Uspen

Behandlungsresistente Schizophrenie

FAZACLO ist zur Behandlung von schwerkranken Patienten mit Schizophrenie indiziert, die auf eine Standardbehandlung mit Antipsychotika nicht angemessen ansprechen. Aufgrund des mit seiner Anwendung verbundenen Risikos einer schweren Neutropenie und eines Anfalls sollte FAZACLO nur bei Patienten angewendet werden, die auf eine Standardbehandlung mit Antipsychotika nicht angemessen angesprochen haben.

Die Wirksamkeit von Clozapin bei behandlungsresistenter Schizophrenie wurde in einer 6-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie gezeigt, in der Clozapin und Chlorpromazin bei Patienten verglichen wurden, bei denen andere Antipsychotika versagt hatten.

Verringerung des Risikos eines wiederkehrenden Selbstmordverhaltens bei Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung

FAZACLO ist angezeigt, um das Risiko eines wiederkehrenden Selbstmordverhaltens bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung zu verringern, bei denen aufgrund der Vorgeschichte und des jüngsten klinischen Zustands ein chronisches Risiko für eine erneute Erfahrung mit Selbstmordverhalten besteht. Selbstmordverhalten bezieht sich auf Handlungen eines Patienten, die sich selbst dem Todesrisiko aussetzen.

Die Wirksamkeit von Clozapin bei der Verringerung des Risikos eines wiederkehrenden Selbstmordverhaltens wurde in der InterSePT ™ -Studie über einen Behandlungszeitraum von zwei Jahren nachgewiesen.

Behandlungsresistente Schizophrenie

Uspen ist zur Behandlung von schwerkranken Patienten mit Schizophrenie indiziert, die auf eine Standardbehandlung mit Antipsychotika nicht angemessen ansprechen. Aufgrund des mit seiner Anwendung verbundenen Risikos einer schweren Neutropenie und eines Anfalls sollte Uspen nur bei Patienten angewendet werden, die nicht angemessen auf eine Standardbehandlung mit Antipsychotika angesprochen haben.

Die Wirksamkeit von Clozapin bei behandlungsresistenter Schizophrenie wurde in einer 6-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie gezeigt, in der Clozapin und Chlorpromazin bei Patienten verglichen wurden, bei denen andere Antipsychotika versagt hatten.

Verringerung des Risikos eines wiederkehrenden Selbstmordverhaltens bei Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung

Uspen ist angezeigt, um das Risiko eines wiederkehrenden Selbstmordverhaltens bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung zu verringern, bei denen aufgrund der Vorgeschichte und des jüngsten klinischen Zustands ein chronisches Risiko für eine erneute Erfahrung mit Selbstmordverhalten besteht. Selbstmordverhalten bezieht sich auf Handlungen eines Patienten, die sich selbst dem Todesrisiko aussetzen.

Die Wirksamkeit von Clozapin bei der Verringerung des Risikos eines wiederkehrenden Selbstmordverhaltens wurde in der InterSePT ™ -Studie über einen Behandlungszeitraum von zwei Jahren nachgewiesen.

Erforderliche Labortests vor der Einleitung und während der Therapie

Vor Beginn der Behandlung mit FAZACLO muss ein Basis-ANC erhalten werden. Der Basis-ANC muss für die Allgemeinbevölkerung mindestens 1500 / μl und für Patienten mit dokumentierter benigner ethnischer Neutropenie (BEN) mindestens 1000 / μl betragen. Um die Behandlung fortzusetzen, muss der ANC regelmäßig überwacht werden.

Wichtige Anweisungen zur Verwaltung

FAZACLO oral zerfallende Tabletten sollten sofort in den Mund genommen werden, nachdem die Tablette aus der Blisterpackung oder Flasche entfernt wurde. Die Tablette löst sich nach dem Einsetzen in den Mund schnell auf. Die Tabletten können sich auflösen oder gekaut werden. Sie können mit Speichel geschluckt werden. Für die Verabreichung ist kein Wasser erforderlich.

Die oral zerfallenden Tabletten in einer Blisterpackung sollten bis zum Zeitpunkt der Verwendung in der ungeöffneten Blase belassen werden. Ziehen Sie die Folie kurz vor der Verwendung aus der Blase und entfernen Sie die oral zerfallende Tablette vorsichtig. Schieben Sie die Tabletten nicht durch die Folie, da dies die Tablette beschädigen kann.

Dosierungsinformationen

Die Anfangsdosis beträgt 12,5 mg einmal täglich oder zweimal täglich. Die tägliche Gesamtdosis kann in Schritten von 25 mg bis 50 mg pro Tag erhöht werden, wenn dies gut vertragen wird, um bis zum Ende von 2 Wochen eine Zieldosis von 300 mg bis 450 mg pro Tag (in geteilten Dosen verabreicht) zu erreichen. Anschließend kann die Dosis einmal wöchentlich oder zweimal wöchentlich in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Die maximale Dosis beträgt 900 mg pro Tag. Um das Risiko für orthostatische Hypotonie, Bradykardie und Synkope zu minimieren, müssen diese niedrige Anfangsdosis, der schrittweise Titrationsplan und die geteilten Dosierungen verwendet werden.

FAZACLO kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Erhaltungsbehandlung

Im Allgemeinen sollten Patienten, die auf FAZACLO ansprechen, ihre wirksame Dosis über die akute Episode hinaus fortsetzen.

Absetzen der Behandlung

Die Methode zum Absetzen der Behandlung variiert je nach letztem ANC des Patienten:

• In den Tabellen 2 oder 3 finden Sie eine angemessene ANC-Überwachung basierend auf dem Neutropeniespiegel, wenn aufgrund einer mittelschweren bis schweren Neutropenie ein plötzlicher Abbruch der Behandlung erforderlich ist.
• Reduzieren Sie die Dosis schrittweise über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen, wenn ein Abbruch der FAZACLO-Therapie geplant ist und keine Anzeichen einer mittelschweren bis schweren Neutropenie vorliegen.
• Für einen plötzlichen Absetzen von Clozapin aus einem Grund, der nicht mit Neutropenie zusammenhängt, wird die Fortsetzung der bestehenden ANC-Überwachung für Patienten mit allgemeiner Population empfohlen, bis ihr ANC ≥ 1500 / μl und für BEN-Patienten bis zu ihrem ANC ≥ 1000 / μl oder über ihrem Ausgangswert liegt.
• Eine zusätzliche ANC-Überwachung ist erforderlich, wenn der Patient während der 2 Wochen nach Absetzen Fieber (Temperatur von 38,5 ° C oder 101,3 ° F oder mehr) meldet.
• Überwachen Sie alle Patienten sorgfältig auf das Wiederauftreten psychotischer Symptome und Symptome im Zusammenhang mit cholinergen Rückprallen wie starkem Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Wiederaufnahme der Behandlung

Beim Neustart von FAZACLO bei Patienten, die FAZACLO abgesetzt haben (d. H.2 Tage oder länger seit der letzten Dosis) einmal täglich oder zweimal täglich mit 12,5 mg erneut einleiten. Dies ist notwendig, um das Risiko von Hypotonie, Bradykardie und Synkope zu minimieren. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, kann die Dosis schneller auf die zuvor therapeutische Dosis erhöht werden, als für die Erstbehandlung empfohlen.

Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung von CYP1A2-, CYP2D6-, CYP3A4-Inhibitoren oder CYP1A2-, CYP3A4-Induktoren

Dosisanpassungen können bei Patienten erforderlich sein, die gleichzeitig: starke CYP1A2-Inhibitoren (z.Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin); mäßige oder schwache CYP1A2-Inhibitoren (z.orale Kontrazeptiva oder Koffein); CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitoren (z.Cimetidin, Escitalopram, Erythromycin, Paroxetin, Bupropion, Fluoxetin, Chinidin, Duloxetin, Terbinafin oder Sertralin; CYP3A4-Induktoren (z., Phenytoin, Carbamazepin, St. Johanniskraut und Rifampin); oder CYP1A2-Induktoren (z.Tabakrauchen) (Tabelle 1).

Tabelle 1: Dosisanpassung bei Patienten, die Begleitmedikamente einnehmen

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen oder CYP2D6-arme Metabolisatoren

Es kann erforderlich sein, die FAZACLO-Dosis bei Patienten mit signifikanter Nieren- oder Leberfunktionsstörung oder bei CYP2D6-armen Metabolisierern zu reduzieren.

Erforderliche Labortests vor der Einleitung und während der Therapie

Vor Beginn der Behandlung mit Uspen muss ein Basis-ANC erhalten werden. Der Basis-ANC muss für die Allgemeinbevölkerung mindestens 1500 / μl und für Patienten mit dokumentierter benigner ethnischer Neutropenie (BEN) mindestens 1000 / μl betragen. Um die Behandlung fortzusetzen, muss der ANC regelmäßig überwacht werden.

Wichtige Anweisungen zur Verwaltung

Oral zerfallende Tabletten sollten sofort in den Mund genommen werden, nachdem die Tablette aus der Blisterpackung oder Flasche entfernt wurde. Die Tablette löst sich nach dem Einsetzen in den Mund schnell auf. Die Tabletten können sich auflösen oder gekaut werden. Sie können mit Speichel geschluckt werden. Für die Verabreichung ist kein Wasser erforderlich.

Die oral zerfallenden Tabletten in einer Blisterpackung sollten bis zum Zeitpunkt der Verwendung in der ungeöffneten Blase belassen werden. Ziehen Sie die Folie kurz vor der Verwendung aus der Blase und entfernen Sie die oral zerfallende Tablette vorsichtig. Schieben Sie die Tabletten nicht durch die Folie, da dies die Tablette beschädigen kann.

Dosierungsinformationen

Die Anfangsdosis beträgt 12,5 mg einmal täglich oder zweimal täglich. Die tägliche Gesamtdosis kann in Schritten von 25 mg bis 50 mg pro Tag erhöht werden, wenn dies gut vertragen wird, um bis zum Ende von 2 Wochen eine Zieldosis von 300 mg bis 450 mg pro Tag (in geteilten Dosen verabreicht) zu erreichen. Anschließend kann die Dosis einmal wöchentlich oder zweimal wöchentlich in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Die maximale Dosis beträgt 900 mg pro Tag. Um das Risiko für orthostatische Hypotonie, Bradykardie und Synkope zu minimieren, müssen diese niedrige Anfangsdosis, der schrittweise Titrationsplan und die geteilten Dosierungen verwendet werden.

Uspen kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Erhaltungsbehandlung

Im Allgemeinen sollten Patienten, die auf Uspen ansprechen, ihre wirksame Dosis über die akute Episode hinaus fortsetzen.

Absetzen der Behandlung

Die Methode zum Absetzen der Behandlung variiert je nach letztem ANC des Patienten:

• In den Tabellen 2 oder 3 finden Sie eine angemessene ANC-Überwachung basierend auf dem Neutropeniespiegel, wenn aufgrund einer mittelschweren bis schweren Neutropenie ein plötzlicher Abbruch der Behandlung erforderlich ist.
• Reduzieren Sie die Dosis schrittweise über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen, wenn ein Abbruch der Uspen-Therapie geplant ist und keine Anzeichen einer mittelschweren bis schweren Neutropenie vorliegen.
• Für einen plötzlichen Absetzen von Clozapin aus einem Grund, der nicht mit Neutropenie zusammenhängt, wird die Fortsetzung der bestehenden ANC-Überwachung für Patienten mit allgemeiner Population empfohlen, bis ihr ANC ≥ 1500 / μl und für BEN-Patienten bis zu ihrem ANC ≥ 1000 / μl oder über ihrem Ausgangswert liegt.
• Eine zusätzliche ANC-Überwachung ist erforderlich, wenn der Patient während der 2 Wochen nach Absetzen Fieber (Temperatur von 38,5 ° C oder 101,3 ° F oder mehr) meldet.
• Überwachen Sie alle Patienten sorgfältig auf das Wiederauftreten psychotischer Symptome und Symptome im Zusammenhang mit cholinergen Rückprallen wie starkem Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Wiederaufnahme der Behandlung

Beim Neustart von Uspen bei Patienten, die Uspen abgesetzt haben (d. H.2 Tage oder länger seit der letzten Dosis) einmal täglich oder zweimal täglich mit 12,5 mg erneut einleiten. Dies ist notwendig, um das Risiko von Hypotonie, Bradykardie und Synkope zu minimieren. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, kann die Dosis schneller auf die zuvor therapeutische Dosis erhöht werden, als für die Erstbehandlung empfohlen.

Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung von CYP1A2-, CYP2D6-, CYP3A4-Inhibitoren oder CYP1A2-, CYP3A4-Induktoren

Dosisanpassungen können bei Patienten erforderlich sein, die gleichzeitig: starke CYP1A2-Inhibitoren (z.Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin); mäßige oder schwache CYP1A2-Inhibitoren (z.orale Kontrazeptiva oder Koffein); CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitoren (z.Cimetidin, Escitalopram, Erythromycin, Paroxetin, Bupropion, Fluoxetin, Chinidin, Duloxetin, Terbinafin oder Sertralin; CYP3A4-Induktoren (z., Phenytoin, Carbamazepin, St. Johanniskraut und Rifampin); oder CYP1A2-Induktoren (z.Tabakrauchen) (Tabelle 1).

Tabelle 1: Dosisanpassung bei Patienten, die Begleitmedikamente einnehmen

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen oder CYP2D6-arme Metabolisatoren

Es kann erforderlich sein, die Uspen-Dosis bei Patienten mit signifikanter Nieren- oder Leberfunktionsstörung oder bei CYP2D6-armen Metabolisierern zu reduzieren.

Überempfindlichkeit

FAZACLO ist bei Patienten mit einer schwerwiegenden Überempfindlichkeit gegen Clozapin in der Vorgeschichte kontraindiziert (z., Lichtempfindlichkeit, Vaskulitis, Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom) oder eine andere Komponente von FAZACLO .

Überempfindlichkeit

Uspen ist bei Patienten mit einer schwerwiegenden Überempfindlichkeit gegen Clozapin in der Vorgeschichte kontraindiziert (z., Lichtempfindlichkeit, Vaskulitis, Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom) oder eine andere Komponente von Uspen.

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Severe Neutropenia

Background

FAZACLO can cause neutropenia (a low absolute neutrophil count [ANC]), defined as a reduction below pre-treatment normal levels of blood neutrophils. The ANC is usually available as a component of the complete blood count (CBC), including differential, and is more relevant to drug-induced neutropenia than is the white blood cell (WBC) count. The ANC may also be calculated using the following formula: ANC equals the Total WBC count multiplied by the total percentage of neutrophils obtained from the differential (neutrophil “segs” plus neutrophil “bands”). Other granulocytes (basophils and eosinophils) contribute minimally to neutropenia and their measurement is not necessary. Neutropenia may be mild, moderate, or severe (see Tables 2 and 3). To improve and standardize understanding, “severe neutropenia” replaces the previous terms severe leukopenia, severe granulocytopenia, or agranulocytosis.

Severe neutropenia, ANC less than ( < ) 500/μL, occurs in a small percentage of patients taking FAZACLO and is associated with an increase in the risk of serious and potentially fatal infections. Risk of neutropenia appears greatest during the first 18 weeks on treatment and then declines. The mechanism by which FAZACLO causes neutropenia is unknown and is not dose-dependent.

Two separate management algorithms are provided below, the first for patients in the general population, and the second for patients identified to have baseline neutropenia.

FAZACLO Treatment and Monitoring in the General Patient Population (see Table 2)

Obtain a CBC, including the ANC value, prior to initiating treatment with FAZACLO to ensure the presence of a normal baseline neutrophil count (equal to or greater than 1500/μL) and to permit later comparisons. Patients in the general population with an ANC equal to or greater than ( ≥ )1500/μL are considered within normal range (Table 2) and are eligible to initiate treatment. Weekly ANC monitoring is required for all patients during the first 6 months of treatment. If a patient's ANC remains equal to or greater than 1500/μL for the first 6 months of treatment, monitoring frequency may be reduced to every 2 weeks for the next 6 months. If the ANC remains equal to or greater than 1500/μL for the second 6 months of continuous therapy, ANC monitoring frequency may be reduced to once every 4 weeks thereafter.

Table 2: FAZACLO Treatment Recommendations Based on Absolute Neutrophil Count (ANC) Monitoring for the General Patient Population

FAZACLO Treatment and Monitoring in Patients with Benign Ethnic Neutropenia (see Table 3)

Benign ethnic neutropenia (BEN) is a condition observed in certain ethnic groups whose average ANC values are lower than “standard” laboratory ranges for neutrophils. It is most commonly observed in individuals of African descent (approximate prevalence of 25-50%), some Middle Eastern ethnic groups, and in other non-Caucasian ethnic groups with darker skin. BEN is more common in men. Patients with BEN have normal hematopoietic stem-cell number and myeloid maturation, are healthy, and do not suffer from repeated or severe infections. They are not at increased risk for developing FAZACLO-induced neutropenia. Additional evaluation may be needed to determine if baseline neutropenia is due to BEN. Consider hematology consultation before initiating or during FAZACLO treatment as necessary.

Patients with BEN require a different ANC algorithm for FAZACLO management due to their lower baseline ANC levels. Table 3 provides guidelines for managing FAZACLO treatment and ANC monitoring in patients with BEN.

Table 3: Patients with Benign Ethnic Neutropenia (BEN); FAZACLO Treatment Recommendations Based on Absolute Neutrophil Count (ANC) Monitoring

General Guidelines for Management of All Patients with Fever or with Neutropenia

• Fever: Interrupt FAZACLO as a precautionary measure in any patient who develops fever, defined as a temperature of 38.5°C [101.3°F] or greater, and obtain an ANC level. Fever is often the first sign of neutropenic infection.
• ANC less than 1000/μL: If fever occurs in any patient with an ANC less than 1000/μL, initiate appropriate workup and treatment for infection and refer to Tables 2 or 3 for management.
• Consider hematology consultation.
• See Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS) and Fever under WARNINGS AND PRECAUTIONS and Instructions for Patients, under PATIENT INFORMATION).

Rechallenge after an ANC less than 500/μL (Severe Neutropenia)

For some patients who experience severe FAZACLO-related neutropenia, the risk of serious psychiatric illness from discontinuing FAZACLO treatment may be greater than the risk of rechallenge (e.g., patients with severe schizophrenic illness who have no treatment options other than FAZACLO). A hematology consultation may be useful in deciding to rechallenge a patient. In general, however, do not rechallenge patients who develop severe neutropenia with FAZACLO or a clozapine product.

If a patient will be rechallenged, the clinician should consider thresholds provided in Tables 2 and 3, the patient's medical and psychiatric history, a discussion with the patient and his/her caregiver about the benefits and risks of FAZACLO rechallenge, and the severity and characteristics of the neutropenic episode.

Using FAZACLO with Other Drugs Associated with Neutropenia

It is unclear if concurrent use of other drugs known to cause neutropenia increases the risk or severity of FAZACLO-induced neutropenia. There is no strong scientific rationale to avoid FAZACLO treatment in patients concurrently treated with these drugs. If FAZACLO is used concurrently with an agent known to cause neutropenia (e.g., some chemotherapeutic agents), consider monitoring patients more closely than the treatment guidelines provided in Tables 2 and 3. Consult with the treating oncologist in patients receiving concomitant chemotherapy.

Clozapine REMS Program

FAZACLO is only available through a restricted program under a REMS called the Clozapine REMS Program because of the risk of severe neutropenia.

Notable requirements of the Clozapine REMS Program include:

• Healthcare professionals who prescribe FAZACLO must be certified with the program by enrolling and completing training.
• Patients who receive FAZACLO must be enrolled in the program and comply with the ANC testing and monitoring requirements.
• Pharmacies dispensing FAZACLO must be certified with the program by enrolling and completing training and must only dispense to patients who are eligible to receive FAZACLO.

Further information is available at www.clozapinerems.com or 1-844-267-8678.

Orthostatic Hypotension, Bradycardia, And Syncope

Hypotension, bradycardia, syncope, and cardiac arrest have occurred with clozapine treatment. The risk is highest during the initial titration period, particularly with rapid dose-escalation. These reactions can occur with the first dose, at doses as low as 12.5 mg. These reactions can be fatal. The syndrome is consistent with neurally mediated reflex bradycardia (NMRB).

Treatment must begin at a maximum dose of 12.5 mg once daily or twice daily. The total daily dose can be increased in increments of 25 mg to 50 mg per day, if well-tolerated, to a target dose of 300 mg to 450 mg per day (administered in divided doses) by the end of 2 weeks. Subsequently, the dose can be increased weekly or twice weekly, in increments of up to 100 mg. The maximum dose is 900 mg per day. Use cautious titration and a divided dosage schedule to minimize the risk of serious cardiovascular reactions. Consider reducing the dose if hypotension occurs. When restarting patients who have had even a brief interval off FAZACLO (i.e., 2 days or more since the last dose), re-initiate treatment at 12.5 mg once daily or twice daily.

Use FAZACLO cautiously in patients with cardiovascular disease (history of myocardial infarction or ischemia, heart failure, or conduction abnormalities), cerebrovascular disease, and conditions which would predispose patients to hypotension (e.g., concomitant use of antihypertensives, dehydration and hypovolemia).

Seizures

Seizure has been estimated to occur in association with clozapine use at a cumulative incidence at one year of approximately 5%, based on the occurrence of one or more seizures in 61 of 1743 patients exposed to clozapine during its clinical testing prior to domestic marketing (i.e., a crude rate of 3.5%). The risk of seizure is dose-related. Initiate treatment with a low dose (12.5 mg), titrate slowly, and use divided dosing.

Use caution when administering FAZACLO to patients with a history of seizures or other predisposing risk factors for seizure (e.g., head trauma or other CNS pathology, use of medications that lower the seizure threshold, or alcohol abuse). Because of the substantial risk of seizure associated with FAZACLO use, caution patients about engaging in any activity where sudden loss of consciousness could cause serious risk to themselves or others (e.g., driving an automobile, operating complex machinery, swimming, climbing).

Myocarditis And Cardiomyopathy

Myocarditis and cardiomyopathy have occurred with the use of clozapine. These reactions can be fatal. Discontinue FAZACLO and obtain a cardiac evaluation upon suspicion of myocarditis or cardiomyopathy. Generally, patients with a history of clozapine-associated myocarditis or cardiomyopathy should not be rechallenged with FAZACLO. However, if the benefit of FAZACLO treatment is judged to outweigh the potential risks of recurrent myocarditis or cardiomyopathy, the clinician may consider rechallenge with FAZACLO in consultation with a cardiologist, after a complete cardiac evaluation, and under close monitoring.

Consider the possibility of myocarditis or cardiomyopathy in patients receiving FAZACLO who present with chest pain, dyspnea, persistent tachycardia at rest, palpitations, fever, flu-like symptoms, hypotension, other signs or symptoms of heart failure, or electrocardiographic findings (low voltages, ST-T abnormalities, arrhythmias, right axis deviation, and poor R wave progression). Myocarditis most frequently presents within the first two months of clozapine treatment. Symptoms of cardiomyopathy generally occur later than clozapine-associated myocarditis and usually after 8 weeks of treatment. However, myocarditis and cardiomyopathy can occur at any period during treatment with FAZACLO. It is common for nonspecific flu-like symptoms such as malaise, myalgia, pleuritic chest pain, and low-grade fevers to precede more overt signs of heart failure. Typical laboratory findings include elevated troponin I or T, elevated creatinine kinase-MB, peripheral eosinophilia, and elevated C-reactive protein (CRP). Chest roentgenogram may demonstrate cardiac silhouette enlargement, and cardiac imaging (echocardiogram, radionucleotide studies, or cardiac catheterization) may reveal evidence of left ventricular dysfunction.

Increased Mortality In Elderly Patients With Dementia-Related Psychosis

Elderly patients with dementia-related psychosis treated with antipsychotic drugs are at an increased risk of death. Analyses of 17 placebo-controlled trials (modal duration of 10 weeks), largely in patients taking atypical antipsychotic drugs, revealed a risk of death in drug-treated patients of between 1.6 to 1.7 times the risk of death in placebo-treated patients. Over the course of a typical 10-week controlled trial, the rate of death in drug-treated patients was about 4.5%, compared to a rate of about 2.6% in the placebo group. Although the causes of death were varied, most of the deaths appeared to be either cardiovascular (e.g., heart failure, sudden death) or infectious (e.g., pneumonia) in nature. Observational studies suggest that, similar to atypical antipsychotic drugs, treatment with conventional antipsychotic drugs may increase mortality in this population. The extent to which the findings of increased mortality in observational studies may be attributed to the antipsychotic drug as opposed to some characteristic(s) of the patients is not clear. FAZACLO is not approved for the treatment of patients with dementia-related psychosis.

Eosinophilia

Eosinophilia, defined as a blood eosinophil count of greater than 700/μL, has occurred with clozapine treatment. In clinical trials, approximately 1% of patients developed eosinophilia. Clozapine-related eosinophilia usually occurs during the first month of treatment. In some patients, it has been associated with myocarditis, pancreatitis, hepatitis, colitis, and nephritis. Such organ involvement could be consistent with a drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome (DRESS), also known as drug induced hypersensitivity syndrome (DIHS).

If eosinophilia develops during FAZACLO treatment, evaluate promptly for signs and symptoms of systemic reactions, such as rash or other allergic symptoms, myocarditis, or other organ-specific disease associated with eosinophilia. If clozapine-related systemic disease is suspected, discontinue FAZACLO immediately.

If a cause of eosinophilia unrelated to clozapine is identified (e.g., asthma, allergies, collagen vascular disease, parasitic infections, and specific neoplasms), treat the underlying cause and continue FAZACLO.

Clozapine-related eosinophilia has also occurred in the absence of organ involvement and can resolve without intervention. There are reports of successful rechallenge after discontinuation of clozapine, without recurrence of eosinophilia. In the absence of organ involvement, continue FAZACLO under careful monitoring. If the total eosinophil count continues to increase over several weeks in the absence of systemic disease, the decision to interrupt FAZACLO therapy and rechallenge after the eosinophil count decreases should be based on the overall clinical assessment, in consultation with an internist or hematologist.

QT Interval Prolongation

QT prolongation, Torsades de Pointes and other life-threatening ventricular arrhythmias, cardiac arrest, and sudden death have occurred with clozapine treatment. When prescribing FAZACLO, consider the presence of additional risk factors for QT prolongation and serious cardiovascular reactions. Conditions that increase these risks include the following: history of QT prolongation, long QT syndrome, family history of long QT syndrome or sudden cardiac death, significant cardiac arrhythmia, recent myocardial infarction, uncompensated heart failure, treatment with other medications that cause QT prolongation, treatment with medications that inhibit the metabolism of FAZACLO, and electrolyte abnormalities.

Prior to initiating treatment with FAZACLO, perform a careful physical examination, medical history, and concomitant medication history. Consider obtaining a baseline ECG and serum chemistry panel. Correct electrolyte abnormalities. Discontinue FAZACLO if the QTc interval exceeds 500 msec. If patients experience symptoms consistent with Torsades de Pointes or other arrhythmias (e.g., syncope, presyncope, dizziness, or palpitations), obtain a cardiac evaluation and discontinue FAZACLO.

Use caution when administering concomitant medications that prolong the QT interval or inhibit the metabolism of FAZACLO. Drugs that cause QT prolongation include: specific antipsychotics (e.g., ziprasidone, iloperidone, chlorpromazine, thioridazine, mesoridazine, droperidol, pimozide), specific antibiotics (e.g., erythromycin, gatifloxacin, moxifloxacin, sparfloxacin), Class 1A antiarrhythmic medications (e.g., quinidine, procainamide) or Class III antiarrhythmics (e.g., amiodarone, sotalol), and others (e.g., pentamidine, levomethadyl acetate, methadone, halofantrine, mefloquine, dolasetron mesylate, probucol or tacrolimus). FAZACLO is primarily metabolized by CYP isoenzymes 1A2, 2D6, and 3A4. Concomitant treatment with inhibitors of these enzymes can increase the concentration of FAZACLO.

Hypokalemia and hypomagnesemia increase the risk of QT prolongation. Hypokalemia can result from diuretic therapy, diarrhea, and other causes. Use caution when treating patients at risk for significant electrolyte disturbance, particularly hypokalemia. Obtain baseline measurements of serum potassium and magnesium levels, and periodically monitor electrolytes. Correct electrolyte abnormalities before initiating treatment with FAZACLO.

Metabolic Changes

Atypical antipsychotic drugs, including FAZACLO, have been associated with metabolic changes that can increase cardiovascular and cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia, dyslipidemia, and body weight gain. While atypical antipsychotic drugs may produce some metabolic changes, each drug in the class has its own specific risk profile.

Hyperglycemia and Diabetes Mellitus

Patients with an established diagnosis of diabetes mellitus who are started on FAZACLO should be monitored regularly for worsening of glucose control. Patients with risk factors for diabetes mellitus (e.g., obesity, family history of diabetes) who are starting treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing at the beginning of treatment and periodically during treatment. Any patient treated with atypical antipsychotics should be monitored for symptoms of hyperglycemia including polydipsia, polyuria, polyphagia, and weakness. Patients who develop symptoms of hyperglycemia during treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing. In some cases, hyperglycemia has resolved when the atypical antipsychotic was discontinued; however, some patients required continuation of anti-diabetic treatment despite discontinuation of the suspect drug.

In a pooled data analysis of 8 studies in adult subjects with schizophrenia, the mean changes in fasting glucose concentration in the clozapine and chlorpromazine groups were +11 mg/dL and +4 mg/dL respectively. A higher proportion of the clozapine group demonstrated categorical increases from baseline in fasting glucose concentrations, compared to the chlorpromazine group (Table 4). The clozapine doses were 100-900 mg per day (mean modal dose: 512 mg per day). The maximum chlorpromazine dose was 1800 mg per day (mean modal dose: 1029 mg per day). The median duration of exposure was 42 days for clozapine and chlorpromazine.

Table 4: Categorical Changes in Fasting Glucose Level in Studies in Adult Subjects with Schizophrenia

Dyslipidemia

Undesirable alterations in lipids have occurred in patients treated with atypical antipsychotics, including FAZACLO. Clinical monitoring, including baseline and periodic follow-up lipid evaluations in patients using FAZACLO, is recommended.

In a pooled data analysis of 10 studies in adult subjects with schizophrenia, clozapine treatment was associated with increases in serum total cholesterol. No data were collected on LDL and HDL cholesterol. The mean increase in total cholesterol was 13 mg/dL in the clozapine group and 15 mg/dL in the chlorpromazine group. In a pooled data analysis of 2 studies in adult subjects with schizophrenia, clozapine treatment was associated with increases in fasting serum triglyceride. The mean increase in fasting triglyceride was 71 mg/dL (54%) in the clozapine group and 39 mg/dL (35%) in the chlorpromazine group (Table 5). In addition, clozapine treatment was associated with categorical increases in serum total cholesterol and triglyceride, as illustrated in Table 6. The proportion of patients with categorical increases in total cholesterol or fasting triglyceride increased with the duration of exposure. The median duration of clozapine and chlorpromazine exposure was 45 days and 38 days, respectively. The clozapine dose range was 100 mg to 900 mg daily; the maximum chlorpromazine dose was 1800 mg daily.

Table 5: Mean Changes in Total Cholesterol and Triglyceride Concentration in Studies in Adult Subjects with Schizophrenia

Table 6: Categorical Changes in Lipid Concentrations in Studies in Adult Subjects with Schizophrenia

Weight Gain

Weight gain has occurred with the use of antipsychotics, including FAZACLO. Monitor weight during treatment with FAZACLO. Table 7 summarizes the data on weight gain by the duration of exposure pooled from 11 studies with clozapine and active comparators. The median duration of exposure was 609, 728, and 42 days, in the clozapine, olanzapine, and chlorpromazine group, respectively.

Table 7: Mean Change in Body Weight (kg) by duration of exposure from studies in adult subjects with schizophrenia

Table 8 summarizes pooled data from 11 studies in

WARNINGS

Included as part of the PRECAUTIONS section.

PRECAUTIONS

Severe Neutropenia

Background

Uspen can cause neutropenia (a low absolute neutrophil count [ANC]), defined as a reduction below pre-treatment normal levels of blood neutrophils. The ANC is usually available as a component of the complete blood count (CBC), including differential, and is more relevant to drug-induced neutropenia than is the white blood cell (WBC) count. The ANC may also be calculated using the following formula: ANC equals the Total WBC count multiplied by the total percentage of neutrophils obtained from the differential (neutrophil “segs” plus neutrophil “bands”). Other granulocytes (basophils and eosinophils) contribute minimally to neutropenia and their measurement is not necessary. Neutropenia may be mild, moderate, or severe (see Tables 2 and 3). To improve and standardize understanding, “severe neutropenia” replaces the previous terms severe leukopenia, severe granulocytopenia, or agranulocytosis.

Severe neutropenia, ANC less than ( < ) 500/μL, occurs in a small percentage of patients taking Uspen and is associated with an increase in the risk of serious and potentially fatal infections. Risk of neutropenia appears greatest during the first 18 weeks on treatment and then declines. The mechanism by which Uspen causes neutropenia is unknown and is not dose-dependent.

Two separate management algorithms are provided below, the first for patients in the general population, and the second for patients identified to have baseline neutropenia.

Uspen Treatment and Monitoring in the General Patient Population (see Table 2)

Obtain a CBC, including the ANC value, prior to initiating treatment with Uspen to ensure the presence of a normal baseline neutrophil count (equal to or greater than 1500/μL) and to permit later comparisons. Patients in the general population with an ANC equal to or greater than ( ≥ )1500/μL are considered within normal range (Table 2) and are eligible to initiate treatment. Weekly ANC monitoring is required for all patients during the first 6 months of treatment. If a patient's ANC remains equal to or greater than 1500/μL for the first 6 months of treatment, monitoring frequency may be reduced to every 2 weeks for the next 6 months. If the ANC remains equal to or greater than 1500/μL for the second 6 months of continuous therapy, ANC monitoring frequency may be reduced to once every 4 weeks thereafter.

Table 2: Uspen Treatment Recommendations Based on Absolute Neutrophil Count (ANC) Monitoring for the General Patient Population

Uspen Treatment and Monitoring in Patients with Benign Ethnic Neutropenia (see Table 3)

Benign ethnic neutropenia (BEN) is a condition observed in certain ethnic groups whose average ANC values are lower than “standard” laboratory ranges for neutrophils. It is most commonly observed in individuals of African descent (approximate prevalence of 25-50%), some Middle Eastern ethnic groups, and in other non-Caucasian ethnic groups with darker skin. BEN is more common in men. Patients with BEN have normal hematopoietic stem-cell number and myeloid maturation, are healthy, and do not suffer from repeated or severe infections. They are not at increased risk for developing Uspen-induced neutropenia. Additional evaluation may be needed to determine if baseline neutropenia is due to BEN. Consider hematology consultation before initiating or during Uspen treatment as necessary.

Patients with BEN require a different ANC algorithm for Uspen management due to their lower baseline ANC levels. Table 3 provides guidelines for managing Uspen treatment and ANC monitoring in patients with BEN.

Table 3: Patients with Benign Ethnic Neutropenia (BEN); Uspen Treatment Recommendations Based on Absolute Neutrophil Count (ANC) Monitoring

General Guidelines for Management of All Patients with Fever or with Neutropenia

• Fever: Interrupt Uspen as a precautionary measure in any patient who develops fever, defined as a temperature of 38.5°C [101.3°F] or greater, and obtain an ANC level. Fever is often the first sign of neutropenic infection.
• ANC less than 1000/μL: If fever occurs in any patient with an ANC less than 1000/μL, initiate appropriate workup and treatment for infection and refer to Tables 2 or 3 for management.
• Consider hematology consultation.
• See Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS) and Fever under WARNINGS AND PRECAUTIONS and Instructions for Patients, under PATIENT INFORMATION).

Rechallenge after an ANC less than 500/μL (Severe Neutropenia)

For some patients who experience severe Uspen-related neutropenia, the risk of serious psychiatric illness from discontinuing Uspen treatment may be greater than the risk of rechallenge (e.g., patients with severe schizophrenic illness who have no treatment options other than Uspen). A hematology consultation may be useful in deciding to rechallenge a patient. In general, however, do not rechallenge patients who develop severe neutropenia with Uspen or a clozapine product.

If a patient will be rechallenged, the clinician should consider thresholds provided in Tables 2 and 3, the patient's medical and psychiatric history, a discussion with the patient and his/her caregiver about the benefits and risks of Uspen rechallenge, and the severity and characteristics of the neutropenic episode.

Using Uspen with Other Drugs Associated with Neutropenia

It is unclear if concurrent use of other drugs known to cause neutropenia increases the risk or severity of Uspen-induced neutropenia. There is no strong scientific rationale to avoid Uspen treatment in patients concurrently treated with these drugs. If Uspen is used concurrently with an agent known to cause neutropenia (e.g., some chemotherapeutic agents), consider monitoring patients more closely than the treatment guidelines provided in Tables 2 and 3. Consult with the treating oncologist in patients receiving concomitant chemotherapy.

Clozapine REMS Program

Uspen is only available through a restricted program under a REMS called the Clozapine REMS Program because of the risk of severe neutropenia.

Notable requirements of the Clozapine REMS Program include:

• Healthcare professionals who prescribe Uspen must be certified with the program by enrolling and completing training.
• Patients who receive Uspen must be enrolled in the program and comply with the ANC testing and monitoring requirements.
• Pharmacies dispensing Uspen must be certified with the program by enrolling and completing training and must only dispense to patients who are eligible to receive Uspen.

Further information is available at www.clozapinerems.com or 1-844-267-8678.

Orthostatic Hypotension, Bradycardia, And Syncope

Hypotension, bradycardia, syncope, and cardiac arrest have occurred with clozapine treatment. The risk is highest during the initial titration period, particularly with rapid dose-escalation. These reactions can occur with the first dose, at doses as low as 12.5 mg. These reactions can be fatal. The syndrome is consistent with neurally mediated reflex bradycardia (NMRB).

Treatment must begin at a maximum dose of 12.5 mg once daily or twice daily. The total daily dose can be increased in increments of 25 mg to 50 mg per day, if well-tolerated, to a target dose of 300 mg to 450 mg per day (administered in divided doses) by the end of 2 weeks. Subsequently, the dose can be increased weekly or twice weekly, in increments of up to 100 mg. The maximum dose is 900 mg per day. Use cautious titration and a divided dosage schedule to minimize the risk of serious cardiovascular reactions. Consider reducing the dose if hypotension occurs. When restarting patients who have had even a brief interval off Uspen (i.e., 2 days or more since the last dose), re-initiate treatment at 12.5 mg once daily or twice daily.

Use Uspen cautiously in patients with cardiovascular disease (history of myocardial infarction or ischemia, heart failure, or conduction abnormalities), cerebrovascular disease, and conditions which would predispose patients to hypotension (e.g., concomitant use of antihypertensives, dehydration and hypovolemia).

Seizures

Seizure has been estimated to occur in association with clozapine use at a cumulative incidence at one year of approximately 5%, based on the occurrence of one or more seizures in 61 of 1743 patients exposed to clozapine during its clinical testing prior to domestic marketing (i.e., a crude rate of 3.5%). The risk of seizure is dose-related. Initiate treatment with a low dose (12.5 mg), titrate slowly, and use divided dosing.

Use caution when administering Uspen to patients with a history of seizures or other predisposing risk factors for seizure (e.g., head trauma or other CNS pathology, use of medications that lower the seizure threshold, or alcohol abuse). Because of the substantial risk of seizure associated with Uspen use, caution patients about engaging in any activity where sudden loss of consciousness could cause serious risk to themselves or others (e.g., driving an automobile, operating complex machinery, swimming, climbing).

Myocarditis And Cardiomyopathy

Myocarditis and cardiomyopathy have occurred with the use of clozapine. These reactions can be fatal. Discontinue Uspen and obtain a cardiac evaluation upon suspicion of myocarditis or cardiomyopathy. Generally, patients with a history of clozapine-associated myocarditis or cardiomyopathy should not be rechallenged with Uspen. However, if the benefit of Uspen treatment is judged to outweigh the potential risks of recurrent myocarditis or cardiomyopathy, the clinician may consider rechallenge with Uspen in consultation with a cardiologist, after a complete cardiac evaluation, and under close monitoring.

Consider the possibility of myocarditis or cardiomyopathy in patients receiving Uspen who present with chest pain, dyspnea, persistent tachycardia at rest, palpitations, fever, flu-like symptoms, hypotension, other signs or symptoms of heart failure, or electrocardiographic findings (low voltages, ST-T abnormalities, arrhythmias, right axis deviation, and poor R wave progression). Myocarditis most frequently presents within the first two months of clozapine treatment. Symptoms of cardiomyopathy generally occur later than clozapine-associated myocarditis and usually after 8 weeks of treatment. However, myocarditis and cardiomyopathy can occur at any period during treatment with Uspen. It is common for nonspecific flu-like symptoms such as malaise, myalgia, pleuritic chest pain, and low-grade fevers to precede more overt signs of heart failure. Typical laboratory findings include elevated troponin I or T, elevated creatinine kinase-MB, peripheral eosinophilia, and elevated C-reactive protein (CRP). Chest roentgenogram may demonstrate cardiac silhouette enlargement, and cardiac imaging (echocardiogram, radionucleotide studies, or cardiac catheterization) may reveal evidence of left ventricular dysfunction.

Increased Mortality In Elderly Patients With Dementia-Related Psychosis

Eosinophilia

Eosinophilia, defined as a blood eosinophil count of greater than 700/μL, has occurred with clozapine treatment. In clinical trials, approximately 1% of patients developed eosinophilia. Clozapine-related eosinophilia usually occurs during the first month of treatment. In some patients, it has been associated with myocarditis, pancreatitis, hepatitis, colitis, and nephritis. Such organ involvement could be consistent with a drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome (DRESS), also known as drug induced hypersensitivity syndrome (DIHS).

If eosinophilia develops during Uspen treatment, evaluate promptly for signs and symptoms of systemic reactions, such as rash or other allergic symptoms, myocarditis, or other organ-specific disease associated with eosinophilia. If clozapine-related systemic disease is suspected, discontinue Uspen immediately.

If a cause of eosinophilia unrelated to clozapine is identified (e.g., asthma, allergies, collagen vascular disease, parasitic infections, and specific neoplasms), treat the underlying cause and continue Uspen.

Clozapine-related eosinophilia has also occurred in the absence of organ involvement and can resolve without intervention. There are reports of successful rechallenge after discontinuation of clozapine, without recurrence of eosinophilia. In the absence of organ involvement, continue Uspen under careful monitoring. If the total eosinophil count continues to increase over several weeks in the absence of systemic disease, the decision to interrupt Uspen therapy and rechallenge after the eosinophil count decreases should be based on the overall clinical assessment, in consultation with an internist or hematologist.

QT Interval Prolongation

QT prolongation, Torsades de Pointes and other life-threatening ventricular arrhythmias, cardiac arrest, and sudden death have occurred with clozapine treatment. When prescribing Uspen, consider the presence of additional risk factors for QT prolongation and serious cardiovascular reactions. Conditions that increase these risks include the following: history of QT prolongation, long QT syndrome, family history of long QT syndrome or sudden cardiac death, significant cardiac arrhythmia, recent myocardial infarction, uncompensated heart failure, treatment with other medications that cause QT prolongation, treatment with medications that inhibit the metabolism of Uspen, and electrolyte abnormalities.

Prior to initiating treatment with Uspen, perform a careful physical examination, medical history, and concomitant medication history. Consider obtaining a baseline ECG and serum chemistry panel. Correct electrolyte abnormalities. Discontinue Uspen if the QTc interval exceeds 500 msec. If patients experience symptoms consistent with Torsades de Pointes or other arrhythmias (e.g., syncope, presyncope, dizziness, or palpitations), obtain a cardiac evaluation and discontinue Uspen.

Use caution when administering concomitant medications that prolong the QT interval or inhibit the metabolism of Uspen. Drugs that cause QT prolongation include: specific antipsychotics (e.g., ziprasidone, iloperidone, chlorpromazine, thioridazine, mesoridazine, droperidol, pimozide), specific antibiotics (e.g., erythromycin, gatifloxacin, moxifloxacin, sparfloxacin), Class 1A antiarrhythmic medications (e.g., quinidine, procainamide) or Class III antiarrhythmics (e.g., amiodarone, sotalol), and others (e.g., pentamidine, levomethadyl acetate, methadone, halofantrine, mefloquine, dolasetron mesylate, probucol or tacrolimus). Uspen is primarily metabolized by CYP isoenzymes 1A2, 2D6, and 3A4. Concomitant treatment with inhibitors of these enzymes can increase the concentration of Uspen.

Hypokalemia and hypomagnesemia increase the risk of QT prolongation. Hypokalemia can result from diuretic therapy, diarrhea, and other causes. Use caution when treating patients at risk for significant electrolyte disturbance, particularly hypokalemia. Obtain baseline measurements of serum potassium and magnesium levels, and periodically monitor electrolytes. Correct electrolyte abnormalities before initiating treatment with Uspen.

Metabolic Changes

Atypical antipsychotic drugs, including Uspen, have been associated with metabolic changes that can increase cardiovascular and cerebrovascular risk. These metabolic changes include hyperglycemia, dyslipidemia, and body weight gain. While atypical antipsychotic drugs may produce some metabolic changes, each drug in the class has its own specific risk profile.

Hyperglycemia and Diabetes Mellitus

Hyperglycemia, in some cases extreme and associated with ketoacidosis or hyperosmolar coma or death, has been reported in patients treated with atypical antipsychotics including Uspen. Assessment of the relationship between atypical antipsychotic use and glucose abnormalities is complicated by the possibility of an increased background risk of diabetes mellitus in patients with schizophrenia and the increasing incidence of diabetes mellitus in the general population. Given these confounders, the relationship between atypical antipsychotic use and hyperglycemia-related adverse reactions is not completely understood. However, epidemiological studies suggest an increased risk of treatment-emergent, hyperglycemia-related adverse reactions in patients treated with the atypical antipsychotics. Precise risk estimates for hyperglycemia-related adverse reactions in patients treated with atypical antipsychotics are not available.

Patients with an established diagnosis of diabetes mellitus who are started on Uspen should be monitored regularly for worsening of glucose control. Patients with risk factors for diabetes mellitus (e.g., obesity, family history of diabetes) who are starting treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing at the beginning of treatment and periodically during treatment. Any patient treated with atypical antipsychotics should be monitored for symptoms of hyperglycemia including polydipsia, polyuria, polyphagia, and weakness. Patients who develop symptoms of hyperglycemia during treatment with atypical antipsychotics should undergo fasting blood glucose testing. In some cases, hyperglycemia has resolved when the atypical antipsychotic was discontinued; however, some patients required continuation of anti-diabetic treatment despite discontinuation of the suspect drug.

In a pooled data analysis of 8 studies in adult subjects with schizophrenia, the mean changes in fasting glucose concentration in the clozapine and chlorpromazine groups were +11 mg/dL and +4 mg/dL respectively. A higher proportion of the clozapine group demonstrated categorical increases from baseline in fasting glucose concentrations, compared to the chlorpromazine group (Table 4). The clozapine doses were 100-900 mg per day (mean modal dose: 512 mg per day). The maximum chlorpromazine dose was 1800 mg per day (mean modal dose: 1029 mg per day). The median duration of exposure was 42 days for clozapine and chlorpromazine.

Table 4: Categorical Changes in Fasting Glucose Level in Studies in Adult Subjects with Schizophrenia

Dyslipidemia

Undesirable alterations in lipids have occurred in patients treated with atypical antipsychotics, including Uspen. Clinical monitoring, including baseline and periodic follow-up lipid evaluations in patients using Uspen, is recommended.

In a pooled data analysis of 10 studies in adult subjects with schizophrenia, clozapine treatment was associated with increases in serum total cholesterol. No data were collected on LDL and HDL cholesterol. The mean increase in total cholesterol was 13 mg/dL in the clozapine group and 15 mg/dL in the chlorpromazine group. In a pooled data analysis of 2 studies in adult subjects with schizophrenia, clozapine treatment was associated with increases in fasting serum triglyceride. The mean increase in fasting triglyceride was 71 mg/dL (54%) in the clozapine group and 39 mg/dL (35%) in the chlorpromazine group (Table 5). In addition, clozapine treatment was associated with categorical increases in serum total cholesterol and triglyceride, as illustrated in Table 6. The proportion of patients with categorical increases in total cholesterol or fasting triglyceride increased with the duration of exposure. The median duration of clozapine and chlorpromazine exposure was 45 days and 38 days, respectively. The clozapine dose range was 100 mg to 900 mg daily; the maximum chlorpromazine dose was 1800 mg daily.

Table 5: Mean Changes in Total Cholesterol and Triglyceride Concentration in Studies in Adult Subjects with Schizophrenia

Table 6: Categorical Changes in Lipid Concentrations in Studies in Adult Subjects with Schizophrenia

Weight Gain

Weight gain has occurred with the use of antipsychotics, including Uspen. Monitor weight during treatment with Uspen. Table 7 summarizes the data on weight gain by the duration of exposure pooled from 11 studies with clozapine and active comparators. The median duration of exposure was 609, 728, and 42 days, in the clozapine, olanzapine, and chlorpromazine group, respectively.

Table 7: Mean Change in Body Weight (kg) by duration of exposure from studies in adult subjects with schizophrenia

Table 8 summarizes pooled data from 11 studies in

Überdosierungserfahrung

Die am häufigsten berichteten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Clozapin sind: Sedierung, Delir, Koma, Tachykardie, Hypotonie, Atemdepression oder Versagen; und Hypersalivierung. Es gibt Berichte über Aspirationspneumonie, Herzrhythmusstörungen und Krampfanfälle. Über tödliche Überdosierungen wurde mit Clozapin berichtet, im Allgemeinen in Dosen über 2500 mg. Es gab auch Berichte über Patienten, die sich von Überdosierungen von weit über 4 g erholt haben.

Management von Überdosierung

Die aktuellsten Informationen zur Verwaltung der FAZACLO-Überdosierung erhalten Sie von einem zertifizierten regionalen Giftkontrollzentrum (1-800-222-1222). Die Telefonnummern zertifizierter regionaler Giftnotrufzentralen sind im Physicians 'Desk Reference®, einer eingetragenen Marke von PDR Network, aufgeführt. Einrichtung und Wartung einer Atemwege; Gewährleistung einer angemessenen Sauerstoffversorgung und Belüftung. Überwachen Sie den Herzstatus und die Vitalfunktionen. Verwenden Sie allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen. Es gibt keine spezifischen Gegenmittel für FAZACLO .

Berücksichtigen Sie bei der Verwaltung von Überdosierungen die Möglichkeit einer Beteiligung mehrerer Arzneimittel.

Überdosierungserfahrung

Die am häufigsten berichteten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Clozapin sind: Sedierung, Delir, Koma, Tachykardie, Hypotonie, Atemdepression oder Versagen; und Hypersalivierung. Es gibt Berichte über Aspirationspneumonie, Herzrhythmusstörungen und Krampfanfälle. Über tödliche Überdosierungen wurde mit Clozapin berichtet, im Allgemeinen in Dosen über 2500 mg. Es gab auch Berichte über Patienten, die sich von Überdosierungen von weit über 4 g erholt haben.

Management von Überdosierung

Die aktuellsten Informationen zum Management von Uspen-Überdosierungen erhalten Sie von einem zertifizierten regionalen Giftkontrollzentrum (1-800-222-1222). Die Telefonnummern zertifizierter regionaler Giftnotrufzentralen sind im Physicians 'Desk Reference®, einer eingetragenen Marke von PDR Network, aufgeführt. Einrichtung und Wartung einer Atemwege; Gewährleistung einer angemessenen Sauerstoffversorgung und Belüftung. Überwachen Sie den Herzstatus und die Vitalfunktionen. Verwenden Sie allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen. Es gibt keine spezifischen Gegenmittel für Uspen.

Berücksichtigen Sie bei der Verwaltung von Überdosierungen die Möglichkeit einer Beteiligung mehrerer Arzneimittel.

Absorption

Beim Menschen sind Clozapin-Tabletten (25 mg und 100 mg) im Vergleich zu einer Clozapin-Lösung gleichermaßen bioverfügbar. Oral zerfallende FAZACLO®-Tabletten (Clozapin) sind bioäquivalent zu Clozaril®-Tabletten (Clozapin), einer eingetragenen Marke der Novartis Pharmaceuticals Corporation. Nach einer Dosierung von 100 mg b.i.d.Die durchschnittliche stationäre maximale Plasmakonzentration betrug 413 ng / ml (Bereich: 132-854 ng / ml) und trat durchschnittlich 2,3 Stunden (Bereich: 1-6 Stunden) nach der Dosierung auf. Die durchschnittliche Mindestkonzentration im Steady-State betrug 168 ng / ml (Bereich: 45-574 ng / ml) nach 100 mg b.i.d. Dosierung.

Eine vergleichende Bioäquivalenz- / Bioverfügbarkeitsstudie wurde an 32 Patienten (mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung) durchgeführt, in denen FAZACLO 200 mg-Tabletten unter nüchternen Bedingungen mit 2 Ã - FAZACLO 100 mg-Tabletten (dem zugelassenen Referenzprodukt) verglichen wurden. Die Studie untersuchte auch die Wirkung von Lebensmitteln und Kauen auf die Pharmakokinetik der 200-mg-Tablette. Unter nüchternen Bedingungen entsprachen die mittleren AUCss- und Cmin-ss-Clozapin-Tabletten für die 200-mg-Tabletten denen der 2 x 100-mg-Tabletten. Der mittlere Cmax, ss von Clozapin für FAZACLO 200 mg Tabletten betrug 85% der für 2 x 100 mg FAZACLO Tabletten. Diese Abnahme von Cmax, ss für FAZACLO 200 mg Tabletten ist klinisch nicht signifikant.

Bei FAZACLO 200 mg Tabletten erhöhte das Lebensmittel den Cmin, ss von Clozapin signifikant um 21%. Dieser Anstieg ist jedoch klinisch nicht signifikant. Die mittleren AUCss- und Cmax-ss von Clozapin unter Fütterungsbedingungen entsprachen denen unter Nüchternbedingungen. Lebensmittel verzögerten die Clozapin-Absorption um 1,5 Stunden, von einem mittleren Tmax von 2,5 Stunden unter nüchternen Bedingungen bis zu 4 Stunden unter gefütterten Bedingungen.

Der mittlere Cmax, ss von Clozapin unter gekauten Bedingungen für FAZACLO 200 mg Tabletten betrug etwa 86%, während für 2 x 100 mg FAZACLO-Tabletten unter nicht gekauten Bedingungen, während die AUCss- und Cmin-ss-Werte zwischen gekauten und nicht gekauten waren Bedingungen.

In einer Lebensmittelwirkungsstudie wurde gesunden Probanden unter Fastenbedingungen und nach einer fettreichen Mahlzeit eine Einzeldosis FAZACLO (Clozapin) oral zerfallende Tabletten mit 12,5 mg verabreicht. Bei Verabreichung von FAZACLO nach einer fettreichen Mahlzeit war die Cmax sowohl von Clozapin als auch von seinem aktiven Metaboliten Desmethylclozapin im Vergleich zur Verabreichung unter Fastenbedingungen um ungefähr 20% verringert, während die AUC-Werte unverändert blieben. Diese Abnahme von Cmax ist klinisch nicht signifikant. Daher können FAZACLO (Clozapin) oral zerfallende Tabletten ohne Rücksicht auf Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Clozapin ist zu ungefähr 97% an Serumproteine gebunden. Die Wechselwirkung zwischen Clozapin und anderen hochproteingebundenen Arzneimitteln wurde nicht vollständig bewertet, kann jedoch wichtig sein.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Clozapin wird vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert, und nur Spuren von unverändertem Arzneimittel werden im Urin und im Kot nachgewiesen. Clozapin ist ein Substrat für viele Cytochrom P450-Isozyme, insbesondere CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4. Ungefähr 50% der verabreichten Dosis werden im Urin und 30% im Kot ausgeschieden. Die demethylierten, hydroxylierten und N-Oxid-Derivate sind Bestandteile sowohl im Urin als auch im Kot. Pharmakologische Tests haben gezeigt, dass der Desmethylmetabolit (Norclozapin) nur eine begrenzte Aktivität aufweist, während die hydroxylierten und N-Oxid-Derivate inaktiv waren. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Clozapin nach einer Einzeldosis von 75 mg betrug 8 Stunden (Bereich: 4-12 Stunden), verglichen mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 12 Stunden (Bereich: 4-66 Stunden) nach Erreichen einer Steady- Zustand mit 100 mg zweimal täglich Dosierung.

Ein Vergleich der Einzeldosis- und Mehrfachdosis-Verabreichung von Clozapin zeigte, dass die Eliminationshalbwertszeit nach Mehrfachdosierung im Vergleich zu nach Einzeldosis-Verabreichung signifikant anstieg, was auf die Möglichkeit einer konzentrationsabhängigen Pharmakokinetik hindeutet. Im Steady-State wurden jedoch nach zweimal täglicher Verabreichung von 37,5, 75 und 150 mg ungefähr dosisproportionale Veränderungen in Bezug auf AUC (Fläche unter der Kurve), Spitzen- und minimale Clozapin-Plasmakonzentrationen beobachtet.

Absorption

Beim Menschen sind Clozapin-Tabletten (25 mg und 100 mg) im Vergleich zu einer Clozapin-Lösung gleichermaßen bioverfügbar. Uspen® (Clozapin), das sich oral auflöst, sind bioäquivalent zu Clozaril® (Clozapin) -Tabletten, einer eingetragenen Marke der Novartis Pharmaceuticals Corporation. Nach einer Dosierung von 100 mg b.i.d.Die durchschnittliche stationäre maximale Plasmakonzentration betrug 413 ng / ml (Bereich: 132-854 ng / ml) und trat durchschnittlich 2,3 Stunden (Bereich: 1-6 Stunden) nach der Dosierung auf. Die durchschnittliche Mindestkonzentration im Steady-State betrug 168 ng / ml (Bereich: 45-574 ng / ml) nach 100 mg b.i.d. Dosierung.

Eine vergleichende Bioäquivalenz- / Bioverfügbarkeitsstudie wurde an 32 Patienten (mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung) durchgeführt, in denen Uspen 200 mg Tabletten unter nüchternen Bedingungen mit 2 Uspen 100 mg Tabletten (dem zugelassenen Referenzprodukt) verglichen wurden. Die Studie untersuchte auch die Wirkung von Lebensmitteln und Kauen auf die Pharmakokinetik der 200-mg-Tablette. Unter nüchternen Bedingungen entsprachen die mittleren AUCss- und Cmin-ss-Clozapin-Tabletten für die 200-mg-Tabletten denen der 2 x 100-mg-Tabletten. Die mittlere Cmax, ss von Clozapin für Uspen 200 mg Tabletten betrug 85% die für 2 x 100 mg Uspen Tabletten. Diese Abnahme von Cmax, ss für Uspen 200 mg Tabletten ist klinisch nicht signifikant.

Bei Uspen 200 mg Tabletten erhöhte das Lebensmittel den Cmin ss von Clozapin signifikant um 21%. Dieser Anstieg ist jedoch klinisch nicht signifikant. Die mittleren AUCss- und Cmax-ss von Clozapin unter Fütterungsbedingungen entsprachen denen unter Nüchternbedingungen. Lebensmittel verzögerten die Clozapin-Absorption um 1,5 Stunden, von einem mittleren Tmax von 2,5 Stunden unter nüchternen Bedingungen bis zu 4 Stunden unter gefütterten Bedingungen.

Der mittlere Cmax, ss von Clozapin unter gekauten Bedingungen für Uspen 200 mg Tabletten betrug etwa 86%, während für 2 x 100 mg Uspen-Tabletten unter nicht gekauten Bedingungen, während die AUCss- und Cmin-ss-Werte zwischen gekauten und nicht gekauten waren Bedingungen.

In einer Lebensmittelwirkungsstudie wurde gesunden Probanden unter Fastenbedingungen und nach einer fettreichen Mahlzeit eine Einzeldosis Uspen (Clozapin) oral zerfallende Tabletten mit 12,5 mg verabreicht. Bei Verabreichung von Uspen nach einer fettreichen Mahlzeit war die Cmax sowohl von Clozapin als auch seines aktiven Metaboliten Desmethylclozapin im Vergleich zur Verabreichung unter Fastenbedingungen um ungefähr 20% verringert, während die AUC-Werte unverändert blieben. Diese Abnahme von Cmax ist klinisch nicht signifikant. Daher können oral zerfallende Uspen (Clozapin)-Tabletten ohne Rücksicht auf Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Clozapin ist zu ungefähr 97% an Serumproteine gebunden. Die Wechselwirkung zwischen Clozapin und anderen hochproteingebundenen Arzneimitteln wurde nicht vollständig bewertet, kann jedoch wichtig sein.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Clozapin wird vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert, und nur Spuren von unverändertem Arzneimittel werden im Urin und im Kot nachgewiesen. Clozapin ist ein Substrat für viele Cytochrom P450-Isozyme, insbesondere CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4. Ungefähr 50% der verabreichten Dosis werden im Urin und 30% im Kot ausgeschieden. Die demethylierten, hydroxylierten und N-Oxid-Derivate sind Bestandteile sowohl im Urin als auch im Kot. Pharmakologische Tests haben gezeigt, dass der Desmethylmetabolit (Norclozapin) nur eine begrenzte Aktivität aufweist, während die hydroxylierten und N-Oxid-Derivate inaktiv waren. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Clozapin nach einer Einzeldosis von 75 mg betrug 8 Stunden (Bereich: 4-12 Stunden), verglichen mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 12 Stunden (Bereich: 4-66 Stunden) nach Erreichen einer Steady- Zustand mit 100 mg zweimal täglich Dosierung.

Ein Vergleich der Einzeldosis- und Mehrfachdosis-Verabreichung von Clozapin zeigte, dass die Eliminationshalbwertszeit nach Mehrfachdosierung im Vergleich zu nach Einzeldosis-Verabreichung signifikant anstieg, was auf die Möglichkeit einer konzentrationsabhängigen Pharmakokinetik hindeutet. Im Steady-State wurden jedoch nach zweimal täglicher Verabreichung von 37,5, 75 und 150 mg ungefähr dosisproportionale Veränderungen in Bezug auf AUC (Fläche unter der Kurve), Spitzen- und minimale Clozapin-Plasmakonzentrationen beobachtet.