con antieméticos. La incidencia de náuseas y vómitos intensos (CTC Grado 3 o 4) fue del 10% y del 6%, respectivamente. La mielosupresión (trombocitopenia y neutropenia) fue la reacción adversa limitante de la dosis. Por lo general, ocurrió dentro de los primeros ciclos de terapia y no fue acumulativo.

La mielosupresión ocurrió al final del ciclo de tratamiento y volvió a la normalidad, en promedio, dentro de los 14 días posteriores a los recuentos de nadir. Los nadires medianos ocurrieron a los 26 días para las plaquetas (rango: 21-40 días) y 28 días para los neutrófilos (rango: 1-44 días). Solo el 14% (22/158) de los pacientes tenían un nadir de neutrófilos y el 20% (32/158) de los pacientes tenían un nadir de plaquetas, lo que puede haber retrasado el inicio del próximo ciclo. Menos del 10% de los pacientes requirieron hospitalización, transfusión de sangre o interrupción de la terapia debido a mielosupresión.

En la experiencia de ensayos clínicos con 110 a 111 mujeres y de 169 a 174 hombres (según las mediciones), hubo tasas más altas de neutropenia de grado 4 (ANC menos de 500 células / μL) y trombocitopenia (menos de 20,000 células / μL) en mujeres que hombres en el primer ciclo de terapia (12% vs. 5% y 9% vs. 3%, respectivamente).

En toda la base de datos de seguridad para la cual existen datos hematológicos (N = 932), el 7% (4/61) y el 9.5% (6/63) de los pacientes mayores de 70 años experimentaron neutropenia o trombocitopenia de grado 4 en el primer ciclo, respectivamente. Para pacientes menores o iguales a 70 años, 7% (62/871) y 5.5% (48/879) experimentaron neutropenia de grado 4 o trombocitopenia en el primer ciclo, respectivamente. También se han informado pancitopenia, leucopenia y anemia.

TABLA 8: Reacciones adversas en el ensayo de astrocitoma anaplásico en adultos (≥ 5%)

TABLA 9: Efectos hematológicos adversos (Grado 3 a 4) en el ensayo de astrocitoma anaplásico en adultos

TEMODAR para inyección administra una dosis equivalente de temozolomida y exposición tanto a temozolomida como a 5- (3-metiltriazen-1il) -imidazol-4-carboxamida (MTIC) como las cápsulas TEMODAR correspondientes. Las reacciones adversas probablemente se relacionaron con el tratamiento que se informaron de los 2 estudios con la formulación intravenosa (n = 35) que no se informaron en estudios que usaban las cápsulas TEMODAR fueron: dolor, irritación, prurito, calor, hinchazón, y eritema en el sitio de infusión, así como las siguientes reacciones adversas: petequias y hematoma.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de TEMODAR. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos dermatológicos : Necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson

Trastornos del sistema inmunitario: Reacciones alérgicas, incluida la anafilaxia. Eritema multiforme, que se resolvió después de la interrupción de TEMODAR y, en algunos casos, recurrió al nuevo desafío.

Trastornos hematopoyéticos : Pancitopenia prolongada, que puede provocar anemia aplásica y resultados fatales.

Trastornos hepatobiliares : Hepatotoxicidad fatal y grave, elevación de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, colestasis y hepatitis.

Infecciones e infestaciones : Pueden ocurrir infecciones oportunistas graves, incluidos algunos casos con resultados fatales, con organismos bacterianos, virales (primarios y reactivados), fúngicos y protozoos.

Trastornos pulmonares: Neumonitis intersticial, neumonitis, alveolitis y fibrosis pulmonar.

Trastornos endocrinos: Diabetes insípida

INTERACCIONES DE DROGAS

Ácido valproico

La administración de ácido valproico disminuye el aclaramiento oral de temozolomida en aproximadamente un 5%. Se desconoce la implicación clínica de este efecto.

Embarazo Categoría D

Ver ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES sección.

TEMODAR puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Cinco días consecutivos de administración oral de temozolomida de 0.38 y 0.75 veces la dosis humana más alta recomendada (75 y 150 mg / m²) en ratas y conejos, respectivamente, durante el período de organogénesis causó numerosas malformaciones de los tejidos blandos externos e internos y el esqueleto en ambas especies. Dosis equivalentes a 0,75 veces la dosis humana más alta recomendada (150 mg / m²) causó embrioletalidad en ratas y conejos como lo indica un aumento de las resorciones. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, se debe informar a la paciente del peligro potencial para un feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas durante la terapia con TEMODAR

Experiencia en ensayos clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Glioblastoma Multiforme recién diagnosticado

Durante la fase concomitante (TEMODAR + radioterapia), las reacciones adversas que incluyen trombocitopenia, náuseas, vómitos, anorexia y estreñimiento fueron más frecuentes en el brazo TEMODAR + RT. La incidencia de otras reacciones adversas fue comparable en los dos brazos. Las reacciones adversas más comunes en la experiencia acumulativa de TEMODAR fueron alopecia, náuseas, vómitos, anorexia, dolor de cabeza y estreñimiento (ver Tabla 7). Cuarenta y nueve por ciento (49%) de los pacientes tratados con TEMODAR informaron una o más reacciones graves o potencialmente mortales, más comúnmente fatiga (13%), convulsiones (6%), dolor de cabeza (5%) y trombocitopenia (5%). En general, el patrón de reacciones durante la fase de mantenimiento fue consistente con el perfil de seguridad conocido de TEMODAR

TABLA 7: Número (%) de pacientes con reacciones adversas: Amenazante para todos y graves / vidas (incidencia del 5% o más)

Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), que es una toxicidad limitante de la dosis conocida para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluido TEMODAR. Cuando se combinaron anormalidades de laboratorio y reacciones adversas, se observaron anomalías de neutrófilos de grado 3 o grado 4, incluidas reacciones neutropénicas en el 8% de los pacientes, y se observaron anomalías plaquetarias de grado 3 o grado 4, incluidas reacciones trombocitopénicas, en el 14% de los pacientes tratados con TEMODAR .

Astrocitoma anaplásico refractario

Tablas 8 y 9 mostrar la incidencia de reacciones adversas en los 158 pacientes en el estudio de astrocitoma anaplásico para quienes hay datos disponibles. En ausencia de un grupo de control, no está claro en muchos casos si estas reacciones deben atribuirse a la temozolomida o a las afecciones subyacentes de los pacientes, pero las náuseas, los vómitos, la fatiga y los efectos hematológicos parecen estar claramente relacionados con los medicamentos. Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas, vómitos, dolor de cabeza y fatiga. Las reacciones adversas fueron generalmente Criterios de toxicidad común (CTC) NCI de grado 1 o 2 (gravedad leve a moderada) y fueron autolimitadas, con náuseas y vómitos fácilmente controlados con antieméticos. La incidencia de náuseas y vómitos intensos (CTC Grado 3 o 4) fue del 10% y del 6%, respectivamente. La mielosupresión (trombocitopenia y neutropenia) fue la reacción adversa limitante de la dosis. Por lo general, ocurrió dentro de los primeros ciclos de terapia y no fue acumulativo.

La mielosupresión ocurrió al final del ciclo de tratamiento y volvió a la normalidad, en promedio, dentro de los 14 días posteriores a los recuentos de nadir. Los nadires medianos ocurrieron a los 26 días para las plaquetas (rango: 21-40 días) y 28 días para los neutrófilos (rango: 1-44 días). Solo el 14% (22/158) de los pacientes tenían un nadir de neutrófilos y el 20% (32/158) de los pacientes tenían un nadir de plaquetas, lo que puede haber retrasado el inicio del próximo ciclo. Menos del 10% de los pacientes requirieron hospitalización, transfusión de sangre o interrupción de la terapia debido a mielosupresión.

En la experiencia de ensayos clínicos con 110 a 111 mujeres y de 169 a 174 hombres (según las mediciones), hubo tasas más altas de neutropenia de grado 4 (ANC menos de 500 células / μL) y trombocitopenia (menos de 20,000 células / μL) en mujeres que hombres en el primer ciclo de terapia (12% vs. 5% y 9% vs. 3%, respectivamente).

En toda la base de datos de seguridad para la cual existen datos hematológicos (N = 932), el 7% (4/61) y el 9.5% (6/63) de los pacientes mayores de 70 años experimentaron neutropenia o trombocitopenia de grado 4 en el primer ciclo, respectivamente. Para pacientes menores o iguales a 70 años, 7% (62/871) y 5.5% (48/879) experimentaron neutropenia de grado 4 o trombocitopenia en el primer ciclo, respectivamente. También se han informado pancitopenia, leucopenia y anemia.

TABLA 8: Reacciones adversas en el ensayo de astrocitoma anaplásico en adultos (≥ 5%)

TABLA 9: Efectos hematológicos adversos (Grado 3 a 4) en el ensayo de astrocitoma anaplásico en adultos

TEMODAR para inyección administra una dosis equivalente de temozolomida y exposición tanto a temozolomida como a 5- (3-metiltriazen-1il) -imidazol-4-carboxamida (MTIC) como las cápsulas TEMODAR correspondientes. Las reacciones adversas probablemente se relacionaron con el tratamiento que se informaron de los 2 estudios con la formulación intravenosa (n = 35) que no se informaron en estudios que usaban las cápsulas TEMODAR fueron: dolor, irritación, prurito, calor, hinchazón, y eritema en el sitio de infusión, así como las siguientes reacciones adversas: petequias y hematoma.

Experiencia de postmarketing

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de TEMODAR. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos dermatológicos : Necrólisis epidérmica tóxica y síndrome de Stevens-Johnson

Trastornos del sistema inmunitario: Reacciones alérgicas, incluida la anafilaxia. Eritema multiforme, que se resolvió después de la interrupción de TEMODAR y, en algunos casos, recurrió al nuevo desafío.

Trastornos hematopoyéticos : Pancitopenia prolongada, que puede provocar anemia aplásica y resultados fatales.

Trastornos hepatobiliares : Hepatotoxicidad fatal y grave, elevación de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, colestasis y hepatitis.

Infecciones e infestaciones : Pueden ocurrir infecciones oportunistas graves, incluidos algunos casos con resultados fatales, con organismos bacterianos, virales (primarios y reactivados), fúngicos y protozoos.

Trastornos pulmonares: Neumonitis intersticial, neumonitis, alveolitis y fibrosis pulmonar.

Trastornos endocrinos: Diabetes insípida

Dosis de 500, 750, 1000 y 1250 mg / m² (dosis total por ciclo durante 5 días) se han evaluado clínicamente en pacientes. La toxicidad limitante de la dosis fue hematológica y se informó con cualquier dosis, pero se espera que sea más grave a dosis más altas. Un paciente tomó una sobredosis de 2000 mg por día durante 5 días y las reacciones adversas notificadas fueron pancitopenia, pirexia, insuficiencia multiorgánica y muerte. Hay informes de pacientes que han tomado más de 5 días de tratamiento (hasta 64 días), con reacciones adversas informadas que incluyen supresión de la médula ósea, que en algunos casos fue grave y prolongada, e infecciones y causaron la muerte. En caso de sobredosis, se necesita una evaluación hematológica. Se deben proporcionar medidas de apoyo según sea necesario.

Absorción

La temozolomida se absorbe rápida y completamente después de la administración oral con una concentración plasmática máxima (Cmáx) lograda en una mediana de Tmáx de 1 hora. Los alimentos reducen la tasa y el grado de absorción de temozolomida. La concentración plasmática máxima media y el AUC disminuyeron en un 32% y un 9%, respectivamente, y la Tmax media aumentó en 2 veces (de 1 a 2.25 horas) cuando se administró temozolomida después de un desayuno rico en grasas modificado.

Un estudio farmacocinético que comparó la temozolomida oral e intravenosa en 19 pacientes con neoplasias primarias del SNC mostró que 150 mg / m² TEMODAR para inyección administrado durante 90 minutos es bioequivalente a 150 mg / m² Cápsulas orales TEMODAR con respecto a la Cmáx y el AUC de temozolomida y MTIC. Después de una infusión intravenosa única de 90 minutos de 150 mg / m², los valores medios geométricos de Cmax para temozolomida y MTIC fueron 7.3 mcg / mL y 276 ng / mL, respectivamente. Después de una dosis oral única de 150 mg / m², los valores medios geométricos de Cmax para temozolomida y MTIC fueron 7.5 mcg / mL y 282 ng / mL, respectivamente. Después de una infusión intravenosa única de 90 minutos de 150 mg / m², los valores medios geométricos de AUC para temozolomida y MTIC fueron 24.6 mcg · hr / mL y 891 ng · hr / mL, respectivamente. Después de una dosis oral única de 150 mg / m², los valores medios geométricos de AUC para temozolomida y MTIC fueron 23.4 mcg · hr / mL y 864 ng · hr / mL, respectivamente.

Distribución

La temozolomida tiene un volumen medio aparente de distribución de 0.4 L / kg (% CV = 13%). Está débilmente unido a las proteínas plasmáticas humanas; El porcentaje medio unido de radiactividad total relacionada con el fármaco es del 15%.

Metabolismo y eliminación

La temozolomida se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico a la especie activa, MTIC y al metabolito ácido temozolomida. MTIC se hidroliza aún más a 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), que se sabe que es un intermediario en la biosíntesis de purina y ácido nucleico, y a la metilhidrazina, que se cree que es la especie alquilante activa. Las enzimas del citocromo P450 juegan un papel menor en el metabolismo de temozolomida y MTIC. En relación con el AUC de temozolomida, la exposición a MTIC y AIC es del 2,4% y 23%, respectivamente.

Excreción

Alrededor del 38% de la dosis radiactiva total de temozolomida administrada se recupera durante 7 días: 37.7% en orina y 0.8% en heces. La mayor parte de la recuperación de la radiactividad en la orina es temozolomida sin cambios (5,6%), AIC (12%), metabolito ácido temozolomida (2,3%) y metabolito (s) polar (es) no identificado (17%). El aclaramiento general de temozolomida es de aproximadamente 5.5 L / h / m² La temozolomida se elimina rápidamente, con una vida media de eliminación de 1,8 horas, y exhibe una cinética lineal en el rango de dosificación terapéutica de 75 a 250 mg / m.²/día.

Efecto de la edad

Un análisis farmacocinético poblacional indicó que la edad (rango: 19-78 años) no tiene influencia en la farmacocinética de temozolomida.

Efecto del género

Un análisis farmacocinético poblacional indicó que las mujeres tienen un aclaramiento aproximadamente un 5% menor (ajustado para el área de superficie corporal) para la temozolomida que los hombres.

Efecto de la raza

No se ha estudiado el efecto de la raza sobre la farmacocinética de temozolomida.

Uso de tabaco

Un análisis farmacocinético poblacional indicó que el aclaramiento oral de temozolomida es similar en fumadores y no fumadores.

Efecto del deterioro renal

Un análisis farmacocinético poblacional indicó que el aclaramiento de creatinina en el rango de 36 a 130 ml / min / m² no tiene efecto sobre el aclaramiento de temozolomida después de la administración oral. La farmacocinética de temozolomida no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <36 ml / min / m²). Se debe tener precaución cuando se administra TEMODAR a pacientes con insuficiencia renal grave. TEMODAR no se ha estudiado en pacientes en diálisis.

Efecto del deterioro hepático

Un estudio mostró que la farmacocinética de temozolomida en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child-Pugh Clase I-II) fue similar a la observada en pacientes con función hepática normal. Se debe tener precaución cuando se administra temozolomida a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de temozolomida

En un estudio de dosis múltiples, la administración de cápsulas TEMODAR con ranitidina no cambió los valores de Cmax o AUC para temozolomida o MTIC

Un análisis de la población indicó que la administración de ácido valproico disminuye el aclaramiento de temozolomida en aproximadamente un 5%.

Un análisis de la población no demostró ninguna influencia de dexametasona coadministrada, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, H₂-antagonistas de los receptores, o fenobarbital en el aclaramiento de temozolomida administrada por vía oral.