Lodux

Behandlungsresistente Schizophrenie

FAZACLO ist zur Behandlung von schwerkranken Patienten mit Schizophrenie indiziert, die auf eine Standardbehandlung mit Antipsychotika nicht angemessen ansprechen. Aufgrund des mit seiner Anwendung verbundenen Risikos einer schweren Neutropenie und eines Anfalls sollte FAZACLO nur bei Patienten angewendet werden, die auf eine Standardbehandlung mit Antipsychotika nicht angemessen angesprochen haben.

Die Wirksamkeit von Clozapin bei behandlungsresistenter Schizophrenie wurde in einer 6-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie gezeigt, in der Clozapin und Chlorpromazin bei Patienten verglichen wurden, bei denen andere Antipsychotika versagt hatten.

Verringerung des Risikos eines wiederkehrenden Selbstmordverhaltens bei Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung

FAZACLO ist angezeigt, um das Risiko eines wiederkehrenden Selbstmordverhaltens bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung zu verringern, bei denen aufgrund der Vorgeschichte und des jüngsten klinischen Zustands ein chronisches Risiko für eine erneute Erfahrung mit Selbstmordverhalten besteht. Selbstmordverhalten bezieht sich auf Handlungen eines Patienten, die sich selbst dem Todesrisiko aussetzen.

Die Wirksamkeit von Clozapin bei der Verringerung des Risikos eines wiederkehrenden Selbstmordverhaltens wurde in der InterSePT ™ -Studie über einen Behandlungszeitraum von zwei Jahren nachgewiesen.

Behandlungsresistente Schizophrenie

Lodux ist zur Behandlung von schwerkranken Patienten mit Schizophrenie indiziert, die auf eine Standardbehandlung mit Antipsychotika nicht angemessen ansprechen. Aufgrund des mit seiner Anwendung verbundenen Risikos einer schweren Neutropenie und eines Anfalls sollte Lodux nur bei Patienten angewendet werden, die nicht angemessen auf eine Standardbehandlung mit Antipsychotika angesprochen haben.

Die Wirksamkeit von Clozapin bei behandlungsresistenter Schizophrenie wurde in einer 6-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie gezeigt, in der Clozapin und Chlorpromazin bei Patienten verglichen wurden, bei denen andere Antipsychotika versagt hatten.

Verringerung des Risikos eines wiederkehrenden Selbstmordverhaltens bei Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung

Lodux ist angezeigt, um das Risiko eines wiederkehrenden Selbstmordverhaltens bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung zu verringern, bei denen aufgrund der Vorgeschichte und des jüngsten klinischen Zustands ein chronisches Risiko für eine erneute Erfahrung mit Selbstmordverhalten besteht. Selbstmordverhalten bezieht sich auf Handlungen eines Patienten, die sich selbst dem Todesrisiko aussetzen.

Die Wirksamkeit von Clozapin bei der Verringerung des Risikos eines wiederkehrenden Selbstmordverhaltens wurde in der InterSePT ™ -Studie über einen Behandlungszeitraum von zwei Jahren nachgewiesen.

Erforderliche Labortests vor der Einleitung und während der Therapie

Vor Beginn der Behandlung mit FAZACLO muss ein Basis-ANC erhalten werden. Der Basis-ANC muss für die Allgemeinbevölkerung mindestens 1500 / μl und für Patienten mit dokumentierter benigner ethnischer Neutropenie (BEN) mindestens 1000 / μl betragen. Um die Behandlung fortzusetzen, muss der ANC regelmäßig überwacht werden.

Wichtige Anweisungen zur Verwaltung

FAZACLO oral zerfallende Tabletten sollten sofort in den Mund genommen werden, nachdem die Tablette aus der Blisterpackung oder Flasche entfernt wurde. Die Tablette löst sich nach dem Einsetzen in den Mund schnell auf. Die Tabletten können sich auflösen oder gekaut werden. Sie können mit Speichel geschluckt werden. Für die Verabreichung ist kein Wasser erforderlich.

Die oral zerfallenden Tabletten in einer Blisterpackung sollten bis zum Zeitpunkt der Verwendung in der ungeöffneten Blase belassen werden. Ziehen Sie die Folie kurz vor der Verwendung aus der Blase und entfernen Sie die oral zerfallende Tablette vorsichtig. Schieben Sie die Tabletten nicht durch die Folie, da dies die Tablette beschädigen kann.

Dosierungsinformationen

Die Anfangsdosis beträgt 12,5 mg einmal täglich oder zweimal täglich. Die tägliche Gesamtdosis kann in Schritten von 25 mg bis 50 mg pro Tag erhöht werden, wenn dies gut vertragen wird, um bis zum Ende von 2 Wochen eine Zieldosis von 300 mg bis 450 mg pro Tag (in geteilten Dosen verabreicht) zu erreichen. Anschließend kann die Dosis einmal wöchentlich oder zweimal wöchentlich in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Die maximale Dosis beträgt 900 mg pro Tag. Um das Risiko für orthostatische Hypotonie, Bradykardie und Synkope zu minimieren, müssen diese niedrige Anfangsdosis, der schrittweise Titrationsplan und die geteilten Dosierungen verwendet werden.

FAZACLO kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Erhaltungsbehandlung

Im Allgemeinen sollten Patienten, die auf FAZACLO ansprechen, ihre wirksame Dosis über die akute Episode hinaus fortsetzen.

Absetzen der Behandlung

Die Methode zum Absetzen der Behandlung variiert je nach letztem ANC des Patienten:

• In den Tabellen 2 oder 3 finden Sie eine angemessene ANC-Überwachung basierend auf dem Neutropeniespiegel, wenn aufgrund einer mittelschweren bis schweren Neutropenie ein plötzlicher Abbruch der Behandlung erforderlich ist.
• Reduzieren Sie die Dosis schrittweise über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen, wenn ein Abbruch der FAZACLO-Therapie geplant ist und keine Anzeichen einer mittelschweren bis schweren Neutropenie vorliegen.
• Für einen plötzlichen Absetzen von Clozapin aus einem Grund, der nicht mit Neutropenie zusammenhängt, wird die Fortsetzung der bestehenden ANC-Überwachung für Patienten mit allgemeiner Population empfohlen, bis ihr ANC ≥ 1500 / μl und für BEN-Patienten bis zu ihrem ANC ≥ 1000 / μl oder über ihrem Ausgangswert liegt.
• Eine zusätzliche ANC-Überwachung ist erforderlich, wenn der Patient während der 2 Wochen nach Absetzen Fieber (Temperatur von 38,5 ° C oder 101,3 ° F oder mehr) meldet.
• Überwachen Sie alle Patienten sorgfältig auf das Wiederauftreten psychotischer Symptome und Symptome im Zusammenhang mit cholinergen Rückprallen wie starkem Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Wiederaufnahme der Behandlung

Beim Neustart von FAZACLO bei Patienten, die FAZACLO abgesetzt haben (d. H.2 Tage oder länger seit der letzten Dosis) einmal täglich oder zweimal täglich mit 12,5 mg erneut einleiten. Dies ist notwendig, um das Risiko von Hypotonie, Bradykardie und Synkope zu minimieren. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, kann die Dosis schneller auf die zuvor therapeutische Dosis erhöht werden, als für die Erstbehandlung empfohlen.

Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung von CYP1A2-, CYP2D6-, CYP3A4-Inhibitoren oder CYP1A2-, CYP3A4-Induktoren

Dosisanpassungen können bei Patienten erforderlich sein, die gleichzeitig: starke CYP1A2-Inhibitoren (z.Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin); mäßige oder schwache CYP1A2-Inhibitoren (z.orale Kontrazeptiva oder Koffein); CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitoren (z.Cimetidin, Escitalopram, Erythromycin, Paroxetin, Bupropion, Fluoxetin, Chinidin, Duloxetin, Terbinafin oder Sertralin; CYP3A4-Induktoren (z., Phenytoin, Carbamazepin, St. Johanniskraut und Rifampin); oder CYP1A2-Induktoren (z.Tabakrauchen) (Tabelle 1).

Tabelle 1: Dosisanpassung bei Patienten, die Begleitmedikamente einnehmen

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen oder CYP2D6-arme Metabolisatoren

Es kann erforderlich sein, die FAZACLO-Dosis bei Patienten mit signifikanter Nieren- oder Leberfunktionsstörung oder bei CYP2D6-armen Metabolisierern zu reduzieren.

Erforderliche Labortests vor der Einleitung und während der Therapie

Vor Beginn der Behandlung mit Lodux muss ein Basis-ANC erhalten werden. Der Basis-ANC muss für die Allgemeinbevölkerung mindestens 1500 / μl und für Patienten mit dokumentierter benigner ethnischer Neutropenie (BEN) mindestens 1000 / μl betragen. Um die Behandlung fortzusetzen, muss der ANC regelmäßig überwacht werden.

Wichtige Anweisungen zur Verwaltung

Lodux oral zerfallende Tabletten sollten sofort in den Mund genommen werden, nachdem die Tablette aus der Blisterpackung oder Flasche entfernt wurde. Die Tablette löst sich nach dem Einsetzen in den Mund schnell auf. Die Tabletten können sich auflösen oder gekaut werden. Sie können mit Speichel geschluckt werden. Für die Verabreichung ist kein Wasser erforderlich.

Die oral zerfallenden Tabletten in einer Blisterpackung sollten bis zum Zeitpunkt der Verwendung in der ungeöffneten Blase belassen werden. Ziehen Sie die Folie kurz vor der Verwendung aus der Blase und entfernen Sie die oral zerfallende Tablette vorsichtig. Schieben Sie die Tabletten nicht durch die Folie, da dies die Tablette beschädigen kann.

Dosierungsinformationen

Die Anfangsdosis beträgt 12,5 mg einmal täglich oder zweimal täglich. Die tägliche Gesamtdosis kann in Schritten von 25 mg bis 50 mg pro Tag erhöht werden, wenn dies gut vertragen wird, um bis zum Ende von 2 Wochen eine Zieldosis von 300 mg bis 450 mg pro Tag (in geteilten Dosen verabreicht) zu erreichen. Anschließend kann die Dosis einmal wöchentlich oder zweimal wöchentlich in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Die maximale Dosis beträgt 900 mg pro Tag. Um das Risiko für orthostatische Hypotonie, Bradykardie und Synkope zu minimieren, müssen diese niedrige Anfangsdosis, der schrittweise Titrationsplan und die geteilten Dosierungen verwendet werden.

Lodux kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Erhaltungsbehandlung

Im Allgemeinen sollten Patienten, die auf Lodux ansprechen, ihre wirksame Dosis über die akute Episode hinaus fortsetzen.

Absetzen der Behandlung

Die Methode zum Absetzen der Behandlung variiert je nach letztem ANC des Patienten:

• In den Tabellen 2 oder 3 finden Sie eine angemessene ANC-Überwachung basierend auf dem Neutropeniespiegel, wenn aufgrund einer mittelschweren bis schweren Neutropenie ein plötzlicher Abbruch der Behandlung erforderlich ist.
• Reduzieren Sie die Dosis schrittweise über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen, wenn ein Abbruch der Lodux-Therapie geplant ist und keine Anzeichen einer mittelschweren bis schweren Neutropenie vorliegen.
• Für einen plötzlichen Absetzen von Clozapin aus einem Grund, der nicht mit Neutropenie zusammenhängt, wird die Fortsetzung der bestehenden ANC-Überwachung für Patienten mit allgemeiner Population empfohlen, bis ihr ANC ≥ 1500 / μl und für BEN-Patienten bis zu ihrem ANC ≥ 1000 / μl oder über ihrem Ausgangswert liegt.
• Eine zusätzliche ANC-Überwachung ist erforderlich, wenn der Patient während der 2 Wochen nach Absetzen Fieber (Temperatur von 38,5 ° C oder 101,3 ° F oder mehr) meldet.
• Überwachen Sie alle Patienten sorgfältig auf das Wiederauftreten psychotischer Symptome und Symptome im Zusammenhang mit cholinergen Rückprallen wie starkem Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Wiederaufnahme der Behandlung

Beim Neustart von Lodux bei Patienten, die Lodux abgesetzt haben (d. H.2 Tage oder länger seit der letzten Dosis) einmal täglich oder zweimal täglich mit 12,5 mg erneut einleiten. Dies ist notwendig, um das Risiko von Hypotonie, Bradykardie und Synkope zu minimieren. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, kann die Dosis schneller auf die zuvor therapeutische Dosis erhöht werden, als für die Erstbehandlung empfohlen.

Dosisanpassungen bei gleichzeitiger Anwendung von CYP1A2-, CYP2D6-, CYP3A4-Inhibitoren oder CYP1A2-, CYP3A4-Induktoren

Dosisanpassungen können bei Patienten erforderlich sein, die gleichzeitig: starke CYP1A2-Inhibitoren (z.Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin); mäßige oder schwache CYP1A2-Inhibitoren (z.orale Kontrazeptiva oder Koffein); CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitoren (z.Cimetidin, Escitalopram, Erythromycin, Paroxetin, Bupropion, Fluoxetin, Chinidin, Duloxetin, Terbinafin oder Sertralin; CYP3A4-Induktoren (z., Phenytoin, Carbamazepin, St. Johanniskraut und Rifampin); oder CYP1A2-Induktoren (z.Tabakrauchen) (Tabelle 1).

Tabelle 1: Dosisanpassung bei Patienten, die Begleitmedikamente einnehmen

Nieren- oder Leberfunktionsstörungen oder CYP2D6-arme Metabolisatoren

Es kann erforderlich sein, die Lodux-Dosis bei Patienten mit signifikanter Nieren- oder Leberfunktionsstörung oder bei CYP2D6-armen Metabolisierern zu reduzieren.

Überempfindlichkeit

FAZACLO ist bei Patienten mit einer schwerwiegenden Überempfindlichkeit gegen Clozapin in der Vorgeschichte kontraindiziert (z., Lichtempfindlichkeit, Vaskulitis, Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom) oder eine andere Komponente von FAZACLO .

Überempfindlichkeit

Lodux ist bei Patienten mit einer schwerwiegenden Überempfindlichkeit gegen Clozapin in der Vorgeschichte kontraindiziert (z., Lichtempfindlichkeit, Vaskulitis, Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom) oder eine andere Komponente von Lodux.

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Schwere Neutropenie

Hintergrund

FAZACLO kann Neutropenie (eine niedrige absolute Neutrophilenzahl [ANC]) verursachen, definiert als eine Verringerung der normalen Blutneutrophile vor der Behandlung. Der ANC ist normalerweise als Bestandteil des vollständigen Blutbildes (CBC) einschließlich Differential verfügbar und für die arzneimittelinduzierte Neutropenie relevanter als die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC). Der ANC kann auch nach folgender Formel berechnet werden: ANC entspricht der Gesamt-WBC-Zahl multipliziert mit dem Gesamtprozentsatz der aus dem Differential erhaltenen Neutrophile (neutrophile „Segs“ plus neutrophile „Bänder“) Andere Granulozyten (Basophile und Eosinophile) tragen minimal zur Neutropenie bei und ihre Messung ist nicht erforderlich. Neutropenie kann leicht, mittelschwer oder schwer sein (siehe Tabellen 2 und 3). Um das Verständnis zu verbessern und zu standardisieren, ersetzt „schwere Neutropenie“ die vorherigen Begriffe schwere Leukopenie, schwere Granulozytopenie oder Agranulozytose.

Schwere Neutropenie, ANC weniger als (<) 500 / μl, tritt bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten auf, die FAZACLO einnehmen, und ist mit einem Anstieg des Risikos schwerer und möglicherweise tödlicher Infektionen verbunden. Das Neutropenierisiko scheint in den ersten 18 Wochen nach der Behandlung am größten zu sein und nimmt dann ab. Der Mechanismus, durch den FAZACLO Neutropenie verursacht, ist unbekannt und nicht dosisabhängig.

Im Folgenden werden zwei separate Managementalgorithmen bereitgestellt, der erste für Patienten in der Allgemeinbevölkerung und der zweite für Patienten mit Baseline-Neutropenie.

FAZACLO-Behandlung und -Überwachung in der Allgemeinpatientenpopulation (siehe Tabelle 2)

Erhalten Sie vor Beginn der Behandlung mit FAZACLO eine CBC einschließlich des ANC-Werts, um das Vorhandensein einer normalen Neutrophilenzahl zu Studienbeginn (gleich oder größer als 1500 / μl) sicherzustellen und spätere Vergleiche zu ermöglichen. Patienten in der Allgemeinbevölkerung mit einem ANC gleich oder größer als (≥) 1500 / μl werden im normalen Bereich betrachtet (Tabelle 2) und können eine Behandlung einleiten. Während der ersten 6 Monate der Behandlung ist für alle Patienten eine wöchentliche ANC-Überwachung erforderlich. Wenn der ANC eines Patienten in den ersten 6 Monaten der Behandlung gleich oder größer als 1500 / μl bleibt, kann die Überwachungshäufigkeit in den nächsten 6 Monaten auf alle 2 Wochen reduziert werden. Wenn der ANC in den zweiten 6 Monaten der kontinuierlichen Therapie gleich oder größer als 1500 / μl bleibt, kann die ANC-Überwachungshäufigkeit danach auf alle 4 Wochen reduziert werden.

Tabelle 2: FAZACLO-Behandlungsempfehlungen basierend auf der Überwachung der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) für die allgemeine Patientenpopulation

FAZACLO-Behandlung und -Überwachung bei Patienten mit gutartiger ethnischer Neutropenie (siehe Tabelle 3)

Gutartige ethnische Neutropenie (BEN) ist eine Erkrankung, die bei bestimmten ethnischen Gruppen beobachtet wird, deren durchschnittliche ANC-Werte unter den „Standard“ -Laborbereichen für Neutrophile liegen. Es wird am häufigsten bei Personen afrikanischer Herkunft (ungefähre Prävalenz von 25-50%), einigen ethnischen Gruppen im Nahen Osten und anderen nichtkaukasischen ethnischen Gruppen mit dunklerer Haut beobachtet. BEN ist bei Männern häufiger. Patienten mit BEN haben eine normale hämatopoetische Stammzellzahl und eine myeloische Reifung, sind gesund und leiden nicht an wiederholten oder schweren Infektionen. Sie haben kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer FAZACLO-induzierten Neutropenie. Möglicherweise ist eine zusätzliche Bewertung erforderlich, um festzustellen, ob die Baseline-Neutropenie auf BEN zurückzuführen ist. Berücksichtigen Sie die hämatologische Konsultation vor Beginn oder während der FAZACLO-Behandlung als notwendig.

Patienten mit BEN benötigen aufgrund ihrer niedrigeren ANC-Ausgangswerte einen anderen ANC-Algorithmus für das FAZACLO-Management. Tabelle 3 enthält Richtlinien für die Verwaltung der FAZACLO-Behandlung und der ANC-Überwachung bei Patienten mit BEN

Tabelle 3: Patienten mit gutartiger ethnischer Neutropenie (BEN); FAZACLO-Behandlungsempfehlungen basierend auf der Überwachung der absoluten Neutrophilenzahl (ANC)

Allgemeine Richtlinien für die Behandlung aller Patienten mit Fieber oder Neutropenie

• Fieber: Unterbrechen Sie FAZACLO vorsorglich bei jedem Patienten, der Fieber entwickelt, definiert als eine Temperatur von 38,5 ° C oder mehr, und erhalten Sie einen ANC-Spiegel. Fieber ist oft das erste Anzeichen einer neutropenischen Infektion.
• ANC unter 1000 / μl: Wenn bei einem Patienten mit einem ANC unter 1000 / μl Fieber auftritt, leiten Sie eine angemessene Aufarbeitung und Behandlung der Infektion ein und lesen Sie die Behandlung in den Tabellen 2 oder 3.
• Betrachten Sie die hämatologische Beratung.
• Sehen Malignes neuroleptisches Syndrom (NMS) und Fieber unter WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN und Anweisungen für Patienten unter PATIENTE INFORMATIONEN).

Rechallenge nach einem ANC von weniger als 500 / μl (schwere Neutropenie)

Bei einigen Patienten mit schwerer FAZACLO-bedingter Neutropenie kann das Risiko einer schweren psychiatrischen Erkrankung durch Absetzen der FAZACLO-Behandlung größer sein als das Risiko einer erneuten Herausforderung (z.Patienten mit schwerer schizophrener Erkrankung, die keine anderen Behandlungsmöglichkeiten als FAZACLO haben). Eine hämatologische Beratung kann nützlich sein, um einen Patienten erneut zu fordern. Im Allgemeinen werden Patienten, die eine schwere Neutropenie mit FAZACLO oder einem Clozapin-Produkt entwickeln, jedoch nicht erneut herausgefordert.

Wenn ein Patient erneut ausgewählt wird, sollte der Kliniker die in den Tabellen 2 und 3 angegebenen Schwellenwerte, die medizinische und psychiatrische Vorgeschichte des Patienten, eine Diskussion mit dem Patienten und seiner Pflegekraft über die Vorteile und Risiken der FAZACLO-Neuherausforderung sowie den Schweregrad und die Merkmale berücksichtigen der neutropenischen Episode.

Verwendung von FAZACLO mit anderen mit Neutropenie verbundenen Arzneimitteln

Es ist unklar, ob die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie Neutropenie verursachen, das Risiko oder den Schweregrad einer FAZACLO-induzierten Neutropenie erhöht. Es gibt keine starken wissenschaftlichen Gründe, um eine FAZACLO-Behandlung bei Patienten zu vermeiden, die gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln behandelt werden. Wenn FAZACLO gleichzeitig mit einem Mittel angewendet wird, von dem bekannt ist, dass es Neutropenie verursacht (z.Einige Chemotherapeutika) erwägen, Patienten genauer zu überwachen als die in den Tabellen 2 und 3 angegebenen Behandlungsrichtlinien. Wenden Sie sich an den behandelnden Onkologen bei Patienten, die gleichzeitig eine Chemotherapie erhalten.

Clozapin REMS-Programm

FAZACLO ist aufgrund des Risikos einer schweren Neutropenie nur über ein eingeschränktes Programm im Rahmen eines REMS namens Clozapin REMS-Programm verfügbar.

Bemerkenswerte Anforderungen des Clozapine REMS-Programms sind:

• Angehörige der Gesundheitsberufe, die FAZACLO verschreiben, müssen durch Einschreiben und Abschließen von Schulungen mit dem Programm zertifiziert sein.
• Patienten, die FAZACLO erhalten, müssen in das Programm aufgenommen werden und die Anforderungen an ANC-Tests und -Überwachungen erfüllen.
• Apotheken, die FAZACLO abgeben, müssen durch Einschreiben und Abschließen der Schulung mit dem Programm zertifiziert sein und dürfen nur an Patienten verzichten, die Anspruch auf FAZACLO haben

Weitere Informationen finden Sie unter www.clozapinerems.com oder 1-844-267-8678.

Orthostatische Hypotonie, Bradykardie und Synkope

Hypotonie, Bradykardie, Synkope und Herzstillstand traten bei der Behandlung mit Clozapin auf. Das Risiko ist während der anfänglichen Titrationsperiode am höchsten, insbesondere bei schneller Dosiseskalation. Diese Reaktionen können bei der ersten Dosis bei Dosen von nur 12,5 mg auftreten. Diese Reaktionen können tödlich sein. Das Syndrom stimmt mit einer neural vermittelten Reflexbradykardie (NMRB) überein.

Die Behandlung muss mit einer Höchstdosis von 12,5 mg einmal täglich oder zweimal täglich beginnen. Die tägliche Gesamtdosis kann in Schritten von 25 mg bis 50 mg pro Tag, wenn sie gut vertragen wird, bis zum Ende von 2 Wochen auf eine Zieldosis von 300 mg bis 450 mg pro Tag (in geteilten Dosen verabreicht) erhöht werden. Anschließend kann die Dosis wöchentlich oder zweimal wöchentlich in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Die maximale Dosis beträgt 900 mg pro Tag. Verwenden Sie eine vorsichtige Titration und ein geteiltes Dosierungsschema, um das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Reaktionen zu minimieren. Erwägen Sie, die Dosis zu reduzieren, wenn eine Hypotonie auftritt. Beim Neustart von Patienten, die auch nur ein kurzes Intervall von FAZACLO hatten (d. H.2 Tage oder länger seit der letzten Dosis) die Behandlung mit 12,5 mg einmal täglich oder zweimal täglich wieder aufnehmen.

Verwenden Sie FAZACLO vorsichtig bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Historie des Myokardinfarkts oder der Ischämie, Herzinsuffizienz oder Leitungsanomalien), zerebrovaskulären Erkrankungen und Zuständen, die Patienten für Hypotonie prädisponieren würden (z.gleichzeitige Anwendung von blutdrucksenkenden Mitteln, Dehydration und Hypovolämie).

Anfälle

Es wurde geschätzt, dass eine Beschlagnahme im Zusammenhang mit der Verwendung von Clozapin bei einer kumulativen Inzidenz von ungefähr 5% in einem Jahr auftritt, basierend auf dem Auftreten eines oder mehrerer Anfälle bei 61 von 1743 Patienten, die während seiner klinischen Tests vor dem inländischen Marketing Clozapin ausgesetzt waren (d. H.eine Rohölrate von 3,5%). Das Anfallsrisiko hängt dosisabhängig ab. Beginnen Sie die Behandlung mit einer niedrigen Dosis (12,5 mg), titrieren Sie langsam und verwenden Sie eine geteilte Dosierung.

Seien Sie vorsichtig, wenn Sie FAZACLO bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte oder anderen prädisponierenden Risikofaktoren für Anfälle (z.Kopftrauma oder andere ZNS-Pathologien, Verwendung von Medikamenten, die die Anfallsschwelle senken, oder Alkoholmissbrauch). Warnen Sie Patienten wegen des erheblichen Anfallsrisikos, das mit der Verwendung von FAZACLO verbunden ist, vor Aktivitäten, bei denen ein plötzlicher Bewusstseinsverlust ein ernstes Risiko für sich selbst oder andere darstellen kann (z.Auto fahren, komplexe Maschinen bedienen, schwimmen, klettern).

Myokarditis und Kardiomyopathie

Myokarditis und Kardiomyopathie sind bei der Anwendung von Clozapin aufgetreten. Diese Reaktionen können tödlich sein. Unterbrechen Sie FAZACLO und erhalten Sie eine Herzuntersuchung bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie. Allgemeines, Patienten mit Clozapin-assoziierter Myokarditis oder Kardiomyopathie in der Vorgeschichte sollten nicht erneut mit FAZACLO behandelt werden. Jedoch, wenn der Nutzen der FAZACLO-Behandlung die potenziellen Risiken einer wiederkehrenden Myokarditis oder Kardiomyopathie überwiegt, Der Kliniker kann in Absprache mit einem Kardiologen eine erneute Herausforderung bei FAZACLO in Betracht ziehen, nach einer vollständigen Herzuntersuchung, und unter strenger Überwachung.

Betrachten Sie die Möglichkeit einer Myokarditis oder Kardiomyopathie bei Patienten, die FAZACLO erhalten und Brustschmerzen, Atemnot, anhaltende Tachykardie in Ruhe, Herzklopfen, Fieber, grippeähnliche Symptome, Hypotonie, andere Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz oder elektrokardiographische Befunde (geringe Spannungen) aufweisen , ST-T-Anomalien, Arrhythmien, Abweichung der rechten Achse und schlechtes Fortschreiten der Welle). Myokarditis tritt am häufigsten innerhalb der ersten zwei Monate nach der Behandlung mit Clozapin auf. Symptome einer Kardiomyopathie treten im Allgemeinen später als eine mit Clozapin assoziierte Myokarditis und normalerweise nach 8-wöchiger Behandlung auf. Myokarditis und Kardiomyopathie können jedoch zu jedem Zeitpunkt während der Behandlung mit FAZACLO auftreten. Es ist üblich, dass unspezifische grippeähnliche Symptome wie Unwohlsein, Myalgie, pleuritische Brustschmerzen und leichtes Fieber offeneren Anzeichen von Herzinsuffizienz vorausgehen. Typische Laborbefunde sind erhöhtes Troponin I oder T, erhöhtes Kreatininkinase-MB, periphere Eosinophilie und erhöhtes C-reaktives Protein (CRP). Das Röntgenbild der Brust kann eine Vergrößerung der Herzsilhouette zeigen, und die Herzbildgebung (Echokardiogramm, Radionukleotidstudien oder Herzkatheterisierung) kann Hinweise auf eine linksventrikuläre Dysfunktion aufzeigen.

Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose

Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, haben ein erhöhtes Todesrisiko. Analysen von 17 placebokontrollierten Studien (modale Dauer von 10 Wochen), hauptsächlich bei Patienten, die atypische Antipsychotika einnahmen, ergaben ein Todesrisiko bei medikamentenbehandelten Patienten zwischen dem 1,6- und 1,7-fachen des Todesrisikos bei mit Placebo behandelten Patienten. Im Verlauf einer typischen 10-wöchigen kontrollierten Studie betrug die Sterblichkeitsrate bei mit Medikamenten behandelten Patienten etwa 4,5%, verglichen mit einer Rate von etwa 2,6% in der Placebogruppe. Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulär zu sein (z.Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod) oder infektiös (z., Lungenentzündung) in der Natur. Beobachtungsstudien legen nahe, dass die Behandlung mit herkömmlichen Antipsychotika ähnlich wie bei atypischen Antipsychotika die Mortalität in dieser Population erhöhen kann. Inwieweit die Ergebnisse einer erhöhten Mortalität in Beobachtungsstudien auf das Antipsychotikum im Gegensatz zu einigen Merkmalen der Patienten zurückgeführt werden können, ist nicht klar. FAZACLO ist nicht für die Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen.

Eosinophilie

Bei der Behandlung mit Clozapin trat eine Eosinophilie im Blut auf, definiert als eine Blut-Eosinophilenzahl von mehr als 700 / μl. In klinischen Studien entwickelten ungefähr 1% der Patienten Eosinophilie. Clozapin-bedingte Eosinophilie tritt normalerweise im ersten Behandlungsmonat auf. Bei einigen Patienten wurde es mit Myokarditis, Pankreatitis, Hepatitis, Kolitis und Nephritis in Verbindung gebracht. Eine solche Organbeteiligung könnte mit einer Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischem Symptomsyndrom (DRESS) vereinbar sein, das auch als arzneimittelinduziertes Überempfindlichkeitssyndrom (DIHS) bekannt ist.

Wenn sich während der FAZACLO-Behandlung eine Eosinophilie entwickelt, bewerten Sie diese unverzüglich auf Anzeichen und Symptome systemischer Reaktionen wie Hautausschlag oder andere allergische Symptome, Myokarditis oder andere mit Eosinophilie verbundene organspezifische Erkrankungen. Wenn der Verdacht auf eine Clozapin-bedingte systemische Erkrankung besteht, brechen Sie FAZACLO sofort ab.

Wenn eine Ursache für Eosinophilie identifiziert wird, die nicht mit Clozapin zusammenhängt (z.Asthma, Allergien, Kollagengefäßerkrankungen, parasitäre Infektionen und spezifische Neoplasmen), behandeln die zugrunde liegende Ursache und setzen FAZACLO fort

Clozapin-bedingte Eosinophilie ist auch ohne Organbeteiligung aufgetreten und kann ohne Intervention verschwinden. Es gibt Berichte über eine erfolgreiche erneute Herausforderung nach Absetzen von Clozapin ohne erneutes Auftreten von Eosinophilie. In Ermangelung einer Organbeteiligung FAZACLO unter sorgfältiger Überwachung fortsetzen. Wenn die Gesamtzahl der Eosinophilen ohne systemische Erkrankung über mehrere Wochen weiter zunimmt, sollte die Entscheidung, die FAZACLO-Therapie und die erneute Herausforderung nach Abnahme der Eosinophilenzahl zu unterbrechen, in Absprache mit einem Internisten oder Hämatologen auf der klinischen Gesamtbewertung beruhen.

QT Intervallverlängerung

QT-Verlängerung, Torsades de Pointes und andere lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien, Herzstillstand und plötzlicher Tod sind bei der Behandlung mit Clozapin aufgetreten. Berücksichtigen Sie bei der Verschreibung von FAZACLO das Vorhandensein zusätzlicher Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung und schwerwiegende kardiovaskuläre Reaktionen. Zu den Bedingungen, die diese Risiken erhöhen, gehören: Verlauf der QT-Verlängerung, langes QT-Syndrom, Familienanamnese des langen QT-Syndroms oder des plötzlichen Herztodes, signifikante Herzrhythmusstörungen, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, nicht kompensierte Herzinsuffizienz, Behandlung mit anderen Medikamenten, die eine QT-Verlängerung verursachen, Behandlung mit Medikamenten, die den Stoffwechsel von FAZACLO hemmen, und Elektrolytanomalien.

Führen Sie vor Beginn der Behandlung mit FAZACLO eine sorgfältige körperliche Untersuchung, Krankengeschichte und begleitende Medikamentenanamnese durch. Erwägen Sie, ein Basis-EKG- und Serumchemie-Panel zu erhalten. Elektrolytanomalien korrigieren. Stellen Sie FAZACLO ein, wenn das QTc-Intervall 500 ms überschreitet. Wenn bei Patienten Symptome auftreten, die mit Torsades de Pointes oder anderen Arrhythmien vereinbar sind (z., Synkope, Presynkope, Schwindel oder Herzklopfen), erhalten Sie eine Herzuntersuchung und stellen Sie FAZACLO ein

Seien Sie vorsichtig, wenn Sie gleichzeitig Medikamente verabreichen, die das QT-Intervall verlängern oder den Metabolismus von FAZACLO hemmen. Medikamente, die eine QT-Verlängerung verursachen, umfassen: spezifische Antipsychotika (z., Ziprasidon, Iloperidon, Chlorpromazin, Thioridazin, Mesoridazin, Droperidol, Pimozid), spezifische Antibiotika (z.Erythromycin, Gatifloxacin, Moxifloxacin, Sparfloxacin), Antiarrhythmika der Klasse 1A (z.Chinidin, Procainamid) oder Antiarrhythmika der Klasse III (z., Amiodaron, Sotalol) und andere (z.Pentamidin, Levomethadylacetat, Methadon, Halofantrin, Mefloquin, Dolasetronmesylat, Probucol oder Tacrolimus). FAZACLO wird hauptsächlich durch die CYP-Isoenzyme 1A2, 2D6 und 3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren dieser Enzyme kann die FAZACLO-Konzentration erhöhen

Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko einer QT-Verlängerung. Hypokaliämie kann durch Diuretikatherapie, Durchfall und andere Ursachen verursacht werden. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Patienten behandeln, bei denen das Risiko einer signifikanten Elektrolytstörung, insbesondere einer Hypokaliämie, besteht. Erhalten Sie Basismessungen der Serumkalium- und Magnesiumspiegel und überwachen Sie periodisch Elektrolyte. Korrigieren Sie Elektrolytanomalien, bevor Sie die Behandlung mit FAZACLO einleiten

Stoffwechselveränderungen

Atypische Antipsychotika, einschließlich FAZACLO, wurden mit Stoffwechselveränderungen in Verbindung gebracht, die das kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Risiko erhöhen können. Diese metabolischen Veränderungen umfassen Hyperglykämie, Dyslipidämie und Körpergewichtszunahme. Während atypische Antipsychotika einige metabolische Veränderungen hervorrufen können, hat jedes Medikament in der Klasse sein eigenes spezifisches Risikoprofil.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod verbunden, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen Antipsychotika einschließlich FAZACLO behandelt wurden. Die Bewertung der Beziehung zwischen atypischer antipsychotischer Anwendung und Glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten Hintergrundrisikos für Diabetes mellitus bei Patienten mit Schizophrenie und die zunehmende Inzidenz von Diabetes mellitus im Allgemeinen erschwert Bevölkerung. Angesichts dieser Störer ist die Beziehung zwischen atypischer antipsychotischer Anwendung und hyperglykämiebedingten Nebenwirkungen nicht vollständig verstanden. Epidemiologische Studien legen jedoch ein erhöhtes Risiko für behandlungsbedingte Hyperglykämie-bedingte Nebenwirkungen bei Patienten nahe, die mit den atypischen Antipsychotika behandelt werden. Genaue Risikoschätzungen für hyperglykämiebedingte Nebenwirkungen bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden, liegen nicht vor.

Patienten mit einer etablierten Diagnose von Diabetes mellitus, die mit FAZACLO begonnen werden, sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der Glukosekontrolle überwacht werden. Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus (z.Fettleibigkeit, Familienanamnese von Diabetes), die mit der Behandlung mit atypischen Antipsychotika beginnen, sollten zu Beginn der Behandlung und regelmäßig während der Behandlung einer Nüchternblutzuckerprüfung unterzogen werden. Jeder mit atypischen Antipsychotika behandelte Patient sollte auf Symptome einer Hyperglykämie einschließlich Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche überwacht werden. Patienten, bei denen während der Behandlung mit atypischen Antipsychotika Symptome einer Hyperglykämie auftreten, sollten sich einem nüchternen Blutzuckertest unterziehen. In einigen Fällen hat sich eine Hyperglykämie aufgelöst, als das atypische Antipsychotikum abgesetzt wurde. Einige Patienten mussten jedoch trotz Absetzen des verdächtigen Arzneimittels die Antidiabetikumbehandlung fortsetzen.

In einer gepoolten Datenanalyse von 8 Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie betrugen die mittleren Änderungen der Nüchternglukosekonzentration in der Clozapin- und Chlorpromazin-Gruppe +11 mg / dl bzw. +4 mg / dl. Ein höherer Anteil der Clozapin-Gruppe zeigte gegenüber dem Ausgangswert kategorische Erhöhungen der Nüchternglukosekonzentrationen im Vergleich zur Chlorpromazing-Gruppe (Tabelle 4). Die Clozapin-Dosen betrugen 100-900 mg pro Tag (mittlere Modaldosis: 512 mg pro Tag). Die maximale Chlorpromazindosis betrug 1800 mg pro Tag (mittlere Modaldosis: 1029 mg pro Tag). Die mittlere Expositionsdauer betrug 42 Tage für Clozapin und Chlorpromazin.

Tabelle 4: Kategorische Veränderungen des Fastenglukosespiegels in Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie

Dyslipidämie

Bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika, einschließlich FAZACLO, behandelt wurden, traten unerwünschte Veränderungen der Lipide auf. Eine klinische Überwachung, einschließlich der Basis- und regelmäßigen Follow-up-Lipidbewertung bei Patienten, die FAZACLO verwenden, wird empfohlen.

In einer gepoolten Datenanalyse von 10 Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie war die Behandlung mit Clozapin mit einem Anstieg des Gesamtcholesterins im Serum verbunden. Es wurden keine Daten zu LDL und HDL-Cholesterin gesammelt. Der mittlere Anstieg des Gesamtcholesterins betrug 13 mg / dl in der Clozapin-Gruppe und 15 mg / dl in der Chlorpromazing-Gruppe. In einer gepoolten Datenanalyse von 2 Studien bei erwachsenen Probanden mit Schizophrenie war die Behandlung mit Clozapin mit einem Anstieg des Nüchternserumtriglycerids verbunden. Der mittlere Anstieg des Nüchterntriglycerids betrug 71 mg / dl (54%) in der Clozapin-Gruppe und 39 mg / dl (35%) in der Chlorpromazing-Gruppe (Tabelle 5). Darüber hinaus war die Behandlung mit Clozapin mit einem kategorialen Anstieg des Gesamtcholesterins und des Triglycerids im Serum verbunden, wie in Tabelle 6 dargestellt. Der Anteil der Patienten mit kategorischem Anstieg des Gesamtcholesterins oder des Nüchterntriglycerids stieg mit der Expositionsdauer an. Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Clozapin und Chlorpromazin betrug 45 Tage bzw. 38 Tage. Der Clozapin-Dosisbereich betrug 100 mg bis 900 mg täglich; Die maximale Chlorpromazindosis betrug 1800 mg täglich.

Tabelle 5: Mittlere Veränderungen der Gesamtkonzentration an Cholesterin und Triglycerid in Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie

Tabelle 6: Kategorische Veränderungen der Lipidkonzentrationen in Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie

Gewichtszunahme

Bei der Verwendung von Antipsychotika, einschließlich FAZACLO, ist eine Gewichtszunahme aufgetreten. Überwachen Sie das Gewicht während der Behandlung mit FAZACLO. Tabelle 7 fasst die Daten zur Gewichtszunahme durch die Expositionsdauer zusammen, die aus 11 Studien mit Clozapin und aktiven Komparatoren zusammengestellt wurden. Die mittlere Expositionsdauer betrug 609, 728 und 42 Tage in der Gruppe Clozapin, Olanzapin bzw. Chlorpromazin.

Tabelle 7: Mittlere Veränderung des Körpergewichts (kg) nach Expositionsdauer aus Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie

Tabelle 8 fasst gepoolte Daten aus 11 Studien in zusammen

WARNHINWEISE

Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Schwere Neutropenie

Hintergrund

Lodux kann Neutropenie (eine niedrige absolute Neutrophilenzahl [ANC]) verursachen, definiert als eine Verringerung der normalen Blutneutrophile vor der Behandlung. Der ANC ist normalerweise als Bestandteil des vollständigen Blutbildes (CBC) einschließlich Differential verfügbar und für die arzneimittelinduzierte Neutropenie relevanter als die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC). Der ANC kann auch nach folgender Formel berechnet werden: ANC entspricht der Gesamt-WBC-Zahl multipliziert mit dem Gesamtprozentsatz der aus dem Differential erhaltenen Neutrophile (neutrophile „Segs“ plus neutrophile „Bänder“) Andere Granulozyten (Basophile und Eosinophile) tragen minimal zur Neutropenie bei und ihre Messung ist nicht erforderlich. Neutropenie kann leicht, mittelschwer oder schwer sein (siehe Tabellen 2 und 3). Um das Verständnis zu verbessern und zu standardisieren, ersetzt „schwere Neutropenie“ die vorherigen Begriffe schwere Leukopenie, schwere Granulozytopenie oder Agranulozytose.

Schwere Neutropenie, ANC weniger als (<) 500 / μl, tritt bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten auf, die Lodux einnehmen, und ist mit einem Anstieg des Risikos schwerer und möglicherweise tödlicher Infektionen verbunden. Das Neutropenierisiko scheint in den ersten 18 Wochen nach der Behandlung am größten zu sein und nimmt dann ab. Der Mechanismus, durch den Lodux Neutropenie verursacht, ist unbekannt und nicht dosisabhängig.

Im Folgenden werden zwei separate Managementalgorithmen bereitgestellt, der erste für Patienten in der Allgemeinbevölkerung und der zweite für Patienten mit Baseline-Neutropenie.

Lodux-Behandlung und -Überwachung in der Allgemeinpatientenpopulation (siehe Tabelle 2)

Erhalten Sie vor Beginn der Behandlung mit Lodux eine CBC einschließlich des ANC-Werts, um das Vorhandensein einer normalen Neutrophilenzahl zu Studienbeginn (gleich oder größer als 1500 / μl) sicherzustellen und spätere Vergleiche zu ermöglichen. Patienten in der Allgemeinbevölkerung mit einem ANC gleich oder größer als (≥) 1500 / μl werden im normalen Bereich betrachtet (Tabelle 2) und können eine Behandlung einleiten. Während der ersten 6 Monate der Behandlung ist für alle Patienten eine wöchentliche ANC-Überwachung erforderlich. Wenn der ANC eines Patienten in den ersten 6 Monaten der Behandlung gleich oder größer als 1500 / μl bleibt, kann die Überwachungshäufigkeit in den nächsten 6 Monaten auf alle 2 Wochen reduziert werden. Wenn der ANC in den zweiten 6 Monaten der kontinuierlichen Therapie gleich oder größer als 1500 / μl bleibt, kann die ANC-Überwachungshäufigkeit danach auf alle 4 Wochen reduziert werden.

Tabelle 2: Lodux-Behandlungsempfehlungen basierend auf der Überwachung der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) für die allgemeine Patientenpopulation

Lodux-Behandlung und -Überwachung bei Patienten mit gutartiger ethnischer Neutropenie (siehe Tabelle 3)

Gutartige ethnische Neutropenie (BEN) ist eine Erkrankung, die bei bestimmten ethnischen Gruppen beobachtet wird, deren durchschnittliche ANC-Werte unter den „Standard“ -Laborbereichen für Neutrophile liegen. Es wird am häufigsten bei Personen afrikanischer Herkunft (ungefähre Prävalenz von 25-50%), einigen ethnischen Gruppen im Nahen Osten und anderen nichtkaukasischen ethnischen Gruppen mit dunklerer Haut beobachtet. BEN ist bei Männern häufiger. Patienten mit BEN haben eine normale hämatopoetische Stammzellzahl und eine myeloische Reifung, sind gesund und leiden nicht an wiederholten oder schweren Infektionen. Sie haben kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Lodux-induzierten Neutropenie. Möglicherweise ist eine zusätzliche Bewertung erforderlich, um festzustellen, ob die Baseline-Neutropenie auf BEN zurückzuführen ist. Betrachten Sie die hämatologische Beratung vor Beginn oder während der Lodux-Behandlung als notwendig.

Patienten mit BEN benötigen aufgrund ihrer niedrigeren ANC-Ausgangswerte einen anderen ANC-Algorithmus für das Lodux-Management. Tabelle 3 enthält Richtlinien für die Behandlung der Lodux-Behandlung und die ANC-Überwachung bei Patienten mit BEN

Tabelle 3: Patienten mit gutartiger ethnischer Neutropenie (BEN); Lodux-Behandlungsempfehlungen basierend auf der Überwachung der absoluten Neutrophilenzahl (ANC)

Allgemeine Richtlinien für die Behandlung aller Patienten mit Fieber oder Neutropenie

• Fieber: Unterbrechen Sie Lodux vorsorglich bei jedem Patienten, der Fieber entwickelt, definiert als eine Temperatur von 38,5 ° C oder mehr, und erhalten Sie einen ANC-Wert. Fieber ist oft das erste Anzeichen einer neutropenischen Infektion.
• ANC unter 1000 / μl: Wenn bei einem Patienten mit einem ANC unter 1000 / μl Fieber auftritt, leiten Sie eine angemessene Aufarbeitung und Behandlung der Infektion ein und lesen Sie die Behandlung in den Tabellen 2 oder 3.
• Betrachten Sie die hämatologische Beratung.
• Sehen Malignes neuroleptisches Syndrom (NMS) und Fieber unter WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN und Anweisungen für Patienten unter PATIENTE INFORMATIONEN).

Rechallenge nach einem ANC von weniger als 500 / μl (schwere Neutropenie)

Bei einigen Patienten mit schwerer Lodux-bedingter Neutropenie kann das Risiko einer schweren psychiatrischen Erkrankung durch Absetzen der Lodux-Behandlung größer sein als das Risiko einer erneuten Herausforderung (z.Patienten mit schwerer schizophrener Erkrankung, die keine anderen Behandlungsmöglichkeiten als Lodux haben). Eine hämatologische Beratung kann nützlich sein, um einen Patienten erneut zu fordern. Im Allgemeinen werden Patienten, die eine schwere Neutropenie mit Lodux oder einem Clozapin-Produkt entwickeln, jedoch nicht erneut herausgefordert.

Wenn ein Patient erneut ausgewählt wird, sollte der Kliniker die in den Tabellen 2 und 3 angegebenen Schwellenwerte, die medizinische und psychiatrische Vorgeschichte des Patienten, eine Diskussion mit dem Patienten und seiner Pflegekraft über die Vorteile und Risiken der Lodux-Neuherausforderung sowie den Schweregrad und die Merkmale berücksichtigen der neutropenischen Episode.

Verwendung von Lodux mit anderen mit Neutropenie verbundenen Arzneimitteln

Es ist unklar, ob die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie Neutropenie verursachen, das Risiko oder den Schweregrad einer durch Lodux induzierten Neutropenie erhöht. Es gibt keine starken wissenschaftlichen Gründe, um eine Lodux-Behandlung bei Patienten zu vermeiden, die gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln behandelt werden. Wenn Lodux gleichzeitig mit einem Mittel angewendet wird, von dem bekannt ist, dass es Neutropenie verursacht (z.Einige Chemotherapeutika) erwägen, Patienten genauer zu überwachen als die in den Tabellen 2 und 3 angegebenen Behandlungsrichtlinien. Wenden Sie sich an den behandelnden Onkologen bei Patienten, die gleichzeitig eine Chemotherapie erhalten.

Clozapin REMS-Programm

Lodux ist nur über ein eingeschränktes Programm im Rahmen eines REMS verfügbar, das als Clozapin REMS-Programm bezeichnet wird, da das Risiko einer schweren Neutropenie besteht.

Bemerkenswerte Anforderungen des Clozapine REMS-Programms sind:

• Angehörige der Gesundheitsberufe, die Lodux verschreiben, müssen durch Einschreiben und Abschließen von Schulungen mit dem Programm zertifiziert sein.
• Patienten, die Lodux erhalten, müssen in das Programm aufgenommen werden und die Anforderungen an die ANC-Tests und -Überwachung erfüllen.
• Apotheken, die Lodux abgeben, müssen durch Einschreiben und Abschließen der Schulung mit dem Programm zertifiziert sein und nur an Patienten verzichten, die Anspruch auf Lodux haben.

Weitere Informationen finden Sie unter www.clozapinerems.com oder 1-844-267-8678.

Orthostatische Hypotonie, Bradykardie und Synkope

Hypotonie, Bradykardie, Synkope und Herzstillstand traten bei der Behandlung mit Clozapin auf. Das Risiko ist während der anfänglichen Titrationsperiode am höchsten, insbesondere bei schneller Dosiseskalation. Diese Reaktionen können bei der ersten Dosis bei Dosen von nur 12,5 mg auftreten. Diese Reaktionen können tödlich sein. Das Syndrom stimmt mit einer neural vermittelten Reflexbradykardie (NMRB) überein.

Die Behandlung muss mit einer Höchstdosis von 12,5 mg einmal täglich oder zweimal täglich beginnen. Die tägliche Gesamtdosis kann in Schritten von 25 mg bis 50 mg pro Tag, wenn sie gut vertragen wird, bis zum Ende von 2 Wochen auf eine Zieldosis von 300 mg bis 450 mg pro Tag (in geteilten Dosen verabreicht) erhöht werden. Anschließend kann die Dosis wöchentlich oder zweimal wöchentlich in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Die maximale Dosis beträgt 900 mg pro Tag. Verwenden Sie eine vorsichtige Titration und ein geteiltes Dosierungsschema, um das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Reaktionen zu minimieren. Erwägen Sie, die Dosis zu reduzieren, wenn eine Hypotonie auftritt. Beim Neustart von Patienten, die sogar ein kurzes Intervall von Lodux hatten (d. H.2 Tage oder länger seit der letzten Dosis) die Behandlung mit 12,5 mg einmal täglich oder zweimal täglich wieder aufnehmen.

Verwenden Sie Lodux vorsichtig bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Anamnese eines Myokardinfarkts oder einer Ischämie, Herzinsuffizienz oder Leitungsanomalien), zerebrovaskulären Erkrankungen und Zuständen, die Patienten für Hypotonie prädisponieren würden (z.gleichzeitige Anwendung von blutdrucksenkenden Mitteln, Dehydration und Hypovolämie).

Anfälle

Es wurde geschätzt, dass eine Beschlagnahme im Zusammenhang mit der Verwendung von Clozapin bei einer kumulativen Inzidenz von ungefähr 5% in einem Jahr auftritt, basierend auf dem Auftreten eines oder mehrerer Anfälle bei 61 von 1743 Patienten, die während seiner klinischen Tests vor dem inländischen Marketing Clozapin ausgesetzt waren (d. H.eine Rohölrate von 3,5%). Das Anfallsrisiko hängt dosisabhängig ab. Beginnen Sie die Behandlung mit einer niedrigen Dosis (12,5 mg), titrieren Sie langsam und verwenden Sie eine geteilte Dosierung.

Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Lodux bei Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte oder anderen prädisponierenden Risikofaktoren für Anfälle (z.Kopftrauma oder andere ZNS-Pathologien, Verwendung von Medikamenten, die die Anfallsschwelle senken, oder Alkoholmissbrauch). Warnen Sie Patienten wegen des erheblichen Anfallsrisikos im Zusammenhang mit der Verwendung in Lodux vor Aktivitäten, bei denen ein plötzlicher Bewusstseinsverlust ein ernstes Risiko für sich selbst oder andere darstellen kann (z.Auto fahren, komplexe Maschinen bedienen, schwimmen, klettern).

Myokarditis und Kardiomyopathie

Myokarditis und Kardiomyopathie sind bei der Anwendung von Clozapin aufgetreten. Diese Reaktionen können tödlich sein. Unterbrechen Sie Lodux und erhalten Sie eine Herzuntersuchung bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie. Im Allgemeinen sollten Patienten mit einer mit Clozapin assoziierten Myokarditis oder Kardiomyopathie in der Vorgeschichte nicht erneut mit Lodux behandelt werden. Wenn jedoch der Nutzen der Lodux-Behandlung die potenziellen Risiken einer wiederkehrenden Myokarditis oder Kardiomyopathie überwiegt, kann der Kliniker eine erneute Herausforderung mit Lodux in Absprache mit einem Kardiologen nach einer vollständigen Herzuntersuchung und unter strenger Überwachung in Betracht ziehen.

Betrachten Sie die Möglichkeit einer Myokarditis oder Kardiomyopathie bei Patienten, die Lodux erhalten und Brustschmerzen, Atemnot, anhaltende Tachykardie in Ruhe, Herzklopfen, Fieber, grippeähnliche Symptome, Hypotonie, andere Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz oder elektrokardiographische Befunde (geringe Spannungen) aufweisen , ST-T-Anomalien, Arrhythmien, Abweichung der rechten Achse und schlechtes Fortschreiten der Welle). Myokarditis tritt am häufigsten innerhalb der ersten zwei Monate nach der Behandlung mit Clozapin auf. Symptome einer Kardiomyopathie treten im Allgemeinen später als eine mit Clozapin assoziierte Myokarditis und normalerweise nach 8-wöchiger Behandlung auf. Während der Behandlung mit Lodux können jedoch zu jeder Zeit Myokarditis und Kardiomyopathie auftreten. Es ist üblich, dass unspezifische grippeähnliche Symptome wie Unwohlsein, Myalgie, pleuritische Brustschmerzen und leichtes Fieber offeneren Anzeichen von Herzinsuffizienz vorausgehen. Typische Laborbefunde sind erhöhtes Troponin I oder T, erhöhtes Kreatininkinase-MB, periphere Eosinophilie und erhöhtes C-reaktives Protein (CRP). Das Röntgenbild der Brust kann eine Vergrößerung der Herzsilhouette zeigen, und die Herzbildgebung (Echokardiogramm, Radionukleotidstudien oder Herzkatheterisierung) kann Hinweise auf eine linksventrikuläre Dysfunktion aufzeigen.

Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose

Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, haben ein erhöhtes Todesrisiko. Analysen von 17 placebokontrollierten Studien (modale Dauer von 10 Wochen), hauptsächlich bei Patienten, die atypische Antipsychotika einnahmen, ergaben ein Todesrisiko bei medikamentenbehandelten Patienten zwischen dem 1,6- und 1,7-fachen des Todesrisikos bei mit Placebo behandelten Patienten. Im Verlauf einer typischen 10-wöchigen kontrollierten Studie betrug die Sterblichkeitsrate bei mit Medikamenten behandelten Patienten etwa 4,5%, verglichen mit einer Rate von etwa 2,6% in der Placebogruppe. Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulär zu sein (z.Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod) oder infektiös (z., Lungenentzündung) in der Natur. Beobachtungsstudien legen nahe, dass die Behandlung mit herkömmlichen Antipsychotika ähnlich wie bei atypischen Antipsychotika die Mortalität in dieser Population erhöhen kann. Inwieweit die Ergebnisse einer erhöhten Mortalität in Beobachtungsstudien auf das Antipsychotikum im Gegensatz zu einigen Merkmalen der Patienten zurückgeführt werden können, ist nicht klar. Lodux ist nicht für die Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen.

Eosinophilie

Bei der Behandlung mit Clozapin trat eine Eosinophilie im Blut auf, definiert als eine Blut-Eosinophilenzahl von mehr als 700 / μl. In klinischen Studien entwickelten ungefähr 1% der Patienten Eosinophilie. Clozapin-bedingte Eosinophilie tritt normalerweise im ersten Behandlungsmonat auf. Bei einigen Patienten wurde es mit Myokarditis, Pankreatitis, Hepatitis, Kolitis und Nephritis in Verbindung gebracht. Eine solche Organbeteiligung könnte mit einer Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischem Symptomsyndrom (DRESS) vereinbar sein, das auch als arzneimittelinduziertes Überempfindlichkeitssyndrom (DIHS) bekannt ist.

Wenn sich während der Behandlung mit Lodux eine Eosinophilie entwickelt, sollten Sie unverzüglich Anzeichen und Symptome systemischer Reaktionen wie Hautausschlag oder andere allergische Symptome, Myokarditis oder andere mit Eosinophilie verbundene organspezifische Erkrankungen untersuchen. Wenn der Verdacht auf eine Clozapin-bedingte systemische Erkrankung besteht, setzen Sie Lodux sofort ab.

Wenn eine Ursache für Eosinophilie identifiziert wird, die nicht mit Clozapin zusammenhängt (z.Asthma, Allergien, Kollagengefäßerkrankungen, parasitäre Infektionen und spezifische Neoplasmen), behandeln die zugrunde liegende Ursache und setzen Lodux fort.

Clozapin-bedingte Eosinophilie ist auch ohne Organbeteiligung aufgetreten und kann ohne Intervention verschwinden. Es gibt Berichte über eine erfolgreiche erneute Herausforderung nach Absetzen von Clozapin ohne erneutes Auftreten von Eosinophilie. In Ermangelung einer Organbeteiligung Lodux unter sorgfältiger Überwachung fortsetzen. Wenn die Gesamtzahl der Eosinophilen ohne systemische Erkrankung über mehrere Wochen weiter zunimmt, sollte die Entscheidung, die Lodux-Therapie und die Rechallenge nach Abnahme der Eosinophilenzahl zu unterbrechen, in Absprache mit einem Internisten oder Hämatologen auf der klinischen Gesamtbewertung beruhen.

QT Intervallverlängerung

QT-Verlängerung, Torsades de Pointes und andere lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien, Herzstillstand und plötzlicher Tod sind bei der Behandlung mit Clozapin aufgetreten. Berücksichtigen Sie bei der Verschreibung von Lodux das Vorhandensein zusätzlicher Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung und schwerwiegende kardiovaskuläre Reaktionen. Zu den Bedingungen, die diese Risiken erhöhen, gehören: Verlauf der QT-Verlängerung, langes QT-Syndrom, Familienanamnese des langen QT-Syndroms oder des plötzlichen Herztodes, signifikante Herzrhythmusstörungen, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, nicht kompensierte Herzinsuffizienz, Behandlung mit anderen Medikamenten, die eine QT-Verlängerung verursachen, Behandlung mit Medikamenten, die den Stoffwechsel von Lodux hemmen, und Elektrolytanomalien.

Führen Sie vor Beginn der Behandlung mit Lodux eine sorgfältige körperliche Untersuchung, Krankengeschichte und begleitende Medikamentenanamnese durch. Erwägen Sie, ein Basis-EKG- und Serumchemie-Panel zu erhalten. Elektrolytanomalien korrigieren. Stellen Sie Lodux ein, wenn das QTc-Intervall 500 ms überschreitet. Wenn bei Patienten Symptome auftreten, die mit Torsades de Pointes oder anderen Arrhythmien vereinbar sind (z., Synkope, Presynkope, Schwindel oder Herzklopfen), erhalten Sie eine Herzuntersuchung und setzen Sie Lodux ab.

Seien Sie vorsichtig, wenn Sie gleichzeitig Medikamente verabreichen, die das QT-Intervall verlängern oder den Stoffwechsel von Lodux hemmen. Arzneimittel, die eine QT-Verlängerung verursachen, umfassen: spezifische Antipsychotika (z., Ziprasidon, Iloperidon, Chlorpromazin, Thioridazin, Mesoridazin, Droperidol, Pimozid), spezifische Antibiotika (z.Erythromycin, Gatifloxacin, Moxifloxacin, Sparfloxacin), Antiarrhythmika der Klasse 1A (z.Chinidin, Procainamid) oder Antiarrhythmika der Klasse III (z., Amiodaron, Sotalol) und andere (z.Pentamidin, Levomethadylacetat, Methadon, Halofantrin, Mefloquin, Dolasetronmesylat, Probucol oder Tacrolimus). Lodux wird hauptsächlich durch die CYP-Isoenzyme 1A2, 2D6 und 3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren dieser Enzyme kann die Lodux-Konzentration erhöhen.

Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko einer QT-Verlängerung. Hypokaliämie kann durch Diuretikatherapie, Durchfall und andere Ursachen verursacht werden. Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Patienten behandeln, bei denen das Risiko einer signifikanten Elektrolytstörung, insbesondere einer Hypokaliämie, besteht. Erhalten Sie Basismessungen der Serumkalium- und Magnesiumspiegel und überwachen Sie periodisch Elektrolyte. Korrigieren Sie Elektrolytanomalien, bevor Sie mit der Behandlung mit Lodux beginnen.

Stoffwechselveränderungen

Atypische Antipsychotika, einschließlich Lodux, wurden mit Stoffwechselveränderungen in Verbindung gebracht, die das kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Risiko erhöhen können. Diese metabolischen Veränderungen umfassen Hyperglykämie, Dyslipidämie und Körpergewichtszunahme. Während atypische Antipsychotika einige metabolische Veränderungen hervorrufen können, hat jedes Medikament in der Klasse sein eigenes spezifisches Risikoprofil.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus

Bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika einschließlich Lodux behandelt wurden, wurde über Hyperglykämie berichtet, die in einigen Fällen extrem ist und mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod verbunden ist. Die Bewertung der Beziehung zwischen atypischer antipsychotischer Anwendung und Glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten Hintergrundrisikos für Diabetes mellitus bei Patienten mit Schizophrenie und die zunehmende Inzidenz von Diabetes mellitus in der Allgemeinbevölkerung erschwert. Angesichts dieser Störer ist die Beziehung zwischen atypischer antipsychotischer Anwendung und hyperglykämiebedingten Nebenwirkungen nicht vollständig verstanden. Epidemiologische Studien legen jedoch ein erhöhtes Risiko für behandlungsbedingte Hyperglykämie-bedingte Nebenwirkungen bei Patienten nahe, die mit den atypischen Antipsychotika behandelt werden. Genaue Risikoschätzungen für hyperglykämiebedingte Nebenwirkungen bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika behandelt wurden, liegen nicht vor.

Patienten mit einer etablierten Diagnose von Diabetes mellitus, die mit Lodux begonnen werden, sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der Glukosekontrolle überwacht werden. Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus (z.Fettleibigkeit, Familienanamnese von Diabetes), die mit der Behandlung mit atypischen Antipsychotika beginnen, sollten zu Beginn der Behandlung und regelmäßig während der Behandlung einer Nüchternblutzuckerprüfung unterzogen werden. Jeder mit atypischen Antipsychotika behandelte Patient sollte auf Symptome einer Hyperglykämie einschließlich Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche überwacht werden. Patienten, bei denen während der Behandlung mit atypischen Antipsychotika Symptome einer Hyperglykämie auftreten, sollten sich einem nüchternen Blutzuckertest unterziehen. In einigen Fällen hat sich eine Hyperglykämie aufgelöst, als das atypische Antipsychotikum abgesetzt wurde. Einige Patienten mussten jedoch trotz Absetzen des verdächtigen Arzneimittels die Antidiabetikumbehandlung fortsetzen.

In einer gepoolten Datenanalyse von 8 Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie betrugen die mittleren Änderungen der Nüchternglukosekonzentration in der Clozapin- und Chlorpromazin-Gruppe +11 mg / dl bzw. +4 mg / dl. Ein höherer Anteil der Clozapin-Gruppe zeigte gegenüber dem Ausgangswert kategorische Erhöhungen der Nüchternglukosekonzentrationen im Vergleich zur Chlorpromazing-Gruppe (Tabelle 4). Die Clozapin-Dosen betrugen 100-900 mg pro Tag (mittlere Modaldosis: 512 mg pro Tag). Die maximale Chlorpromazindosis betrug 1800 mg pro Tag (mittlere Modaldosis: 1029 mg pro Tag). Die mittlere Expositionsdauer betrug 42 Tage für Clozapin und Chlorpromazin.

Tabelle 4: Kategorische Veränderungen des Fastenglukosespiegels in Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie

Dyslipidämie

Bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika, einschließlich Lodux, behandelt wurden, traten unerwünschte Veränderungen der Lipide auf. Eine klinische Überwachung, einschließlich Basis- und periodischer Follow-up-Lipidbewertungen bei Patienten, die Lodux verwenden, wird empfohlen.

In einer gepoolten Datenanalyse von 10 Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie war die Behandlung mit Clozapin mit einem Anstieg des Gesamtcholesterins im Serum verbunden. Es wurden keine Daten zu LDL und HDL-Cholesterin gesammelt. Der mittlere Anstieg des Gesamtcholesterins betrug 13 mg / dl in der Clozapin-Gruppe und 15 mg / dl in der Chlorpromazing-Gruppe. In einer gepoolten Datenanalyse von 2 Studien bei erwachsenen Probanden mit Schizophrenie war die Behandlung mit Clozapin mit einem Anstieg des Nüchternserumtriglycerids verbunden. Der mittlere Anstieg des Nüchterntriglycerids betrug 71 mg / dl (54%) in der Clozapin-Gruppe und 39 mg / dl (35%) in der Chlorpromazing-Gruppe (Tabelle 5). Darüber hinaus war die Behandlung mit Clozapin mit einem kategorialen Anstieg des Gesamtcholesterins und des Triglycerids im Serum verbunden, wie in Tabelle 6 dargestellt. Der Anteil der Patienten mit kategorischem Anstieg des Gesamtcholesterins oder des Nüchterntriglycerids stieg mit der Expositionsdauer an. Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Clozapin und Chlorpromazin betrug 45 Tage bzw. 38 Tage. Der Clozapin-Dosisbereich betrug 100 mg bis 900 mg täglich; Die maximale Chlorpromazindosis betrug 1800 mg täglich.

Tabelle 5: Mittlere Veränderungen der Gesamtkonzentration an Cholesterin und Triglycerid in Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie

Tabelle 6: Kategorische Veränderungen der Lipidkonzentrationen in Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie

Gewichtszunahme

Bei der Verwendung von Antipsychotika, einschließlich Lodux, ist eine Gewichtszunahme aufgetreten. Überwachen Sie das Gewicht während der Behandlung mit Lodux. Tabelle 7 fasst die Daten zur Gewichtszunahme nach Expositionsdauer zusammen, die aus 11 Studien mit Clozapin und aktiven Komparatoren zusammengefasst wurden. Die mittlere Expositionsdauer betrug 609, 728 und 42 Tage in der Gruppe Clozapin, Olanzapin bzw. Chlorpromazin.

Tabelle 7: Mittlere Veränderung des Körpergewichts (kg) nach Expositionsdauer aus Studien an erwachsenen Probanden mit Schizophrenie

Tabelle 8 fasst gepoolte Daten aus 11 Studien in zusammen

Überdosierungserfahrung

Die am häufigsten berichteten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Clozapin sind: Sedierung, Delir, Koma, Tachykardie, Hypotonie, Atemdepression oder Versagen; und Hypersalivierung. Es gibt Berichte über Aspirationspneumonie, Herzrhythmusstörungen und Krampfanfälle. Über tödliche Überdosierungen wurde mit Clozapin berichtet, im Allgemeinen in Dosen über 2500 mg. Es gab auch Berichte über Patienten, die sich von Überdosierungen von weit über 4 g erholt haben.

Management von Überdosierung

Die aktuellsten Informationen zur Verwaltung der FAZACLO-Überdosierung erhalten Sie von einem zertifizierten regionalen Giftkontrollzentrum (1-800-222-1222). Die Telefonnummern zertifizierter regionaler Giftnotrufzentralen sind im Physicians 'Desk Reference®, einer eingetragenen Marke von PDR Network, aufgeführt. Einrichtung und Wartung einer Atemwege; Gewährleistung einer angemessenen Sauerstoffversorgung und Belüftung. Überwachen Sie den Herzstatus und die Vitalfunktionen. Verwenden Sie allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen. Es gibt keine spezifischen Gegenmittel für FAZACLO .

Berücksichtigen Sie bei der Verwaltung von Überdosierungen die Möglichkeit einer Beteiligung mehrerer Arzneimittel.

Überdosierungserfahrung

Die am häufigsten berichteten Anzeichen und Symptome einer Überdosierung mit Clozapin sind: Sedierung, Delir, Koma, Tachykardie, Hypotonie, Atemdepression oder Versagen; und Hypersalivierung. Es gibt Berichte über Aspirationspneumonie, Herzrhythmusstörungen und Krampfanfälle. Über tödliche Überdosierungen wurde mit Clozapin berichtet, im Allgemeinen in Dosen über 2500 mg. Es gab auch Berichte über Patienten, die sich von Überdosierungen von weit über 4 g erholt haben.

Management von Überdosierung

Die aktuellsten Informationen zur Verwaltung von Lodux-Überdosierungen erhalten Sie von einem zertifizierten regionalen Giftkontrollzentrum (1-800-222-1222). Die Telefonnummern zertifizierter regionaler Giftnotrufzentralen sind im Physicians 'Desk Reference®, einer eingetragenen Marke von PDR Network, aufgeführt. Einrichtung und Wartung einer Atemwege; Gewährleistung einer angemessenen Sauerstoffversorgung und Belüftung. Überwachen Sie den Herzstatus und die Vitalfunktionen. Verwenden Sie allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen. Es gibt keine spezifischen Gegenmittel für Lodux.

Berücksichtigen Sie bei der Verwaltung von Überdosierungen die Möglichkeit einer Beteiligung mehrerer Arzneimittel.

Absorption

Beim Menschen sind Clozapin-Tabletten (25 mg und 100 mg) im Vergleich zu einer Clozapin-Lösung gleichermaßen bioverfügbar. Oral zerfallende FAZACLO®-Tabletten (Clozapin) sind bioäquivalent zu Clozaril®-Tabletten (Clozapin), einer eingetragenen Marke der Novartis Pharmaceuticals Corporation. Nach einer Dosierung von 100 mg b.i.d.Die durchschnittliche stationäre maximale Plasmakonzentration betrug 413 ng / ml (Bereich: 132-854 ng / ml) und trat durchschnittlich 2,3 Stunden (Bereich: 1-6 Stunden) nach der Dosierung auf. Die durchschnittliche Mindestkonzentration im Steady-State betrug 168 ng / ml (Bereich: 45-574 ng / ml) nach 100 mg b.i.d. Dosierung.

Eine vergleichende Bioäquivalenz- / Bioverfügbarkeitsstudie wurde an 32 Patienten (mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung) durchgeführt, in denen FAZACLO 200 mg-Tabletten unter nüchternen Bedingungen mit 2 Ã - FAZACLO 100 mg-Tabletten (dem zugelassenen Referenzprodukt) verglichen wurden. Die Studie untersuchte auch die Wirkung von Lebensmitteln und Kauen auf die Pharmakokinetik der 200-mg-Tablette. Unter nüchternen Bedingungen entsprachen die mittleren AUCss- und Cmin-ss-Clozapin-Tabletten für die 200-mg-Tabletten denen der 2 x 100-mg-Tabletten. Der mittlere Cmax, ss von Clozapin für FAZACLO 200 mg Tabletten betrug 85% der für 2 x 100 mg FAZACLO Tabletten. Diese Abnahme von Cmax, ss für FAZACLO 200 mg Tabletten ist klinisch nicht signifikant.

Bei FAZACLO 200 mg Tabletten erhöhte das Lebensmittel den Cmin, ss von Clozapin signifikant um 21%. Dieser Anstieg ist jedoch klinisch nicht signifikant. Die mittleren AUCss- und Cmax-ss von Clozapin unter Fütterungsbedingungen entsprachen denen unter Nüchternbedingungen. Lebensmittel verzögerten die Clozapin-Absorption um 1,5 Stunden, von einem mittleren Tmax von 2,5 Stunden unter nüchternen Bedingungen bis zu 4 Stunden unter gefütterten Bedingungen.

Der mittlere Cmax, ss von Clozapin unter gekauten Bedingungen für FAZACLO 200 mg Tabletten betrug etwa 86%, während für 2 x 100 mg FAZACLO-Tabletten unter nicht gekauten Bedingungen, während die AUCss- und Cmin-ss-Werte zwischen gekauten und nicht gekauten waren Bedingungen.

In einer Lebensmittelwirkungsstudie wurde gesunden Probanden unter Fastenbedingungen und nach einer fettreichen Mahlzeit eine Einzeldosis FAZACLO (Clozapin) oral zerfallende Tabletten mit 12,5 mg verabreicht. Bei Verabreichung von FAZACLO nach einer fettreichen Mahlzeit war die Cmax sowohl von Clozapin als auch von seinem aktiven Metaboliten Desmethylclozapin im Vergleich zur Verabreichung unter Fastenbedingungen um ungefähr 20% verringert, während die AUC-Werte unverändert blieben. Diese Abnahme von Cmax ist klinisch nicht signifikant. Daher können FAZACLO (Clozapin) oral zerfallende Tabletten ohne Rücksicht auf Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Clozapin ist zu ungefähr 97% an Serumproteine gebunden. Die Wechselwirkung zwischen Clozapin und anderen hochproteingebundenen Arzneimitteln wurde nicht vollständig bewertet, kann jedoch wichtig sein.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Clozapin wird vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert, und nur Spuren von unverändertem Arzneimittel werden im Urin und im Kot nachgewiesen. Clozapin ist ein Substrat für viele Cytochrom P450-Isozyme, insbesondere CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4. Ungefähr 50% der verabreichten Dosis werden im Urin und 30% im Kot ausgeschieden. Die demethylierten, hydroxylierten und N-Oxid-Derivate sind Bestandteile sowohl im Urin als auch im Kot. Pharmakologische Tests haben gezeigt, dass der Desmethylmetabolit (Norclozapin) nur eine begrenzte Aktivität aufweist, während die hydroxylierten und N-Oxid-Derivate inaktiv waren. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Clozapin nach einer Einzeldosis von 75 mg betrug 8 Stunden (Bereich: 4-12 Stunden), verglichen mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 12 Stunden (Bereich: 4-66 Stunden) nach Erreichen einer Steady- Zustand mit 100 mg zweimal täglich Dosierung.

Ein Vergleich der Einzeldosis- und Mehrfachdosis-Verabreichung von Clozapin zeigte, dass die Eliminationshalbwertszeit nach Mehrfachdosierung im Vergleich zu nach Einzeldosis-Verabreichung signifikant anstieg, was auf die Möglichkeit einer konzentrationsabhängigen Pharmakokinetik hindeutet. Im Steady-State wurden jedoch nach zweimal täglicher Verabreichung von 37,5, 75 und 150 mg ungefähr dosisproportionale Veränderungen in Bezug auf AUC (Fläche unter der Kurve), Spitzen- und minimale Clozapin-Plasmakonzentrationen beobachtet.

Absorption

Beim Menschen sind Clozapin-Tabletten (25 mg und 100 mg) im Vergleich zu einer Clozapin-Lösung gleichermaßen bioverfügbar. Lodux® (Clozapin), das sich oral auflöst, sind bioäquivalent zu Clozaril® (Clozapin) -Tabletten, einer eingetragenen Marke der Novartis Pharmaceuticals Corporation. Nach einer Dosierung von 100 mg b.i.d.Die durchschnittliche stationäre maximale Plasmakonzentration betrug 413 ng / ml (Bereich: 132-854 ng / ml) und trat durchschnittlich 2,3 Stunden (Bereich: 1-6 Stunden) nach der Dosierung auf. Die durchschnittliche Mindestkonzentration im Steady-State betrug 168 ng / ml (Bereich: 45-574 ng / ml) nach 100 mg b.i.d. Dosierung.

Eine vergleichende Bioäquivalenz- / Bioverfügbarkeitsstudie wurde an 32 Patienten (mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung) durchgeführt, in denen Lodux 200 mg Tabletten unter nüchternen Bedingungen mit 2 Ã - Lodux 100 mg Tabletten (dem zugelassenen Referenzprodukt) verglichen wurden. Die Studie untersuchte auch die Wirkung von Lebensmitteln und Kauen auf die Pharmakokinetik der 200-mg-Tablette. Unter nüchternen Bedingungen entsprachen die mittleren AUCss- und Cmin-ss-Clozapin-Tabletten für die 200-mg-Tabletten denen der 2 x 100-mg-Tabletten. Der mittlere Cmax, ss von Clozapin für Lodux 200 mg Tabletten betrug 85% der für 2 x 100 mg Lodux Tabletten. Diese Abnahme von Cmax, ss für Lodux 200 mg Tabletten ist klinisch nicht signifikant.

Bei Lodux 200 mg Tabletten erhöhte das Lebensmittel den Cmin ss von Clozapin signifikant um 21%. Dieser Anstieg ist jedoch klinisch nicht signifikant. Die mittleren AUCss- und Cmax-ss von Clozapin unter Fütterungsbedingungen entsprachen denen unter Nüchternbedingungen. Lebensmittel verzögerten die Clozapin-Absorption um 1,5 Stunden, von einem mittleren Tmax von 2,5 Stunden unter nüchternen Bedingungen bis zu 4 Stunden unter gefütterten Bedingungen.

Der mittlere Cmax, ss von Clozapin unter gekauten Bedingungen für Lodux 200 mg Tabletten betrug etwa 86% der für 2 x 100 mg Lodux-Tabletten unter nicht gekauten Bedingungen, während die AUCss- und Cmin-ss-Werte zwischen gekauten und nicht gekauten waren Bedingungen.

In einer Lebensmittel-Wirkungs-Studie wurde gesunden Probanden unter Fastenbedingungen und nach einer fettreichen Mahlzeit eine Einzeldosis Lodux (Clozapin) oral zerfallende Tabletten mit 12,5 mg verabreicht. Bei Verabreichung von Lodux nach einer fettreichen Mahlzeit wurde die Cmax sowohl von Clozapin als auch seines aktiven Metaboliten Desmethylclozapin im Vergleich zur Verabreichung unter Fastenbedingungen um ungefähr 20% verringert, während die AUC-Werte unverändert blieben. Diese Abnahme von Cmax ist klinisch nicht signifikant. Daher können Lodux (Clozapin), die sich oral auflösen, ohne Rücksicht auf Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Clozapin ist zu ungefähr 97% an Serumproteine gebunden. Die Wechselwirkung zwischen Clozapin und anderen hochproteingebundenen Arzneimitteln wurde nicht vollständig bewertet, kann jedoch wichtig sein.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Clozapin wird vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert, und nur Spuren von unverändertem Arzneimittel werden im Urin und im Kot nachgewiesen. Clozapin ist ein Substrat für viele Cytochrom P450-Isozyme, insbesondere CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4. Ungefähr 50% der verabreichten Dosis werden im Urin und 30% im Kot ausgeschieden. Die demethylierten, hydroxylierten und N-Oxid-Derivate sind Bestandteile sowohl im Urin als auch im Kot. Pharmakologische Tests haben gezeigt, dass der Desmethylmetabolit (Norclozapin) nur eine begrenzte Aktivität aufweist, während die hydroxylierten und N-Oxid-Derivate inaktiv waren. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Clozapin nach einer Einzeldosis von 75 mg betrug 8 Stunden (Bereich: 4-12 Stunden), verglichen mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 12 Stunden (Bereich: 4-66 Stunden) nach Erreichen einer Steady- Zustand mit 100 mg zweimal täglich Dosierung.

Ein Vergleich der Einzeldosis- und Mehrfachdosis-Verabreichung von Clozapin zeigte, dass die Eliminationshalbwertszeit nach Mehrfachdosierung im Vergleich zu nach Einzeldosis-Verabreichung signifikant anstieg, was auf die Möglichkeit einer konzentrationsabhängigen Pharmakokinetik hindeutet. Im Steady-State wurden jedoch nach zweimal täglicher Verabreichung von 37,5, 75 und 150 mg ungefähr dosisproportionale Veränderungen in Bezug auf AUC (Fläche unter der Kurve), Spitzen- und minimale Clozapin-Plasmakonzentrationen beobachtet.