Sicozapina

therapieresistenten Schizophrenie

FAZACLO ist indiziert zur Behandlung von schwer Kranken Patienten mit Schizophrenie, die nicht ausreichend auf eine standard-antipsychotische Behandlung ansprechen. Aufgrund des Risikos einer schweren Neutropenie und eines Anfalls, der mit seiner Anwendung verbunden ist, sollte FAZACLO nur bei Patienten angewendet werden, die nicht ausreichend auf eine standard-antipsychotische Behandlung ansprechen.

Die Wirksamkeit von Clozapin bei behandlungsresistenter Schizophrenie wurde in einer 6-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von Clozapin und Chlorpromazin bei Patienten nachgewiesen, bei denen andere Antipsychotika versagt hatten.

Verringerung des Risikos für Wiederkehrendes Suizidverhalten bei Schizophrenie Oder Schizoaffektiver Störung

FAZACLO ist angezeigt, um das Risiko eines wiederkehrenden suizidverhaltens bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen zu verringern, bei denen aufgrund der Anamnese und des jüngsten klinischen Zustands ein chronisches Risiko für eine erneute Erfahrung des suizidverhaltens besteht. Suizidales Verhalten bezieht sich auf Handlungen eines Patienten, bei denen er/Sie dem Tod ausgesetzt ist.

Die Wirksamkeit von Clozapin bei der Verringerung des Risikos eines wiederkehrenden selbstmordverhaltens wurde über einen Zeitraum von zwei Jahren in der InterSePT™-Studie nachgewiesen.

therapieresistenten Schizophrenie

Sicozapina ist zur Behandlung von schwer Kranken Patienten mit Schizophrenie indiziert, die nicht ausreichend auf eine standard-antipsychotische Behandlung ansprechen. Aufgrund des Risikos einer schweren Neutropenie und eines Anfalls, der mit seiner Anwendung verbunden ist, sollte Sicozapina nur bei Patienten angewendet werden, die nicht ausreichend auf eine standard-antipsychotische Behandlung ansprechen.

Die Wirksamkeit von Clozapin bei behandlungsresistenter Schizophrenie wurde in einer 6-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie zum Vergleich von Clozapin und Chlorpromazin bei Patienten nachgewiesen, bei denen andere Antipsychotika versagt hatten.

Verringerung des Risikos für Wiederkehrendes Suizidverhalten bei Schizophrenie Oder Schizoaffektiver Störung

Sicozapina ist angezeigt, um das Risiko eines wiederkehrenden suizidverhaltens bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen zu verringern, bei denen aufgrund der Anamnese und des jüngsten klinischen Zustands ein chronisches Risiko für eine erneute Erfahrung des suizidverhaltens besteht. Suizidales Verhalten bezieht sich auf Handlungen eines Patienten, bei denen er/Sie dem Tod ausgesetzt ist.

Die Wirksamkeit von Clozapin bei der Verringerung des Risikos eines wiederkehrenden selbstmordverhaltens wurde über einen Zeitraum von zwei Jahren in der InterSePT™-Studie nachgewiesen.

Erforderliche Labortests Vor Beginn Und während der Therapie

Vor Beginn der Behandlung mit FAZACLO muss ein Basis-ANC erhalten werden. Die Basis-ANC muss mindestens 1500/μL für die Allgemeinbevölkerung und mindestens 1000/μL für Patienten mit dokumentierter Gutartiger Ethnischer Neutropenie (BEN) betragen. Um die Behandlung fortzusetzen, muss der ANC regelmäßig überwacht werden.

wichtige Hinweise zur Verabreichung

FAZACLO oral zerfallende Tabletten sollten sofort in den Mund gegeben werden, nachdem die Tablette aus der Blisterpackung oder Flasche entfernt wurde. Die Tablette zerfällt nach dem einlegen in den Mund schnell. Die Tabletten können zerfallen oder gekaut werden. Sie können mit Speichel verschluckt werden. Für die Verabreichung ist kein Wasser erforderlich.

Die oral zerfallenden Tabletten in einer Blisterpackung sollten bis zum Zeitpunkt der Anwendung in der ungeöffneten Blisterpackung verbleiben. Kurz vor Gebrauch die Folie von der Blase abziehen und die oral zerfallende Tablette vorsichtig entfernen. Schieben Sie die Tabletten nicht durch die Folie, da dies die Tablette beschädigen könnte.

Dosierung Informationen

Die Anfangsdosis beträgt 12,5 mg einmal täglich oder zweimal täglich. Die tägliche Gesamtdosis kann in Schritten von 25 mg bis 50 mg pro Tag erhöht werden, wenn Sie gut vertragen wird, um eine zieldosis von 300 mg bis 450 mg pro Tag (verabreicht in geteilten Dosen) bis zum Ende von 2 Wochen zu erreichen. Anschließend kann die Dosis einmal wöchentlich oder zweimal wöchentlich in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Die maximale Dosis beträgt 900 mg pro Tag. Um das Risiko einer orthostatischen Hypotonie, Bradykardie und Synkope zu minimieren, müssen diese niedrige Anfangsdosis, der schrittweise titrationsplan und die geteilten Dosierungen verwendet werden.

FAZACLO kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Wartung-Behandlung

Im Allgemeinen sollten Patienten, die auf FAZACLO ansprechen, die Erhaltungstherapie mit Ihrer wirksamen Dosis über die akute episode hinaus fortsetzen.

Abbruch Der Behandlung

Die Methode des Abbruchs der Behandlung hängt vom letzten ANC des Patienten ab:

• Siehe Tabellen 2 oder 3 für eine angemessene ANC-überwachung basierend auf dem Grad der Neutropenie, wenn ein abrupter Abbruch der Behandlung aufgrund einer mittelschweren bis schweren Neutropenie erforderlich ist.
• Reduzieren Sie die Dosis schrittweise über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen, wenn ein Abbruch der FAZACLO-Therapie geplant ist und keine Anzeichen einer mittelschweren bis schweren Neutropenie vorliegen.
• bei abruptem absetzen von Clozapin aus einem Grund, der nicht mit Neutropenie zusammenhängt, wird die Fortsetzung der bestehenden ANC-überwachung für Patienten in der Allgemeinbevölkerung empfohlen, bis Ihr ANC ≥ 1500/μL und für BEN-Patienten, bis Ihr ANC & ge; 1000 / μL oder über Ihrem Ausgangswert liegt.
• eine Zusätzliche ANC-überwachung ist für jeden Patienten erforderlich, der Fieber meldet (Temperatur von 38.5°C oder 101.3°F, oder höher) während der 2 Wochen nach absetzen.
• Überwachen Sie alle Patienten sorgfältig auf das Wiederauftreten psychotischer Symptome und Symptome im Zusammenhang mit cholinergen Rebounds wie starkem Schwitzen, Kopfschmerzen, übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Wiederaufnahme der Behandlung

Beim Neustart von FAZACLO bei Patienten, die FAZACLO abgesetzt haben (D. H. 2 Tage oder länger seit der letzten Dosis), beginnen Sie mit 12, 5 mg einmal täglich oder zweimal täglich erneut. Dies ist notwendig, um das Risiko von Hypotonie, Bradykardie und Synkope zu minimieren. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, kann die Dosis schneller auf die zuvor therapeutische Dosis erhöht werden als für die Erstbehandlung empfohlen.

Dosisanpassungen Bei Gleichzeitiger Anwendung von CYP1A2 -, CYP2D6 -, CYP3A4-Inhibitoren Oder CYP1A2 -, CYP3A4-Induktoren

Dosisanpassungen können bei Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von starken CYP1A2-Inhibitoren (e) erforderlich sein.g. Fluvoxamin, ciprofloxacin oder enoxacin); moderate oder schwache CYP1A2-Hemmer (e.g., orale Kontrazeptiva oder Koffein); CYP2D6 - oder CYP3A4-Hemmer (e.g., Cimetidin, escitalopram, erythromycin, Paroxetin, bupropion, Fluoxetin, Chinidin, Duloxetin, Terbinafin oder Sertralin); CYP3A4-Induktoren (e.g., phenytoin, Carbamazepin, St. Johanniskraut und rifampin); oder CYP1A2-Induktoren (e.g. Rauchen) (Tabelle 1).

Tabelle 1: Dosisanpassung bei Patienten, die begleitmedikamente einnehmen

Nieren-Oder Leberfunktionsstörung Oder CYP2D6 Schlechte Metabolisierer

Es kann erforderlich sein, die FAZACLO-Dosis bei Patienten mit signifikanter Nieren-oder leberfunktionsstörung oder bei CYP2D6-schlechten metabolisierern zu reduzieren.

Erforderliche Labortests Vor Beginn Und während der Therapie

Vor Beginn der Behandlung mit Sicozapina muss ein Basis-ANC erhalten werden. Die Basis-ANC muss mindestens 1500/μL für die Allgemeinbevölkerung und mindestens 1000/μL für Patienten mit dokumentierter Gutartiger Ethnischer Neutropenie (BEN) betragen. Um die Behandlung fortzusetzen, muss der ANC regelmäßig überwacht werden.

wichtige Hinweise zur Verabreichung

Sicozapina oral zerfallende Tabletten sollten sofort in den Mund gegeben werden, nachdem die Tablette aus der Blisterpackung oder Flasche entfernt wurde. Die Tablette zerfällt nach dem einlegen in den Mund schnell. Die Tabletten können zerfallen oder gekaut werden. Sie können mit Speichel verschluckt werden. Für die Verabreichung ist kein Wasser erforderlich.

Die oral zerfallenden Tabletten in einer Blisterpackung sollten bis zum Zeitpunkt der Anwendung in der ungeöffneten Blisterpackung verbleiben. Kurz vor Gebrauch die Folie von der Blase abziehen und die oral zerfallende Tablette vorsichtig entfernen. Schieben Sie die Tabletten nicht durch die Folie, da dies die Tablette beschädigen könnte.

Dosierung Informationen

Die Anfangsdosis beträgt 12,5 mg einmal täglich oder zweimal täglich. Die tägliche Gesamtdosis kann in Schritten von 25 mg bis 50 mg pro Tag erhöht werden, wenn Sie gut vertragen wird, um eine zieldosis von 300 mg bis 450 mg pro Tag (verabreicht in geteilten Dosen) bis zum Ende von 2 Wochen zu erreichen. Anschließend kann die Dosis einmal wöchentlich oder zweimal wöchentlich in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Die maximale Dosis beträgt 900 mg pro Tag. Um das Risiko einer orthostatischen Hypotonie, Bradykardie und Synkope zu minimieren, müssen diese niedrige Anfangsdosis, der schrittweise titrationsplan und die geteilten Dosierungen verwendet werden.

Sicozapina kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Wartung-Behandlung

Im Allgemeinen sollten Patienten, die auf Sicozapina ansprechen, die Erhaltungstherapie mit Ihrer wirksamen Dosis über die akute episode hinaus fortsetzen.

Abbruch Der Behandlung

Die Methode des Abbruchs der Behandlung hängt vom letzten ANC des Patienten ab:

• Siehe Tabellen 2 oder 3 für eine angemessene ANC-überwachung basierend auf dem Grad der Neutropenie, wenn ein abrupter Abbruch der Behandlung aufgrund einer mittelschweren bis schweren Neutropenie erforderlich ist.
• Reduzieren Sie die Dosis schrittweise über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen, wenn ein Abbruch Der sicozapina-Therapie geplant ist und keine Anzeichen einer mittelschweren bis schweren Neutropenie vorliegen.
• bei abruptem absetzen von Clozapin aus einem Grund, der nicht mit Neutropenie zusammenhängt, wird die Fortsetzung der bestehenden ANC-überwachung für Patienten in der Allgemeinbevölkerung empfohlen, bis Ihr ANC ≥ 1500/μL und für BEN-Patienten, bis Ihr ANC & ge; 1000 / μL oder über Ihrem Ausgangswert liegt.
• eine Zusätzliche ANC-überwachung ist für jeden Patienten erforderlich, der Fieber meldet (Temperatur von 38.5°C oder 101.3°F, oder höher) während der 2 Wochen nach absetzen.
• Überwachen Sie alle Patienten sorgfältig auf das Wiederauftreten psychotischer Symptome und Symptome im Zusammenhang mit cholinergen Rebounds wie starkem Schwitzen, Kopfschmerzen, übelkeit, Erbrechen und Durchfall.

Wiederaufnahme der Behandlung

Beim Neustart von Sicozapina bei Patienten, Die sicozapina abgesetzt haben (D. H. 2 Tage oder länger seit der letzten Dosis), erneut mit 12,5 mg einmal täglich oder zweimal täglich beginnen. Dies ist notwendig, um das Risiko von Hypotonie, Bradykardie und Synkope zu minimieren. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, kann die Dosis schneller auf die zuvor therapeutische Dosis erhöht werden als für die Erstbehandlung empfohlen.

Dosisanpassungen Bei Gleichzeitiger Anwendung von CYP1A2 -, CYP2D6 -, CYP3A4-Inhibitoren Oder CYP1A2 -, CYP3A4-Induktoren

Dosisanpassungen können bei Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von starken CYP1A2-Inhibitoren (e) erforderlich sein.g. Fluvoxamin, ciprofloxacin oder enoxacin); moderate oder schwache CYP1A2-Hemmer (e.g., orale Kontrazeptiva oder Koffein); CYP2D6 - oder CYP3A4-Hemmer (e.g., Cimetidin, escitalopram, erythromycin, Paroxetin, bupropion, Fluoxetin, Chinidin, Duloxetin, Terbinafin oder Sertralin); CYP3A4-Induktoren (e.g., phenytoin, Carbamazepin, St. Johanniskraut und rifampin); oder CYP1A2-Induktoren (e.g. Rauchen) (Tabelle 1).

Tabelle 1: Dosisanpassung bei Patienten, die begleitmedikamente einnehmen

Nieren-Oder Leberfunktionsstörung Oder CYP2D6 Schlechte Metabolisierer

Es kann erforderlich sein, Die sicozapina-Dosis bei Patienten mit signifikanter Nieren-oder leberfunktionsstörung oder bei CYP2D6-schlechten metabolisierern zu reduzieren.

Überempfindlichkeit

FAZACLO ist bei Patienten mit schwerer überempfindlichkeit in der Vorgeschichte gegen Clozapin (Z. B. Lichtempfindlichkeit, Vaskulitis, erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom) oder einen anderen Bestandteil von FAZACLO kontraindiziert.

Überempfindlichkeit

Sicozapina ist bei Patienten mit schwerer überempfindlichkeit in der Vorgeschichte gegen Clozapin (Z. B. Lichtempfindlichkeit, Vaskulitis, erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom) oder einen anderen Bestandteil von sicozapina kontraindiziert.

WARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Schwere Neutropenie

Hintergrund

FAZACLO kann Neutropenie verursachen (eine niedrige absolute neutrophilenzahl [ANC]), definiert als eine Verringerung der normalen blutneutrophilen vor der Behandlung. Die ANC ist in der Regel als Bestandteil des vollständigen Blutbildes (CBC), einschließlich differential, und ist relevanter für drogeninduzierte Neutropenie als die weißen Blutkörperchen (WBC) zählen. Der ANC kann auch nach folgender Formel berechnet werden: ANC ist gleich der Gesamten WBC-Anzahl multipliziert mit dem Gesamtprozentsatz der aus dem differential erhaltenen Neutrophilen (Neutrophilen “segs” plus Neutrophile “bands”). Andere Granulozyten (basophile und eosinophile) tragen minimal zur Neutropenie bei und Ihre Messung ist nicht erforderlich. Neutropenie kann leicht, mittelschwer oder schwer sein (siehe Tabellen 2 und 3). Um das Verständnis zu verbessern und zu standardisieren,“schwere Neutropenie” ersetzt die vorherigen Begriffe schwere Leukopenie, schwere granulozytopenie oder Agranulozytose.

Schwere Neutropenie ANC weniger als ( <) 500 / μL, tritt bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten auf, die FAZACLO einnehmen, und ist mit einer Erhöhung des Risikos schwerer und potenziell tödlicher Infektionen verbunden. Das Risiko einer Neutropenie ist in den ersten 18 behandlungswochen am größten und nimmt dann ab. Der Mechanismus, durch den FAZACLO Neutropenie verursacht, ist unbekannt und nicht dosisabhängig.

Im folgenden werden zwei separate managementalgorithmen bereitgestellt, der erste für Patienten in der Allgemeinbevölkerung und der zweite für Patienten mit basisneutropenie.

FAZACLO Behandlung und Überwachung in der Allgemeinen Patientenpopulation (siehe Tabelle 2)

Besorgen Sie sich vor Beginn der Behandlung mit FAZACLO ein CBC, einschließlich des ANC-Wertes, um das Vorhandensein einer normalen neutrophilenzahl (gleich oder größer als 1500/μL) zu gewährleisten und spätere Vergleiche zu ermöglichen. Patienten in der Allgemeinbevölkerung mit einem ANC gleich oder größer als ( ≥ )1500 / μL werden im normalen Bereich betrachtet (Tabelle 2) und sind berechtigt, die Behandlung einzuleiten. Eine wöchentliche ANC-überwachung ist für alle Patienten während der ersten 6 behandlungsmonate erforderlich. Wenn der ANC eines Patienten für die ersten 6 behandlungsmonate gleich oder größer als 1500/μL bleibt, kann die überwachungsfrequenz für die nächsten 6 Monate auf alle 2 Wochen reduziert werden. Wenn der ANC in den zweiten 6 Monaten der kontinuierlichen Therapie gleich oder größer als 1500/μL bleibt, kann die ANC-überwachungsfrequenz danach alle 4 Wochen auf einmal reduziert werden.max

Benigne ethnische Neutropenie (BEN) ist eine Erkrankung, die in bestimmten ethnischen Gruppen beobachtet wird, deren Durchschnittliche ANC-Werte niedriger sind als “standard” laborbereiche für Neutrophile. Es wird am häufigsten bei Personen afrikanischer Abstammung (Ungefähre Prävalenz von 25-50%), einigen ethnischen Gruppen des nahen Ostens und in anderen nicht-kaukasischen ethnischen Gruppen mit dunkler Haut beobachtet. BEN ist häufiger bei Männern. Patienten mit BEN haben eine normale hämatopoetische stammzellzahl und myeloische Reifung, sind gesund und leiden nicht an wiederholten oder schweren Infektionen. Sie haben kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer FAZACLO-induzierten Neutropenie. Zusätzliche Auswertung kann erforderlich sein, um festzustellen, ob baseline-Neutropenie auf BEN zurückzuführen IST. Berücksichtigen Sie die hämatologische Beratung vor Beginn oder während der FAZACLO-Behandlung nach Bedarf.

Patienten mit BEN benötigen aufgrund Ihrer niedrigeren ANC-Ausgangswerte einen anderen ANC-Algorithmus für das FAZACLO-management. Tabelle 3 enthält Richtlinien für das Management der FAZACLO-Behandlung und der ANC-überwachung bei Patienten mit BEN.max

• Dreimal wöchentlich bis ANC & ge; 1000 / μL oder ≥ Patienten’ s bekannte baseline
• Einmal ANC & ge; 1000 / μL oder bei Patienten’ s bekannt baseline, überprüfen ANC wöchentlich für 4 Wochen, dann Rückkehr zu Patienten’s Letzte!!“Normale BEN Bereich” ANC überwachung Intervall.max.5°C [101.3°F] oder höher, und erhalten eine ANC-Ebene. Fieber ist oft das erste Anzeichen einer neutropenischen Infektion.
• ANC weniger als 1000/μL: wenn bei einem Patienten mit einem ANC weniger als 1000 / μL Fieber Auftritt, geeignete Aufarbeitung und Behandlung für Infektionen einleiten und für das management auf Tabellen 2 oder 3 verweisen.
• Betrachten Hämatologie Beratung.
• Siehe Malignes neuroleptisches Syndrom (NMS) und Fieber unter WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN und Anweisungen für Patienten unter PATIENTENINFORMATIONEN).

Rechallenge nach einem ANC unter 500/μL (Schwere Neutropenie)

Bei einigen Patienten mit schwerer FAZACLO-bedingter Neutropenie kann das Risiko einer schweren psychiatrischen Erkrankung durch absetzen der FAZACLO-Behandlung größer sein als das Risiko einer erneuten Behandlung (Z. B. Patienten mit schwerer schizophrener Erkrankung, die keine anderen Behandlungsmöglichkeiten als FAZACLO haben). Eine hämatologische Konsultation kann nützlich sein, um zu entscheiden, einen Patienten erneut anzumelden. Im Allgemeinen sollten Patienten, die eine schwere Neutropenie mit FAZACLO oder einem Clozapin-Produkt entwickeln, jedoch nicht erneut behandelt werden.

Wenn ein patient erneut behandelt wird, sollte der Kliniker die in den Tabellen 2 und 3 angegebenen Schwellenwerte, die medizinische und psychiatrische Anamnese des Patienten, eine Diskussion mit dem Patienten und seiner Pflegeperson über die Vorteile und Risiken von FAZACLO rechallenge sowie den Schweregrad und die Merkmale der neutropenischen episode berücksichtigen.

Verwendung von FAZACLO mit Anderen mit Neutropenie Assoziierten Arzneimitteln

Es ist unklar, ob die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass Sie Neutropenie verursachen, das Risiko oder die schwere einer FAZACLO-induzierten Neutropenie erhöht. Es gibt keine starken wissenschaftlichen Gründe, die FAZACLO-Behandlung bei Patienten zu vermeiden, die gleichzeitig mit diesen Medikamenten behandelt werden. Wenn FAZACLO gleichzeitig mit einem Mittel angewendet wird, von dem bekannt ist, dass es Neutropenie verursacht (Z. B. einige Chemotherapeutika), sollten Sie die Patienten genauer überwachen als die Behandlungsrichtlinien in den Tabellen 2 und 3. Konsultieren Sie den behandelnden Onkologen bei Patienten, die eine gleichzeitige Chemotherapie erhalten.

Clozapin REMS-Programm

FAZACLO ist aufgrund des Risikos einer schweren Neutropenie nur über ein eingeschränktes Programm unter einem REMS namens Clozapin REMS-Programm verfügbar.

Bemerkenswerte Anforderungen des Clozapine REMS-Programms umfassen:

• Angehörige der Gesundheitsberufe, die FAZACLO verschreiben, müssen mit dem Programm durch Einschreibung und Abschluss von Schulungen zertifiziert sein.
• Patienten, die FAZACLO erhalten, müssen in das Programm aufgenommen werden und die ANC-Test-und überwachungsanforderungen erfüllen.
• Apotheken, die FAZACLO abgeben, müssen durch Einschreibung und Abschluss der Ausbildung für das Programm zertifiziert sein und dürfen nur auf Patienten verzichten, die Anspruch auf FAZACLO haben.

Weitere Informationen gibt es unter www.clozapinerems.com oder 1-844-267-8678.

Orthostatische Hypotonie, Bradykardie Und Synkope

Hypotonie, Bradykardie, Synkope und Herzstillstand sind bei der Clozapin-Behandlung aufgetreten. Das Risiko ist während der anfänglichen titrationsphase am höchsten, insbesondere bei schneller dosiseskalation. Diese Reaktionen können bei der ersten Dosis in Dosen von nur 12, 5 mg auftreten. Diese Reaktionen können tödlich sein. Das Syndrom stimmt mit der Neural vermittelten reflexbradykardie (NMRB) überein.

Die Behandlung muss mit einer maximalen Dosis von 12 beginnen.5 mg einmal täglich oder zweimal täglich. Die tägliche Gesamtdosis kann in Schritten von 25 mg bis 50 mg pro Tag erhöht werden, wenn Sie gut vertragen wird, auf eine zieldosis von 300 mg bis 450 mg pro Tag (verabreicht in geteilten Dosen) bis zum Ende von 2 Wochen. Anschließend kann die Dosis wöchentlich oder zweimal wöchentlich in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Die maximale Dosis beträgt 900 mg pro Tag. Verwenden Sie eine vorsichtige titration und einen geteilten dosierungszeitplan, um das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Reaktionen zu minimieren. Erwägen Sie, die Dosis zu reduzieren, wenn Hypotonie Auftritt. Beim Neustart von Patienten, die sogar eine kurze Pause von FAZACLO hatten (i.e., 2 Tage oder mehr seit der letzten Dosis), die Behandlung bei 12 erneut einleiten.5 mg einmal täglich oder zweimal täglich.

Verwenden Sie FAZACLO vorsichtig bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Myokardinfarkt oder Ischämie in der Vorgeschichte, Herzinsuffizienz oder Leitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen und Erkrankungen, die Patienten für Hypotonie prädisponieren würden (Z. B. gleichzeitige Anwendung von Antihypertensiva, Dehydratation und Hypovolämie).

Anfälle

Es wurde geschätzt, dass ein Anfall in Verbindung mit der Anwendung von Clozapin bei einer kumulativen Inzidenz von etwa 5% nach einem Jahr Auftritt, basierend auf dem auftreten eines oder mehrerer Anfälle bei 61 von 1743 Patienten, die Clozapin während seiner klinischen Tests vor dem Inverkehrbringen ausgesetzt waren (D. H. eine rohrate von 3, 5%). Das anfallsrisiko ist dosisabhängig. Beginnen Sie die Behandlung mit einer niedrigen Dosis (12,5 mg), Titrieren Sie langsam und verwenden Sie geteilte Dosierung.

Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von FAZACLO an Patienten mit Anfällen in der Anamnese oder anderen prädisponierenden Risikofaktoren für Anfälle (Z. B. kopftrauma oder andere ZNS-Pathologie, Verwendung von Medikamenten, die die anfallsschwelle senken, oder Alkoholmissbrauch). Aufgrund des erheblichen anfallsrisikos, das mit der Anwendung von FAZACLO verbunden ist, sollten Patienten vor jeder Aktivität gewarnt werden, bei der ein plötzlicher Bewusstseinsverlust zu einem ernsthaften Risiko für sich selbst oder andere führen kann (Z. B. Autofahren, Betrieb komplexer Maschinen, schwimmen, klettern).

Myokarditis Und Kardiomyopathie

Myokarditis und Kardiomyopathie sind bei der Anwendung von Clozapin aufgetreten. Diese Reaktionen können tödlich sein. Beenden Sie FAZACLO und erhalten Sie eine herzuntersuchung bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie. Im Allgemeinen sollten Patienten mit Clozapin-assoziierter Myokarditis oder Kardiomyopathie in der Vorgeschichte nicht erneut mit FAZACLO behandelt werden. Wenn jedoch der nutzen der FAZACLO-Behandlung so beurteilt wird, dass Sie das potenzielle Risiko einer rezidivierenden Myokarditis oder Kardiomyopathie überwiegt, kann der Arzt in Absprache mit einem Kardiologen nach einer vollständigen herzuntersuchung und unter enger überwachung eine erneute Behandlung mit FAZACLO in Betracht ziehen.

Berücksichtigen Sie die Möglichkeit einer Myokarditis oder Kardiomyopathie bei Patienten, die FAZACLO erhalten UND Brustschmerzen, Dyspnoe, anhaltende Tachykardie in Ruhe, Herzklopfen, Fieber, grippeähnliche Symptome, Hypotonie, andere Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz oder elektrokardiographische Befunde (niedrige Spannungen, ST-T-Anomalien, Arrhythmien, Abweichung der rechten Achse und schlechtes Fortschreiten der R-Welle) aufweisen). Myokarditis tritt am häufigsten innerhalb der ersten zwei Monate der clozapinbehandlung auf. Symptome einer Kardiomyopathie treten im Allgemeinen später auf als Clozapin-assoziierte Myokarditis und in der Regel nach 8 Wochen Behandlung. Myokarditis und Kardiomyopathie können jedoch jederzeit während der Behandlung mit FAZACLO auftreten. Es ist üblich, dass unspezifische grippeähnliche Symptome wie Unwohlsein, Myalgie, pleuritische Brustschmerzen und geringgradiges Fieber offensichtlicheren Anzeichen von Herzinsuffizienz vorausgehen. Typische Laborbefunde umfassen erhöhtes troponin I oder T, erhöhte Kreatinin-kinase-MB, periphere Eosinophilie und erhöhtes C-reaktives protein (CRP). Das Röntgenbild der Brust kann eine Vergrößerung der herzsilhouette nachweisen, und die Herzbildgebung (Echokardiogramm, radionukleotidstudien oder herzkatheterisierung) kann Hinweise auf eine linksventrikuläre Dysfunktion aufzeigen.

erhöhte Mortalität bei Älteren Patienten mit Demenzbedingter Psychose

Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, haben ein erhöhtes Sterberisiko. Analysen von 17 placebokontrollierten Studien (modale Dauer von 10 Wochen), hauptsächlich bei Patienten, die atypische Antipsychotika Einnahmen, zeigten ein Todesrisiko bei medikamentös behandelten Patienten zwischen 1.6 zu 1.7-Faches Todesrisiko bei placebo-behandelten Patienten. Im Verlauf einer typischen 10-wöchigen kontrollierten Studie Betrug die Sterberate bei medikamentös behandelten Patienten etwa 4.5%, verglichen mit einer rate von etwa 2.6% in der placebo-Gruppe. Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, Schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulär zu sein (e.g., Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod) oder infektiös (e.g., Lungenentzündung) in der Natur. Beobachtungsstudien legen nahe, dass ähnlich wie bei atypischen Antipsychotika die Behandlung mit herkömmlichen Antipsychotika die Mortalität in dieser population erhöhen kann. Inwieweit die Ergebnisse einer erhöhten Mortalität in Beobachtungsstudien dem Antipsychotikum im Gegensatz zu einigen Merkmalen der Patienten zugeschrieben werden können, ist nicht klar. FAZACLO ist nicht zur Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen.

Eosinophilie

Eosinophilie, definiert als eine Blut-eosinophilenzahl von mehr als 700/μ L, ist bei Clozapin-Behandlung aufgetreten. In klinischen Studien entwickelten etwa 1% der Patienten Eosinophilie. Clozapin-bedingte Eosinophilie tritt normalerweise während des ersten behandlungsmonats auf. Bei einigen Patienten wurde es mit Myokarditis, Pankreatitis, hepatitis, colitis und nephritis in Verbindung gebracht. Eine solche organbeteiligung könnte mit einer arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischem symptomsyndrom (DRESS), auch als arzneimittelinduziertes überempfindlichkeitssyndrom (dihs) bekannt, konsistent sein.

Wenn sich während der Behandlung mit FAZACLO eine Eosinophilie entwickelt, sollten Sie umgehend nach Anzeichen und Symptomen systemischer Reaktionen wie Hautausschlag oder anderen allergischen Symptomen, Myokarditis oder anderen organspezifischen Erkrankungen im Zusammenhang mit Eosinophilie suchen. Wenn Clozapin-bedingte systemische Erkrankung vermutet wird, fazaclo sofort absetzen.

Wenn eine Ursache für Eosinophilie in keinem Zusammenhang mit Clozapin identifiziert wird (Z. B. asthma, Allergien, kollagengefäßerkrankungen, parasitäre Infektionen und spezifische Neoplasmen), behandeln Sie die zugrunde liegende Ursache und setzen Sie FAZACLO Fort.

Clozapin-bedingte Eosinophilie ist auch ohne organbeteiligung aufgetreten und kann ohne intervention auflösen. Es gibt Berichte über eine erfolgreiche rechallenge nach absetzen von Clozapin ohne Wiederauftreten von Eosinophilie. Wenn keine organbeteiligung vorliegt, setzen Sie FAZACLO unter sorgfältiger überwachung Fort. Wenn die Gesamtzahl der eosinophilen in Abwesenheit einer systemischen Erkrankung über mehrere Wochen ansteigt, sollte die Entscheidung, die FAZACLO-Therapie zu unterbrechen und nach dem Absinken der eosinophilenzahl erneut zu beginnen, auf der Grundlage der gesamten klinischen Beurteilung in Absprache mit einem Internisten oder Hämatologen getroffen werden.

Qt-Intervallverlängerung

QT-Verlängerung, Torsades de Pointes und andere lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien, Herzstillstand und plötzlicher Tod sind bei Clozapin-Behandlung aufgetreten. Berücksichtigen Sie bei der Verschreibung von FAZACLO das Vorhandensein zusätzlicher Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung und schwerwiegende kardiovaskuläre Reaktionen. Zu den Bedingungen, die diese Risiken erhöhen, gehören folgende: Qt-Verlängerung in der Vorgeschichte, langes QT-Syndrom, Familienanamnese mit langem QT-Syndrom oder plötzlichem Herztod, signifikante Herzrhythmusstörungen, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, nicht kompensierte Herzinsuffizienz, Behandlung mit anderen Medikamenten, die eine QT-Verlängerung verursachen, Behandlung mit Medikamenten, die den Metabolismus von FAZACLO hemmen, und elektrolytanomalien.

Führen Sie vor Beginn der Behandlung mit FAZACLO eine sorgfältige körperliche Untersuchung, Anamnese und begleitende Medikamentenanamnese durch. Erwägen Sie, ein Basis-EKG-und serumchemie-panel zu erhalten. Korrekte Elektrolyt-Anomalien. Beenden Sie FAZACLO, wenn das QTc-Intervall 500 msec überschreitet. Wenn bei Patienten Symptome auftreten, die mit Torsades de Pointes oder anderen Arrhythmien (Z. B. Synkope, presynkope, Schwindel oder Herzklopfen) übereinstimmen, führen Sie eine herzuntersuchung durch und beenden Sie FAZACLO.

Seien Sie vorsichtig, wenn Sie begleitmedikamente verabreichen, die das QT-Intervall verlängern oder den Metabolismus von FAZACLO hemmen. Medikamente, die eine QT-Verlängerung verursachen, umfassen: spezifische Antipsychotika (e.g., ziprasidon, iloperidon, Chlorpromazin, Thioridazin, mesoridazin, droperidol, pimozid), spezifische Antibiotika (e.g., erythromycin, gatifloxacin, moxifloxacin, sparfloxacin), Klasse 1A Antiarrhythmika (e.g., Chinidin, procainamid) oder Klasse III Antiarrhythmika (e.g., Amiodaron, sotalol) und andere (e.g., pentamidin, levomethadylacetat, Methadon, halofantrin, mefloquin, dolasetronmesylat, probucol oder tacrolimus). FAZACLO wird hauptsächlich durch die CYP-Isoenzyme 1A2, 2D6 und 3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren dieser Enzyme kann die Konzentration von FAZACLO erhöhen.

Hypokaliämie und hypomagnesiämie erhöhen das Risiko einer QT-Verlängerung. Hypokaliämie kann durch Diuretika, Durchfall und andere Ursachen verursacht werden. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit einem Risiko für signifikante Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie. Erhalten Sie basismessungen des Kalium-und magnesiumspiegels im serum und überwachen Sie regelmäßig die Elektrolyte. Korrigieren Sie elektrolytanomalien vor Beginn der Behandlung mit FAZACLO.

Metabolische Veränderungen

Atypische Antipsychotika, einschließlich FAZACLO, wurden mit metabolischen Veränderungen in Verbindung gebracht, die das kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Risiko erhöhen können. Diese metabolischen Veränderungen umfassen Hyperglykämie, Dyslipidämie und körpergewichtszunahme. Während atypische Antipsychotika einige metabolische Veränderungen hervorrufen können, hat jedes Medikament in der Klasse sein eigenes spezifisches Risikoprofil.

Hyperglykämie und Diabetes Mellitus

Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und verbunden mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen Antipsychotika einschließlich FAZACLO behandelt wurden. Die Beurteilung des Zusammenhangs zwischen atypischem Antipsychotikum und glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten hintergrundrisikos für diabetes mellitus bei Patienten mit Schizophrenie und die zunehmende Inzidenz von diabetes mellitus in der Allgemeinbevölkerung erschwert. Angesichts dieser Verwirrungen ist der Zusammenhang zwischen atypischer antipsychotischer Anwendung und Hyperglykämie-bedingten Nebenwirkungen nicht vollständig verstanden. Epidemiologische Studien deuten jedoch auf ein erhöhtes Risiko für behandlungsbedingte, Hyperglykämie-bedingte Nebenwirkungen bei Patienten hin, die mit den atypischen Antipsychotika behandelt wurden. Genaue risikoschätzungen für Hyperglykämie-bedingte Nebenwirkungen bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika behandelt werden, liegen nicht vor.

Patienten mit einer etablierten Diagnose von diabetes mellitus, die mit FAZACLO begonnen HABEN, sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der glukosekontrolle überwacht werden. Patienten mit Risikofaktoren für diabetes mellitus (e.g., Fettleibigkeit, Familienanamnese von diabetes), die die Behandlung mit atypischen Antipsychotika beginnen, sollten zu Beginn der Behandlung und periodisch während der Behandlung nüchternblutzuckertests unterzogen werden. Jeder mit atypischen Antipsychotika behandelte patient sollte auf Symptome einer Hyperglykämie einschließlich Polydipsie, Polyurie, polyphagie und Schwäche überwacht werden. Patienten, die während der Behandlung mit atypischen Antipsychotika Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, sollten sich einem nüchternen Blutzuckertest Unterziehen. In einigen Fällen hat sich die Hyperglykämie aufgelöst, als das atypische Antipsychotikum abgesetzt wurde; einige Patienten benötigten jedoch eine Fortsetzung der antidiabetischen Behandlung trotz absetzen des verdächtigen Arzneimittels.

In einer gepoolten Datenanalyse von 8 Studien an Erwachsenen Probanden mit Schizophrenie Lagen die mittleren Veränderungen der nüchternglukosekonzentration in der Clozapin-und Chlorpromazin-Gruppe bei +11 mg/dL bzw.. Ein höherer Anteil der Clozapin-Gruppe zeigte im Vergleich zur Chlorpromazin-Gruppe einen kategorischen Anstieg der nüchternglukosekonzentrationen gegenüber dem Ausgangswert (Tabelle 4). Die Clozapin-Dosen betrugen 100-900 mg pro Tag (mittlere modale Dosis: 512 mg pro Tag). Die maximale Chlorpromazin-Dosis Betrug 1800 mg pro Tag (mittlere modale Dosis: 1029 mg pro Tag). Die mittlere Expositionsdauer Betrug 42 Tage für Clozapin und Chlorpromazin.max

Unerwünschte Veränderungen der Lipide sind bei Patienten aufgetreten, die mit atypischen Antipsychotika, einschließlich FAZACLO, behandelt wurden. Es wird eine klinische überwachung empfohlen, einschließlich Basis-und periodischer follow-up-lipidbewertungen bei Patienten, die FAZACLO anwenden.

In einer gepoolten Datenanalyse von 10 Studien an Erwachsenen Probanden mit Schizophrenie war die clozapinbehandlung mit einem Anstieg des gesamtcholesterins im serum verbunden. Es wurden keine Daten zu LDL-und HDL-Cholesterin gesammelt. Der mittlere Anstieg des gesamtcholesterins Betrug 13 mg / dL in der Clozapin-Gruppe und 15 mg / dL in der Chlorpromazin-Gruppe. In einer gepoolten Datenanalyse von 2 Studien an Erwachsenen Probanden mit Schizophrenie war die clozapinbehandlung mit einem Anstieg des nüchternserumtriglycerids verbunden. Der mittlere Anstieg des fastentriglycerids Betrug 71 mg / dL (54%) in der Clozapin-Gruppe und 39 mg / dL (35%) in der Chlorpromazin-Gruppe (Tabelle 5). Darüber hinaus war die Clozapin-Behandlung mit einem kategorischen Anstieg des gesamtcholesterins und des triglycerids im serum verbunden, wie in Tabelle 6 dargestellt. Der Anteil der Patienten mit kategorischen Erhöhungen des gesamtcholesterins oder des fastentriglycerids nahm mit der Expositionsdauer zu. Die mittlere Dauer der Clozapin-und Chlorpromazin-Exposition Betrug 45 Tage bzw.. Der Clozapin-Dosisbereich Betrug 100 mg bis 900 mg täglich; die maximale Chlorpromazin-Dosis Betrug 1800 mg täglich.max

Gewichtszunahme ist mit der Verwendung von Antipsychotika, einschließlich FAZACLO aufgetreten. Überwachen Sie das Gewicht während der Behandlung mit FAZACLO. Tabelle 7 fasst die Daten zur Gewichtszunahme anhand der Expositionsdauer zusammen, die aus 11 Studien mit Clozapin und aktiven Komparatoren zusammengefasst wurden. Die mittlere Expositionsdauer Betrug 609, 728 und 42 Tage in der Clozapin -, Olanzapin-und Chlorpromazin-Gruppe.

Tabelle 7: mittlere Veränderung des Körpergewichts (kg) nach Expositionsdauer aus Studien bei Erwachsenen Patienten mit Schizophrenie

Tabelle 8 fasst gepoolte Daten aus 11 Studien in

WARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Schwere Neutropenie

Hintergrund

Sicozapina kann Neutropenie verursachen (eine niedrige absolute neutrophilenzahl [ANC]), definiert als eine Verringerung der normalen blutneutrophilen vor der Behandlung. Die ANC ist in der Regel als Bestandteil des vollständigen Blutbildes (CBC), einschließlich differential, und ist relevanter für drogeninduzierte Neutropenie als die weißen Blutkörperchen (WBC) zählen. Der ANC kann auch nach folgender Formel berechnet werden: ANC ist gleich der Gesamten WBC-Anzahl multipliziert mit dem Gesamtprozentsatz der aus dem differential erhaltenen Neutrophilen (Neutrophilen “segs” plus Neutrophile “bands”). Andere Granulozyten (basophile und eosinophile) tragen minimal zur Neutropenie bei und Ihre Messung ist nicht erforderlich. Neutropenie kann leicht, mittelschwer oder schwer sein (siehe Tabellen 2 und 3). Um das Verständnis zu verbessern und zu standardisieren,“schwere Neutropenie” ersetzt die vorherigen Begriffe schwere Leukopenie, schwere granulozytopenie oder Agranulozytose.

Schwere Neutropenie ANC weniger als ( <) 500 / μL, tritt bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten auf, die Sicozapina einnehmen, und ist mit einer Erhöhung des Risikos schwerer und potenziell tödlicher Infektionen verbunden. Das Risiko einer Neutropenie ist in den ersten 18 behandlungswochen am größten und nimmt dann ab. Der Mechanismus, durch den Sicozapina Neutropenie verursacht, ist unbekannt und nicht dosisabhängig.

Im folgenden werden zwei separate managementalgorithmen bereitgestellt, der erste für Patienten in der Allgemeinbevölkerung und der zweite für Patienten mit basisneutropenie.

Sicozapina Behandlung und Überwachung in der Allgemeinen Patientenpopulation (siehe Tabelle 2)

Besorgen Sie sich vor Beginn der Behandlung mit Sicozapina ein CBC, einschließlich des ANC-Wertes, um das Vorhandensein einer normalen neutrophilenzahl (gleich oder größer als 1500/μL) zu gewährleisten und spätere Vergleiche zu ermöglichen. Patienten in der Allgemeinbevölkerung mit einem ANC gleich oder größer als ( ≥ )1500 / μL werden im normalen Bereich betrachtet (Tabelle 2) und sind berechtigt, die Behandlung einzuleiten. Eine wöchentliche ANC-überwachung ist für alle Patienten während der ersten 6 behandlungsmonate erforderlich. Wenn der ANC eines Patienten für die ersten 6 behandlungsmonate gleich oder größer als 1500/μL bleibt, kann die überwachungsfrequenz für die nächsten 6 Monate auf alle 2 Wochen reduziert werden. Wenn der ANC in den zweiten 6 Monaten der kontinuierlichen Therapie gleich oder größer als 1500/μL bleibt, kann die ANC-überwachungsfrequenz danach alle 4 Wochen auf einmal reduziert werden.max

Benigne ethnische Neutropenie (BEN) ist eine Erkrankung, die in bestimmten ethnischen Gruppen beobachtet wird, deren Durchschnittliche ANC-Werte niedriger sind als “standard” laborbereiche für Neutrophile. Es wird am häufigsten bei Personen afrikanischer Abstammung (Ungefähre Prävalenz von 25-50%), einigen ethnischen Gruppen des nahen Ostens und in anderen nicht-kaukasischen ethnischen Gruppen mit dunkler Haut beobachtet. BEN ist häufiger bei Männern. Patienten mit BEN haben eine normale hämatopoetische stammzellzahl und myeloische Reifung, sind gesund und leiden nicht an wiederholten oder schweren Infektionen. Sie haben kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Sicozapina-induzierten Neutropenie. Zusätzliche Auswertung kann erforderlich sein, um festzustellen, ob baseline-Neutropenie auf BEN zurückzuführen IST. Betrachten Hämatologie Beratung vor Beginn oder während Sicozapina Behandlung nach Bedarf.

Patienten mit BEN benötigen einen anderen ANC-Algorithmus für Das sicozapina-management aufgrund Ihrer niedrigeren ANC-Ausgangswerte. Tabelle 3 enthält Richtlinien für die Behandlung von Sicozapina und die ANC-überwachung bei Patienten mit BEN.max

• Dreimal wöchentlich bis ANC & ge; 1000 / μL oder ≥ Patienten’ s bekannte baseline
• Einmal ANC & ge; 1000 / μL oder bei Patienten’ s bekannt baseline, überprüfen ANC wöchentlich für 4 Wochen, dann Rückkehr zu Patienten’s Letzte!!“Normale BEN Bereich” ANC überwachung Intervall.max.5°C [101.3°F] oder höher, und erhalten eine ANC-Ebene. Fieber ist oft das erste Anzeichen einer neutropenischen Infektion.
• ANC weniger als 1000/μL: wenn bei einem Patienten mit einem ANC weniger als 1000 / μL Fieber Auftritt, geeignete Aufarbeitung und Behandlung für Infektionen einleiten und für das management auf Tabellen 2 oder 3 verweisen.
• Betrachten Hämatologie Beratung.
• Siehe Malignes neuroleptisches Syndrom (NMS) und Fieber unter WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN und Anweisungen für Patienten unter PATIENTENINFORMATIONEN).

Rechallenge nach einem ANC unter 500/μL (Schwere Neutropenie)

Bei einigen Patienten, bei denen eine schwere sicozapina-bedingte Neutropenie Auftritt, kann das Risiko einer schweren psychiatrischen Erkrankung durch absetzen Der sicozapina-Behandlung größer sein als das Risiko einer erneuten Behandlung (Z. B. Patienten mit schwerer schizophrener Erkrankung, die keine anderen Behandlungsmöglichkeiten als Sicozapina haben). Eine hämatologische Konsultation kann nützlich sein, um zu entscheiden, einen Patienten erneut anzumelden. Im Allgemeinen sollten Patienten, die eine schwere Neutropenie mit sicozapina oder einem Clozapin-Produkt entwickeln, jedoch nicht erneut behandelt werden.

Wenn ein patient erneut behandelt wird, sollte der Kliniker die in den Tabellen 2 und 3 angegebenen Schwellenwerte, die medizinische und psychiatrische Anamnese des Patienten, eine Diskussion mit dem Patienten und seiner Pflegeperson über die Vorteile und Risiken von sicozapina rechallenge sowie den Schweregrad und die Merkmale der neutropenischen episode berücksichtigen.

Verwendung von Sicozapina mit Anderen mit Neutropenie Assoziierten Arzneimitteln

Es ist unklar, ob die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass Sie eine Neutropenie verursachen, das Risiko oder die schwere einer durch Sicozapina verursachten Neutropenie erhöht. Es gibt keine starken wissenschaftlichen Gründe, um die Behandlung mit Sicozapina bei Patienten zu vermeiden, die gleichzeitig mit diesen Arzneimitteln behandelt werden. Wenn Sicozapina gleichzeitig mit einem Mittel angewendet wird, von dem bekannt ist, dass es Neutropenie verursacht (Z. B. einige Chemotherapeutika), sollten Sie die Patienten genauer überwachen als die Behandlungsrichtlinien in den Tabellen 2 und 3. Konsultieren Sie den behandelnden Onkologen bei Patienten, die eine gleichzeitige Chemotherapie erhalten.

Clozapin REMS-Programm

Clozapina ist aufgrund des Risikos einer schweren Neutropenie nur über ein eingeschränktes Programm unter einem REMS namens Clozapine REMS-Programm verfügbar.

Bemerkenswerte Anforderungen des Clozapine REMS-Programms umfassen:

• Angehörige der Gesundheitsberufe, die Sicozapina verschreiben, müssen mit dem Programm durch Einschreibung und Abschluss von Schulungen zertifiziert sein.
• Patienten, die Sicozapina erhalten, müssen in das Programm aufgenommen werden und die ANC-Test-und überwachungsanforderungen erfüllen.
• Apotheken, die Sicozapina abgeben, müssen durch Einschreibung und Abschluss der Ausbildung für das Programm zertifiziert sein und dürfen nur auf Patienten verzichten, die Anspruch Auf sicozapina haben.

Weitere Informationen gibt es unter www.clozapinerems.com oder 1-844-267-8678.

Orthostatische Hypotonie, Bradykardie Und Synkope

Hypotonie, Bradykardie, Synkope und Herzstillstand sind bei der Clozapin-Behandlung aufgetreten. Das Risiko ist während der anfänglichen titrationsphase am höchsten, insbesondere bei schneller dosiseskalation. Diese Reaktionen können bei der ersten Dosis in Dosen von nur 12, 5 mg auftreten. Diese Reaktionen können tödlich sein. Das Syndrom stimmt mit der Neural vermittelten reflexbradykardie (NMRB) überein.

Die Behandlung muss mit einer maximalen Dosis von 12 beginnen.5 mg einmal täglich oder zweimal täglich. Die tägliche Gesamtdosis kann in Schritten von 25 mg bis 50 mg pro Tag erhöht werden, wenn Sie gut vertragen wird, auf eine zieldosis von 300 mg bis 450 mg pro Tag (verabreicht in geteilten Dosen) bis zum Ende von 2 Wochen. Anschließend kann die Dosis wöchentlich oder zweimal wöchentlich in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Die maximale Dosis beträgt 900 mg pro Tag. Verwenden Sie eine vorsichtige titration und einen geteilten dosierungszeitplan, um das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Reaktionen zu minimieren. Erwägen Sie, die Dosis zu reduzieren, wenn Hypotonie Auftritt. Beim Neustart von Patienten, die sogar eine kurze Pause von Sicozapina hatten (i.e., 2 Tage oder mehr seit der letzten Dosis), die Behandlung bei 12 erneut einleiten.5 mg einmal täglich oder zweimal täglich.

Verwenden Sie Sicozapina vorsichtig bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Myokardinfarkt oder Ischämie in der Vorgeschichte, Herzinsuffizienz oder Leitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen und Erkrankungen, die Patienten für Hypotonie prädisponieren würden (Z. B. gleichzeitige Anwendung von Antihypertensiva, Dehydratation und Hypovolämie).

Anfälle

Es wurde geschätzt, dass ein Anfall in Verbindung mit der Anwendung von Clozapin bei einer kumulativen Inzidenz von etwa 5% nach einem Jahr Auftritt, basierend auf dem auftreten eines oder mehrerer Anfälle bei 61 von 1743 Patienten, die Clozapin während seiner klinischen Tests vor dem Inverkehrbringen ausgesetzt waren (D. H. eine rohrate von 3, 5%). Das anfallsrisiko ist dosisabhängig. Beginnen Sie die Behandlung mit einer niedrigen Dosis (12,5 mg), Titrieren Sie langsam und verwenden Sie geteilte Dosierung.

Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von Sicozapina an Patienten mit Anfällen in der Anamnese oder anderen prädisponierenden Risikofaktoren für Anfälle (Z. B. kopftrauma oder andere ZNS-Pathologie, Verwendung von Medikamenten, die die anfallsschwelle senken, oder Alkoholmissbrauch). Aufgrund des erheblichen anfallsrisikos, das mit der Anwendung von Sicozapina verbunden ist, sollten Patienten vor jeder Aktivität gewarnt werden, bei der ein plötzlicher Bewusstseinsverlust zu einem ernsthaften Risiko für sich selbst oder andere führen kann (Z. B. Autofahren, Betrieb komplexer Maschinen, schwimmen, klettern).

Myokarditis Und Kardiomyopathie

Myokarditis und Kardiomyopathie sind bei der Anwendung von Clozapin aufgetreten. Diese Reaktionen können tödlich sein. Beenden Sie Sicozapina und erhalten Sie eine herzuntersuchung bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie. Im Allgemeinen sollten Patienten mit Clozapin-assoziierter Myokarditis oder Kardiomyopathie in der Vorgeschichte nicht erneut Mit clozapina behandelt werden. Wenn jedoch der nutzen Der sicozapina-Behandlung so beurteilt wird, dass Sie das potenzielle Risiko einer rezidivierenden Myokarditis oder Kardiomyopathie überwiegt, kann der Arzt in Absprache mit einem Kardiologen nach einer vollständigen herzuntersuchung und unter enger überwachung eine erneute Behandlung mit Sicozapina in Betracht ziehen.

Berücksichtigen Sie die Möglichkeit einer Myokarditis oder Kardiomyopathie bei Patienten, die Sicozapina erhalten und Brustschmerzen, Dyspnoe, anhaltende Tachykardie in Ruhe, Herzklopfen, Fieber, grippeähnliche Symptome, Hypotonie, andere Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz oder elektrokardiographische Befunde aufweisen (niedrige Spannungen, ST-T-Anomalien, Arrhythmien, Abweichung der rechten Achse und schlechtes Fortschreiten der R-Welle). Myokarditis tritt am häufigsten innerhalb der ersten zwei Monate der clozapinbehandlung auf. Symptome einer Kardiomyopathie treten im Allgemeinen später auf als Clozapin-assoziierte Myokarditis und in der Regel nach 8 Wochen Behandlung. Myokarditis und Kardiomyopathie können jedoch jederzeit während der Behandlung mit Sicozapina auftreten. Es ist üblich, dass unspezifische grippeähnliche Symptome wie Unwohlsein, Myalgie, pleuritische Brustschmerzen und geringgradiges Fieber offensichtlicheren Anzeichen von Herzinsuffizienz vorausgehen. Typische Laborbefunde umfassen erhöhtes troponin I oder T, erhöhte Kreatinin-kinase-MB, periphere Eosinophilie und erhöhtes C-reaktives protein (CRP). Das Röntgenbild der Brust kann eine Vergrößerung der herzsilhouette nachweisen, und die Herzbildgebung (Echokardiogramm, radionukleotidstudien oder herzkatheterisierung) kann Hinweise auf eine linksventrikuläre Dysfunktion aufzeigen.

erhöhte Mortalität bei Älteren Patienten mit Demenzbedingter Psychose

Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, haben ein erhöhtes Sterberisiko. Analysen von 17 placebokontrollierten Studien (modale Dauer von 10 Wochen), hauptsächlich bei Patienten, die atypische Antipsychotika Einnahmen, zeigten ein Todesrisiko bei medikamentös behandelten Patienten zwischen 1.6 zu 1.7-Faches Todesrisiko bei placebo-behandelten Patienten. Im Verlauf einer typischen 10-wöchigen kontrollierten Studie Betrug die Sterberate bei medikamentös behandelten Patienten etwa 4.5%, verglichen mit einer rate von etwa 2.6% in der placebo-Gruppe. Obwohl die Todesursachen unterschiedlich waren, Schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulär zu sein (e.g., Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod) oder infektiös (e.g., Lungenentzündung) in der Natur. Beobachtungsstudien legen nahe, dass ähnlich wie bei atypischen Antipsychotika die Behandlung mit herkömmlichen Antipsychotika die Mortalität in dieser population erhöhen kann. Inwieweit die Ergebnisse einer erhöhten Mortalität in Beobachtungsstudien dem Antipsychotikum im Gegensatz zu einigen Merkmalen der Patienten zugeschrieben werden können, ist nicht klar. Sicozapina ist nicht zur Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen.

Eosinophilie

Eosinophilie, definiert als eine Blut-eosinophilenzahl von mehr als 700/μ L, ist bei Clozapin-Behandlung aufgetreten. In klinischen Studien entwickelten etwa 1% der Patienten Eosinophilie. Clozapin-bedingte Eosinophilie tritt normalerweise während des ersten behandlungsmonats auf. Bei einigen Patienten wurde es mit Myokarditis, Pankreatitis, hepatitis, colitis und nephritis in Verbindung gebracht. Eine solche organbeteiligung könnte mit einer arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischem symptomsyndrom (DRESS), auch als arzneimittelinduziertes überempfindlichkeitssyndrom (dihs) bekannt, konsistent sein.

Wenn sich während der Behandlung mit Sicozapina eine Eosinophilie entwickelt, suchen Sie umgehend nach Anzeichen und Symptomen systemischer Reaktionen wie Hautausschlag oder anderen allergischen Symptomen, Myokarditis oder anderen mit Eosinophilie verbundenen organspezifischen Erkrankungen. Wenn Clozapin-bedingte systemische Erkrankung vermutet wird, sicozapina sofort absetzen.

Wenn eine Ursache für Eosinophilie in keinem Zusammenhang mit Clozapin identifiziert wird (Z. B. asthma, Allergien, kollagengefäßerkrankungen, parasitäre Infektionen und spezifische Neoplasmen), behandeln Sie die zugrunde liegende Ursache und setzen Sie clozapina Fort.

Clozapin-bedingte Eosinophilie ist auch ohne organbeteiligung aufgetreten und kann ohne intervention auflösen. Es gibt Berichte über eine erfolgreiche rechallenge nach absetzen von Clozapin ohne Wiederauftreten von Eosinophilie. In Abwesenheit von organbeteiligung, weiterhin Sicozapina unter sorgfältiger überwachung. Wenn die Gesamtzahl der eosinophilen in Abwesenheit einer systemischen Erkrankung über mehrere Wochen ansteigt, sollte die Entscheidung, Die sicozapina-Therapie zu unterbrechen und nach dem Absinken der eosinophilenzahl erneut zu beginnen, auf der Grundlage der gesamten klinischen Beurteilung in Absprache mit einem Internisten oder Hämatologen getroffen werden.

Qt-Intervallverlängerung

QT-Verlängerung, Torsades de Pointes und andere lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien, Herzstillstand und plötzlicher Tod sind bei Clozapin-Behandlung aufgetreten. Berücksichtigen Sie bei der Verschreibung von Sicozapina das Vorhandensein zusätzlicher Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung und schwerwiegende kardiovaskuläre Reaktionen. Zu den Bedingungen, die diese Risiken erhöhen, gehören folgende: Qt-Verlängerung in der Vorgeschichte, langes QT-Syndrom, Familienanamnese mit langem QT-Syndrom oder plötzlichem Herztod, signifikante Herzrhythmusstörungen, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, nicht kompensierte Herzinsuffizienz, Behandlung mit anderen Medikamenten, die eine QT-Verlängerung verursachen, Behandlung mit Medikamenten, die den Stoffwechsel von Sicozapina hemmen, und elektrolytanomalien.

Führen Sie vor Beginn der Behandlung mit Sicozapina eine sorgfältige körperliche Untersuchung, Anamnese und begleitende Medikamentenanamnese durch. Erwägen Sie, ein Basis-EKG-und serumchemie-panel zu erhalten. Korrekte Elektrolyt-Anomalien. Beenden Sie Sicozapina, wenn das QTc-Intervall 500 msec überschreitet. Wenn bei Patienten Symptome auftreten, die mit Torsades de Pointes oder anderen Arrhythmien (Z. B. Synkope, presynkope, Schwindel oder Herzklopfen) übereinstimmen, führen Sie eine herzuntersuchung durch und beenden Sie Sicozapina.

Vorsicht bei der Verabreichung von begleitmedikamenten, die das QT-Intervall verlängern oder den Stoffwechsel von Sicozapina hemmen. Medikamente, die eine QT-Verlängerung verursachen, umfassen: spezifische Antipsychotika (e.g., ziprasidon, iloperidon, Chlorpromazin, Thioridazin, mesoridazin, droperidol, pimozid), spezifische Antibiotika (e.g., erythromycin, gatifloxacin, moxifloxacin, sparfloxacin), Klasse 1A Antiarrhythmika (e.g., Chinidin, procainamid) oder Klasse III Antiarrhythmika (e.g., Amiodaron, sotalol) und andere (e.g., pentamidin, levomethadylacetat, Methadon, halofantrin, mefloquin, dolasetronmesylat, probucol oder tacrolimus). Sicozapina wird hauptsächlich durch CYP-Isoenzyme 1A2, 2D6 und 3A4 metabolisiert. Die gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren dieser Enzyme kann die Konzentration von Sicozapina erhöhen.

Hypokaliämie und hypomagnesiämie erhöhen das Risiko einer QT-Verlängerung. Hypokaliämie kann durch Diuretika, Durchfall und andere Ursachen verursacht werden. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit einem Risiko für signifikante Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie. Erhalten Sie basismessungen des Kalium-und magnesiumspiegels im serum und überwachen Sie regelmäßig die Elektrolyte. Korrigieren Sie elektrolytanomalien vor Beginn der Behandlung mit Sicozapina.

Metabolische Veränderungen

Atypische Antipsychotika, einschließlich Sicozapina, wurden mit metabolischen Veränderungen in Verbindung gebracht, die das kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Risiko erhöhen können. Diese metabolischen Veränderungen umfassen Hyperglykämie, Dyslipidämie und körpergewichtszunahme. Während atypische Antipsychotika einige metabolische Veränderungen hervorrufen können, hat jedes Medikament in der Klasse sein eigenes spezifisches Risikoprofil.

Hyperglykämie und Diabetes Mellitus

Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und verbunden mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen Antipsychotika einschließlich Sicozapina behandelt wurden. Die Beurteilung des Zusammenhangs zwischen atypischem Antipsychotikum und glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten hintergrundrisikos für diabetes mellitus bei Patienten mit Schizophrenie und die zunehmende Inzidenz von diabetes mellitus in der Allgemeinbevölkerung erschwert. Angesichts dieser Verwirrungen ist der Zusammenhang zwischen atypischer antipsychotischer Anwendung und Hyperglykämie-bedingten Nebenwirkungen nicht vollständig verstanden. Epidemiologische Studien deuten jedoch auf ein erhöhtes Risiko für behandlungsbedingte, Hyperglykämie-bedingte Nebenwirkungen bei Patienten hin, die mit den atypischen Antipsychotika behandelt wurden. Genaue risikoschätzungen für Hyperglykämie-bedingte Nebenwirkungen bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika behandelt werden, liegen nicht vor.

Patienten mit einer etablierten Diagnose von diabetes mellitus, die mit Sicozapina begonnen werden, sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der glukosekontrolle überwacht werden. Patienten mit Risikofaktoren für diabetes mellitus (e.g., Fettleibigkeit, Familienanamnese von diabetes), die die Behandlung mit atypischen Antipsychotika beginnen, sollten zu Beginn der Behandlung und periodisch während der Behandlung nüchternblutzuckertests unterzogen werden. Jeder mit atypischen Antipsychotika behandelte patient sollte auf Symptome einer Hyperglykämie einschließlich Polydipsie, Polyurie, polyphagie und Schwäche überwacht werden. Patienten, die während der Behandlung mit atypischen Antipsychotika Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, sollten sich einem nüchternen Blutzuckertest Unterziehen. In einigen Fällen hat sich die Hyperglykämie aufgelöst, als das atypische Antipsychotikum abgesetzt wurde; einige Patienten benötigten jedoch eine Fortsetzung der antidiabetischen Behandlung trotz absetzen des verdächtigen Arzneimittels.

In einer gepoolten Datenanalyse von 8 Studien an Erwachsenen Probanden mit Schizophrenie Lagen die mittleren Veränderungen der nüchternglukosekonzentration in der Clozapin-und Chlorpromazin-Gruppe bei +11 mg/dL bzw.. Ein höherer Anteil der Clozapin-Gruppe zeigte im Vergleich zur Chlorpromazin-Gruppe einen kategorischen Anstieg der nüchternglukosekonzentrationen gegenüber dem Ausgangswert (Tabelle 4). Die Clozapin-Dosen betrugen 100-900 mg pro Tag (mittlere modale Dosis: 512 mg pro Tag). Die maximale Chlorpromazin-Dosis Betrug 1800 mg pro Tag (mittlere modale Dosis: 1029 mg pro Tag). Die mittlere Expositionsdauer Betrug 42 Tage für Clozapin und Chlorpromazin.max

Unerwünschte Veränderungen der Lipide sind bei Patienten aufgetreten, die mit atypischen Antipsychotika, einschließlich Sicozapina, behandelt wurden. Es wird eine klinische überwachung empfohlen, einschließlich Basis-und periodischer follow-up-lipidbewertungen bei Patienten, die Sicozapina anwenden.

In einer gepoolten Datenanalyse von 10 Studien an Erwachsenen Probanden mit Schizophrenie war die clozapinbehandlung mit einem Anstieg des gesamtcholesterins im serum verbunden. Es wurden keine Daten zu LDL-und HDL-Cholesterin gesammelt. Der mittlere Anstieg des gesamtcholesterins Betrug 13 mg / dL in der Clozapin-Gruppe und 15 mg / dL in der Chlorpromazin-Gruppe. In einer gepoolten Datenanalyse von 2 Studien an Erwachsenen Probanden mit Schizophrenie war die clozapinbehandlung mit einem Anstieg des nüchternserumtriglycerids verbunden. Der mittlere Anstieg des fastentriglycerids Betrug 71 mg / dL (54%) in der Clozapin-Gruppe und 39 mg / dL (35%) in der Chlorpromazin-Gruppe (Tabelle 5). Darüber hinaus war die Clozapin-Behandlung mit einem kategorischen Anstieg des gesamtcholesterins und des triglycerids im serum verbunden, wie in Tabelle 6 dargestellt. Der Anteil der Patienten mit kategorischen Erhöhungen des gesamtcholesterins oder des fastentriglycerids nahm mit der Expositionsdauer zu. Die mittlere Dauer der Clozapin-und Chlorpromazin-Exposition Betrug 45 Tage bzw.. Der Clozapin-Dosisbereich Betrug 100 mg bis 900 mg täglich; die maximale Chlorpromazin-Dosis Betrug 1800 mg täglich.max

Gewichtszunahme ist mit der Verwendung von Antipsychotika, einschließlich Sicozapina aufgetreten. Überwachen Sie das Gewicht während der Behandlung mit Sicozapina. Tabelle 7 fasst die Daten zur Gewichtszunahme anhand der Expositionsdauer zusammen, die aus 11 Studien mit Clozapin und aktiven Komparatoren zusammengefasst wurden. Die mittlere Expositionsdauer Betrug 609, 728 und 42 Tage in der Clozapin -, Olanzapin-und Chlorpromazin-Gruppe.

Tabelle 7: mittlere Veränderung des Körpergewichts (kg) nach Expositionsdauer aus Studien bei Erwachsenen Patienten mit Schizophrenie

Tabelle 8 fasst gepoolte Daten aus 11 Studien in

Überdosierung Erfahrungen

Die am häufigsten berichteten Anzeichen und Symptome einer Clozapin-überdosierung sind: Sedierung, delirium, Koma, Tachykardie, Hypotonie, Atemdepression oder-Versagen; und hypersalivation. Es gibt Berichte über Aspirationspneumonie, Herzrhythmusstörungen und Krampfanfälle. Bei Clozapin wurden tödliche überdosierungen berichtet, im Allgemeinen in Dosen über 2500 mg. Es gab auch Berichte über Patienten, die sich von überdosierungen von weit über 4 G erholten.

Management der Überdosierung

Für die aktuellsten Informationen zum management der FAZACLO-überdosierung wenden Sie sich an ein zertifiziertes Regionales Giftkontrollzentrum (1-800-222-1222). Telefonnummern von zertifizierten Regionalen Giftkontrollzentren sind in der Arztpraxis Referenz aufgeführt®, eine eingetragene Marke von PDR Network. Einrichtung und Aufrechterhaltung eines Atemwegs; ausreichende Sauerstoffversorgung und Belüftung gewährleisten. Überwachen Sie den herzstatus und die Vitalfunktionen. Verwenden Sie Allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen. Es gibt keine spezifischen Gegenmittel für FAZACLO.

Berücksichtigen Sie bei der Behandlung von überdosierungen die Möglichkeit einer Beteiligung mehrerer Medikamente.

Überdosierung Erfahrungen

Die am häufigsten berichteten Anzeichen und Symptome einer Clozapin-überdosierung sind: Sedierung, delirium, Koma, Tachykardie, Hypotonie, Atemdepression oder-Versagen; und hypersalivation. Es gibt Berichte über Aspirationspneumonie, Herzrhythmusstörungen und Krampfanfälle. Bei Clozapin wurden tödliche überdosierungen berichtet, im Allgemeinen in Dosen über 2500 mg. Es gab auch Berichte über Patienten, die sich von überdosierungen von weit über 4 G erholten.

Management der Überdosierung

Für die aktuellsten Informationen über das management der Sicozapina-überdosierung wenden Sie sich an ein zertifiziertes Regionales Giftkontrollzentrum (1-800-222-1222). Telefonnummern von zertifizierten Regionalen Giftkontrollzentren sind in der Arztpraxis Referenz aufgeführt®, eine eingetragene Marke von PDR Network. Einrichtung und Aufrechterhaltung eines Atemwegs; ausreichende Sauerstoffversorgung und Belüftung gewährleisten. Überwachen Sie den herzstatus und die Vitalfunktionen. Verwenden Sie Allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen. Es gibt keine spezifischen Gegenmittel für Sicozapina.

Berücksichtigen Sie bei der Behandlung von überdosierungen die Möglichkeit einer Beteiligung mehrerer Medikamente.

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Beim Menschen sind clozapintabletten (25 mg und 100 mg) im Vergleich zu einer clozapinlösung gleichermaßen bioverfügbar. FAZACLO® (Clozapin) oral zerfallende Tabletten sind bioäquivalent zu Clozaril® (Clozapin) Tabletten, eine eingetragene Marke von Novartis Pharmaceuticals Corporation. Nach einer Dosierung von 100 mg B. I. D. Betrug die Durchschnittliche steady-state-spitzenplasmakonzentration 413 ng/mL (Bereich: 132-854 ng / mL), die im Durchschnitt 2,3 Stunden (Bereich: 1-6 Stunden) nach der Dosierung auftrat. Die Durchschnittliche mindestkonzentration im steady-state Betrug 168 ng/mL (Bereich: 45-574 ng / mL), nach 100 mg B. I. D. Dosierung.

Eine vergleichende bioäquivalenz / bioverfügbarkeitsstudie wurde an 32 Patienten (mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung) durchgeführt, in der FAZACLO 200 mg Tabletten mit 2 × FAZACLO 100 mg Tabletten (dem zugelassenen Referenzprodukt) unter nüchternen Bedingungen verglichen wurden. Die Studie untersuchte auch die Wirkung von Nahrung und kauen auf die Pharmakokinetik der 200 mg Tablette. Unter nüchternen Bedingungen entsprachen die mittleren AUCss und Cmin, ss von Clozapin für die 200 mg Tabletten denen der 2 x 100 mg Tabletten. Die mittlere Cmax, ss von Clozapin für FAZACLO 200 mg Tabletten Betrug 85% für 2 x 100 mg FAZACLO Tabletten. Diese Abnahme der Cmax, ss für FAZACLO 200 mg Tabletten ist klinisch nicht signifikant.

Für FAZACLO 200 mg Tabletten erhöhte Nahrung signifikant die Cmin, ss von Clozapin um 21%. Dieser Anstieg ist jedoch klinisch nicht signifikant. Die mittleren AUCss und Cmax, ss von Clozapin unter fed-Bedingungen waren äquivalent zu denen unter Fasten Bedingungen. Nahrung verzögerte die Clozapin-absorption um 1,5 Stunden, von einem mittleren Tmax von 2,5 Stunden unter nüchternen Bedingungen auf 4 Stunden unter fed-Bedingungen.

Die mittlere Cmax, ss von Clozapin unter gekauten Bedingungen für FAZACLO 200 mg Tabletten Betrug etwa 86% , die für 2 x 100 mg FAZACLO Tabletten unter nicht gekauten Bedingungen, während die AUCss und Cmin,ss Werte waren ähnlich zwischen den gekauten und nicht gekauten Bedingungen.

In einer food-effect-Studie wurde gesunden Probanden unter fastenbedingungen und nach einer fettreichen Mahlzeit eine Einzeldosis FAZACLO (Clozapin) oral zerfallende Tabletten von 12, 5 mg verabreicht. Wenn FAZACLO nach einer fettreichen Mahlzeit verabreicht WURDE, waren die Cmax von Clozapin und seinem aktiven Metaboliten desmethylclozapin im Vergleich zur Verabreichung unter fastenbedingungen um etwa 20% gesunken, während die AUC-Werte unverändert waren. Diese Abnahme der Cmax ist klinisch nicht signifikant. Daher können FAZACLO (Clozapin) oral zerfallende Tabletten ohne Rücksicht auf Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Clozapin ist zu etwa 97% an serumproteine gebunden. Die Wechselwirkung zwischen Clozapin und anderen hoch proteingebundenen Arzneimitteln wurde nicht vollständig bewertet, kann jedoch wichtig sein.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Clozapin wird vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert, und nur Spuren von unverändertem Medikament werden im Urin und Kot nachgewiesen. Clozapin ist ein Substrat für viele Cytochrom P450 isozyme, insbesondere CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4. Ungefähr 50% der verabreichten Dosis werden im Urin und 30% im Kot ausgeschieden. Die demethylierten, hydroxylierten und N-OXID-Derivate sind Bestandteile sowohl im Urin als auch im Kot. Pharmakologische Tests haben gezeigt, dass der desmethylmetabolit (norclozapin) nur eine begrenzte Aktivität aufweist, während die hydroxylierten und N-OXID-Derivate inaktiv waren. Die mittlere eliminationshalbwertszeit von Clozapin nach einer Einzeldosis von 75 mg Betrug 8 Stunden (Bereich: 4-12 Stunden), verglichen mit einer mittleren eliminationshalbwertszeit von 12 Stunden (Bereich: 4-66 Stunden) nach erreichen des steady-state mit 100 mg zweimal täglich Dosierung.

Ein Vergleich der Einzeldosis - und mehrfachdosis-Verabreichung von Clozapin zeigte, dass die eliminationshalbwertszeit nach mehrfachdosierung im Vergleich zu der nach Einzeldosis-Verabreichung signifikant Anstieg, was auf die Möglichkeit einer konzentrationsabhängigen Pharmakokinetik hindeutet. Im stationären Zustand wurden jedoch ungefähr dosisproportionale änderungen in Bezug auf AUC (Fläche unter der Kurve), peak und minimale clozapinplasmakonzentrationen nach Verabreichung von 37,5, 75 und 150 mg zweimal täglich beobachtet.

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Beim Menschen sind clozapintabletten (25 mg und 100 mg) im Vergleich zu einer clozapinlösung gleichermaßen bioverfügbar. Sicozapina® (Clozapin) oral zerfallende Tabletten sind bioäquivalent zu Clozaril® (Clozapin) Tabletten, eine eingetragene Marke von Novartis Pharmaceuticals Corporation. Nach einer Dosierung von 100 mg B. I. D. Betrug die Durchschnittliche steady-state-spitzenplasmakonzentration 413 ng/mL (Bereich: 132-854 ng / mL), die im Durchschnitt 2,3 Stunden (Bereich: 1-6 Stunden) nach der Dosierung auftrat. Die Durchschnittliche mindestkonzentration im steady-state Betrug 168 ng/mL (Bereich: 45-574 ng / mL), nach 100 mg B. I. D. Dosierung.

Eine vergleichende bioäquivalenz / bioverfügbarkeitsstudie wurde an 32 Patienten (mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung) durchgeführt, in der Sicozapina 200 mg Tabletten mit 2 × Sicozapina 100 mg Tabletten (dem zugelassenen Referenzprodukt) unter nüchternen Bedingungen verglichen wurden. Die Studie untersuchte auch die Wirkung von Nahrung und kauen auf die Pharmakokinetik der 200 mg Tablette. Unter nüchternen Bedingungen entsprachen die mittleren AUCss und Cmin, ss von Clozapin für die 200 mg Tabletten denen der 2 x 100 mg Tabletten. Die mittlere Cmax, ss von Clozapin für sicozapina 200 mg Tabletten war 85% , dass für 2 x 100 mg sicozapina Tabletten. Diese Abnahme der Cmax, ss für sicozapina 200 mg Tabletten ist klinisch nicht signifikant.

Für sicozapina 200 mg Tabletten erhöhte Nahrung signifikant die Cmin, ss von Clozapin um 21%. Dieser Anstieg ist jedoch klinisch nicht signifikant. Die mittleren AUCss und Cmax, ss von Clozapin unter fed-Bedingungen waren äquivalent zu denen unter Fasten Bedingungen. Nahrung verzögerte die Clozapin-absorption um 1,5 Stunden, von einem mittleren Tmax von 2,5 Stunden unter nüchternen Bedingungen auf 4 Stunden unter fed-Bedingungen.

Die mittlere Cmax, ss von Clozapin unter gekauten Bedingungen für sicozapina 200 mg Tabletten Betrug etwa 86% , die für 2 x 100 mg Sicozapina Tabletten unter nicht gekauten Bedingungen, während die AUCss und Cmin,ss Werte waren ähnlich zwischen den gekauten und nicht gekauten Bedingungen.

In einer food-effect-Studie wurde gesunden Probanden unter fastenbedingungen und nach einer fettreichen Mahlzeit eine Einzeldosis Sicozapina (Clozapin) oral zerfallende Tabletten von 12, 5 mg verabreicht. Wenn sicozapina nach einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde, waren die Cmax von Clozapin und seinem aktiven Metaboliten desmethylclozapin im Vergleich zur Verabreichung unter fastenbedingungen um etwa 20% gesunken, während die AUC-Werte unverändert waren. Diese Abnahme der Cmax ist klinisch nicht signifikant. Daher Können sicozapina (Clozapin) oral zerfallende Tabletten ohne Rücksicht auf Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Clozapin ist zu etwa 97% an serumproteine gebunden. Die Wechselwirkung zwischen Clozapin und anderen hoch proteingebundenen Arzneimitteln wurde nicht vollständig bewertet, kann jedoch wichtig sein.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Clozapin wird vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert, und nur Spuren von unverändertem Medikament werden im Urin und Kot nachgewiesen. Clozapin ist ein Substrat für viele Cytochrom P450 isozyme, insbesondere CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4. Ungefähr 50% der verabreichten Dosis werden im Urin und 30% im Kot ausgeschieden. Die demethylierten, hydroxylierten und N-OXID-Derivate sind Bestandteile sowohl im Urin als auch im Kot. Pharmakologische Tests haben gezeigt, dass der desmethylmetabolit (norclozapin) nur eine begrenzte Aktivität aufweist, während die hydroxylierten und N-OXID-Derivate inaktiv waren. Die mittlere eliminationshalbwertszeit von Clozapin nach einer Einzeldosis von 75 mg Betrug 8 Stunden (Bereich: 4-12 Stunden), verglichen mit einer mittleren eliminationshalbwertszeit von 12 Stunden (Bereich: 4-66 Stunden) nach erreichen des steady-state mit 100 mg zweimal täglich Dosierung.

Ein Vergleich der Einzeldosis - und mehrfachdosis-Verabreichung von Clozapin zeigte, dass die eliminationshalbwertszeit nach mehrfachdosierung im Vergleich zu der nach Einzeldosis-Verabreichung signifikant Anstieg, was auf die Möglichkeit einer konzentrationsabhängigen Pharmakokinetik hindeutet. Im stationären Zustand wurden jedoch ungefähr dosisproportionale änderungen in Bezug auf AUC (Fläche unter der Kurve), peak und minimale clozapinplasmakonzentrationen nach Verabreichung von 37,5, 75 und 150 mg zweimal täglich beobachtet.