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Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 26.06.2023
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Emzolam SUN está indicado para el tratamiento de:
- Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado simultáneamente con radioterapia (RT) y luego como tratamiento de monoterapia.
- Niños a partir de tres años, adolescentes y adultos Los pacientes con gliomas malignos como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, muestran recurrencia o progresión después de la terapia estándar.
Emzolam está indicado para el tratamiento de:
- Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado que acompañan la radioterapia (RT) y luego como monoterapia.
- Niños a partir de tres años, adolescentes y adultos Los pacientes con gliomas malignos como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico, muestran recurrencia o progresión después de la terapia estándar.
Emzolam SUN solo debe ser recetado por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.
Se puede administrar terapia antiemética.
Posología
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Emzolam SUN se administra en combinación con radioterapia focal (fase de acompañamiento), seguido de hasta 6 ciclos de emzolam (TMZ) - monoterapia (fase de monoterapia).
Fase de acompañamiento
TMZ se administra por vía oral a una dosis de 75 mg / m2 diariamente durante 42 días al mismo tiempo que la radioterapia focal (60 Gy administrados, en 30 fracciones). No se recomienda reducir la dosis, pero un retraso o interrupción de la administración de TMZ debe decidirse semanalmente de acuerdo con los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica. La administración de TMZ puede continuar durante el período de acompañamiento de 42 días (hasta 49 días) si se cumplen todas las siguientes condiciones:
- número absoluto de neutrófilos (ANC)> 1.5 x 109 / l
- recuento de plaquetas> 100 x 109/l
- toxicidad no hematológica de criterios de toxicidad comunes (CTC) - ‰ ¤ grado 1 (excepto alopecia, náuseas y vómitos).
Se debe obtener un recuento sanguíneo completo semanalmente durante el tratamiento. La administración de TMZ debe interrumpirse temporalmente o suspenderse permanentemente durante la fase de acompañamiento de acuerdo con los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica de acuerdo con la Tabla 1.
Tabla 1. Interrupción o interrupción de la dosis de TMZ durante la radioterapia simultánea y TMZ
| Toxicidad | Interrupción TMZa | Entrevista de TMZ: "No soy el chico" Número absoluto de neutrófilos | > 0.5 y <1.5 x 109/l | <0.5 x 109/l |
| Recuento de plaquetas | > 10 y <100 x 109/l | <10 x 109/l | ||
| Toxicidad no hematológica CTC (excepto alopecia, náuseas, vómitos) | CTC grado 2 | CTC grado 3 o 4 |
a: El tratamiento con TMZ adjunto puede continuarse si se cumplen todas las siguientes condiciones:
número absoluto de neutrófilos> 1.5 x 109 / l; Recuento de plaquetas> 100 x 109 / l; Toxicidad no hematológica CTC â ‰ ¤ grado 1 (excepto alopecia, náuseas, vómitos).
Fase de monoterapia
Cuatro semanas después de la finalización de la fase de acompañamiento de TMZ + RT, TMZ se administra por hasta 6 ciclos de monoterapia. La dosis en el ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg / m2 una vez al día durante 5 días seguido de 23 días sin tratamiento. Al comienzo del ciclo 2, la dosis aumenta a 200 mg / m2 Si la toxicidad no hematológica de CTC para el ciclo es de 1 grado "2 ¤ 2 (con la excepción de alopecia, náuseas y vómitos), el número absoluto de neutrófilos (ANC) es> 1.5 x 109/ ly el número de plaquetas> 100 x 109/ l. Si la dosis en el ciclo 2 no se ha intensificado, no se debe realizar una escalada en ciclos posteriores. Una vez escalado, la dosis permanece en 200 mg / m2 por día durante los primeros 5 días de cada ciclo posterior, a menos que ocurra toxicidad. La reducción de la dosis y la interrupción durante la fase de monoterapia deben usarse de acuerdo con las Tablas 2 y 3.
Se debe administrar un recuento sanguíneo completo durante el tratamiento el día 22 (21 días después de la primera dosis de TMZ). La dosis debe reducirse o suspenderse la administración de acuerdo con la Tabla 3.
Tabla 2. Niveles de dosis de TMZ para monoterapia
| Nivel de dosis | Dosis TMZ (mg / m2/Día) | Observaciones |
| -1 | 100 | Descuento previo a la toxicidad |
| 0 | 150 | Dosis durante el ciclo 1 |
| 1 | 200 | Dosis durante los ciclos 2-6 en ausencia de toxicidad |
Tabla 3. Reducción o interrupción de la dosis de TMZ durante el tratamiento de monoterapia
| Toxicidad | Reduzca TMZ en 1 dosisa | Para configurar TMZ |
| Número absoluto de neutrófilos | <1.0 x 109/l | Ver nota al pie b |
| Recuento de plaquetas | <50 x 109/l | Ver nota al pie b |
| Toxicidad no hematológica CTC (excepto alopecia, náuseas, vómitos) | CTC grado 3 | CTC grado 4b |
a: los valores de dosis de TMZ se enumeran en la Tabla 2.
b: TMZ debe cancelarse si:
- Nivel de dosis -1 (100 mg / m2) todavía conduce a una toxicidad inaceptable
- La misma toxicidad no hematológica de grado 3 (con la excepción de alopecia, náuseas, vómitos) reaparece después de la reducción de la dosis.
Adultos y pacientes pediátricos de 3 años y más con glioma maligno recurrente o progresivo
Un ciclo de tratamiento dura 28 días. En pacientes que no han sido tratados previamente con quimioterapia, TMZ se administra por vía oral a una dosis de 200 mg / m2 administrado una vez al día durante los primeros 5 días, seguido de un descanso para el tratamiento de 23 días (28 días en total). La dosis inicial en pacientes previamente tratados con quimioterapia es de 150 mg / m2 una vez al día y en el segundo ciclo es de 200 mg / m una vez al día2 aumentó durante 5 días si no hay toxicidad hematológica
Poblaciones especiales
Población pediátrica
En pacientes de 3 años o más, TMZ solo debe usarse para gliomas malignos recurrentes o progresivos. La experiencia con estos niños es muy limitada. No se ha establecido la seguridad y eficacia de TMZ en niños menores de 3 años. No hay datos disponibles.
Pacientes con insuficiencia hepática o renal
La farmacocinética de TMZ fue comparable en pacientes con función hepática normal y en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. No hay datos sobre la administración de TMZ en pacientes con disfunción hepática grave (clase infantil C) o con insuficiencia renal. Debido a las propiedades farmacocinéticas de TMZ, es poco probable que se requiera una reducción de la dosis en pacientes con disfunción hepática grave o un cierto grado de insuficiencia renal. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar TMZ en estos pacientes.
Pacientes de edad avanzada
Según un análisis farmacocinético poblacional en pacientes de 19 a 78 años, el aclaramiento de TMZ no se ve afectado por la edad. Los pacientes de edad avanzada (> 70 años) parecen tener un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia.
Método de aplicación
Emzolam SUN debe administrarse cuando ayuna.
Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua y no deben abrirse ni masticarse.
Si se producen vómitos después de la administración de la dosis, no se debe administrar una segunda dosis ese día.
Emzolam solo debe ser recetado por médicos con experiencia en el tratamiento oncológico de tumores cerebrales.
Se puede administrar terapia antiemética.
Posología
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Emzolam se administra en combinación con radioterapia focal (fase de acompañamiento), seguido de hasta 6 ciclos de temozolomida (TMZ) - monoterapia (fase de monoterapia).
Fase de acompañamiento
TMZ se administra por vía oral a una dosis de 75 mg / m2 diariamente durante 42 días al mismo tiempo que la radioterapia focal (60 Gy administrados, en 30 fracciones). No se recomienda reducir la dosis, pero un retraso o interrupción de la administración de TMZ debe decidirse semanalmente de acuerdo con los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica. La administración de TMZ puede continuar durante el período de acompañamiento de 42 días (hasta 49 días) si se cumplen todas las siguientes condiciones:
- número absoluto de neutrófilos (ANC)> 1.5 x 109 / l
- recuento de plaquetas> 100 x 109/l
- toxicidad no hematológica de criterios de toxicidad comunes (CTC) - ‰ ¤ grado 1 (excepto alopecia, náuseas y vómitos).
Se debe obtener un recuento sanguíneo completo semanalmente durante el tratamiento. La administración de TMZ debe interrumpirse temporalmente o suspenderse permanentemente durante la fase de acompañamiento de acuerdo con los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica de acuerdo con la Tabla 1.
| Tabla 1. Interrupción o interrupción de la dosis de TMZ durante la radioterapia simultánea y TMZ | ||||
| Toxicidad | Interrupción TMZa | Entrevista de TMZ: "No soy el chico" Número absoluto de neutrófilos | > 0.5 y <1.5 x 109/l | <0.5 x 109/l |
| Recuento de plaquetas | > 10 y <100 x 109/l | <10 x 109/l | ||
| CTC toxicidad no hematológica (excepto alopecia, náuseas, vómitos) | CTC grado 2 | CTC grado 3 o 4 | ||
| a: El tratamiento con TMZ simultáneo puede continuarse si se cumplen todas las siguientes condiciones: número absoluto de neutrófilos> 1.5 x 109/ l; Recuento de plaquetas> 100 x 109 / l; CTC toxicidad no hematológica grado 1 (excepto alopecia, náuseas, vómitos). | ||||
Fase de monoterapia
Cuatro semanas después de la finalización de la fase de acompañamiento de TMZ + RT, TMZ se administra por hasta 6 ciclos de monoterapia. La dosis en el ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg / m2 una vez al día durante 5 días seguido de 23 días sin tratamiento. Al comienzo del ciclo 2, la dosis aumenta a 200 mg / m2 Si la toxicidad no hematológica de CTC para el ciclo es de 1 grado "2 ¤ 2 (con la excepción de alopecia, náuseas y vómitos), el número absoluto de neutrófilos (ANC) es> 1.5 x 109/ ly el número de plaquetas> 100 x 109/ l. Si la dosis en el ciclo 2 no se ha intensificado, no se debe realizar una escalada en ciclos posteriores. Una vez escalado, la dosis permanece en 200 mg / m2 por día durante los primeros 5 días de cada ciclo posterior, a menos que ocurra toxicidad. La reducción de la dosis y la interrupción durante la fase de monoterapia deben usarse de acuerdo con las Tablas 2 y 3.
Se debe administrar un recuento sanguíneo completo durante el tratamiento el día 22 (21 días después de la primera dosis de TMZ). La dosis debe reducirse o suspenderse la administración de acuerdo con la Tabla 3.
| Tabla 2. Valores de dosis de TMZ para tratamiento con monoterapia | ||
| Nivel de dosis | Dosis TMZ (mg / m2/Día) | Observaciones |
| -1 | 100 | Descuento previo a la toxicidad |
| 0 | 150 | Dosis durante el ciclo 1 |
| 1 | 200 | Dosis durante los ciclos 2-6, en ausencia de toxicidad |
| Tabla 3. Reducción o interrupción de la dosis de TMZ durante el tratamiento de monoterapia | ||
| Toxicidad | Reduzca TMZ en 1 dosisa | Para configurar TMZ |
| Número absoluto de neutrófilos | <1.0 x 109/l | Ver nota al pie b |
| Recuento de plaquetas | <50 x 109/l | Ver nota al pie b |
| CTC toxicidad no hematológica (excepto alopecia, náuseas, vómitos) | CTC grado 3 | CTC grado 4b |
| a: Los valores de dosis de TMZ se enumeran en la Tabla 2. b: TMZ debe establecerse si: - Nivel de dosis -1 (100 mg / m2) todavía conduce a una toxicidad inaceptable - La misma toxicidad no hematológica de grado 3 (con la excepción de alopecia, náuseas, vómitos) reaparece después de la reducción de la dosis. | ||
Adultos y pacientes pediátricos de 3 años y más con glioma maligno recurrente o progresivo:
Un ciclo de tratamiento dura 28 días. En pacientes que no han sido tratados previamente con quimioterapia, TMZ se administra por vía oral a una dosis de 200 mg / m2 administrado una vez al día durante los primeros 5 días, seguido de un descanso para el tratamiento de 23 días (28 días en total). La dosis inicial en pacientes previamente tratados con quimioterapia es de 150 mg / m2 una vez al día y en el segundo ciclo es de 200 mg / m una vez al día2 aumentó durante 5 días si no hay toxicidad hematológica
Poblaciones especiales
Población pediátrica
En pacientes de 3 años o más, TMZ solo debe usarse para gliomas malignos recurrentes o progresivos. La experiencia con estos niños es muy limitada. No se ha establecido la seguridad y eficacia de TMZ en niños menores de 3 años. No hay datos disponibles.
Pacientes con insuficiencia hepática o renal
La farmacocinética de TMZ fue comparable en pacientes con función hepática normal y en pacientes con disfunción hepática leve o moderada. No hay datos sobre la administración de TMZ en pacientes con disfunción hepática grave (clase infantil C) o con insuficiencia renal. Debido a las propiedades farmacocinéticas de TMZ, es poco probable que se requiera una reducción de la dosis en pacientes con disfunción hepática grave o un cierto grado de insuficiencia renal. Sin embargo, se debe tener precaución al administrar TMZ en estos pacientes.
Pacientes de edad avanzada
Según un análisis farmacocinético poblacional en pacientes de 19 a 78 años, el aclaramiento de TMZ no se ve afectado por la edad. Los pacientes de edad avanzada (> 70 años) parecen tener un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia.
Método de aplicación
Las cápsulas duras de Hemzolam deben administrarse al ayunar.
Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua y no deben abrirse ni masticarse.
Si se producen vómitos después de la administración de la dosis, no se debe administrar una segunda dosis ese día.
Hipersensibilidad a la dacarbazina (DTIC).
Mielosupresión severa.
Hipersensibilidad a la dacarbazina (DTIC).
Mielosupresión severa.
Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones
Se observaron infecciones oportunistas (como neumonía por Pneumocystis jirovecii) y reactivación de infecciones (como VHB, CMV) durante el tratamiento con TMZ
Pneumocystis jiroveciiNeumonía
Los pacientes que recibieron TMZ y RT al mismo tiempo en un estudio piloto para el horario extendido de 42 días mostraron un riesgo particular para el desarrollo de Pneumocystis jiroveciiNeumonía (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis contra PCP para todos los pacientes que reciben TMZ y RT para el régimen de 42 días (con un máximo de 49 días) al mismo tiempo, independientemente de la cantidad de linfocitos. Si se produce linfopenia, debe continuar la profilaxis hasta que la linfopenia se restablezca a grado "1".
PCP puede experimentar un nivel más alto si TMZ se administra durante un programa de dosificación más largo. Sin embargo, todos los pacientes que reciben TMZ, especialmente los pacientes que reciben esteroides, deben ser monitoreados de cerca para detectar el desarrollo de PCP independientemente del régimen. Se ha informado insuficiencia respiratoria fatal en pacientes con TMZ, especialmente en combinación con dexametasona u otros esteroides.
Virus de la hepatitis B
Se ha informado de hepatitis debido a la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos condujo a la muerte. Se debe consultar a los expertos en enfermedades hepáticas antes de comenzar el tratamiento en pacientes con serología positiva de hepatitis B (incluidos los pacientes con enfermedad activa). Los pacientes deben ser monitoreados y tratados adecuadamente durante el tratamiento.
Hepatotoxicidad
Se ha informado daño hepático, incluida insuficiencia hepática mortal, en pacientes tratados con TMZ. Se deben realizar pruebas de función hepática basales antes de comenzar el tratamiento. Si es anormal, los médicos deben evaluar el beneficio / riesgo antes de iniciar el emzolam, incluido el potencial de insuficiencia hepática mortal. En pacientes con un ciclo de tratamiento de 42 días, las pruebas de función hepática deben repetirse a mitad de camino durante este ciclo. Para todos los pacientes, las pruebas de función hepática deben verificarse después de cada ciclo de tratamiento. En pacientes con insuficiencia hepática significativa, los médicos deben usar / evaluar el riesgo de tratamiento continuo. La toxicidad hepática puede ocurrir varias semanas o más después del último tratamiento con emzolam.
Meningoencefalitis herpes
En casos posteriores a la comercialización, se ha observado meningoencefalitis herpética (incluidos casos fatales) en pacientes que reciben TMZ en combinación con radioterapia, incluidos casos de administración simultánea de esteroides.
Malignidades
También se han notificado muy raramente casos de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias, incluida la leucemia mieloide.
Terapia antiemética
Las náuseas y los vómitos son muy comunes con TMZ .
La terapia antiemética se puede administrar antes o después de la administración de TMZ.
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Se recomienda la profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de la fase de acompañamiento y se recomienda encarecidamente durante la fase de monoterapia.
Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo
Los pacientes que han tenido vómitos severos (grado 3 o 4) en ciclos de tratamiento previos pueden necesitar terapia antiemética.
Parámetros de laboratorio
Los pacientes tratados con TMZ pueden experimentar mielosupresión, incluida la pancitopenia prolongada, que puede provocar anemia aplásica, que en algunos casos ha resultado en un desenlace fatal. En algunos casos, la exposición a los medicamentos que lo acompañan relacionados con la anemia aplásica, incluida la carbamazepina, la fenitoína y el sulfametoxazol / trimetoprima, dificulta la evaluación. Se deben observar los siguientes parámetros de laboratorio antes de la dosificación: ANC> 1.5 x 109/ ly el recuento de plaquetas> 100 x 109/ l. Se debe obtener un recuento sanguíneo completo el día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas posteriores a ese día y semanalmente hasta el ANC> 1.5 x 109/ ly recuento de plaquetas> 100 x 109/ l. Si el ANC cae <1.0 x 109/ lo el recuento de plaquetas es <50 x 109/ l durante un ciclo, el siguiente ciclo debe ser un nivel de dosis reducido. Las dosis contienen 100 mg / m2150 mg / m2y 200 mg / m2 La dosis más baja recomendada es de 100 mg / m.2.
Población pediátrica
No existe experiencia clínica con el uso de TMZ en niños menores de 3 años. La experiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada.
Pacientes de edad avanzada (> 70 años)
Los pacientes de edad avanzada parecen tener un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia en comparación con los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener especial cuidado cuando TMZ se administra a los ancianos.
Pacientes varones
Se debe aconsejar a los hombres tratados con TMZ que no sean testigos de un niño hasta 6 meses después de recibir la última dosis y que busquen asesoramiento sobre la criopreservación de esperma antes del tratamiento.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
Infecciones oportunistas y reactivación de infecciones
Se observaron infecciones oportunistas (como neumonía por Pneumocystis jirovecii) y reactivación de infecciones (como VHB, CMV) durante el tratamiento con TMZ
Meningoencefalitis herpes
En casos posteriores a la comercialización, se ha observado meningoencefalitis herpética (incluidos casos fatales) en pacientes que reciben TMZ en combinación con radioterapia, incluidos casos de administración simultánea de esteroides.
Pneumocystis jirovecii Neumonía
Los pacientes que recibieron TMZ y RT al mismo tiempo en un estudio piloto para el horario extendido de 42 días mostraron un riesgo particular para el desarrollo de Pneumocystis jirovecii Neumonía (PCP). Por lo tanto, se requiere profilaxis contra PCP para todos los pacientes que reciben TMZ y RT para el régimen de 42 días (con un máximo de 49 días) al mismo tiempo, independientemente de la cantidad de linfocitos. Si se produce linfopenia, debe continuar la profilaxis hasta que la linfopenia se restablezca a grado "1".
PCP puede experimentar un nivel más alto si TMZ se administra durante un programa de dosificación más largo. Sin embargo, todos los pacientes que reciben TMZ, especialmente los pacientes que reciben esteroides, deben ser monitoreados de cerca para detectar el desarrollo de PCP independientemente del régimen. Se ha informado insuficiencia respiratoria fatal en pacientes con TMZ, especialmente en combinación con dexametasona u otros esteroides.
VHB
Se ha informado de hepatitis debido a la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos condujo a la muerte. Se debe consultar a los expertos en enfermedades hepáticas antes de comenzar el tratamiento en pacientes con serología positiva de hepatitis B (incluidos los pacientes con enfermedad activa). Los pacientes deben ser monitoreados y tratados adecuadamente durante el tratamiento.
Hepatotoxicidad
Se ha informado daño hepático, incluida insuficiencia hepática mortal, en pacientes tratados con TMZ. Se deben realizar pruebas de función hepática basales antes de comenzar el tratamiento. Si es anormal, los médicos deben evaluar el beneficio / riesgo antes de iniciar la temozolomida, incluido el potencial de insuficiencia hepática mortal. En pacientes con un ciclo de tratamiento de 42 días, las pruebas de función hepática deben repetirse a mitad de camino durante este ciclo. Para todos los pacientes, las pruebas de función hepática deben verificarse después de cada ciclo de tratamiento. En pacientes con insuficiencia hepática significativa, los médicos deben usar / evaluar el riesgo de tratamiento continuo. La toxicidad hepática puede ocurrir varias semanas o más después del último tratamiento con temozolomida.
Malignidades
También se han notificado muy raramente casos de síndrome mielodisplásico y neoplasias secundarias, incluida la leucemia mieloide.
Terapia antiemética
Las náuseas y los vómitos son muy comunes con TMZ .
La terapia antiemética se puede administrar antes o después de la administración de TMZ.
Pacientes adultos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Se recomienda la profilaxis antiemética antes de la dosis inicial de la fase de acompañamiento y se recomienda encarecidamente durante la fase de monoterapia.
Pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo
Los pacientes que han tenido vómitos severos (grado 3 o 4) en ciclos de tratamiento previos pueden necesitar terapia antiemética.
Parámetros de laboratorio
Los pacientes tratados con TMZ pueden experimentar mielosupresión, incluida la pancitopenia prolongada, que puede provocar anemia aplásica, que en algunos casos ha resultado en un desenlace fatal. En algunos casos, la exposición a los medicamentos que lo acompañan relacionados con la anemia aplásica, incluida la carbamazepina, la fenitoína y el sulfametoxazol / trimetoprima, dificulta la evaluación. Se deben observar los siguientes parámetros de laboratorio antes de la dosificación: ANC> 1.5 x 109/ ly el recuento de plaquetas> 100 x 109/ l. Se debe obtener un recuento sanguíneo completo el día 22 (21 días después de la primera dosis) o dentro de las 48 horas posteriores a ese día y semanalmente hasta el ANC> 1.5 x 109/ ly recuento de plaquetas> 100 x 109/ l. Si el ANC cae <1.0 x 109/ lo el recuento de plaquetas es <50 x 109/ l durante un ciclo, el siguiente ciclo debe ser un nivel de dosis reducido. Las dosis contienen 100 mg / m2150 mg / m2y 200 mg / m2 La dosis más baja recomendada es de 100 mg / m.2.
Población pediátrica
No existe experiencia clínica con el uso de TMZ en niños menores de 3 años. La experiencia en niños mayores y adolescentes es muy limitada.
Pacientes de edad avanzada (> 70 años)
Los pacientes de edad avanzada parecen tener un mayor riesgo de neutropenia y trombocitopenia en comparación con los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, se debe tener especial cuidado cuando TMZ se administra a los ancianos.
Pacientes varones
Se debe aconsejar a los hombres tratados con TMZ que no sean testigos de un niño hasta 6 meses después de recibir la última dosis y que busquen asesoramiento sobre la criopreservación de esperma antes del tratamiento.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros con intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
Debido a la fatiga y la somnolencia, TMZ tiene poca influencia en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Debido a la fatiga y la somnolencia, TMZ tiene poca influencia en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Resumen del perfil de seguridad
En pacientes, tratado con TMZ, independientemente de eso, si se usaron en combinación con RT o como monoterapia según RT para glioblastoma multiforme recién diagnosticado o como monoterapia en pacientes con glioma recurrente o progresivo, Los efectos secundarios muy comunes informados fueron similares: náuseas, Vómito, Estreñimiento, Anorexia, Dolor de cabeza y fatiga. Se han notificado calambres con mucha frecuencia en pacientes multiforme de glioblastoma recién diagnosticados que recibieron monoterapia, y se ha informado erupción cutánea con mucha frecuencia en pacientes multiforme de glioblastoma recién diagnosticados que recibieron TMZ simultáneamente con RT y también como monoterapia, y a menudo en gliomas recurrentes . La mayoría de los efectos secundarios hematológicos se han informado con frecuencia o con mucha frecuencia en ambas indicaciones (tablas 4 y 5), la frecuencia de los hallazgos de laboratorio de grado 3-4 se muestra en cada tabla.
Lista tabular de efectos secundarios
En las tablas, los efectos no deseados se clasifican según la clase y frecuencia de órganos del sistema.
Los grupos de frecuencia se definen de acuerdo con la siguiente convención: muy común (> 1/10); Frecuentes (> 1/100 a <1/10); inusual (> 1 / 1,000 a <1/100); Raras (> 1 / 10,000 - <1 / 1,000); Muy raras (<1/1/1. Los efectos adversos se muestran en el orden de disminución severa dentro de cada grupo de frecuencia.
Glioblastoma multiforme recién diagnosticado
La Tabla 4 proporciona eventos adversos emergentes del tratamiento en pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado durante la fase concomitante y en monoterapia del tratamiento.
- Tabla 4. Eventos emergentes del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado
| Sistema de clasificación de órganos | TMZ + RT n = 288 * | TMZ en monoterapia n = 224 |
| Infecciones y enfermedades parasitarias | ||
| Juntos: | Infección Herpes simple, Infección de heridas, faringitis, candidiasis oral | Infección, candidiasis, oral |
| Poco frecuentes: | Herpes simple, herpes zoster, síntomas parecidos a la gripe | |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | ||
| Juntos: | Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia | Neutropenia febril, trombocitopenia, anemia, leucopenia |
| Poco frecuentes: | Neutropenia febril, anemia | Linfopenia, petequias |
| Trastornos endocrinos | ||
| Poco frecuentes: | Cushingoid | Cushingoid |
| Metabolismo y trastornos nutricionales | ||
| Muy frecuentes: | Anorexia | Anorexia |
| Juntos: | Hiperglucemia, pérdida de peso | Peso reducido |
| Poco frecuentes: | Hipocalemia, aumento de fosfatasa alcalina, aumento de peso | Hiperglucemia, aumento de peso |
| Trastornos psiquiátricos | ||
| Juntos: | Ansiedad, inestabilidad emocional, insomnio | Ansiedad, depresión, inestabilidad emocional, insomnio |
| Poco frecuentes: | Emoción, apatía, trastorno del comportamiento, depresión, alucinaciones | Alucinación, amnesia |
| Trastornos del sistema nervioso | ||
| Muy frecuentes: | Dolor de cabeza | Calambres, dolor de cabeza |
| Juntos: | Calambres, pérdida de conciencia, somnolencia, afasia, trastornos del equilibrio, mareos, confusión, trastornos de la memoria, trastornos de concentración, neuropatía, parestesia, trastornos del habla, temblor | Hemiparesia, afasia, trastornos del equilibrio, somnolencia, confusión, mareos, trastornos de la memoria, disfasia, trastornos neurológicos (NOS), neuropatía, neuropatía periférica, parestesia, trastornos del habla, temblor |
| Poco frecuentes: | Estado epiléptico, trastorno extrapiramidal, hemiparesia, ataxia, trastornos cognitivos, disfasia, trastornos de la marcha, hiperestesia, hiperestesia, trastorno neurológico (NOS), neuropatía periférica | Hemiplejia, ataxia, trastornos de coordinación, trastornos de la marcha, hiperestesia, trastornos sensoriales |
| Trastornos oculares | ||
| Juntos: | Visión borrosa | Defecto del campo de visión, visión borrosa, diplopía |
| Poco frecuentes: | Hemianopia, agudeza visual reducida, alteración visual, defecto del campo visual, dolor ocular | Agudeza visual reducida, dolor ocular, ojos secos |
| Trastornos del oído y del laberinto | ||
| Juntos: | Deterioro de la audición | Deterioro de la audición, tinnitus |
| Poco frecuentes: | Otitis media, tinnitus, hiperacusia, dolor de oído | Sordera, vértigo, dolor de oído |
| Enfermedades cardíacas | ||
| Poco frecuentes: | Palpitaciones | |
| Enfermedades vasculares | ||
| Juntos: | Sangrado, edema, edema en la pierna | Sangrado, trombosis venosa profunda, pierna estéril |
| Poco frecuentes: | Sangrado cerebral, presión arterial alta | Embolia pulmonar, edema pulmonar, edema periférico |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||
| Juntos: | Disnea, tos | Disnea, tos |
| Poco frecuentes: | Neumonía, infección del tracto respiratorio superior, congestión nasal | Neumonía, sinusitis, infección del tracto respiratorio superior, bronquitis |
| Trastornos gastrointestinales | ||
| Muy frecuentes: | Estreñimiento, náuseas, vómitos | Estreñimiento, náuseas, vómitos |
| Juntos: | Estomatitis, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, disfagia | Estomatitis, diarrea, dispepsia, disfagia, boca seca |
| Poco frecuentes: | Flatulencia, incontinencia de heces, trastornos gastrointestinales (NOS), gastroenteritis, hemorroides | |
| La piel y el tejido subcutáneo | ||
| Muy frecuentes: | Sarpullido, alopecia | Sarpullido, alopecia |
| Juntos: | Dermatitis, piel seca, eritema, prurito | Piel seca, prurito |
| Poco frecuentes: | Pelado de la piel, reacción de sensibilidad a la luz, pigmentación anormal | Eritema, pigmentación anormal, aumento de la sudoración |
| Enfermedades del sistema musculoesquelético y el tejido conectivo | ||
| Juntos: | Debilidad muscular, artralgia | Debilidad muscular, artralgia, dolor musculoesquelético, mialgia |
| Poco frecuentes: | Miopatía, dolor de espalda, dolor musculoesquelético, mialgia | Miopatía, dolor de espalda |
| Riñón y trastornos urinarios | ||
| Juntos: | Frecuencia de micción, incontinencia urinaria | Incontinencia urinaria |
| Poco frecuentes: | Disuria | |
| Sistema reproductivo y trastornos mamarios | ||
| Poco frecuentes: | Impotencia | Sangrado vaginal, menorragia, amenorrea, vaginitis, dolor en el pecho |
| Trastornos generales y condiciones del sitio web de administración | ||
| Muy frecuentes: | Fatiga | Fatiga |
| Juntos: | Reacción alérgica, fiebre, lesión por radiación, edema facial, dolor, perversión del gusto | Reacción alérgica, fiebre, radiación, lesiones, dolor, perversión del gusto |
| Poco frecuentes: | Astenia, sofocos, sofocos, empeoramiento de la condición, esfuerzo, decoloración de la lengua, parosmia, sed | Astenia, edema facial, dolor, empeoramiento de la condición, esfuerzo, trastorno dental |
| Investigaciones | ||
| Juntos: | ALT aumentó | ALT aumentó |
| Poco frecuentes: | Las enzimas hepáticas aumentaron, la gamma GT aumentó, la AST aumentó | |
* Un paciente que solo fue aleatorizado al brazo RT recibió TMZ + RT .
Resultados de laboratorio
Se ha observado mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), conocida como toxicidad limitante de la dosis para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluida TMZ. Cuando se combinaron anormalidades de laboratorio y eventos adversos en las fases de tratamiento concomitante y monoterapéutico, se observaron anomalías de neutrófilos de grado 3 o 4, incluidos eventos neutropénicos en el 8% de los pacientes. Se observaron anomalías plaquetarias de grado 3 o grado 4, incluidos eventos trombocitopénicos, en el 14% de los pacientes que recibieron TMZ
glioma maligno recurrente o progresivo
En ensayos clínicos, los efectos secundarios más comunes relacionados con el tratamiento fueron los trastornos gastrointestinales, particularmente las náuseas (43%) y los vómitos (36%). Estas reacciones fueron generalmente de grado 1 o 2 (0-5 episodios de vómitos en 24 horas) y fueron autolimitadas o se controlaron fácilmente con la terapia antiemética estándar. La incidencia de náuseas graves y fraude de vómitos del 4%.
La Tabla 5 contiene los efectos secundarios informados durante los ensayos clínicos en gliomas malignos recurrentes o progresivos y después de la comercialización de emzolam SUN
- Tabla 5. Efectos secundarios en pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo
| Infecciones y enfermedades parasitarias | |
| Raramente: | Infecciones oportunistas, incluido el PCP |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | |
| Muy frecuentes: | Neutropenia o linfopenia (grado 3-4), trombocitopenia (grado 3-4) |
| Poco frecuentes: | Pancitopenia, anemia (grado 3-4), leucopenia |
| Metabolismo y trastornos nutricionales | |
| Muy frecuentes: | Anorexia |
| Juntos: | Disminuir peso |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Muy frecuentes: | Dolor de cabeza |
| Juntos: | Somnolencia, mareos, parestesia |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
| Juntos: | Disnea |
| Trastornos gastrointestinales | |
| Muy frecuentes: | Vómitos, náuseas, estreñimiento |
| Juntos: | Diarrea, dolor abdominal, dispepsia |
| La piel y el tejido subcutáneo | |
| Juntos: | Sarpullido, prurito, alopecia |
| Muy raro: | Eritema multiforme, eritroderma, urticaria, exantema |
| Trastornos generales y condiciones del sitio web de administración | |
| Muy frecuentes: | Fatiga |
| Juntos: | Fiebre, astenia, esfuerzo, malestar general, dolor, perversión del gusto |
| Muy raro: | Reacciones alérgicas, incluida la anafilaxia, el angioedema |
Resultados de laboratorio
La trombocitopenia y la neutropenia de grado 3 o 4 ocurrieron en 19% o. 17% de los pacientes tratados por glioms malignos. Esto condujo a la hospitalización y / o terminación de la TMZ en 8% o. La mielosupresión fue predecible (generalmente dentro de los primeros ciclos, con el nadir entre el día 21 y el día 28), y la recuperación fue rápida, generalmente dentro de 1-2 semanas. No se observó evidencia de mielosupresión acumulativa. La presencia de trombocitopenia puede aumentar el riesgo de sangrado, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede aumentar el riesgo de infección.
Otras poblaciones especiales
Género
En un análisis farmacocinético poblacional de la experiencia clínica, había 101 sujetos femeninos y 169 masculinos con recuentos de neutrófilos nadir disponibles, y 110 sujetos femeninos y 174 hombres con recuentos de plaquetas nadir. Hubo tasas más altas de neutropenia de grado 4 (ANC <0.5 x 109/ l), 12% vs 5% y trombocitopenia (<20 x 109/ l), 9% vs 3%, para mujeres vs Hombres en el primer ciclo de terapia. En un conjunto de datos de glioma recurrente de 400 temas, se produjo neutropenia de grado 4 en el 8% de la hembra vs 4% de sujetos masculinos y trombocitopenia de grado 4 en 8% de sujetos femeninos vs 3% de los sujetos masculinos en el primer ciclo de terapia. En un estudio con 288 sujetos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, se produjo neutropenia de grado 4 en el 3% de la mujer vs 0% de sujetos masculinos y trombocitopenia de grado 4 en 1% de sujetos femeninos vs 0% de sujetos masculinos en el primer ciclo de terapia.
Población pediátrica
La TMZ oral se ha estudiado en pacientes pediátricos (de 3 a 18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma recurrente de alto grado en terapia administrada diariamente durante 5 días cada 28 días. Aunque los datos son limitados, se espera que la tolerancia sea la misma en niños que en adultos. No se ha establecido la seguridad de TMZ en niños menores de 3 años.
Experiencia post marketing
Se encontraron los siguientes otros efectos secundarios graves durante la exposición posterior a la comercialización:
| - Tabla 6. Resumen de los eventos posteriores a la comercialización informados con Emzolam* | |
| Infecciones y enfermedades parasitarias* | |
| Poco frecuentes: | infección por citomegalovirus, reactivación de infección como citomegalovirus, virus de la hepatitis Bâ € , Meningoencefalitis herpes (incluidos casos fatales) |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | |
| Muy raro: | pancitopenia persistente, anemia aplásicaâ € |
| NeoPlasma benigno, maligno y no especificado | |
| Muy raro: | síndrome mielodisplásico (SMD), neoplasias secundarias, incluida la leucemia mieloide |
| Trastornos endocrinos* | |
| Poco frecuentes: | diabetes insípida |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
| Muy raro: | neumonía intersticial / neumonía, fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoriaâ € |
| Trastornos hepáticos y biliares* | |
| Juntos: | Valores hepáticos |
| Poco frecuentes: | Hiperbilirrubinemia, colestasis, hepatitis Lesión hepática, insuficiencia hepáticaâ € |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
| Muy raro: | necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson |
â € Incluyendo casos con un desenlace fatal
* Frecuencias estimadas en base a estudios clínicos relevantes.
Notificación de sospecha de efectos secundarios
Es importante informar los efectos secundarios sospechosos después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del equilibrio beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen sobre los presuntos efectos secundarios a través del sistema de Tarjeta Amarilla, el sitio web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Experiencia en estudios clínicos
En pacientes, tratado con TMZ, independientemente de eso, si se usaron en combinación con RT o como monoterapia según RT para glioblastoma multiforme recién diagnosticado o como monoterapia en pacientes con glioma recurrente o progresivo, Los efectos secundarios muy comunes informados fueron similares: náuseas, Vómito, Estreñimiento, Anorexia, Dolor de cabeza y fatiga. Se han notificado calambres con mucha frecuencia en pacientes multiforme de glioblastoma recién diagnosticados que recibieron monoterapia, y se ha informado erupción cutánea con mucha frecuencia en pacientes multiforme de glioblastoma recién diagnosticados que recibieron TMZ simultáneamente con RT y también como monoterapia, y a menudo en gliomas recurrentes . La mayoría de los efectos secundarios hematológicos se han informado con frecuencia o con mucha frecuencia en ambas indicaciones (tablas 4 y 5); La frecuencia de los hallazgos de laboratorio de grado 3-4 se muestra en cada tabla.
En las tablas, los efectos no deseados se clasifican según la clase y frecuencia de órganos del sistema. Los grupos de frecuencia se definen de acuerdo con la siguiente convención: Muy frecuentes (> 1/10); Frecuentes (> 1/100 a <1/10); Inusual (> 1/1, 000 a <1/100); Raras (> 1 / 10,000 - <1 / 1,000). Los efectos adversos se muestran en el orden de disminución severa dentro de cada grupo de frecuencia.
Glioblastoma multiforme recién diagnosticado
La Tabla 4 proporciona eventos adversos emergentes del tratamiento en pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado durante la fase concomitante y en monoterapia del tratamiento.
| - Tabla 4. Eventos emergentes del tratamiento durante las fases de tratamiento concomitante y en monoterapia en pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado | ||
| Sistema de clasificación de órganos | TMZ + RT acompañante n = 288 * | TMZ en monoterapia N = 224 |
| Infecciones y enfermedades parasitarias | ||
| Juntos: | Infección Herpes simplex, Infección de heridas, faringitis, candidiasis oral | Infección, candidiasis, oral |
| Poco frecuentes: | Herpes simple, herpes zoster, síntomas parecidos a la gripe | |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | ||
| Juntos: | Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia | Neutropenia febril, trombocitopenia, anemia, leucopenia |
| Poco frecuentes: | Neutropenia febril, anemia | Linfopenia, petequias |
| Trastornos endocrinos | ||
| Poco frecuentes: | Cushingoid | Cushingoid |
| Metabolismo y trastornos nutricionales | ||
| Muy frecuentes: | Anorexia | Anorexia |
| Juntos: | Hiperglucemia, pérdida de peso | Peso reducido |
| Poco frecuentes: | Hipocalemia, aumento de fosfatasa alcalina, aumento de peso | Hiperglucemia, aumento de peso |
| Trastornos psiquiátricos | ||
| Juntos: | Ansiedad, inestabilidad emocional, insomnio | Ansiedad, depresión, inestabilidad emocional, insomnio |
| Poco frecuentes: | Emoción, apatía, trastorno del comportamiento, depresión, alucinaciones | Alucinación, amnesia |
| Trastornos del sistema nervioso | ||
| Muy frecuentes: | Dolor de cabeza | Calambres, dolor de cabeza |
| Juntos: | Calambres, pérdida de conciencia, somnolencia, afasia, trastornos del equilibrio, mareos, confusión, trastornos de la memoria, trastornos de concentración, neuropatía, parestesia, trastornos del habla, temblor | Hemiparesia, afasia, trastornos del equilibrio, somnolencia, confusión, mareos, trastornos de la memoria, disfasia, trastornos neurológicos (NOS), neuropatía, neuropatía periférica, parestesia, trastornos del habla, temblor |
| Poco frecuentes: | Estado epiléptico, trastorno extrapiramidal, hemiparesia, ataxia, trastornos cognitivos, disfasia, trastornos de la marcha, hiperestesia, hiperestesia, trastorno neurológico (NOS), neuropatía periférica | Hemiplejia, ataxia, trastornos de coordinación, trastornos de la marcha, hiperestesia, trastornos sensoriales |
| Trastornos oculares | ||
| Juntos: | Visión borrosa | Defecto del campo de visión, visión borrosa, diplopía |
| Poco frecuentes: | Hemianopia, agudeza visual reducida, alteración visual, defecto del campo visual, dolor ocular | Agudeza visual reducida, dolor ocular, ojos secos |
| Trastornos del oído y del laberinto | ||
| Juntos: | Deterioro de la audición | Deterioro de la audición, tinnitus |
| Poco frecuentes: | Otitis media, tinnitus, hiperacusia, dolor de oído | Sordera, vértigo, dolor de oído |
| Enfermedades cardíacas | ||
| Poco frecuentes: | Palpitaciones | |
| Enfermedades vasculares | ||
| Juntos: | Sangrado, edema, edema en la pierna | Sangrado, trombosis venosa profunda, pierna estéril |
| Poco frecuentes: | Sangrado cerebral, presión arterial alta | Embolia pulmonar, edema pulmonar, edema periférico |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | ||
| Juntos: | Disnea, tos | Disnea, tos |
| Poco frecuentes: | Neumonía, infección del tracto respiratorio superior, congestión nasal | Neumonía, sinusitis, infección del tracto respiratorio superior, bronquitis |
| Trastornos gastrointestinales | ||
| Muy frecuentes: | Estreñimiento, náuseas, vómitos | Estreñimiento, náuseas, vómitos |
| Juntos: | Estomatitis, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, disfagia | Estomatitis, diarrea, dispepsia, disfagia, boca seca |
| Poco frecuentes: | Flatulencia, incontinencia de heces, trastornos gastrointestinales (NOS), gastroenteritis, hemorroides | |
| La piel y el tejido subcutáneo | ||
| Muy frecuentes: | Sarpullido, alopecia | Sarpullido, alopecia |
| Juntos: | Dermatitis, piel seca, eritema, prurito | Piel seca, prurito |
| Poco frecuentes: | Pelado de la piel, reacción de sensibilidad a la luz, pigmentación anormal | Eritema, pigmentación anormal, aumento de la sudoración |
| Enfermedades del sistema musculoesquelético y el tejido conectivo | ||
| Juntos: | Debilidad muscular, artralgia | Debilidad muscular, artralgia, dolor musculoesquelético, mialgia |
| Poco frecuentes: | Miopatía, dolor de espalda, dolor musculoesquelético, mialgia | Miopatía, dolor de espalda |
| Riñón y trastornos urinarios | ||
| Juntos: | Frecuencia de micción, incontinencia urinaria | Incontinencia urinaria |
| Poco frecuentes: | Disuria | |
| Sistema reproductivo y trastornos mamarios | ||
| Poco frecuentes: | Impotencia | Sangrado vaginal, menorragia, amenorrea, vaginitis, dolor en el pecho |
| Trastornos generales y condiciones del sitio web de administración | ||
| Muy frecuentes: | Fatiga | Fatiga |
| Juntos: | Reacción alérgica, fiebre, lesión por radiación, edema facial, dolor, perversión del gusto | Reacción alérgica, fiebre, radiación, lesiones, dolor, perversión del gusto |
| Poco frecuentes: | Astenia, sofocos, sofocos, empeoramiento de la condición, esfuerzo, decoloración de la lengua, parosmia, sed | Astenia, edema facial, dolor, empeoramiento de la condición, esfuerzo, trastorno dental |
| Investigaciones | ||
| Juntos: | ALT aumentó | ALT aumentó |
| Poco frecuentes: | Las enzimas hepáticas aumentaron, la gamma GT aumentó, la AST aumentó | |
* Un paciente que solo fue aleatorizado al brazo RT recibió TMZ + RT .
Resultados de laboratorio
Se ha observado mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), conocida como toxicidad limitante de la dosis para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluida TMZ. Cuando se combinaron anormalidades de laboratorio y eventos adversos en las fases de tratamiento concomitante y monoterapéutico, se observaron anomalías de neutrófilos de grado 3 o 4, incluidos eventos neutropénicos en el 8% de los pacientes. Se observaron anomalías plaquetarias de grado 3 o grado 4, incluidos eventos trombocitopénicos, en el 14% de los pacientes que recibieron TMZ
glioma maligno recurrente o progresivo
En ensayos clínicos, los efectos secundarios más comunes relacionados con el tratamiento fueron los trastornos gastrointestinales, particularmente las náuseas (43%) y los vómitos (36%). Estas reacciones fueron generalmente de grado 1 o 2 (0-5 episodios de vómitos en 24 horas) y fueron autolimitadas o se controlaron fácilmente con la terapia antiemética estándar. La incidencia de náuseas graves y fraude de vómitos del 4%.
La Tabla 5 muestra los efectos secundarios informados durante los ensayos clínicos con glioma maligno recurrente o progresivo y después de colocar emzolam en el mercado.
| - Tabla 5. Efectos secundarios en pacientes con glioma maligno recurrente o progresivo | |
| Infecciones e infestación | |
| Raramente: | Infecciones oportunistas, incluido el PCP |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | |
| Muy frecuentes: | Neutropenia o linfopenia (grado 3-4), trombocitopenia (grado 3-4) |
| Poco frecuentes: | Pancitopenia, anemia (grado 3-4), leucopenia |
| Metabolismo y trastornos nutricionales | |
| Muy frecuentes: | Anorexia |
| Juntos: | Disminuir peso |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Muy frecuentes: | Dolor de cabeza |
| Juntos: | Somnolencia, mareos, parestesia |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
| Juntos: | Disnea |
| Trastornos gastrointestinales | |
| Muy frecuentes: | Vómitos, náuseas, estreñimiento |
| Juntos: | Diarrea, dolor abdominal, dispepsia |
| La piel y el tejido subcutáneo | |
| Juntos: | Sarpullido, prurito, alopecia |
| Muy raro: | Eritema multiforme, eritroderma, urticaria, exantema |
| Trastornos generales y condiciones del sitio web de administración | |
| Muy frecuentes: | Fatiga |
| Juntos: | Fiebre, astenia, esfuerzo, malestar general, dolor, perversión del gusto |
| Muy raro: | Reacciones alérgicas, incluida la anafilaxia, el angioedema |
Resultados de laboratorio
La trombocitopenia y la neutropenia de grado 3 o 4 ocurrieron en 19% o. 17% de los pacientes tratados por glioms malignos. Esto condujo a la hospitalización y / o terminación de la TMZ en 8% o. La mielosupresión fue predecible (generalmente dentro de los primeros ciclos, con el nadir entre el día 21 y el día 28), y la recuperación fue rápida, generalmente dentro de 1-2 semanas. No se observó evidencia de mielosupresión acumulativa. La presencia de trombocitopenia puede aumentar el riesgo de sangrado, y la presencia de neutropenia o leucopenia puede aumentar el riesgo de infección.
Género
En un análisis farmacocinético poblacional de la experiencia clínica, había 101 sujetos femeninos y 169 masculinos con recuentos de neutrófilos nadir disponibles, y 110 sujetos femeninos y 174 hombres con recuentos de plaquetas nadir. Hubo tasas más altas de neutropenia de grado 4 (ANC <0.5 x 109/ l), 12% vs 5% y trombocitopenia (<20 x 109/ l), 9% vs 3%, para mujeres vs Hombres en el primer ciclo de terapia. En un conjunto de datos de glioma recurrente de 400 temas, se produjo neutropenia de grado 4 en el 8% de la hembra vs 4% de sujetos masculinos y trombocitopenia de grado 4 en 8% de sujetos femeninos vs 3% de los sujetos masculinos en el primer ciclo de terapia. En un estudio con 288 sujetos con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, se produjo neutropenia de grado 4 en el 3% de la mujer vs 0% de sujetos masculinos y trombocitopenia de grado 4 en 1% de sujetos femeninos vs 0% de sujetos masculinos en el primer ciclo de terapia.
Población pediátrica
La TMZ oral se ha estudiado en pacientes pediátricos (de 3 a 18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma recurrente de alto grado en terapia administrada diariamente durante 5 días cada 28 días. Aunque los datos son limitados, se espera que la tolerancia sea la misma en niños que en adultos. No se ha establecido la seguridad de TMZ en niños menores de 3 años.
Experiencia post marketing
Se encontraron los siguientes otros efectos secundarios graves durante la exposición posterior a la comercialización:
| Tabla 6. Resumen de los eventos informados con temozolomida en el entorno posterior a la comercialización
| |
| Infecciones y enfermedades parasitarias* | |
| Poco frecuentes: | infección por citomegalovirus, infección por reactivación como citomegalovirus, virus de la hepatitis Bâ € , Meningoencefalitis herpeticaâ € |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | |
| Muy raro: | pancitopenia persistente, anemia aplásicaâ € |
| NeoPlasma benigno, maligno y no especificado | |
| Muy raro: | síndrome mielodisplásico (SMD), neoplasias secundarias, incluida la leucemia mieloide |
| Trastornos endocrinos* | |
| Poco frecuentes: | diabetes insípida |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
| Muy raro: | neumonía intersticial / neumonía, fibrosis pulmonar, insuficiencia respiratoriaâ € |
| Trastornos hepáticos y biliares* | |
| Juntos: | Valores hepáticos |
| Poco frecuentes: | Hiperbilirrubinemia, colestasis, hepatitis, lesión hepática, insuficiencia hepáticaâ € |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
| Muy raro: | necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson |
â € Incluyendo casos con un desenlace fatal
* Frecuencias estimadas en base a estudios clínicos relevantes.
Notificación de sospecha de efectos secundarios
Es importante informar los efectos secundarios sospechosos después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del equilibrio beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen sobre los presuntos efectos secundarios a través del sistema de Tarjeta Amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
Dosis de 500, 750, 1,000 y 1250 mg / m2 (Dosis total por ciclo durante 5 días) se evaluaron clínicamente en pacientes. La toxicidad limitante de la dosis fue hematológica y se ha informado con cada dosis, pero es más difícil de esperar a dosis más altas. Un paciente tomó una sobredosis de 10,000 mg (dosis total en un solo ciclo, durante 5 días) y los efectos secundarios informados fueron pancitopenia, pirexia, insuficiencia multiorgánica y muerte. Ha habido informes de pacientes que toman la dosis recomendada durante más de 5 días de tratamiento (hasta 64 días), con eventos adversos, incluida la supresión de la médula ósea, con o sin infección, a veces graves y prolongados y que conducen a la muerte . En caso de sobredosis, se requiere una evaluación hematológica. Si es necesario, se deben tomar medidas de apoyo.
Dosis de 500, 750, 1,000 y 1250 mg / m2 (Dosis total por ciclo durante 5 días) se evaluaron clínicamente en pacientes. La toxicidad limitante de la dosis fue hematológica y se ha informado con cada dosis, pero es más difícil de esperar a dosis más altas. Un paciente tomó una sobredosis de 10,000 mg (dosis total en un solo ciclo, durante 5 días) y los efectos secundarios informados fueron pancitopenia, pirexia, insuficiencia multiorgánica y muerte. Ha habido informes de pacientes que toman la dosis recomendada durante más de 5 días de tratamiento (hasta 64 días), con eventos adversos, incluida la supresión de la médula ósea, con o sin infección, a veces graves y prolongados y que conducen a la muerte . En caso de sobredosis, se requiere una evaluación hematológica. Si es necesario, se deben tomar medidas de apoyo.
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, otros agentes alquilantes, código ATC: L01A X03.
Mecanismo de acción
Emzolam es un trazen que sufre una rápida conversión química en monometiltriazenoimidazolcarboxamida activa (MTIC) a pH fisiológico. Se cree que la citotoxicidad MTIC se debe principalmente a la alquilación en el O6 - se debe mantener la posición de guanina, con alquilación adicional también en el N7 - posición de apariencia. Se cree que las lesiones citotóxicas que se desarrollan más tarde incluyen una reparación aberrante del aducto metilo.
Eficacia clínica y seguridad
Glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Un total de 573 pacientes fueron asignados al azar a TMZ + RT (n = 287) o RT solo (n = 286). Los pacientes en el brazo TMZ + RT recibieron un TMZ simultáneo (75 mg / m2) una vez al día, comenzando el primer día de RT hasta el último día de RT, durante 42 días (con un máximo de 49 días). A TMZ en monoterapia siguió (150-200 mg / m2) en los días 1-5 de cada ciclo de 28 días durante hasta 6 ciclos, comenzando 4 semanas después del final de la RT. Los pacientes en el brazo de control solo recibieron RT . Pneumocystis jiroveciiSe requirió profilaxis de neumonía (PCP) durante la terapia RT y TMZ combinada.
TMZ se administró como una terapia de rescate de seguimiento en 161 pacientes de 282 (57%) en la RT sola y 62 pacientes de 277 (22%) en el brazo TMZ + RT.
La razón de riesgo (HR) para el fraude de supervivencia general 1.59 (IC 95% para HR = 1.33-1.91) con un rango logarítmico p <0.0001 a favor del brazo TMZ. La probabilidad estimada de supervivencia de 2 años o más (26% vs 10%) es mayor para el brazo RT + TMZ. La adición de TMZ concomitante a RT, seguida de monoterapia con TMZ en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, mostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia general (SG) en comparación con la RT sola (Figura 1).
Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia general (población con intención de tratar)
Los resultados del estudio no fueron consistentes en el subgrupo de pacientes con un estado de rendimiento deficiente (OMS PS = 2, n = 70), con una supervivencia general y un tiempo de progresión similares en ambos brazos.
Sin embargo, no parece haber riesgos inaceptables en este grupo de pacientes.
glioma maligno recurrente o progresivo
Datos clínicos de eficacia en pacientes con glioblastoma multiforme (Estado de rendimiento de Karnofsky [KPS] > 70) progresivo o recurrente después de la cirugía y RT, basado en dos estudios clínicos con TMZ oral. Uno fue un estudio no comparativo en 138 pacientes (El 29% recibió quimioterapia previa) y el otro fue al azar, estudio controlado activamente con TMZ vs procarbazina en un total de 225 pacientes (67% recibió tratamiento previo con quimioterapia basada en nitrosourea). En ambos estudios, el criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP), que se definió mediante imágenes de resonancia magnética o deterioro neurológico. En el estudio no comparativo, la SLP después de 6 meses fue del 19%, la mediana de supervivencia libre de progresión 2,1 meses y la supervivencia global media 5,4 meses. La tasa de respuesta objetiva (Orr) basada en resonancia magnética escanea el fraude al 8%.
En el estudio aleatorizado, controlado activamente, el SLP fue significativamente mayor para TMZ que para la procarbazina después de 6 meses (21% vs 8%, cada uno - chi-cuadrado p = 0.008) con una mediana de SLP de 2.89 o. La mediana sobrevive al fraude 7.34 y 5.66 meses para TMZ o. procarbazina (rango logarítmico p = 0.33). Después de 6 meses, la proporción de pacientes sobrevivientes en el brazo TMZ fue significativamente mayor (60%) que en la procarbazina baja (44%) (chi-cuadrado p = 0, 019). En pacientes con quimioterapia previa, se indicó su uso en pacientes con un KPS> 80.
Datos sobre el tiempo de deterioro del estado neurológico beneficiario TMZ en comparación con la procarbazina, así como datos sobre el tiempo de deterioro del estado de rendimiento (disminución a un KPS de <70 o una disminución de al menos 30 puntos). Los tiempos de los medios hasta que estos puntos finales progresaron oscilaron entre 0.7 y 2.1 meses más para TMZ que para procarbazina (log-rank p = <0.01 a 0.03).
Astrocitoma anaplásico recurrente
En un estudio prospectivo multicéntrico de fase II para evaluar la seguridad y la eficacia de TMZ oral en el tratamiento de pacientes con astrocitoma anaplásico en la primera recaída, la SLP a 6 meses fue del 46%. El fraude medio de SLP 5,4 meses. La mediana del fraude general de supervivencia 14,6 meses. La tasa de respuesta basada en la evaluación del revisor central, fraude del 35% (13 CR y 43 PR) para la población con intención de tratar (ITT), n = 162. Se informó una enfermedad estable en 43 pacientes. La supervivencia libre de eventos de 6 meses para el fraude ITT fue del 44% con una supervivencia media libre de eventos de 4,6 meses, que fue similar a los resultados para la supervivencia libre de progresión. Los resultados de los efectos fueron similares para la población histológica autorizada. Lograr una respuesta objetiva radiológica o mantener un estado libre de progresión se asoció fuertemente con el mantenimiento o la mejora de la calidad de vida.
Población pediátrica
La TMZ oral se ha estudiado en pacientes pediátricos (de 3 a 18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma recurrente de alto grado en terapia administrada diariamente durante 5 días cada 28 días. La tolerancia a TMZ es similar a la de los adultos.
Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, otros agentes alquilantes, código ATC: L01A X03
Mecanismo de acción
La temozolomida es una trazadora que sufre una rápida conversión química en monometiltriazenoimidazolcarboxamida activa (MTIC) a pH fisiológico. Se cree que la citotoxicidad MTIC se debe principalmente a la alquilación en el O6 - se debe mantener la posición de guanina, con alquilación adicional también en el N7 - posición de apariencia. Se cree que las lesiones citotóxicas que se desarrollan más tarde incluyen una reparación aberrante del aducto metilo.
Eficacia clínica y seguridad
Glioblastoma multiforme recién diagnosticado
Un total de 573 pacientes fueron asignados al azar a TMZ + RT (n = 287) o RT solo (n = 286). Los pacientes en el brazo TMZ + RT recibieron un TMZ simultáneo (75 mg / m2) una vez al día, comenzando el primer día de RT hasta el último día de RT, durante 42 días (con un máximo de 49 días). A TMZ en monoterapia siguió (150-200 mg / m2) en los días 1 a 5 de cada ciclo de 28 días durante hasta 6 ciclos, comenzando 4 semanas después del final de la RT. Los pacientes en el brazo de control solo recibieron RT . Pneumocystis jirovecii Se requirió profilaxis de neumonía (PCP) durante la terapia RT y TMZ combinada.
TMZ se administró como una terapia de rescate de seguimiento en 161 pacientes de 282 (57%) en la RT sola y 62 pacientes de 277 (22%) en el brazo TMZ + RT.
La razón de riesgo (HR) para el fraude de supervivencia general 1.59 (IC 95% para HR = 1.33 -1.91) con un rango logarítmico p <0.0001 a favor del brazo TMZ. La probabilidad estimada de supervivencia de 2 años o más (26% vs 10%) es mayor para el brazo RT + TMZ. La adición de TMZ concomitante a RT, seguida de monoterapia con TMZ en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme recién diagnosticado, mostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia general (SG) en comparación con la RT sola (Figura 1).
Figura 1 Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia general (población con intención de tratar)
Los resultados del estudio no fueron consistentes en el subgrupo de pacientes con un estado de rendimiento deficiente (OMS PS = 2, n = 70), con una supervivencia general y un tiempo de progresión similares en ambos brazos. Sin embargo, no parece haber riesgos inaceptables en este grupo de pacientes.
glioma maligno recurrente o progresivo
Datos clínicos de eficacia en pacientes con glioblastoma multiforme (Estado de rendimiento de Karnofsky [KPS] > 70) progresivo o recurrente después de la cirugía y RT, basado en dos estudios clínicos con TMZ oral. Uno fue un estudio no comparativo en 138 pacientes (El 29% recibió quimioterapia previa) y el otro fue al azar, estudio controlado activamente con TMZ vs procarbazina en un total de 225 pacientes (67% recibió tratamiento previo con quimioterapia basada en nitrosourea). En ambos estudios, el criterio de valoración primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP), que se definió mediante imágenes de resonancia magnética o deterioro neurológico. En el estudio no comparativo, la SLP después de 6 meses fue del 19%, la supervivencia media libre de progresión 2,1 meses y la supervivencia global media 5,4 meses. La tasa de respuesta objetiva (Orr) basada en resonancia magnética escanea el fraude al 8%.
En el estudio aleatorizado, controlado activamente, el SLP fue significativamente mayor para TMZ que para la procarbazina después de 6 meses (21% vs 8%, cada uno - chi-cuadrado p = 0.008) con una mediana de SLP de 2.89 o. La mediana sobrevive al fraude 7.34 y 5.66 meses para TMZ o. procarbazina (rango logarítmico p = 0.33). Después de 6 meses, la proporción de pacientes sobrevivientes en el brazo TMZ fue significativamente mayor (60%) que en la procarbazina baja (44%) (chi-cuadrado p = 0, 019). En pacientes con quimioterapia previa, se indicó su uso en pacientes con un KPS> 80.
Datos sobre el tiempo de deterioro del estado neurológico beneficiario TMZ en comparación con la procarbazina, así como datos sobre el tiempo de deterioro del estado de rendimiento (disminución a un KPS de <70 o una disminución de al menos 30 puntos). Los tiempos de los medios hasta que estos puntos finales progresaron oscilaron entre 0.7 y 2.1 meses más para TMZ que para procarbazina (log-rank p = <0.01 a 0.03).
Astrocitoma anaplásico recurrente
En un estudio prospectivo multicéntrico de fase II para evaluar la seguridad y la eficacia de TMZ oral en el tratamiento de pacientes con astrocitoma anaplásico en la primera recaída, la SLP a 6 meses fue del 46%. El fraude medio de SLP 5,4 meses. La mediana del fraude general de supervivencia 14,6 meses. La tasa de respuesta basada en la evaluación del revisor central, fraude del 35% (13 CR y 43 PR) para la población con intención de tratar (ITT), n = 162. Se informó una enfermedad estable en 43 pacientes. La supervivencia libre de eventos de 6 meses para el fraude ITT fue del 44% con una supervivencia media libre de eventos de 4,6 meses, que fue similar a los resultados para la supervivencia libre de progresión. Los resultados de los efectos fueron similares para la población histológica autorizada. Lograr una respuesta objetiva radiológica o mantener un estado libre de progresión se asoció fuertemente con el mantenimiento o la mejora de la calidad de vida.
Población pediátrica
La TMZ oral se ha estudiado en pacientes pediátricos (de 3 a 18 años) con glioma recurrente del tronco encefálico o astrocitoma recurrente de alto grado en terapia administrada diariamente durante 5 días cada 28 días. La tolerancia a TMZ es similar a la de los adultos.
TMZ se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico principalmente a la especie activa 3-metil- (triazen-1-il) imidazol-4-carboxamida (MTIC)). MTIC se hidroliza espontáneamente a 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), un intermediario conocido en la biosíntesis de purina y ácido nucleico, y metilhidrazina, que se cree que es la especie alquilante activa. Se cree que la citotoxicidad MTIC se debe principalmente a la alquilación de ADN, principalmente en O6 y N7 por Guanin. En relación con el AUC de TMZ, la exposición a MTIC y AIC es ~ 2.4% y. 23%. In vivo el t1 / 2 de MTIC fue similar al de TMZ, 1.8 h..
Absorción
Después de la administración oral a pacientes adultos, TMZ se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones máximas tan pronto como 20 minutos después de la administración (tiempo medio entre 0.5 y 1.5 horas). Después de la administración oral de 14El fraude TMZ marcado con C es la excreción fecal media de 14C 0.8% durante 7 días después de la dosis, lo que indica una absorción completa.
Distribución
TMZ muestra una baja unión a proteínas (10% a 20%) y, por lo tanto, no se espera que interactúe con sustancias altamente unidas a proteínas.
Los estudios de PET en humanos y los datos preclínicos sugieren que TMZ cruza rápidamente la barrera hematoencefálica y está presente en el líquido cefalorraquídeo. La penetración de LCR se ha confirmado en un paciente; La exposición al LCR basada en el fraude TMZ-AUC es aproximadamente el 30% de la del plasma, lo que es consistente con los datos de los animales.
Eliminación
La vida media (t1/2) en plasma es de aprox. La forma principal de14) La eliminación de C es el riñón. Después de la administración oral, aproximadamente del 5% al 10% de la dosis se recupera sin cambios en la orina durante 24 horas y el resto se excreta como ácido emzolámico, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) o metabolitos polares no identificados.
Las concentraciones plasmáticas aumentan según la dosis. El aclaramiento plasmático, el volumen de distribución y la vida media son independientes de la dosis.
Poblaciones especiales
El análisis de la farmacocinética basada en la población de TMZ mostró que el aclaramiento de TMZ en plasma era independiente de la edad, la función renal o el consumo de tabaco. En un estudio farmacocinético separado, los perfiles plasmáticos farmacocinéticos en pacientes con disfunción hepática leve a moderada fueron similares a los observados en pacientes con función hepática normal.
Los pacientes pediátricos tenían un AUC más alto que los pacientes adultos; sin embargo, el fraude de dosis máxima tolerada (MTD) fue de 1,000 mg / m2 por ciclo tanto en niños como en adultos.
TMZ se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico principalmente a la especie activa 3-metil- (triazen-1-il) imidazol-4-carboxamida (MTIC)). MTIC se hidroliza espontáneamente a 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC), un intermediario conocido en la biosíntesis de purina y ácido nucleico, y metilhidrazina, que se cree que es la especie alquilante activa. Se cree que la citotoxicidad MTIC se debe principalmente a la alquilación de ADN, principalmente en O6 y N7 por Guanin. En relación con el AUC de TMZ, la exposición a MTIC y AIC es ~ 2.4% y. 23%. In vivo fue eso t1/2 de MTIC similar al de TMZ, 1.8 h..
Absorción
Después de la administración oral a pacientes adultos, TMZ se absorbe rápidamente, alcanzando concentraciones máximas tan pronto como 20 minutos después de la administración (tiempo medio entre 0.5 y 1.5 horas). Después de la administración oral de 14El fraude TMZ marcado con C es la excreción fecal media de 14C 0.8% durante 7 días después de la dosis, lo que indica una absorción completa.
Distribución
TMZ muestra una baja unión a proteínas (10% a 20%) y, por lo tanto, no se espera que interactúe con sustancias altamente unidas a proteínas.
Los estudios de PET en humanos y los datos preclínicos sugieren que TMZ cruza rápidamente la barrera hematoencefálica y está presente en el líquido cefalorraquídeo. La penetración de LCR se ha confirmado en un paciente; La exposición al LCR basada en el fraude TMZ-AUC es aproximadamente el 30% de la del plasma, lo que es consistente con los datos de los animales.
Eliminación
La vida media (t1/2) en plasma es de aprox. La forma principal de14) La eliminación de C es el riñón. Después de la administración oral, aproximadamente del 5% al 10% de la dosis se recupera sin cambios en la orina durante 24 horas y el resto se excreta como ácido temozolomídico, 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AIC) o metabolitos polares no identificados.
Las concentraciones plasmáticas aumentan según la dosis. El aclaramiento plasmático, el volumen de distribución y la vida media son independientes de la dosis.
Poblaciones especiales
El análisis de la farmacocinética basada en la población de TMZ mostró que el aclaramiento de TMZ en plasma era independiente de la edad, la función renal o el consumo de tabaco. En un estudio farmacocinético separado, los perfiles plasmáticos farmacocinéticos en pacientes con disfunción hepática leve a moderada fueron similares a los observados en pacientes con función hepática normal.
Los pacientes pediátricos tenían un AUC más alto que los pacientes adultos; sin embargo, el fraude de dosis máxima tolerada (MTD) fue de 1,000 mg / m2 por ciclo tanto en niños como en adultos.
No aplica.
Las cápsulas no deben abrirse. Si una cápsula está dañada, se debe evitar el contenido de polvo con la piel o la membrana mucosa. Cuando Emzolam SUN entra en contacto con la piel o la membrana mucosa, debe lavarse inmediata y completamente con agua y jabón.
Se debe aconsejar a los pacientes que mantengan las cápsulas fuera de la vista y el alcance de los niños, preferiblemente en un gabinete cerrado. El uso accidental puede ser fatal para los niños.
los medicamentos no utilizados o el material de desecho deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Las cápsulas no deben abrirse. Si una cápsula está dañada, se debe evitar el contenido de polvo con la piel o la membrana mucosa. Cuando el emzolam entra en contacto con la piel o la membrana mucosa, debe lavarse inmediata y completamente con agua y jabón.
Se debe aconsejar a los pacientes que mantengan las cápsulas fuera de la vista y el alcance de los niños, preferiblemente en un gabinete cerrado. El uso accidental puede ser fatal para los niños.
los medicamentos no utilizados o el material de desecho deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
