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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 28.03.2022
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Clozapina Humax
Clozapin
Behandlung-Resistente Schizophrenie
FAZACLO ist indiziert zur Behandlung von schwer kranken Patienten mit Schizophrenie, die nicht ausreichend auf eine Standard-antipsychotische Behandlung ansprechen. Aufgrund des Risikos einer schweren Neutropenie und eines Anfalls, der mit seiner Anwendung verbunden ist, sollte FAZACLO nur bei Patienten angewendet werden, die nicht ausreichend auf eine Standard-antipsychotische Behandlung ansprechen.
Sterben Wirksamkeit von Clozapin bei behandlungsresistenter Schizophrenie wurde in einer 6-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie zum Vergleich von Clozapin und Chlorpromazin bei Patienten nachgewiesen, bei denen andere Antipsychotika versagt hatten.
Verringerung Des Risikos Eines Wiederkehrenden Selbstmordverhaltens Bei Schizophrenie Oder Schizoaffektiven Störungen
FAZACLO ist angezeigt, um das Risiko eines wiederkehrenden Suizidverhaltens bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen zu verringern, bei denen aufgrund der Anamnese und des jüngsten klinischen Zustands ein chronisches Risiko für eine erneute Erfahrung des Suizidverhaltens besteht. Suizidales Verhalten bezieht sich auf Handlungen eines Patienten, bei denen er/sie dem Tod ausgesetzt ist.
Sterben Wirksamkeit von Clozapin bei der Verringerung des Risikos eines wiederkehrenden Selbstmordverhaltens wurde in der InterSePT™-Studie über einen Zeitraum von zwei Jahren nachgewiesen.
Behandlung-Resistente Schizophrenie
Clozapina Humax ist indiziert zur Behandlung von schwer kranken Patienten mit Schizophrenie, die nicht ausreichend auf eine Standard-antipsychotische Behandlung ansprechen. Aufgrund des Risikos einer schweren Neutropenie und eines Anfalls, der mit seiner Anwendung verbunden ist, sollte Clozapina Humax nur bei Patienten angewendet werden, die nicht ausreichend auf eine Standard-antipsychotische Behandlung ansprechen.
Sterben Wirksamkeit von Clozapin bei behandlungsresistenter Schizophrenie wurde in einer 6-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Studie zum Vergleich von Clozapin und Chlorpromazin bei Patienten nachgewiesen, bei denen andere Antipsychotika versagt hatten.
Verringerung Des Risikos Eines Wiederkehrenden Selbstmordverhaltens Bei Schizophrenie Oder Schizoaffektiven Störungen
Clozapina Humax ist indiziert, um das Risiko eines wiederkehrenden Suizidverhaltens bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiven Störungen zu verringern, bei denen aufgrund der Anamnese und des jüngsten klinischen Zustands ein chronisches Risiko für eine erneute Erfahrung des Suizidverhaltens besteht. Suizidales Verhalten bezieht sich auf Handlungen eines Patienten, bei denen er/sie dem Tod ausgesetzt ist.
Sterben Wirksamkeit von Clozapin bei der Verringerung des Risikos eines wiederkehrenden Selbstmordverhaltens wurde in der InterSePT™-Studie über einen Zeitraum von zwei Jahren nachgewiesen.
Erforderliche Labortests Vor Beginn Und Während Der Therapie
Vor Beginn der Behandlung mit FAZACLO muss ein Basis-ANC erhalten werden. Die Basis-ANC, muss mindestens 1500/µL für die Allgemeinbevölkerung und mindestens 1000/µL für Patienten mit dokumentierter gutartiger ethnischer Neutropenie (BEN) betragen. Um die Behandlung fortzusetzen, muss der ANC regelmäßig überwacht werden.
Wichtige Verwaltungsanweisungen
FAZACLO oral zerfallende Tabletten sollten sofort in den Mund gegeben werden, nachdem sterben Tablette aus der Blisterpackung oder Flasche entfernt wurde. Sterben Tablette zerfällt nach dem Einlegen in den Mund schnell. Sterben, Tabletten können zerfallen oder gekaut werden. Sie können mit Speicher verschluckt werden. Für die Abgabe ist kein Wasser erforderlich.
Sterben oral zerfallenden Tabletten in einer Blisterpackung sollten bis zum Zeitpunkt der Anwendung in der ungeöffneten Blisterpackung verbleiben. Kurz vor Gebrauch stirbt Folie von der Blase abziehen und die oral zerfallende Tablette vorsichtig entfernen. Schieben Sie die Tabletten nicht durch die Folie, da stirbt sterben Tablette beschädigen könnte.
Dosierung Informationen
Sterben Anfangsdosis beträgt 12,5 mg einmal täglich oder zweimal täglich. Sterben sterben tägliche Gesamtdosis kann in Schritten von 25 mg bis 50 mg pro Tag erhöht werden, wenn sie gut vertragen wird, um eine Zieldosis von 300 mg bis 450 mg pro Tag (verabreicht in geteilten Dosen) bis zum Ende von 2 Wochen zu erreichen. Anschließend kann die Dosis einmal wöchentlich oder zweimal wöchentlich in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Sterben maximale Dosis beträgt 900 mg pro Tag. Um das Risiko einer orthostatischen Hypotonie, Bradykardie und Synkope zu minimieren, müssen diese niedrige Anfangsdosis, der schrittweise Titrationsplan und die geteilten Dosierungen verwendet werden
FAZACLO kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Wartung Behandlung
Im Allgemeinen sollten Patienten, die auf FAZACLO ansprechen, die Erhaltungstherapie mit ihrer wirksamen Dosis über die akute Episode hinaus fortsetzen.
Abbruch der Behandlung
Sterben Methode des Absetzens der Behandlung hängt vom letzten ANC des Patienten ab:
- In den Tabellen 2 oder 3 finden Sie eine geeignete ANC-Überwachung auf der Grundlage des Neutropenie-Spiegels, wenn aufgrund einer mittelschweren bis schweren Neutropenie ein abruptes Absetzen der Behandlung erforderlich ist.
- Reduzieren Sie die Dosis schrittweise über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen, wenn der Abbruch der FAZACLO-Therapie geplant ist und keine Anzeichen einer mittelschweren bis schweren Neutropenie vorliegen.
- Bei abruptem Absetzen von Clozapin aus einem Grund, der nicht mit Neutropenie zusammenhängt, wird die Fortsetzung der bestehenden ANC-Überwachung für Patienten in der Allgemeinbevölkerung empfohlen, bis ihr ANC ≥ 1500/µL und für BEN-Patienten, bis ihr ANC ≥ 1000/µL oder über ihrem Ausgangswert liegt.
- Eine zusätzliche ANC-Überwachung ist für jeden Patienten erforderlich, der während der 2 Wochen nach Absetzen Fieber (Temperatur von 38,5°C oder 101,3°F oder höher) meldet.
- Überwachen Sie alle Patienten sorgfältig auf das Wiederauftreten psychotischer Symptome und Symptome im Zusammenhang mit cholinergen Rebounds, wie starkes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.
Erneute Einleitung der Behandlung
Beim Neustart von FAZACLO bei Patienten, die FAZACLO abgesetzt haben (d....... H. 2 Tage oder länger seit der letzten Dosis), beginnen Sie mit 12, 5 mg einmal täglich oder zweimal täglich erneut. Dies ist notwendig, um das Risiko von Hypotonie, Bradykardie und Synkope zu minimieren. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, kann die Dosis schneller auf die zuvor therapeutische Dosis erhöht werden als für die Erstbehandlung empfohlen.
Dosisanpassungen Bei Gleichzeitiger Anwendung Von CYP1A2 -, CYP2D6 -, CYP3A4-Inhibitoren Oder CYP1A2 -, CYP3A4-Induktoren
Dosisanpassungen können erforderlich sein bei Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von: starken CYP1A2-Inhibitoren (z. B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin), mäßigen oder schwachen CYP1A2-Inhibitoren (z. B. oralen Kontrazeptiva oder Koffein), CYP2D6-oder CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Cimetidin, Escitalopram, Erythromycin, Paroxetin, Bupropion, Fluoxetin, Chinidin, Duloxetin, Terbinafin oder Sertralin), CYP3A4-Induktoren (z. Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut und Rifampicin) oder CYP1A2-Induktoren (z. B. Tabakrauchen) (Tabelle 1).
Tabelle 1: Dosisanpassung bei Patienten, die Begleitmedikamente einnehmen
Co-Medikation | Szenario | |
Initiierung von FAZACLO während der Einnahme einer Co-Medikation | Hinzufügen eines Co-Medikaments während der Einnahme von FAZACLO | Absetzen einer Co-Medikation während der Fortsetzung von FAZACLO |
Starke CYP1A2-Inhibitoren | Verwenden Sie ein Drittel der FAZACLO Dosis. | Erhöhen Sie die FAZACLO-Dosis basierend auf dem klinischen Ansprechen. |
Moderate oder Schwache CYP1A2-Inhibitoren | Monitor für Nebenwirkungen. Erwähnen Sie ebenfalls, die FAZACLO-Dosis zu reduzieren. | Monitor für mangelnde Wirksamkeit. Erwähnen Sie ebenfalls, die FAZACLO-Dosis zu erhöhen. |
CYP2D6-oder CYP3A4-Inhibitoren | ||
Starke CYP3A4-Induktoren | Sterben gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Wenn der Induktor jedoch erforderlich ist, kann es erforderlich sein, die FAZACLO-Dosis zu erhöhen. Monitor für verminderte Wirksamkeit. | Reduzieren Sie die FAZACLO-Dosis basierend auf dem klinischen Ansprechen. |
Moderate oder Schwache CYP1A2 oder CYP3A4-Induktoren | Monitor für verminderte Wirksamkeit. Erwähnen Sie ebenfalls, die FAZACLO-Dosis zu erhöhen. | Monitor für Nebenwirkungen. Erwähnen Sie ebenfalls, die FAZACLO-Dosis zu reduzieren. |
Nieren-oder Leberfunktionsstörung Oder Schlechte CYP 2d6-Metabolisierer
Es kann erforderlich sein, die FAZACLO-Dosis bei Patienten mit signifikanter Nieren-oder Leberfunktionsstörung oder bei CYP2D6-schlechten Metabolisierern zu reduzieren.
Erforderliche Labortests Vor Beginn Und Während Der Therapie
Vor Beginn der Behandlung mit Clozapina Humax muss ein AUSGANGSANC erhalten werden. Die Basis-ANC, muss mindestens 1500/µL für die Allgemeinbevölkerung und mindestens 1000/µL für Patienten mit dokumentierter gutartiger ethnischer Neutropenie (BEN) betragen. Um die Behandlung fortzusetzen, muss der ANC regelmäßig überwacht werden.
Wichtige Verwaltungsanweisungen
Clozapina Humax oral zerfallende Tabletten sollten sofort in den Mund gegeben werden, nachdem sterben Tablette aus der Blisterpackung oder Flasche entfernt wurde. Sterben Tablette zerfällt nach dem Einlegen in den Mund schnell. Sterben, Tabletten können zerfallen oder gekaut werden. Sie können mit Speicher verschluckt werden. Für die Abgabe ist kein Wasser erforderlich.
Sterben oral zerfallenden Tabletten in einer Blisterpackung sollten bis zum Zeitpunkt der Anwendung in der ungeöffneten Blisterpackung verbleiben. Kurz vor Gebrauch stirbt Folie von der Blase abziehen und die oral zerfallende Tablette vorsichtig entfernen. Schieben Sie die Tabletten nicht durch die Folie, da stirbt sterben Tablette beschädigen könnte.
Dosierung Informationen
Sterben Anfangsdosis beträgt 12,5 mg einmal täglich oder zweimal täglich. Sterben sterben tägliche Gesamtdosis kann in Schritten von 25 mg bis 50 mg pro Tag erhöht werden, wenn sie gut vertragen wird, um eine Zieldosis von 300 mg bis 450 mg pro Tag (verabreicht in geteilten Dosen) bis zum Ende von 2 Wochen zu erreichen. Anschließend kann die Dosis einmal wöchentlich oder zweimal wöchentlich in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Sterben maximale Dosis beträgt 900 mg pro Tag. Um das Risiko einer orthostatischen Hypotonie, Bradykardie und Synkope zu minimieren, müssen diese niedrige Anfangsdosis, der schrittweise Titrationsplan und die geteilten Dosierungen verwendet werden
Clozapina Humax kann mit oder ohne Nahrung eingenommen.
Wartung Behandlung
Im Allgemeinen sollten Patienten, die auf Clozapina Humax ansprechen, die Erhaltungstherapie mit ihrer wirksamen Dosis über die akute Episode hinaus fortsetzen.
Abbruch der Behandlung
Sterben Methode des Absetzens der Behandlung hängt vom letzten ANC des Patienten ab:
- In den Tabellen 2 oder 3 finden Sie eine geeignete ANC-Überwachung auf der Grundlage des Neutropenie-Spiegels, wenn aufgrund einer mittelschweren bis schweren Neutropenie ein abruptes Absetzen der Behandlung erforderlich ist.
- Reduzieren Sie die Dosis schrittweise über einen Zeitraum von 1 bis 2 Wochen, wenn ein Abbruch der Clozapina Humax-Therapie geplant ist und keine Anzeichen einer mittelschweren bis schweren Neutropenie vorliegen.
- Bei abruptem Absetzen von Clozapin aus einem Grund, der nicht mit Neutropenie zusammenhängt, wird die Fortsetzung der bestehenden ANC-Überwachung für Patienten in der Allgemeinbevölkerung empfohlen, bis ihr ANC ≥ 1500/µL und für BEN-Patienten, bis ihr ANC ≥ 1000/µL oder über ihrem Ausgangswert liegt.
- Eine zusätzliche ANC-Überwachung ist für jeden Patienten erforderlich, der während der 2 Wochen nach Absetzen Fieber (Temperatur von 38,5°C oder 101,3°F oder höher) meldet.
- Überwachen Sie alle Patienten sorgfältig auf das Wiederauftreten psychotischer Symptome und Symptome im Zusammenhang mit cholinergen Rebounds, wie starkes Schwitzen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall.
Erneute Einleitung der Behandlung
Beim Neustart von Clozapina Humax bei Patienten, die Clozapina Humax abgesetzt haben (d....... H. 2 Tage oder länger seit der letzten Dosis), beginnen Sie erneut mit 12, 5 mg einmal täglich oder zweimal täglich. Dies ist notwendig, um das Risiko von Hypotonie, Bradykardie und Synkope zu minimieren. Wenn diese Dosis gut vertragen wird, kann die Dosis schneller auf die zuvor therapeutische Dosis erhöht werden als für die Erstbehandlung empfohlen.
Dosisanpassungen Bei Gleichzeitiger Anwendung Von CYP1A2 -, CYP2D6 -, CYP3A4-Inhibitoren Oder CYP1A2 -, CYP3A4-Induktoren
Dosisanpassungen können erforderlich sein bei Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von: starken CYP1A2-Inhibitoren (z. B. Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder Enoxacin), mäßigen oder schwachen CYP1A2-Inhibitoren (z. B. oralen Kontrazeptiva oder Koffein), CYP2D6-oder CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Cimetidin, Escitalopram, Erythromycin, Paroxetin, Bupropion, Fluoxetin, Chinidin, Duloxetin, Terbinafin oder Sertralin), CYP3A4-Induktoren (z. Phenytoin, Carbamazepin, Johanniskraut und Rifampicin) oder CYP1A2-Induktoren (z. B. Tabakrauchen) (Tabelle 1).
Tabelle 1: Dosisanpassung bei Patienten, die Begleitmedikamente einnehmen
Co-Medikation | Szenario | |
Initiierung von Clozapina Humax während der Einnahme einer Co-Medikation | Hinzufügen eines Co-Medikaments während der Einnahme von Clozapina Humax | Absetzen einer Co-Medikation während der Fortsetzung von Clozapina Humax |
Starke CYP1A2-Inhibitoren | Verwenden Sie ein Drittel der Clozapina Humax Dosis. | Erhöhen Sie die Clozapina Humax-Dosis basierend auf dem klinischen Ansprechen. |
Moderate oder Schwache CYP1A2-Inhibitoren | Monitor für Nebenwirkungen. Erwähnen Sie ebenfalls, die Clozapina Humax-Dosis zu reduzieren. | Monitor für mangelnde Wirksamkeit. Erwähnen Sie ebenfalls, die Clozapina Humax-Dosis zu erhöhen. |
CYP2D6-oder CYP3A4-Inhibitoren | ||
Starke CYP3A4-Induktoren | Sterben gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen. Wenn der Induktor jedoch erforderlich ist, kann es erforderlich sein, die Clozapina Humax-Dosis zu erhöhen. Monitor für verminderte Wirksamkeit. | Reduzieren Sie die Clozapina Humax-Dosis basierend auf dem klinischen Ansprechen. |
Moderate oder Schwache CYP1A2 oder CYP3A4-Induktoren | Monitor für verminderte Wirksamkeit. Erwähnen Sie ebenfalls, die Clozapina Humax-Dosis zu erhöhen. | Monitor für Nebenwirkungen. Erwähnen Sie ebenfalls, die Clozapina Humax-Dosis zu reduzieren. |
Nieren-oder Leberfunktionsstörung Oder Schlechte CYP 2d6-Metabolisierer
Es kann erforderlich sein, die Clozapina Humax-Dosis bei Patienten mit signifikanter Nieren-oder Leberfunktionsstörung oder bei CYP2D6-armen Metabolisierern zu reduzieren.
Überempfindlichkeit
FAZACLO ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Überempfindlichkeit gegen Clozapin in der Vorgeschichte (z. B. Lichtempfindlichkeit, Vaskulitis, Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom) oder einem anderen Bestandteil von FAZACLO.
Überempfindlichkeit
Clozapina Humax ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Überempfindlichkeit gegen Clozapin in der Vorgeschichte (z. B. Lichtempfindlichkeit, Vaskulitis, Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom) oder einem anderen Bestandteil von Clozapina Humax.
UNWETTERWARNUNGEN
Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.
VORKEHRUNG
Schwere Neutropenie
Hintergrund
FAZACLO kann Neutropenie verursachen (eine niedrige absolute Neutrophilenzahl [ANC]), definiert als eine Verringerung der normalen Blutneutrophilenspiegel vor der Behandlung. Sterben ANC tritt in der Regel als Bestandteil des kompletten Blutbildes (CBC), einschließlich differential, und tritt relevanter für drogeninduzierte Neutropenie als die weißen Blutkörperchen (Leukozyten) zählen. Der ANC kann auch nach folgender Formel berechnet werden: Der ANC tritt gleich der gesamten WBC-Anzahl multipliziert mit dem Gesamtprozentsatz der Neutrophilen, die aus dem Differential erhalten wurden (neutrophile "segs" plus Neutrophilen " - Bänder”). Andere Granulozyten (Basophile und Eosinophile) tragen nur minimal zur Neutropenie bei und ihre Messung ist nicht erforderlich. Neutropenie kann leicht, mittelschwer oder schwerwiegend sein (siehe Tabellen 2 und 3). Um das Verständnis zu verbessern und zu standardisieren, ersetzt "schwere Neutropenie" die vorherigen Begriffe schwere Leukopenie, schwere Granulozytopenie oder Agranulozytose.
Eine schwere Neutropenie ANC unter ( < ) 500 / µL, tritt bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten auf, die FAZACLO einnehmen, und ist mit einem erhöhten Risiko für schwere und potenziell tödliche Infektionen verbunden. Das Risiko einer Neutropenie tritt in den ersten 18 Behandlungswochen am größten und nimmt dann ab. Der Mechanismus, durch den FAZACLO Neutropenie verursacht, ist unbekannt und nicht dosisabhängig.
Im Folgenden werden zwei separate Managementalgorithmen bereitgestellt, der erste für Patienten in der Allgemeinbevölkerung und der zweite für Patienten mit Basisneutropenie.
FAZACLO Behandlung und Überwachung in der allgemeinen Patientenpopulation (siehe Tabelle 2)
Besorgen Sie sich vor Beginn der Behandlung mit FAZACLO ein CBC, einschließlich des ANC-Wertes, um das Vorhandensein einer normalen Neutrophilenzahl (gleich oder größer als 1500/µL) zu gewährleisten und spätere Vergleiche zu ermöglichen. Patienten in der Allgemeinbevölkerung mit einer ANC von gleich oder größer als ( ≥ )1500 / µL werden im normalen Bereich betrachtet werden (Tabelle 2) und sind berechtigt, die Behandlung einzuleiten. Eine wöchentliche ANC-Überwachung ist für alle Patienten während der ersten 6 Behandlungsmonate erforderlich. Wenn der ANC eines Patienten in den ersten 6 Behandlungsmonaten 1500/µL entspricht oder überschreitet, kann die Überwachungsfrequenz für die nächsten 6 Monate auf alle 2 Wochen reduziert werden. Wenn der ANC in den zweiten 6 Wochen der kontinuierlichen Therapie gleich oder größer als 1500/µL bleibt, kann die ANC-Überwachungsfrequenz danach alle 4 Wochen auf einmal reduziert werden
Tabelle 2: FAZACLO-Behandlungsempfehlungen basierend auf der Überwachung der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) für die allgemeine Patientenpopulation
ANC-Ebene | FAZACLO Behandlungsempfehlungen | ANC-Überwachung |
Normalen Bereich ( ≥ 1500/µL) | Behandlung einleiten, wenn die Behandlung unterbrochen wird: < 30 Tage, Überwachung wie zuvor ≥ 30 Tage fortsetzen, überwachen, als ob neuer Patient | Wöchentlich von 6 bis 6 Wochen Alle 2 Wochen von 6 bis 12 Monaten Monatlich nach 12 Wochen |
Abbruch aus anderen Gründen als Neutropenie | Siehe DOSIERUNG UND BESTIMMUNG, Erhaltungsbehandlung | |
Leichte Neutropenie (1000 bis 1499 / µL)* | Behandlung fortsetzen | Dreimal wöchentlich bis, ANC ≥ 1500/µL Einmal ANC ≥ 1500/µL, rückkehr zu patienten der letzten" Normalen Bereich " ANC überwachung intervall** |
Moderate Neutropenie (500 bis 999 / µL)* | Empfehlen Sie eine hämatologische Konsultation Unterbrechen Sie die Behandlung bei Verdacht auf Clozapin-induzierte Neutropenie Nehmen Sie die Behandlung wieder auf, sobald ANC > 1000 / µL | Täglich bis ANC ≥ 1000 / µL, dann Dreimal wöchentlich bis, ANC ≥ 1500 / µL Einmal ANC ≥ 1500 / µL, überprüfen ANC wöchentlich für 4 wochen, dann rückkehr zu patienten der letzten "Normalen Bereich" ANC überwachung intervall** |
Schwere Neutropenie (weniger als 500/µL)* | Empfehlen Hämatologie Beratung Unterbrechen Behandlung bei Verdacht auf Clozapin-induzierte Neutropenie Nicht rechallenge Es sei denn, Verschreiber bestimmt Vorteile überwiegen Risiken | Täglich bis ANC ≥ 1000 / µL, dann dreimal wöchentlich bis, ANC ≥ 1500 / µL Wenn der Patient erneut angehalten wird, setzen Sie die Behandlung als neuer Patienten unter Überwachung des "normalen Bereichs" fort einmal ANC ≥ 1500 / µL |
* Bestätigen Sie alle ersten Berichte über ANC unter 1500 / µL mit einer wiederholten ANC-Messung innerhalb von 24 Stunden * * Falls klinisch angemessen |
FAZACLO Behandlung und Überwachung bei Patienten mit gutartiger ethnischer Neutropenie (siehe Tabelle 3)
Benigne ethnische Neutropenie (BEN) ist eine Erkrankung, die in bestimmten ethnischen Gruppen beobachtet wird, deren durchschnittliche ANC-Werte niedriger sind als die" Standard " - Laborbereiche für Neutrophile. Es wird am häufigsten bei Personen afrikanischer Abstammung (ungefähre Prävalenz von 25-50%), einigen ethnischen Gruppen des Nahen Ostens und in anderen nicht-kaukasischen ethnischen Gruppen mit dunkler Haut beobachtet. BEN tritt häufiger bei Männern. Patienten mit BEN haben eine normale hämatopoetische Stammzellzahl und myeloische Reifung, sind gesund und leiden nicht einer wiederholten oder schweren Infektionen. Sie haben kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer FAZACLO-induzierten Neutropenie. Zusätzliche Auswertung kann erforderlich sein, um festzustellen, ob der Baseline-Neutropenie auf BEN zurückzuführen ist. Berücksichtigen Sie die hämatologische Beratung vor Beginn oder während der FAZACLO-Behandlung nach Bedarf
Patienten mit BEN benötigen aufgrund ihrer niedrigeren ANC-Ausgangswerte einen anderen ANC-Algorithmus für das FAZACLO-Management. Tabelle 3 enthält Richtlinien für das Management der FAZACLO-Behandlung und der ANC-Überwachung bei Patienten mit BEN.
Tabelle 3: Patienten mit benigner ethnischer Neutropenie (BEN), FAZACLO-Behandlungsempfehlungen basierend auf der Überwachung der absoluten Neutrophilenzahl (ANC)
ANC-Ebene | Behandlungsempfehlungen | ANC-Überwachung |
Normaler Messbereich (etablierte ANC-Baseline > 1000 / µL ) | Erhalten Sie vor Beginn der Behandlung mindestens zwei ANC-Ausgangswerte, wenn die Behandlung < 30 Tage unterbrochen wurde, setzen Sie die Überwachung wie zuvor ≥ 30 Tage fort, überwachen Sie sie wie einen neuen Patienten | Wöchentlich von 6 bis 6 Wochen Alle 2 Wochen von 6 bis 12 Monaten Monatlich nach 12 Wochen |
Abbruch der Behandlung aus anderen Gründen als Neutropenie | Siehe DOSIERUNG UND BESTIMMUNG, Erhaltungsbehandlung | |
BEN Neutropenie (500 bis 999 / µL)* | Empfehlen Hämatologie Beratung Weiterhin Behandlung | Dreimal wöchentlich, bis ANC ≥ 1000/µL oder ≥ bekannte Baseline des Patienten Einmal ANC ≥ 1000/µL oder bei bekannter Baseline des Patienten, überprüfen Sie die ANC wöchentlich für 4 Wochen und kehren Sie dann zum letzten ANC-Überwachungsintervall im "normalen" Bereich des Patienten zurück.** |
BEN Schwere Neutropenie (weniger als 500 / µL)* | Empfehlen Hämatologie Beratung Unterbrechen Behandlung bei Verdacht auf Clozapin-induzierte Neutropenie Nicht rechallenge Es sei denn, Verschreiber bestimmt Vorteile überwiegen Risiken | Täglich bis ANC ≥ 500 / µL, dann dreimal wöchentlich bis ANC ≥ Patientenbeginn Wenn der Patient erneut angerufen wird, setzen Sie die Behandlung als neuer Patient unter" Normalbereich " - Überwachung wieder fort, sobald ANC ≥ 1000 / µL oder zu Patientenbeginn |
* Bestätigen Sie alle ersten Berichte über ANC unter 1500 / µL mit einer wiederholten ANC-Messung innerhalb von 24 Stunden * * Falls klinisch angemessen |
Allgemeine Richtlinien für die Behandlung aller Patienten mit Fieber oder Neutropenie
- Fieber: Unterbrechen Sie FAZACLO vorsorglich bei jedem Patienten, der Fieber entwickelt, definiert als eine Temperatur von 38, 5°C [101, 3°F] oder höher, und erhalten Sie einen ANC-Spiegel. Fieber ist oft das erste Anzeichen einer neutropenischen Infektion.
- ANC weniger als 1000 / µL: Wenn bei einem Patienten mit einem ANC von weniger als 1000/µL, Fieber auftritt, geeignete Aufarbeitung und Behandlung der Infektion einleiten und zur Behandlung sterben Tabellen 2 oder 3 lesen.
- Betrachten Sie Hämatologie Beratung.
- Sehen Neuroleptisches malignes Syndrom (NMS) und Fieber unter WARNUNGEN UND Vorsorgemaßnahmen und Anweisungen für Patienten, die unter PATIENTENINFORMATION).
Rechallenge nach einem ANC von weniger als 500/µL (Schwere Neutropenie)
Bei einigen Patienten mit schwerer FAZACLO-bedingter Neutropenie kann das Risiko einer schweren psychiatrischen Erkrankung durch Absetzen der FAZACLO-Behandlung größer sein als das Risiko einer erneuten Behandlung (z. B. Patienten mit schwerer schizophrener Erkrankung, die keine anderen Behandlungsmöglichkeiten als FAZACLO haben). Eine hämatologische Konsultation kann nützlich sein, um zu entscheiden, einen Patienten erneut anzumelden. Im Allgemeinen sollten Patienten, die eine schwere Neutropenie mit FAZACLO oder einem Clozapin-Produkt entwickeln, jedoch nicht erneut behandelt werden.
Wenn ein Patient erneut behandelt wird, sollte der Kliniker die in den Tabellen 2 und 3 angegebenen Schwellenwerte, die medizinischen und psychiatrischen Anamnese des Patienten, eine Diskussion mit dem Patienten und seiner Pflegeperson über die Vorteile und Risiken von FAZACLO Rechallenge sowie den Schweregrad und die Merkmale der neutropenischen Episode berücksichtigen.
Verwendung von FAZACLO mit anderen Medikamenten im Zusammenhang mit Neutropenie
Es ist unklar, ob die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie Neutropenie verursachen, das Risiko oder die Schwere einer FAZACLO-induzierten Neutropenie erhöht. Es gibt keine starken wissenschaftlichen Gründe, die FAZACLO-Behandlung bei Patienten zu vermeiden, die gleichzeitig mit diesen Medikamenten behandelt werden. Wenn FAZACLO gleichzeitig mit einem Mittel angewendet wird, von dem bekannt ist, dass es Neutropenie verursacht (z. B. einige Chemotherapeutika), sollten Sie die Patienten genauer überwachen als die Behandlungsrichtlinien in den Tabellen 2 und 3. Konsultieren Sie den behandelnden Onkologen bei Patienten, die eine gleichzeitige Chemotherapie erhalten
Clozapin REMS-Programm
FAZACLO tritt aufgrund des Risikos einer schweren Neutropenie nur über ein eingeschränktes Programm unter einem REMS namens Clozapin REMS-Programm verfügbar.
Bemerkenswerte Anforderungen des Clozapine REMS-Programms umfassen:
- Angehörige der Gesundheitsberufe, die FAZACLO verschreiben, müssen durch Einschreibung und Abschluss der Ausbildung mit dem Programm zertifiziert werden.
- Patienten, die FAZACLO erhalten, müssen in das Programm aufgenommen werden und die ANC-Test-und Überwachungsanforderungen erfüllen.
- Apotheken, die auf FAZACLO verzichten, müssen durch Einschreibung und Abschluss einer Schulung für das Programm zertifiziert sein und dürfen nur auf Patienten verzichten, die Anspruch auf FAZACLO haben.
Weitere Informationen gibt es unter www.clozapinerems.com oder 1-844-267-8678.
Orthostatische Hypotonie, Bradykardie Und Synkope
Hypotonie, Bradykardie, Synkopen und Herzstillstand sind bei der Clozapin-Behandlung aufgetreten. Das Risiko ist während der anfänglichen Titrationsphase am höchsten, insbesondere bei schneller Dosiseskalation. Diese Reaktionen können bei der ersten Dosis in Dosen von nur 12, 5 mg auftreten. Diese Reaktionen können tödlich sein. Das Syndrom stimmt mit der neural vermittelten Reflexbradykardie (NMRB) überein.
Die Behandlung muss mit einer maximalen Dosis von 12 beginnen.5 mg einmal täglich oder zweimal täglich. Sterben sterben tägliche Gesamtdosis kann in Schritten von 25 mg bis 50 mg pro Tag erhöht werden, wenn sie gut vertragen wird, auf eine Zieldosis von 300 mg bis 450 mg pro Tag (verabreicht in geteilten Dosen) bis zum Ende von 2 Wochen. Anschließend kann die Dosis wöchentlich oder zweimal wöchentlich in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Sterben maximale Dosis beträgt 900 mg pro Tag. Verwenden Sie eine vorsichtige Titration und einen geteilten Dosierungsplan, um das Risiko schwerer kardiovaskulärer Reaktionen zu minimieren. Erwägen Sie, die Dosis zu reduzieren, wenn Hypotonie auftritt. Beim Neustart von Patienten, die sogar eine kurze Pause von FAZACLO hatten (ich.e., 2 Tage oder mehr seit der letzten Dosis), die Behandlung bei 12 erneut einleiten.5 mg einmal täglich oder zweimal täglich
Verwenden Sie FAZACLO vorsichtig bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Myokardinfarkt oder Ischämie in der Vorgeschichte, Herzinsuffizienz oder Leitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen und Erkrankungen, die Patienten für Hypotonie prädisponieren würden (z. B. gleichzeitige Anwendung von Antihypertensiva, Dehydratation und Hypovolämie).
Anfall
Es wurde geschätzt, dass ein Anfall in Verbindung mit der Anwendung von Clozapin bei einer kumulativen Inzidenz von etwa 5% nach einem Jahr auftritt, basierend auf dem Auftreten eines oder mehrerer Anfälle bei 61 von 1743 Patienten, die Clozapin während seiner klinischen Tests vor dem Inverkehrbringen ausgesetzt waren (d....... H. Eine Rohrate von 3, 5%). Das Anfallsrisiko ist dosisabhängig. Beginnen Sie die Behandlung mit einer niedrigen Dosis (12,5 mg), titrieren Sie langsam und verwenden Sie geteilte Dosierung.
Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von FAZACLO einem Patienten mit Anfällen in der Anamnese oder anderen prädisponierenden Risikofaktoren für Anfälle (z. B. Kopftrauma oder andere ZNS-Pathologie, Verwendung von Medikamenten, die die Anfallsschwelle senken, oder Alkoholmissbrauch). Aufgrund des erheblichen Anfallsrisikos, das mit der Anwendung von FAZACLO verbunden ist, sollten Patienten vor jeder Aktivität gewarnt werden, bei der ein plötzlicher Bewusstseinsverlust zu einem ernsthaften Risiko für sich selbst oder andere führen kann (z. B. Autofahren, Betrieb komplexer Maschinen, Schwimmen, Klettern).
Myokarditis Und Kardiomyopathie
Myokarditis und Kardiomyopathie sind bei der Anwendung von Clozapin aufgetreten. Diese Reaktionen können tödlich sein. Beenden Sie FAZACLO und erhalten Sie eine Herzuntersuchung bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie. Im Allgemeinen sollten Patienten mit Clozapin-assoziierter Myokarditis oder Kardiomyopathie in der Vorgeschichte nicht erneut mit FAZACLO behandelt werden. Wenn jedoch der Nutzen der FAZACLO-Behandlung, so beurteilt wird, dass sie das potenzielle Risiko einer rezidivierenden Myokarditis oder Kardiomyopathie überwiegt, kann der Arzt in Absprache mit einem Kardiologen nach einer vollständigen Herzuntersuchung und unter enger Überwachung eine erneute Behandlung mit FAZACLO in Betracht ziehen
Berücksichtigen Sie die Möglichkeit einer Myokarditis oder Kardiomyopathie bei Patienten, die FAZACLO erhalten und Brustschmerzen, Dyspnoe, anhaltende Tachykardie in Ruhe, Herzklopfen, Fieber, grippeähnliche Symptome, Hypotonie, andere Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz oder elektrokardiographische Befunde (niedrige Spannungen, ST-T-Anomalien, Arrhythmien, Abweichung der rechten Achse und schlechtes Fortschreiten der R-Welle) aufweisen). Myokarditis tritt am häufigsten innerhalb der ersten zwei Monate der Clozapinbehandlung auf. Symptome einer Kardiomyopathie, treten im Allgemeinen später auf als Clozapin-assoziierte Myokarditis und in der Regel nach 8 Wochen Behandlung. Myokarditis und Kardiomyopathie können jedoch jederzeit während der Behandlung mit FAZACLO auftreten. Es ist üblich, dass unspezifische grippeähnliche Symptome wie Unwohlsein, Myalgie, pleuritische Brustschmerzen und geringgradiges Fieber offensichtlicheren Anzeichen von Herzinsuffizienz vorausgehen. Typische Laborbefunde umfassen erhöhtes Troponin I oder T, erhöhte Kreatinin-Kinase-MB, periphere Eosinophilie und erhöhtes C-reaktives Protein (CRP). Das Röntgenbild der Brust kann eine Vergrößerung der Herzsilhouette nachweisen, und die Herzbildgebung (Echokardiogramm, Radionukleotidstudien oder Herzkatheterisierung) kann Hinweise auf eine linksventrikuläre Dysfunktion aufzeigen
Erhöhte Mortalität Bei Älteren Patienten Mit Demenzbedingter Psychose
Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, haben ein erhöhtes Sterberisiko. Analysen von 17 placebokontrollierten Studien (modale Dauer von 10 Wochen), hauptsächlich bei Patienten, die atypische Antipsychotika einnahmen, zeigten ein Todesrisiko bei medikamentös behandelten Patienten zwischen 1.6: 1.7-faches Todesrisiko bei mit Placebo behandelten Patienten. Im Verlauf einer typischen 10-wöchigen kontrollierten Studie betrug sterben Sterberate bei medikamentös behandelten Patienten etwa 4.5%, verglichen mit einer Rate von etwa 2.6% in der placebo-Gruppe. Obwohl sterben Todesursachen unterschiedlich waren, schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulär zu sein (e.g., Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod) oder infektiös (e.g., lungenentzündung) in der Natur. Beobachtungsstudien legen nahe, dass ähnlich wie bei atypischen Antipsychotika die Behandlung mit herkömmlichen Antipsychotika sterben Mortalität in dieser Population erhöhen kann. Inwieweit sterben Ergebnisse einer erhöhten Mortalität in Beobachtungsstudien dem Antipsychotikum im Gegensatz zu einigen Merkmalen der Patienten zugeschrieben werden können, ist nicht klar. FAZACLO ist nicht zur Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen
Eosinophilie
Eosinophilie, definiert als eine Blut-Eosinophilenzahl von mehr als 700/µL, ist bei Clozapin-Behandlung aufgetreten. In klinischen Studien entwickelten etwa 1% der Patienten Eosinophilie. Clozapin-bedingte Eosinophilie tritt normalerweise während des ersten Behandlungsmonats auf. Bei einigen Patienten wurde es mit Myokarditis, Pankreatitis, Hepatitis, Kolitis und Nephritis in Verbindung gebracht. Eine solche Organbeteiligung könnte mit einer Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischem Symptomsyndrom (KLEID), auch als arzneimittelinduziertes Überempfindlichkeitssyndrom (DIHS) bekannt, konsistent sein.
Wenn sich während der Behandlung mit FAZACLO eine Eosinophilie entwickelt, sollten Sie umgehend nach Anzeichen und Symptomen systemischer Reaktionen wie Hautausschlag oder anderen allergischen Symptomen, Myokarditis oder anderen organspezifischen Erkrankungen im Zusammenhang mit Eosinophilie suchen. Wenn Clozapin-bedingte systemische Erkrankung vermutet wird, FAZACLO sofort absetzen.
Wenn eine Ursache für Eosinophilie in keinem Zusammenhang mit Clozapin identifiziert wird (z. B. Asthma, Allergien, Kollagengefäßerkrankungen, parasitäre Infektionen und spezifische Neoplasmen), behandeln Sie die zugrunde liegende Ursache und setzen Sie FAZACLO fort.
Clozapin-bedingte Eosinophilie tritt auch ohne Organbeteiligung aufgetreten und kann ohne Intervention auflösen. Es gibt Berichte über eine erfolgreiche Rechallenge nach Absetzen von Clozapin ohne Wiederauftreten von Eosinophilie. Wenn keine Organbeteiligung vorliegt, setzen Sie FAZACLO unter sorgfältiger Überwachung fort. Wenn die Gesamtzahl der Eosinophilen in Ermangelung einer systemischen Erkrankung über mehrere Wochen ansteigt, sollte die Entscheidung, die FAZACLO-Therapie zu unterbrechen und nach dem Absinken der Eosinophilenzahl erneut einzunehmen, auf der gesamten klinischen Beurteilung in Absprache mit einem Internisten oder Hämatologen basieren
QT-Intervall-Verlängerung
QT-Verlängerung, Torsades de Pointes und andere lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien, Herzstillstand und plötzlicher Tod sind bei Clozapin-Behandlung aufgetreten. Berücksichtigen Sie bei der Verschreibung von FAZACLO das Vorhandensein zusätzlicher Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung und schwerwiegende kardiovaskuläre Reaktionen. Zu den Bedingungen, die diese Risiken erhöhen, gehören folgende: QT-Verlängerung in der Vorgeschichte, langes QT-Syndrom, Familienanamnese mit langem QT-Syndrom oder plötzlichem Herztod, signifikante Herzrhythmusstörungen, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, nicht kompensierte Herzinsuffizienz, Behandlung mit anderen Medikamenten, die eine QT-Verlängerung verursachen, Behandlung mit Medikamenten, die den Metabolismus von FAZACLO hemmen, und Elektrolytanomalien
Führen Sie vor Beginn der Behandlung mit FAZACLO eine sorgfältige körperliche Untersuchung, Anamnese und begleitende Medikamentenanamnese durch. Erwägen Sie, ein Basis-EKG-und Serumchemie-Panel zu erhalten. Korrekte Elektrolytanomalien. Beenden Sie FAZACLO, wenn das QTc-Intervall 500 MS überschreitet. Wenn bei Patienten Symptome auftreten, die mit Torsades de Pointes oder anderen Arrhythmien (z. B. Synkope, Presynkope, Schwindel oder Herzklopfen) übereinstimmen, führen Sie eine Herzuntersuchung durch und beenden Sie FAZACLO.
Seien Sie vorsichtig, wenn Sie Begleitmedikamente verabreichen, die das QT-Intervall verlängern vor vor oder den Metabolismus von FAZACLO hemmen. Medikamente, die eine QT-Verlängerung verursachen, umfassen: spezifische Antipsychotika (e.g., ziprasidon, Iloperidon, Chlorpromazin, Thioridazin, Mesoridazin, Droperidol, Pimozid), spezifische Antibiotika (e.g., erythromycin, Gatifloxacin, Moxifloxacin, Sparfloxacin), Klasse 1A-Antiarrhythmika (e.g., chinidin, Procainamid) oder Klasse III-Antiarrhythmika (e.g., Amiodaron, sotalol), und andere (e.g., pentamidin, Levomethadylacetat, Methadon, Halofantrin, Mefloquin, Dolasetronmesylat, Probucol oder Tacrolimus). FAZACLO wird hauptsächlich durch die CYP-Isoenzyme 1A2, 2D6 und 3A4 metabolisiert. Sterben gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren dieser Enzyme kann die Konzentration von FAZACLO erhöhen
Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko einer QT-Verlängerung. Hypokaliämie kann durch Diuretika, Durchfall und andere Ursachen verursacht werden. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit einem Risiko für signifikante Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie. Erhalten Sie Basismessungen des Kalium-und Magnesiumspiegels im Serum und überwachen Sie regelmäßig sterben Elektrolyte. Korrigieren Sie Elektrolytanomalien vor Beginn der Behandlung mit FAZACLO.
Metabolische Veränderungen
Atypische Antipsychotika, einschließlich FAZACLO, wurden mit metabolischen Veränderungen in Verbindung gebracht, die das kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Risiko erhöhen können. Diese metabolischen Veränderungen umfassen Hyperglykämie, Dyslipidämie und Körpergewichtszunahme. Während atypische Antipsychotika einige metabolische Veränderungen hervorrufen können, hat jedes Medikament in der Klasse sein eigenes spezifisches Risikoprofil.
Hyperglykämie und Diabetes Mellitus
Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und verbunden mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen Antipsychotika einschließlich FAZACLO behandelt wurden. Sterben Beurteilung des Zusammenhangs zwischen atypischem Antipsychotikum und Glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten Hintergrundrisikos für Diabetes mellitus bei Patienten mit Schizophrenie und die zunehmende Inzidenz von Diabetes mellitus in der Allgemeinbevölkerung erschwert. Angesichts dieser Verwirrungen ist der Zusammenhang zwischen atypischer antipsychotischer Anwendung und Hyperglykämie-bedingten Nebenwirkungen nicht vollständig verstanden. Epidemiologische Studien deuten jedoch auf ein erhöhtes Risiko für behandlungsbedingte, Hyperglykämie-bedingte Nebenwirkungen bei Patienten hin, die mit den atypischen Antipsychotika behandelt wurden. Genaue Risikoschätzungen für Hyperglykämie-bedingte Nebenwirkungen bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika behandelt werden, liegen nicht vor
Patienten mit einer etablierten Diagnose von Diabetes mellitus, die mit FAZACLO begonnen haben, sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der Glukosekontrolle überwacht werden. Patienten mit Risikofaktoren für diabetes mellitus (e.g., Fettleibigkeit, Familienanamnese von Diabetes), die die Behandlung mit atypischen Antipsychotika beginnen, sollten zu Beginn der Behandlung und periodisch während der Behandlung Nüchternblutzuckertests unterzogen werden. Jeder mit atypischen Antipsychotika behandelte Patienten, sollte auf Symptome einer Hyperglykämie einschließlich Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche überwacht werden. Patienten, die während der Behandlung mit atypischen Antipsychotika Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, sollten sich einem nüchternen Blutzuckertest unterziehen. In einigen Fällen hat sich die Hyperglykämie aufgelöst, als das atypische Antipsychotikum abgesetzt wurde, einige Patienten mussten jedoch trotz Absetzen des verdächtigen Arzneimittels sterben antidiabetische Behandlung fortsetzen
In einer gepoolten Datenanalyse von 8 Studien einen erwachsenen Probanden mit Schizophrenie betrugen sterben mittleren Veränderungen der Nüchternglukosekonzentration in der Clozapin und Chlorpromazin-Gruppe 11 mg/dl bzw. Ein höherer Anteil der Clozapin-Gruppe zeigte im Vergleich zur Chlorpromazin-Gruppe einen kategorischen Anstieg der Nüchternglukosekonzentrationen gegenüber dem Ausgangswert (Tabelle 4). Sterben Clozapin-Dosen betrugen 100-900 mg pro Tag (mittlere modale Dosis: 512 mg pro Tag). Sterben maximale Chlorpromazin-Dosis Wirkstoff 1800 mg pro Tag (mittlere Modaldose: 1029 mg pro Tag). Sterben mittlere Expositionsdauer betrug 42 Tage für Clozapin und Chlorpromazin
Tabelle 4: Kategorische Veränderungen des Nüchternglukosespiegels in Studien einen Erwachsenen mit Schizophrenie
Labor-Parameter | Kategoriewechsel (mindestens einmal) von der Basislinie | Behandlung Arm | Und | und (%) |
Fasten Glukose | Normal ( < 100 mg/dL) zu Hoch ( ≥ 126 mg/dL) | Clozapin | 198 | 53 (27) |
Chlorpromazin | 135 | 14 (10) | ||
Borderline (100 bis 125 mg / dl) bis Hoch (≥ 126 mg/dl) | Clozapin | 57 | 24 (42) | |
Chlorpromazin | 43 | 12 (28) |
Dyslipidämie
Unerwünschte Veränderungen der Lipide sind bei Patienten aufgetreten, die mit atypischen Antipsychotika, einschließlich FAZACLO, behandelt wurden. Es wird eine klinische Überwachung empfohlen, einschließlich Basis-und periodischer Follow-up-Lipidbewertungen bei Patienten, die FAZACLO anwenden.
In einer gepoolten Datenanalyse von 10 Studien ein erwachsenen Probanden mit Schizophrenie war die Clozapinbehandlung mit einem Anstieg des Gesamtcholesterins im Serum verbunden. Es wurden keine Daten zu LDL-und HDL-Cholesterin gesammelt. Der mittlere Anstieg des Gesamtcholesterins betrug 13 mg / dl bei der Clozapin-Gruppe und 15 mg / dl in der Chlorpromazin-Gruppe. In einer gepoolten Datenanalyse von 2 Studien ein erwachsenen Probanden mit Schizophrenie war die Clozapinbehandlung mit einem Anstieg des Nüchternserumtriglycerids verbunden. Der Durchschnittliche Anstieg nüchtern-Triglycerid-71 mg/dL (54%), in der Clozapin-Gruppe und 39 mg/dL (35%) in der Chlorpromazin-Gruppe (Tabelle 5). Darüber hinaus war die Clozapin-Behandlung mit einem kategorischen Anstieg des Gesamtcholesterins und des Triglycerids im Serum verbunden, wie in Tabelle 6 dargestellt. Der Anteil der Patienten mit kategorischen Erhöhungen des Gesamtcholesterins oder des Fastentriglycerids nahm mit der Expositionsdauer zu. Sterben mittlere Dauer der Clozapin und Chlorpromazin-Exposition betrug 45 Tage bzw. Der Clozapin-Dosisbereich betrug 100 mg bis 900 mg täglich, die maximale Chlorpromazin-Dosis betrug 1800 mg täglich
Tabelle 5: Mittlere Veränderungen der Gesamtcholesterin - und Triglyceridkonzentration in Studien einen Erwachsenen mit Schizophrenie
Behandlung Arm | Baseline Gesamtcholesterinkonzentration (mg/dl) | Änderung gegenüber dem Ausgangswert mg / dl (%) |
Clozapin (N=334) | 184 | 13 (7) |
Chlorpromazin (N=185) | 182 | 15 (8) |
Baseline-Triglycerid-Konzentration (mg/dL) | Änderung gegenüber dem Ausgangswert mg / dl (%) | |
Clozapin (N=6) | 130 | 71 (54) |
Chlorpromazin (N=7) | 110 | 39 (35) |
Tabelle 6: Kategorische Veränderungen der Lipidkonzentrationen in Studien einen Erwachsenen mit Schizophrenie
Labor-Parameter | Kategoriewechsel (mindestens einmal) von der Basislinie | Behandlung Arm | Und | und (%) |
Gesamtcholesterin (zufällig oder Befestigen) | Erhöhung um ≥ 40 mg / dl | Clozapin | 334 | 111 (33) |
Chlorpromazin | 185 | 46 (25) | ||
Normal ( < 200 mg/dL) zu Hoch ( ≥ 240 mg/dL) | Clozapin | 222 | 18 (8) | |
Chlorpromazin | 132 | 3 (2) | ||
Borderline (200-239 mg / dl) bis Hoch (≥ 240 mg/dl) | Clozapin | 79 | 30 (38) | |
Chlorpromazin | 34 | 14 (41) | ||
Triglycerid (Befestigen) | Erhöhung um ≥ 50 mg / dl | Clozapin | 6 | 3 (50) |
Chlorpromazin | 7 | 3 (43) | ||
Normal ( < 150 mg/dL) zu Hoch ( ≥ 200 mg/dL) | Clozapin | 4 | 0 (0) | |
Chlorpromazin | 6 | 2 (33) | ||
Borderline (≥ 150 mg / dl und < 200 mg / dl) bis Hoch (≥ 200 mg/dl) | Clozapin | 1 | 1 (100) | |
Chlorpromazin | 1 | 0 (0) |
Gewichtszunahme
Gewichtszunahme tritt mit der Verwendung von Antipsychotika, einschließlich FAZACLO aufgetreten. Überwachen Sie das Gewicht während der Behandlung mit FAZACLO. Tabelle 7 fasst sterben Daten zur Gewichtszunahme anhand der Expositionsdauer zusammen, die aus 11 Studien mit Clozapin und aktiven Komparatoren zusammengefasst wurden. Sterben mittlere Expositionsdauer betrug 609, 728 und 42 Tage in der Clozapin -, Olanzapin-und Chlorpromazin-Gruppe.
Tabelle 7: Mittlere Veränderung des Körpergewichts (kg) nach Expositionsdauer aus Studien bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie
Metabolische Parameter | Expositionsdauer | Clozapin (N=669) | Olanzapin (N=442) | Chlorpromazin N=155) | |||
und | Bedeuten | und | Bedeuten | und | Bedeuten | ||
Gewichtsänderung vom Ausgangswert | 2 wochen (Tag 11-17) | 0.9 | 3 | 0.7 | 2 | -0.5 | |
4 wochen (Tag 21-35) | 23 | 0.7 | 8 | 0.8 | 17 | 0.6 | |
8 wochen (Tag 49-63) | 12 | 1.9 | 13 | 1.8 | 16 | 0.9 | |
12 wochen (Tag 70-98) | 17 | 2.8 | 5 | 3.1 | 0 | 0 | |
24 wochen (Tag 154-182) | 42 | -0.6 | 12 | 5.7 | 0 | 0 | |
48 wochen (Tag 322-350) | 3 | 3.7 | 3 | 13.7 | 0 | 0 |
Tabelle 8 fasst gepoolte Daten aus 11 Studien in
UNWETTERWARNUNGEN
Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.
VORKEHRUNG
Schwere Neutropenie
Hintergrund
Clozapina Humax kann Neutropenie verursachen (eine niedrige absolute Neutrophilenzahl [ANC]), definiert als eine Reduktion unter normale Blutneutrophile vor der Behandlung. Sterben ANC tritt in der Regel als Bestandteil des kompletten Blutbildes (CBC), einschließlich differential, und tritt relevanter für drogeninduzierte Neutropenie als die weißen Blutkörperchen (Leukozyten) zählen. Der ANC kann auch nach folgender Formel berechnet werden: Der ANC tritt gleich der gesamten WBC-Anzahl multipliziert mit dem Gesamtprozentsatz der Neutrophilen, die aus dem Differential erhalten wurden (neutrophile "segs" plus Neutrophilen " - Bänder”). Andere Granulozyten (Basophile und Eosinophile) tragen nur minimal zur Neutropenie bei und ihre Messung ist nicht erforderlich. Neutropenie kann leicht, mittelschwer oder schwerwiegend sein (siehe Tabellen 2 und 3). Um das Verständnis zu verbessern und zu standardisieren, ersetzt "schwere Neutropenie" die vorherigen Begriffe schwere Leukopenie, schwere Granulozytopenie oder Agranulozytose.
Eine schwere Neutropenie ANC unter ( < ) 500 / µL, tritt bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten auf, die Clozapina Humax einnehmen, und ist mit einem erhöhten Risiko für schwere und potenziell tödliche Infektionen verbunden. Das Risiko einer Neutropenie tritt in den ersten 18 Behandlungswochen am größten und nimmt dann ab. Der Mechanismus, durch den Clozapina Humax Neutropenie verursacht, ist unbekannt und nicht dosisabhängig.
Im Folgenden werden zwei separate Managementalgorithmen bereitgestellt, der erste für Patienten in der Allgemeinbevölkerung und der zweite für Patienten mit Basisneutropenie.
Clozapina Humax Behandlung und Überwachung in der Allgemeinen Patientenpopulation (siehe Tabelle 2)
Erhalten Sie vor Beginn der Behandlung mit Clozapina Humax ein CBC, einschließlich des ANC-Wertes, um sicherzustellen, dass eine normale Neutrophilenzahl zu Ausgangszwecken (gleich oder größer als 1500/µL) vorliegt, und um spätere Vergleiche zu ermöglichen. Patienten in der Allgemeinbevölkerung mit einer ANC von gleich oder größer als ( ≥ )1500 / µL werden im normalen Bereich betrachtet werden (Tabelle 2) und sind berechtigt, die Behandlung einzuleiten. Eine wöchentliche ANC-Überwachung ist für alle Patienten während der ersten 6 Behandlungsmonate erforderlich. Wenn der ANC eines Patienten in den ersten 6 Behandlungsmonaten 1500/µL entspricht oder überschreitet, kann die Überwachungsfrequenz für die nächsten 6 Monate auf alle 2 Wochen reduziert werden. Wenn der ANC in den zweiten 6 Wochen der kontinuierlichen Therapie gleich oder größer als 1500/µL bleibt, kann die ANC-Überwachungsfrequenz danach alle 4 Wochen auf einmal reduziert werden
Tabelle 2: Clozapina Humax-Behandlungsempfehlungen basierend auf der Überwachung der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) für die allgemeine Patientenpopulation
ANC-Ebene | Clozapina Humax Behandlungsempfehlungen | ANC-Überwachung |
Normalen Bereich ( ≥ 1500/µL) | Behandlung einleiten, wenn die Behandlung unterbrochen wird: < 30 Tage, Überwachung wie zuvor ≥ 30 Tage fortsetzen, überwachen, als ob neuer Patient | Wöchentlich von 6 bis 6 Wochen Alle 2 Wochen von 6 bis 12 Monaten Monatlich nach 12 Wochen |
Abbruch aus anderen Gründen als Neutropenie | Siehe DOSIERUNG UND BESTIMMUNG, Erhaltungsbehandlung | |
Leichte Neutropenie (1000 bis 1499 / µL)* | Behandlung fortsetzen | Dreimal wöchentlich bis, ANC ≥ 1500/µL Einmal ANC ≥ 1500/µL, rückkehr zu patienten der letzten" Normalen Bereich " ANC überwachung intervall** |
Moderate Neutropenie (500 bis 999 / µL)* | Empfehlen Sie eine hämatologische Konsultation Unterbrechen Sie die Behandlung bei Verdacht auf Clozapin-induzierte Neutropenie Nehmen Sie die Behandlung wieder auf, sobald ANC > 1000 / µL | Täglich bis ANC ≥ 1000 / µL, dann Dreimal wöchentlich bis, ANC ≥ 1500 / µL Einmal ANC ≥ 1500 / µL, überprüfen ANC wöchentlich für 4 wochen, dann rückkehr zu patienten der letzten "Normalen Bereich" ANC überwachung intervall** |
Schwere Neutropenie (weniger als 500/µL)* | Empfehlen Hämatologie Beratung Unterbrechen Behandlung bei Verdacht auf Clozapin-induzierte Neutropenie Nicht rechallenge Es sei denn, Verschreiber bestimmt Vorteile überwiegen Risiken | Täglich bis ANC ≥ 1000 / µL, dann dreimal wöchentlich bis, ANC ≥ 1500 / µL Wenn der Patient erneut angehalten wird, setzen Sie die Behandlung als neuer Patienten unter Überwachung des "normalen Bereichs" fort einmal ANC ≥ 1500 / µL |
* Bestätigen Sie alle ersten Berichte über ANC unter 1500 / µL mit einer wiederholten ANC-Messung innerhalb von 24 Stunden * * Falls klinisch angemessen |
Clozapina Humax Behandlung und Überwachung bei Patienten mit gutartiger ethnischer Neutropenie (siehe Tabelle 3)
Benigne ethnische Neutropenie (BEN) ist eine Erkrankung, die in bestimmten ethnischen Gruppen beobachtet wird, deren durchschnittliche ANC-Werte niedriger sind als die" Standard " - Laborbereiche für Neutrophile. Es wird am häufigsten bei Personen afrikanischer Abstammung (ungefähre Prävalenz von 25-50%), einigen ethnischen Gruppen des Nahen Ostens und in anderen nicht-kaukasischen ethnischen Gruppen mit dunkler Haut beobachtet. BEN tritt häufiger bei Männern. Patienten mit BEN haben eine normale hämatopoetische Stammzellzahl und myeloische Reifung, sind gesund und leiden nicht einer wiederholten oder schweren Infektionen. Sie haben kein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Clozapina Humax-induzierten Neutropenie. Zusätzliche Auswertung kann erforderlich sein, um festzustellen, ob der Baseline-Neutropenie auf BEN zurückzuführen ist. Betrachten Hämatologie Beratung vor Beginn oder während Clozapina Humax Behandlung nach Bedarf
Patienten mit BEN benötigen aufgrund ihrer niedrigeren ANC-Ausgangswerte einen anderen ANC-Algorithmus für das Clozapina Humax-Management. Tabelle 3 enthält Richtlinien für das Management der Clozapina Humax-Behandlung und der ANC-Überwachung bei Patienten mit BEN.
Tabelle 3: Patienten mit gutartiger ethnischer Neutropenie (BEN), Clozapina Humax Behandlungsempfehlungen basierend auf der Überwachung der absoluten Neutrophilenzahl (ANC)
ANC-Ebene | Behandlungsempfehlungen | ANC-Überwachung |
Normaler Messbereich (etablierte ANC-Baseline > 1000 / µL ) | Erhalten Sie vor Beginn der Behandlung mindestens zwei ANC-Ausgangswerte, wenn die Behandlung < 30 Tage unterbrochen wurde, setzen Sie die Überwachung wie zuvor ≥ 30 Tage fort, überwachen Sie sie wie einen neuen Patienten | Wöchentlich von 6 bis 6 Wochen Alle 2 Wochen von 6 bis 12 Monaten Monatlich nach 12 Wochen |
Abbruch der Behandlung aus anderen Gründen als Neutropenie | Siehe DOSIERUNG UND BESTIMMUNG, Erhaltungsbehandlung | |
BEN Neutropenie (500 bis 999 / µL)* | Empfehlen Hämatologie Beratung Weiterhin Behandlung | Dreimal wöchentlich, bis ANC ≥ 1000/µL oder ≥ bekannte Baseline des Patienten Einmal ANC ≥ 1000/µL oder bei bekannter Baseline des Patienten, überprüfen Sie die ANC wöchentlich für 4 Wochen und kehren Sie dann zum letzten ANC-Überwachungsintervall im "normalen" Bereich des Patienten zurück.** |
BEN Schwere Neutropenie (weniger als 500 / µL)* | Empfehlen Hämatologie Beratung Unterbrechen Behandlung bei Verdacht auf Clozapin-induzierte Neutropenie Nicht rechallenge Es sei denn, Verschreiber bestimmt Vorteile überwiegen Risiken | Täglich bis ANC ≥ 500 / µL, dann dreimal wöchentlich bis ANC ≥ Patientenbeginn Wenn der Patient erneut angerufen wird, setzen Sie die Behandlung als neuer Patient unter" Normalbereich " - Überwachung wieder fort, sobald ANC ≥ 1000 / µL oder zu Patientenbeginn |
* Bestätigen Sie alle ersten Berichte über ANC unter 1500 / µL mit einer wiederholten ANC-Messung innerhalb von 24 Stunden * * Falls klinisch angemessen |
Allgemeine Richtlinien für die Behandlung aller Patienten mit Fieber oder Neutropenie
- Fieber: Unterbrechen Sie Clozapina Humax vorsorglich bei jedem Patienten, der Fieber entwickelt, definiert als eine Temperatur von 38,5°C [101,3°F] oder mehr, und erhalten Sie einen ANC-Spiegel. Fieber ist oft das erste Anzeichen einer neutropenischen Infektion.
- ANC weniger als 1000 / µL: Wenn bei einem Patienten mit einem ANC von weniger als 1000/µL, Fieber auftritt, geeignete Aufarbeitung und Behandlung der Infektion einleiten und zur Behandlung sterben Tabellen 2 oder 3 lesen.
- Betrachten Sie Hämatologie Beratung.
- Sehen Neuroleptisches malignes Syndrom (NMS) und Fieber unter WARNUNGEN UND Vorsorgemaßnahmen und Anweisungen für Patienten, die unter PATIENTENINFORMATION).
Rechallenge nach einem ANC von weniger als 500/µL (Schwere Neutropenie)
Bei einigen Patienten mit schwerer Clozapina Humax-bedingter Neutropenie kann das Risiko einer schweren psychiatrischen Erkrankung durch Absetzen der Clozapina Humax-Behandlung größer sein als das Risiko einer erneuten Behandlung (z. B. Patienten mit schwerer schizophrener Erkrankung, die keine anderen Behandlungsmöglichkeiten als Clozapina Humax haben). Eine hämatologische Konsultation kann nützlich sein, um zu entscheiden, einen Patienten erneut anzumelden. Im Allgemeinen sollten Patienten, die eine schwere Neutropenie mit Clozapina Humax oder einem Clozapinprodukt entwickeln, jedoch nicht erneut behandelt werden.
Wenn ein Patient erneut behandelt wird, sollte der Kliniker die in den Tabellen 2 und 3 angegebenen Schwellenwerte, die medizinischen und psychiatrischen Anamnese des Patienten, eine Diskussion mit dem Patienten und seiner Pflegeperson über die Vorteile und Risiken von Clozapina Humax Rechallenge sowie den Schweregrad und die Merkmale der neutropenischen Episode berücksichtigen.
Verwendung von Clozapina Humax mit anderen Arzneimitteln im Zusammenhang mit Neutropenie
Es ist unklar, ob die gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie Neutropenie verursachen, das Risiko oder die Schwere einer Clozapina Humax-induzierten Neutropenie erhöht. Es gibt keine starken wissenschaftlichen Gründe, die Clozapina Humax-Behandlung bei Patienten zu vermeiden, die gleichzeitig mit diesen Medikamenten behandelt werden. Wenn Clozapina Humax gleichzeitig mit einem Mittel angewendet wird, von dem bekannt ist, dass es Neutropenie verursacht (z. B. einige Chemotherapeutika), sollten Sie die Patienten genauer überwachen als die Behandlungsrichtlinien in den Tabellen 2 und 3. Konsultieren Sie den behandelnden Onkologen bei Patienten, die eine gleichzeitige Chemotherapie erhalten
Clozapin REMS-Programm
Clozapina Humax tritt aufgrund des Risikos einer schweren Neutropenie nur über ein eingeschränktes Programm unter einem REMS namens Clozapin REMS-Programm erhältlich.
Bemerkenswerte Anforderungen des Clozapine REMS-Programms umfassen:
- Angehörige der Gesundheitsberufe, die Clozapina Humax verschreiben, müssen mit dem Programm durch Einschreibung und Abschluss der Ausbildung zertifiziert werden.
- Patienten, die Clozapina Humax erhalten, müssen in das Programm aufgenommen werden und die ANC-Test-und Überwachungsanforderungen erfüllen.
- Apotheken, die Clozapina Humax abgeben, müssen durch Einschreibung und Abschluss der Ausbildung für das Programm zertifiziert sein und dürfen nur auf Patienten verzichten, die Anspruch auf Clozapina Humax haben.
Weitere Informationen gibt es unter www.clozapinerems.com oder 1-844-267-8678.
Orthostatische Hypotonie, Bradykardie Und Synkope
Hypotonie, Bradykardie, Synkopen und Herzstillstand sind bei der Clozapin-Behandlung aufgetreten. Das Risiko ist während der anfänglichen Titrationsphase am höchsten, insbesondere bei schneller Dosiseskalation. Diese Reaktionen können bei der ersten Dosis in Dosen von nur 12, 5 mg auftreten. Diese Reaktionen können tödlich sein. Das Syndrom stimmt mit der neural vermittelten Reflexbradykardie (NMRB) überein.
Die Behandlung muss mit einer maximalen Dosis von 12 beginnen.5 mg einmal täglich oder zweimal täglich. Sterben sterben tägliche Gesamtdosis kann in Schritten von 25 mg bis 50 mg pro Tag erhöht werden, wenn sie gut vertragen wird, auf eine Zieldosis von 300 mg bis 450 mg pro Tag (verabreicht in geteilten Dosen) bis zum Ende von 2 Wochen. Anschließend kann die Dosis wöchentlich oder zweimal wöchentlich in Schritten von bis zu 100 mg erhöht werden. Sterben maximale Dosis beträgt 900 mg pro Tag. Verwenden Sie eine vorsichtige Titration und einen geteilten Dosierungsplan, um das Risiko schwerer kardiovaskulärer Reaktionen zu minimieren. Erwägen Sie, die Dosis zu reduzieren, wenn Hypotonie auftritt. Beim Neustart von Patienten, die sogar eine kurze Pause von Clozapina Humax hatten (ich.e., 2 Tage oder mehr seit der letzten Dosis), die Behandlung bei 12 erneut einleiten.5 mg einmal täglich oder zweimal täglich
Verwenden Sie Clozapina Humax vorsichtig bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Myokardinfarkt oder Ischämie in der Vorgeschichte, Herzinsuffizienz oder Leitungsstörungen), zerebrovaskulären Erkrankungen und Erkrankungen, die Patienten für Hypotonie prädisponieren würden (z. B. gleichzeitige Anwendung von Antihypertensiva, Dehydratation und Hypovolämie).
Anfall
Es wurde geschätzt, dass ein Anfall in Verbindung mit der Anwendung von Clozapin bei einer kumulativen Inzidenz von etwa 5% nach einem Jahr auftritt, basierend auf dem Auftreten eines oder mehrerer Anfälle bei 61 von 1743 Patienten, die Clozapin während seiner klinischen Tests vor dem Inverkehrbringen ausgesetzt waren (d....... H. Eine Rohrate von 3, 5%). Das Anfallsrisiko ist dosisabhängig. Beginnen Sie die Behandlung mit einer niedrigen Dosis (12,5 mg), titrieren Sie langsam und verwenden Sie geteilte Dosierung.
Vorsicht ist geboten bei der Verabreichung von Clozapina Humax einem Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte oder anderen prädisponierenden Risikofaktoren für Anfälle (z. B. Kopftrauma oder andere ZNS-Pathologie, Verwendung von Medikamenten, die die Anfallsschwelle senken, oder Alkoholmissbrauch). Aufgrund des erheblichen Anfallsrisikos im Zusammenhang mit der Anwendung von Clozapina Humax sollten Patienten vor jeder Aktivität gewarnt werden, bei der ein plötzlicher Bewusstseinsverlust zu einem ernsthaften Risiko für sich selbst oder andere führen kann (z. B. Autofahren, Betrieb komplexer Maschinen, Schwimmen, Klettern).
Myokarditis Und Kardiomyopathie
Myokarditis und Kardiomyopathie sind bei der Anwendung von Clozapin aufgetreten. Diese Reaktionen können tödlich sein. Beenden Sie Clozapina Humax und erhalten Sie eine Herzuntersuchung bei Verdacht auf Myokarditis oder Kardiomyopathie. Im Allgemeinen sollten Patienten mit Clozapin-assoziierter Myokarditis oder Kardiomyopathie in der Vorgeschichte nicht erneut mit Clozapina Humax behandelt werden. Wenn jedoch der Nutzen der Clozapina Humax-Behandlung, so beurteilt wird, dass sie das potenzielle Risiko einer rezidivierenden Myokarditis oder Kardiomyopathie überwiegt, kann der Arzt in Absprache mit einem Kardiologen nach einer vollständigen Herzuntersuchung und unter enger Überwachung eine erneute Behandlung mit Clozapina Humax in Betracht ziehen
Berücksichtigen Sie die Möglichkeit einer Myokarditis oder Kardiomyopathie bei Patienten, die Clozapina Humax erhalten und Brustschmerzen, Dyspnoe, anhaltende Tachykardie in Ruhe, Herzklopfen, Fieber, grippeähnliche Symptome, Hypotonie, andere Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz oder elektrokardiographische Befunde aufweisen (niedrige Spannungen, ST-T-Anomalien, Arrhythmien, Abweichung der rechten Achse und schlechtes Fortschreiten der R-Welle). Myokarditis tritt am häufigsten innerhalb der ersten zwei Monate der Clozapinbehandlung auf. Symptome einer Kardiomyopathie, treten im Allgemeinen später auf als Clozapin-assoziierte Myokarditis und in der Regel nach 8 Wochen Behandlung. Myokarditis und Kardiomyopathie können jedoch jederzeit während der Behandlung mit Clozapina Humax auftreten. Es ist üblich, dass unspezifische grippeähnliche Symptome wie Unwohlsein, Myalgie, pleuritische Brustschmerzen und geringgradiges Fieber offensichtlicheren Anzeichen von Herzinsuffizienz vorausgehen. Typische Laborbefunde umfassen erhöhtes Troponin I oder T, erhöhte Kreatinin-Kinase-MB, periphere Eosinophilie und erhöhtes C-reaktives Protein (CRP). Das Röntgenbild der Brust kann eine Vergrößerung der Herzsilhouette nachweisen, und die Herzbildgebung (Echokardiogramm, Radionukleotidstudien oder Herzkatheterisierung) kann Hinweise auf eine linksventrikuläre Dysfunktion aufzeigen
Erhöhte Mortalität Bei Älteren Patienten Mit Demenzbedingter Psychose
Ältere Patienten mit demenzbedingter Psychose, die mit Antipsychotika behandelt werden, haben ein erhöhtes Sterberisiko. Analysen von 17 placebokontrollierten Studien (modale Dauer von 10 Wochen), hauptsächlich bei Patienten, die atypische Antipsychotika einnahmen, zeigten ein Todesrisiko bei medikamentös behandelten Patienten zwischen 1.6: 1.7-faches Todesrisiko bei mit Placebo behandelten Patienten. Im Verlauf einer typischen 10-wöchigen kontrollierten Studie betrug sterben Sterberate bei medikamentös behandelten Patienten etwa 4.5%, verglichen mit einer Rate von etwa 2.6% in der placebo-Gruppe. Obwohl sterben Todesursachen unterschiedlich waren, schienen die meisten Todesfälle entweder kardiovaskulär zu sein (e.g., Herzinsuffizienz, plötzlicher Tod) oder infektiös (e.g., lungenentzündung) in der Natur. Beobachtungsstudien legen nahe, dass ähnlich wie bei atypischen Antipsychotika die Behandlung mit herkömmlichen Antipsychotika sterben Mortalität in dieser Population erhöhen kann. Inwieweit sterben Ergebnisse einer erhöhten Mortalität in Beobachtungsstudien dem Antipsychotikum im Gegensatz zu einigen Merkmalen der Patienten zugeschrieben werden können, ist nicht klar. Clozapina Humax ist nicht zur Behandlung von Patienten mit demenzbedingter Psychose zugelassen
Eosinophilie
Eosinophilie, definiert als eine Blut-Eosinophilenzahl von mehr als 700/µL, ist bei Clozapin-Behandlung aufgetreten. In klinischen Studien entwickelten etwa 1% der Patienten Eosinophilie. Clozapin-bedingte Eosinophilie tritt normalerweise während des ersten Behandlungsmonats auf. Bei einigen Patienten wurde es mit Myokarditis, Pankreatitis, Hepatitis, Kolitis und Nephritis in Verbindung gebracht. Eine solche Organbeteiligung könnte mit einer Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischem Symptomsyndrom (KLEID), auch als arzneimittelinduziertes Überempfindlichkeitssyndrom (DIHS) bekannt, konsistent sein.
Wenn sich während der Clozapina Humax-Behandlung eine Eosinophilie entwickelt, bewerten Sie diese umgehend auf Anzeichen und Symptome systemischer Reaktionen wie Hautausschlag oder andere allergische Symptome, Myokarditis oder andere mit Eosinophilie verbundene organspezifische Erkrankungen. Wenn Clozapin-bedingte systemische Erkrankung vermutet wird, Clozapina Humax sofort absetzen.
Wenn eine Ursache für Eosinophilie in keinem Zusammenhang mit Clozapin identifiziert wird (z. B. Asthma, Allergien, Kollagengefäßerkrankungen, parasitäre Infektionen und spezifische Neoplasmen), behandeln Sie die zugrunde liegende Ursache und setzen Sie Clozapina Humax fort.
Clozapin-bedingte Eosinophilie tritt auch ohne Organbeteiligung aufgetreten und kann ohne Intervention auflösen. Es gibt Berichte über eine erfolgreiche Rechallenge nach Absetzen von Clozapin ohne Wiederauftreten von Eosinophilie. Wenn keine Organbeteiligung vorliegt, setzen Sie Clozapina Humax unter sorgfältiger Überwachung fort. Wenn die Gesamtzahl der Eosinophilen in Abwesenheit einer systemischen Erkrankung über mehrere Wochen ansteigt, sollte die Entscheidung, die Clozapina Humax-Therapie zu unterbrechen und nach dem Absinken der Eosinophilenzahl erneut zu beginnen, auf der Grundlage der gesamten klinischen Beurteilung in Absprache mit einem Internisten oder Hämatologen getroffen werden
QT-Intervall-Verlängerung
QT-Verlängerung, Torsades de Pointes und andere lebensbedrohliche ventrikuläre Arrhythmien, Herzstillstand und plötzlicher Tod sind bei Clozapin-Behandlung aufgetreten. Berücksichtigen Sie bei der Verschreibung von Clozapina Humax das Vorhandensein zusätzlicher Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung und schwerwiegende kardiovaskuläre Reaktionen. Zu den Bedingungen, die diese Risiken erhöhen, gehören folgende: QT-Verlängerung in der Vorgeschichte, langes QT-Syndrom, Familienanamnese mit langem QT-Syndrom oder plötzlichem Herztod, signifikante Herzrhythmusstörungen, kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, nicht kompensierte Herzinsuffizienz, Behandlung mit anderen Medikamenten, die eine QT-Verlängerung verursachen, Behandlung mit Medikamenten, die den Stoffwechsel von Clozapina Humax hemmen, und Elektrolytanomalien
Führen Sie vor Beginn der Behandlung mit Clozapina Humax eine sorgfältige körperliche Untersuchung, Anamnese und begleitende Medikamentenanamnese durch. Erwägen Sie, ein Basis-EKG-und Serumchemie-Panel zu erhalten. Korrekte Elektrolytanomalien. Beenden Sie Clozapina Humax, wenn das QTc-Intervall 500 MS überschreitet. Wenn bei Patienten Symptome auftreten, die mit Torsades de Pointes oder anderen Arrhythmien (z. B. Synkope, Presynkope, Schwindel oder Herzklopfen) übereinstimmen, sollten Sie eine Herzuntersuchung durchführen und Clozapina Humax absetzen.
Vorsicht bei der Bestimmung von Begleitmedikamenten, die das QT-Intervall verlängern vor oder den Stoffwechselprozess von Clozapina Humax hemmen. Medikamente, die eine QT-Verlängerung verursachen, umfassen: spezifische Antipsychotika (e.g., ziprasidon, Iloperidon, Chlorpromazin, Thioridazin, Mesoridazin, Droperidol, Pimozid), spezifische Antibiotika (e.g., erythromycin, Gatifloxacin, Moxifloxacin, Sparfloxacin), Klasse 1A-Antiarrhythmika (e.g., chinidin, Procainamid) oder Klasse III-Antiarrhythmika (e.g., Amiodaron, sotalol), und andere (e.g., pentamidin, Levomethadylacetat, Methadon, Halofantrin, Mefloquin, Dolasetronmesylat, Probucol oder Tacrolimus). Clozapina Humax wird hauptsächlich durch CYP-Isoenzyme 1A2, 2D6 und 3A4 metabolisiert. Sterben gleichzeitige Behandlung mit Inhibitoren dieser Enzyme kann die Konzentration von Clozapina Humax erhöhen
Hypokaliämie und Hypomagnesiämie erhöhen das Risiko einer QT-Verlängerung. Hypokaliämie kann durch Diuretika, Durchfall und andere Ursachen verursacht werden. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit einem Risiko für signifikante Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie. Erhalten Sie Basismessungen des Kalium-und Magnesiumspiegels im Serum und überwachen Sie regelmäßig sterben Elektrolyte. Korrigieren Sie Elektrolytanomalien vor Beginn der Behandlung mit Clozapina Humax.
Metabolische Veränderungen
Atypische Antipsychotika, einschließlich Clozapina Humax, wurden mit metabolischen Veränderungen in Verbindung gebracht, die das kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Risiko erhöhen können. Diese metabolischen Veränderungen umfassen Hyperglykämie, Dyslipidämie und Körpergewichtszunahme. Während atypische Antipsychotika einige metabolische Veränderungen hervorrufen können, hat jedes Medikament in der Klasse sein eigenes spezifisches Risikoprofil.
Hyperglykämie und Diabetes Mellitus
Hyperglykämie, in einigen Fällen extrem und verbunden mit Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma oder Tod, wurde bei Patienten berichtet, die mit atypischen Antipsychotika einschließlich Clozapina Humax behandelt wurden. Sterben Beurteilung des Zusammenhangs zwischen atypischem Antipsychotikum und Glukoseanomalien wird durch die Möglichkeit eines erhöhten Hintergrundrisikos für Diabetes mellitus bei Patienten mit Schizophrenie und die zunehmende Inzidenz von Diabetes mellitus in der Allgemeinbevölkerung erschwert. Angesichts dieser Verwirrungen ist der Zusammenhang zwischen atypischer antipsychotischer Anwendung und Hyperglykämie-bedingten Nebenwirkungen nicht vollständig verstanden. Epidemiologische Studien deuten jedoch auf ein erhöhtes Risiko für behandlungsbedingte, Hyperglykämie-bedingte Nebenwirkungen bei Patienten hin, die mit den atypischen Antipsychotika behandelt wurden. Genaue Risikoschätzungen für Hyperglykämie-bedingte Nebenwirkungen bei Patienten, die mit atypischen Antipsychotika behandelt werden, liegen nicht vor
Patienten mit einer etablierten Diagnose von Diabetes mellitus, die mit Clozapina Humax begonnen haben, sollten regelmäßig auf eine Verschlechterung der Glukosekontrolle überwacht werden. Patienten mit Risikofaktoren für diabetes mellitus (e.g., Fettleibigkeit, Familienanamnese von Diabetes), die die Behandlung mit atypischen Antipsychotika beginnen, sollten zu Beginn der Behandlung und periodisch während der Behandlung Nüchternblutzuckertests unterzogen werden. Jeder mit atypischen Antipsychotika behandelte Patienten, sollte auf Symptome einer Hyperglykämie einschließlich Polydipsie, Polyurie, Polyphagie und Schwäche überwacht werden. Patienten, die während der Behandlung mit atypischen Antipsychotika Symptome einer Hyperglykämie entwickeln, sollten sich einem nüchternen Blutzuckertest unterziehen. In einigen Fällen hat sich die Hyperglykämie aufgelöst, als das atypische Antipsychotikum abgesetzt wurde, einige Patienten mussten jedoch trotz Absetzen des verdächtigen Arzneimittels sterben antidiabetische Behandlung fortsetzen
In einer gepoolten Datenanalyse von 8 Studien einen erwachsenen Probanden mit Schizophrenie betrugen sterben mittleren Veränderungen der Nüchternglukosekonzentration in der Clozapin und Chlorpromazin-Gruppe 11 mg/dl bzw. Ein höherer Anteil der Clozapin-Gruppe zeigte im Vergleich zur Chlorpromazin-Gruppe einen kategorischen Anstieg der Nüchternglukosekonzentrationen gegenüber dem Ausgangswert (Tabelle 4). Sterben Clozapin-Dosen betrugen 100-900 mg pro Tag (mittlere modale Dosis: 512 mg pro Tag). Sterben maximale Chlorpromazin-Dosis Wirkstoff 1800 mg pro Tag (mittlere Modaldose: 1029 mg pro Tag). Sterben mittlere Expositionsdauer betrug 42 Tage für Clozapin und Chlorpromazin
Tabelle 4: Kategorische Veränderungen des Nüchternglukosespiegels in Studien einen Erwachsenen mit Schizophrenie
Labor-Parameter | Kategoriewechsel (mindestens einmal) von der Basislinie | Behandlung Arm | Und | und (%) |
Fasten Glukose | Normal ( < 100 mg/dL) zu Hoch ( ≥ 126 mg/dL) | Clozapin | 198 | 53 (27) |
Chlorpromazin | 135 | 14 (10) | ||
Borderline (100 bis 125 mg / dl) bis Hoch (≥ 126 mg/dl) | Clozapin | 57 | 24 (42) | |
Chlorpromazin | 43 | 12 (28) |
Dyslipidämie
Unerwünschte Veränderungen der Lipide sind bei Patienten aufgetreten, die mit atypischen Antipsychotika, einschließlich Clozapina Humax, behandelt wurden. Es wird eine klinische Überwachung empfohlen, einschließlich Basisuntersuchungen und periodischer Follow-up-Lipidbewertungen bei Patienten, die Clozapina Humax anwenden.
In einer gepoolten Datenanalyse von 10 Studien ein erwachsenen Probanden mit Schizophrenie war die Clozapinbehandlung mit einem Anstieg des Gesamtcholesterins im Serum verbunden. Es wurden keine Daten zu LDL-und HDL-Cholesterin gesammelt. Der mittlere Anstieg des Gesamtcholesterins betrug 13 mg / dl bei der Clozapin-Gruppe und 15 mg / dl in der Chlorpromazin-Gruppe. In einer gepoolten Datenanalyse von 2 Studien ein erwachsenen Probanden mit Schizophrenie war die Clozapinbehandlung mit einem Anstieg des Nüchternserumtriglycerids verbunden. Der Durchschnittliche Anstieg nüchtern-Triglycerid-71 mg/dL (54%), in der Clozapin-Gruppe und 39 mg/dL (35%) in der Chlorpromazin-Gruppe (Tabelle 5). Darüber hinaus war die Clozapin-Behandlung mit einem kategorischen Anstieg des Gesamtcholesterins und des Triglycerids im Serum verbunden, wie in Tabelle 6 dargestellt. Der Anteil der Patienten mit kategorischen Erhöhungen des Gesamtcholesterins oder des Fastentriglycerids nahm mit der Expositionsdauer zu. Sterben mittlere Dauer der Clozapin und Chlorpromazin-Exposition betrug 45 Tage bzw. Der Clozapin-Dosisbereich betrug 100 mg bis 900 mg täglich, die maximale Chlorpromazin-Dosis betrug 1800 mg täglich
Tabelle 5: Mittlere Veränderungen der Gesamtcholesterin - und Triglyceridkonzentration in Studien einen Erwachsenen mit Schizophrenie
Behandlung Arm | Baseline Gesamtcholesterinkonzentration (mg/dl) | Änderung gegenüber dem Ausgangswert mg / dl (%) |
Clozapin (N=334) | 184 | 13 (7) |
Chlorpromazin (N=185) | 182 | 15 (8) |
Baseline-Triglycerid-Konzentration (mg/dL) | Änderung gegenüber dem Ausgangswert mg / dl (%) | |
Clozapin (N=6) | 130 | 71 (54) |
Chlorpromazin (N=7) | 110 | 39 (35) |
Tabelle 6: Kategorische Veränderungen der Lipidkonzentrationen in Studien einen Erwachsenen mit Schizophrenie
Labor-Parameter | Kategoriewechsel (mindestens einmal) von der Basislinie | Behandlung Arm | Und | und (%) |
Gesamtcholesterin (zufällig oder Befestigen) | Erhöhung um ≥ 40 mg / dl | Clozapin | 334 | 111 (33) |
Chlorpromazin | 185 | 46 (25) | ||
Normal ( < 200 mg/dL) zu Hoch ( ≥ 240 mg/dL) | Clozapin | 222 | 18 (8) | |
Chlorpromazin | 132 | 3 (2) | ||
Borderline (200-239 mg / dl) bis Hoch (≥ 240 mg/dl) | Clozapin | 79 | 30 (38) | |
Chlorpromazin | 34 | 14 (41) | ||
Triglycerid (Befestigen) | Erhöhung um ≥ 50 mg / dl | Clozapin | 6 | 3 (50) |
Chlorpromazin | 7 | 3 (43) | ||
Normal ( < 150 mg/dL) zu Hoch ( ≥ 200 mg/dL) | Clozapin | 4 | 0 (0) | |
Chlorpromazin | 6 | 2 (33) | ||
Borderline (≥ 150 mg / dl und < 200 mg / dl) bis Hoch (≥ 200 mg/dl) | Clozapin | 1 | 1 (100) | |
Chlorpromazin | 1 | 0 (0) |
Gewichtszunahme
Bei der Anwendung von Antipsychotika, einschließlich Clozapina Humax, tritt eine Gewichtszunahme aufgetreten. Überwachen Sie das Gewicht während der Behandlung mit Clozapina Humax. Tabelle 7 fasst sterben Daten zur Gewichtszunahme anhand der Expositionsdauer zusammen, die aus 11 Studien mit Clozapin und aktiven Komparatoren zusammengefasst wurden. Sterben mittlere Expositionsdauer betrug 609, 728 und 42 Tage in der Clozapin -, Olanzapin-und Chlorpromazin-Gruppe.
Tabelle 7: Mittlere Veränderung des Körpergewichts (kg) nach Expositionsdauer aus Studien bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie
Metabolische Parameter | Expositionsdauer | Clozapin (N=669) | Olanzapin (N=442) | Chlorpromazin N=155) | |||
und | Bedeuten | und | Bedeuten | und | Bedeuten | ||
Gewichtsänderung vom Ausgangswert | 2 wochen (Tag 11-17) | 6 | 0.9 | 3 | 0.7 | 2 | -0.5 |
4 wochen (Tag 21-35) | 23 | 0.7 | 8 | 0.8 | 17 | 0.6 | |
8 wochen (Tag 49-63) | 12 | 1.9 | 13 | 1.8 | 16 | 0.9 | |
12 wochen (Tag 70-98) | 17 | 2.8 | 5 | 3.1 | 0 | 0 | |
24 wochen (Tag 154-182) | 42 | -0.6 | 12 | 5.7 | 0 | 0 | |
48 wochen (Tag 322-350) | 3 | 3.7 | 3 | 13.7 | 0 | 0 |
Tabelle 8 fasst gepoolte Daten aus 11 Studien in
Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten der Kennzeichnung näher erläutert:
- Schwere Neutropenie.
- Orthostatische Hypotonie, Bradykardie und Synkopen.
- Anfall.
- Myokarditis und Kardiomyopathie.
- Erhöhte Mortalität bei älteren Patienten mit demenzbedingter Psychose.
- Eosinophilie.
- QT-Intervall-Verlängerung.
- Metabolische Veränderungen (Hyperglykämie und Diabetes Mellitus, Dyslipidämie und Gewichtszunahme).
- Neuroleptisches malignes Syndrom.
- Fieber.
- Lungenembolie.
- Anticholinerge Toxizität.
- Störung der kognitiven und motorischen Leistung.
- Tardive Dyskinesia.
- Patienten mit Phenylketonurie.
- Zerebrovaskuläre Nebenwirkungen.
- Wiederauftreten von Psychosen und cholinergen Rebound nach abruptem Absetzen.
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Raten wider.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen ( ≥ 5%) in klinischen Clozapin-Studien waren: ZNS-Reaktionen, einschließlich Sedierung, Schwindel/Schwindel, Kopfschmerzen und Zittern, kardiovaskuläre Reaktionen, einschließlich Tachykardie, Hypotonie und Synkope, Reaktionen des autonomen Nervensystems, einschließlich Hypersalivation, Schwitzen, trockener Mund und Sehstörungen, gastrointestinale Reaktionen, einschließlich Verstopfung und Übelkeit, und Fieber. Tabelle 9 fasst die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen ( ≥ 5%) bei mit Clozapin behandelten Patienten (im Vergleich zu mit Chlorpromazin behandelten Patienten) in der zentralen, 6-wöchigen kontrollierten Studie bei behandlungsresistenter Schizophrenie zusammen
Tabelle 9: Häufige Nebenwirkungen (≥ 5%) in der 6-wöchigen, randomisierten, chlorpromazinkontrollierten Studie bei behandlungsresistenter Schizophrenie
Nebenwirkung | Clozapin (N=126) (%) | Chlorpromazin (N=142) (%) |
Sedierung | 21 | 13 |
Tachykardien | 17 | 11 |
Verstopfung | 16 | 12 |
Schwindel | 14 | 16 |
Hypotonie | 13 | 38 |
Fieber (Hyperthermie) | 13 | 4 |
Hypersalivation | 13 | 1 |
Hypertonie | 12 | 5 |
Kopfschmerz | 10 | 10 |
Übelkeit/Erbrechen | 10 | 12 |
Mundtrockenheit | 5 | 20 |
Tabelle 10 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei Clozapin-behandelten Patienten mit einer Häufigkeit von 2% oder mehr in allen Clozapin-Studien berichtet wurden (mit Ausnahme der 2-jährigen InterSePT™ - Studie). Diese Raten werden nicht für die Dauer der Exposition angepasst.
Tabelle 10: Nebenwirkungen (≥ 2%), die bei mit Clozapin behandelten Patienten (N=842) in allen Clozapin-Studien berichtet wurden (ohne die 2-jährige InterSePT™ - Studie)
Körpersysteme Nebenwirkung | Clozapin N=842 Prozentsatz der Patienten |
Zentralnervensystem | |
Schläfrigkeit/Sedierung | 39 |
Schwindel/Schwindel | 19 |
Kopfschmerz | 7 |
Zittern | 6 |
Synkopen | 6 |
Gestörter Schlaf/Albträume | 4 |
Unruhe | 4 |
Hypokinesie/Akinesie | 4 |
Agitation | 4 |
Anfälle (Krämpfe) | 3† |
Schienenbefestigungssysteme] | 3 |
Akathisia | 3 |
Verwirrung | 3 |
Müdigkeit | 2 |
Schlaflosigkeit | 2 |
Kreislauf | |
Tachykardien | 25† |
Hypotonie | 9 |
Hypertonie | 4 |
Magen | |
Verstopfung | 14 |
Übelkeit | 5 |
Bauchschmerzen/Sodbrennen | 4 |
Übelkeit/Erbrechen | 3 |
Erbrechen | 3 |
Durchfall | 2 |
Urogenitalsysteme | |
Harn-Anomalien | 2 |
Autonomes Nervensystem | |
Speichelfluss | 31 |
Schwitzen | 6 |
Mundtrockenheit | 6 |
Sehstörung | 5 |
Haut | |
Ausschlag | 2 |
Hemisch / lymphatisch | |
Leukopenie / Ungeziefer WBC / Neutropenie | 3 |
Vielfach | |
Fieber | 5 |
Gewichtszunahme | 4 |
† Rate basierend auf der Bevölkerung, auch also ungefähr von 1700 Exponierten während der vorklinischen Bewertung von Clozapin. |
Tabelle 11 fasst die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen ( ≥ 10% der Clozapin-oder Olanzapin-Gruppe) in der InterSePT™ - Studie zusammen. Dies war eine adäquate und gut kontrollierte zweijährige Studie, in der die Wirksamkeit von Clozapin im Vergleich zu Olanzapin bei der Verringerung des Selbstmordrisikos bei Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung untersucht wurde. Die Raten werden nicht für die Dauer der Exposition angepasst.
Tabelle 11: Inzidenz von Nebenwirkungen bei Patienten, die in der InterSePT™ - Studie mit Clozapin oder Olanzapin behandelt wurden (≥ 10% in der Clozapin-oder Olanzapin-Gruppe)
Nebenwirkung | Clozapin N=479% Meldung | Olanzapin N=477% Meldung |
Speichel-Hypersekretion | 48% | 6% |
Somnolenz | 46% | 25% |
Gewicht erhöht | 31% | 56% |
Schwindel (ohne Schwindel) | 27% | 12% |
Verstopfung | 25% | 10% |
Schlaflosigkeit | 20% | 33% |
Übelkeit | 17% | 10% |
Erbrechen | 17% | 9% |
Dyspepsie | 14% | 8% |
Dystonie
Klasseneffekt: Symptome einer Dystonie, verlängerte abnormale Kontraktionen von Muskelgruppen, können bei anfälligen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Zu den dystonischen Symptomen gehören: Krampf der Nackenmuskulatur, manchmal fortschreitender Rachenbeschwerden, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Zungenvorsprung. Während diese Symptome bei niedrigen Dosen auftreten können, treten sie häufiger und mit größerer Schwere bei hoher Potenz und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von Clozapin nach der Genehmigung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Zentralnervensystem
Delirium, EEG abnormal, Myoklonus, Parästhesien, mögliche Kataplexie, Status epilepticus, zwanghafte Symptome und cholinerge Rebound-Nebenwirkungen nach Absetzen.
Kreislaufsystem
Vorhofflimmern oder Kammerflimmern, ventrikuläre Tachykardie, QT-Intervallverlängerung, Torsades de Pointes, Myokardinfarkt, Herzstillstand und periorbitales Ödem.
Endokrine System
Pseudopheochromozytom.
Magen-Darm-System
Akute Pankreatitis, Dysphagie, Speicheldrüsenschwellung.
Hepatobiliären System
Cholestase, Hepatitis, Gelbsucht, Hepatotoxizität, Lebersteatose, Lebernekrose, Leberfibrose, Leberzirrhose, Leberverletzung (hepatisch, cholestatisch und gemischt) und Leberversagen.
Störungen des Immunsystems
Angioödem, leukozytoklastische Vaskulitis.
Urogenitalsystem
Akute interstitielle nephritis, nächtliche enuresis, Priapismus, und Nierenversagen.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Überempfindlichkeitsreaktionen: Lichtempfindlichkeit, Vaskulitis, Erythema multiforme, Hautpigmentierungsstörung und Stevens-Johnson-Syndrom.
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes
Myasthenisches Syndrom, Rhabdomyolyse und systemischer Lupus erythematodes.
Atemwege
Aspiration, Pleuraerguss, Lungenentzündung, Infektion der unteren Atemwege.
Hemisches und lymphatisches System
Leichte, mittelschwere oder schwere Leukopenie, Agranulozytose, Granulozytopenie, verminderte WBC, tiefe Venenthrombose, erhöhter Hämoglobin/Hämatokrit, erhöhte Erythrozytensedimentationsrate (ESR), Sepsis, Thrombozytose und Thrombozytopenie.
Sehstörungen
Engwinkelglaukom.
Diverses
Kreatinphosphokinase-Erhöhung, Hyperurikämie, Hyponatriämie und Gewichtsverlust.
Überdosierung Erfahrung
Die am häufigsten berichteten Anzeichen und Symptome einer Clozapin-Überdosierung sind: Sedierung, Delir, Koma, Tachykardie, Hypotonie, Atemdepression oder-versagen und Hypersalivation. Es gibt Berichte über Aspirationspneumonie, Herzrhythmusstörungen und Krampfanfälle. Bei Clozapin wurden tödliche Überdosierungen berichtet, im Allgemeinen in Dosen über 2500 mg. Es gab auch Berichte über Patienten, die sich von Überdosierungen über 4 g erholten.
Management Von Überdosierung
Für die aktuellsten Informationen zum Management der FAZACLO-Überdosierung wenden Sie sich an ein zertifiziertes regionales Giftkontrollzentrum (1-800-222-1222). Telefonnummern von zertifizierten regionalen Giftkontrollzentren sind in der Physicians' Desk Reference®, einer eingetragenen Marke von PDR-Netzwerk, aufgeführt. Etablieren und pflegen Sie einen Atemweg, sorgen Sie für ausreichende Sauerstoffversorgung und Belüftung. Überwachen Sie den Herzstatus und die Vitalfunktionen. Verwenden Sie allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen. Es gibt keine speziellen Gegenmittel für FAZACLO.
Berücksichtigen Sie bei der Behandlung von Überdosierungen sterben Möglichkeit einer Beteiligung mehrerer Medikamente.
Überdosierung Erfahrung
Die am häufigsten berichteten Anzeichen und Symptome einer Clozapin-Überdosierung sind: Sedierung, Delir, Koma, Tachykardie, Hypotonie, Atemdepression oder-versagen und Hypersalivation. Es gibt Berichte über Aspirationspneumonie, Herzrhythmusstörungen und Krampfanfälle. Bei Clozapin wurden tödliche Überdosierungen berichtet, im Allgemeinen in Dosen über 2500 mg. Es gab auch Berichte über Patienten, die sich von Überdosierungen über 4 g erholten.
Management Von Überdosierung
Für die aktuellsten Informationen zum Management der Clozapina Humax-Überdosierung wenden Sie sich an ein zertifiziertes regionales Giftkontrollzentrum (1-800-222-1222). Telefonnummern von zertifizierten regionalen Giftkontrollzentren sind in der Physicians' Desk Reference®, einer eingetragenen Marke von PDR-Netzwerk, aufgeführt. Etablieren und pflegen Sie einen Atemweg, sorgen Sie für ausreichende Sauerstoffversorgung und Belüftung. Überwachen Sie den Herzstatus und die Vitalfunktionen. Verwenden Sie allgemeine symptomatische und unterstützende Maßnahmen. Es gibt keine speziellen Gegenmittel für Clozapina Humax.
Berücksichtigen Sie bei der Behandlung von Überdosierungen sterben Möglichkeit einer Beteiligung mehrerer Medikamente.
Clozapin zeigte Affinität zu den folgenden Rezeptoren: Histamin-H1 - (Ki 1,1 nM), adrenerge a1A (Ki 1.6 nM), serotonin 5-HT6 (Ki 4 nM), serotonin-5-HT2A (Ki 5.4 nM), muskarin (M1) (Ki 6.2 nM), serotonin 5-HT7 (Ki 6.3 nM), serotonin-5-HT2C (Ki 9.4 nM), Dopamin-D4 (Ki-24 nM), adrenerge a2A (Ki 90 nM), serotonin-5-HT3 - (Ki 95 nM) serotonin 5HT1A (Ki 120 nM), Dopamin-D2 (Ki-160 nM), Dopamin D1 (Ki 270 nM), Dopamin-D5 (Ki 454 nM), und Dopamin-D3 (Ki 555 nM).
Clozapin verursacht wenig oder keine Prolaktin-Erhöhung.
Klinische Elektroenzephalogramm-Studien (EEG) zeigten, dass Clozapin die Delta-und Theta-Aktivität erhöht und dominante Alphafrequenzen verlangsamt. Verbesserte Synchronisation erfolgt. Scharfe Wellenaktivität und Spike-und Wellenkomplexe können sich ebenfalls entwickeln. Patienten haben eine Intensivierung ihrer Aktivität während der Clozapin-Therapie berichtet. Es wurde festgestellt, dass der REM-Schlaf auf 85% der gesamten Schlafzeit erhöht ist. Bei diesen Patienten trat der Beginn des REM-Schlafes fast unmittelbar nach dem Einschlafen auf.
Absorption
Beim Menschen sind Clozapintabletten (25 mg und 100 mg) im Vergleich zu einer Clozapinlösung gleichermaßen bioverfügbar. FAZACLO® (Clozapin) oral zerfallende Tabletten sind bioäquivalent zu Clozaril® (Clozapin) Tabletten, einer eingetragenen Marke der Novartis Pharmaceuticals Corporation. Nach einer Dosierung von 100 mg b. ich. d. betrug sterben durchschnittliche Steady-State-Spitzenplasmakonzentration 413 ng/ml (Bereich: 132-854 ng / ml), die im Durchschnitt 2,3 Stunden (Bereich: 1-6 Stunden) nach der Dosierung auftrat. Sterben durchschnittliche Mindestkonzentration im Steady-State betrug 168 ng/ml (Bereich: 45-574 ng / ml), nach 100 mg b. ich. d. Dosierung
Eine vergleichende Bioäquivalenz / Bioverfügbarkeitsstudie wurde ein 32 Patienten (mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung) durchgeführt, in der FAZACLO 200 mg Tabletten mit 2 × FAZACLO 100 mg Tabletten (dem zugelassenen Referenzprodukt) unter nüchternen Bedingungen verglichen wurden. Sterben Studie untersuchte auch die Wirkung von Nahrung und Kauen auf die Pharmakokinetik der 200-mg-Tablette. Unter nüchternen Bedingungen entsprachen sterben mittleren AUCss und Cmin, ss von Clozapin für die 200-mg-Tabletten denen der 2 x 100 mg Tabletten. Sterben der mittleren Cmax, ss von Clozapin für FAZACLO 200 mg Tabletten betrug 85% für 2 x 100 mg FAZACLO Tabletten. Diese Abnahme der Cmax, ss für FAZACLO 200 mg Tabletten ist klinisch nicht signifikant
Für FAZACLO 200 mg Tabletten erhöhte Nahrung signifikant sterben Cmin, ss von Clozapin um 21%. Dieser Anstieg tritt jedoch klinisch nicht signifikant. Sterben mittleren AUCss und Cmax, ss von Clozapin unter Fed-Bedingungen waren äquivalent zu denen unter Befestigen Bedingungen. Nahrung verzögerte sterben Clozapin-Absorption um 1,5 Stunden, der von einem mittleren Tmax von 2,5 Stunden unter nüchternen Bedingungen auf 4 Stunden unter Fed-Bedingungen.
Sterben der mittleren Cmax, ss von Clozapin unter gekauten Bedingungen für FAZACLO 200 mg Tabletten betrug etwa 86% , die für 2 x 100 mg FAZACLO Tabletten unter nicht gekauten Bedingungen, während sterben AUCss und Cmin,ss-Werte waren ähnlich zwischen den gekauten und nicht gekauten Bedingungen.
In einer Lebensmittel-Wirkung-Studie wurde gesunden Probanden unter Fastenbedingungen und nach einer fettreichen Mahlzeit eine Einzeldosis FAZACLO (Clozapin) oral zerfallende Tabletten von 12, 5 mg verabreicht. Wenn FAZACLO nach einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde, waren sterben Cmax von Clozapin und seinem aktiven Metaboliten Desmethylclozapin im Vergleich zur Verabreichung unter Fastenbedingungen um etwa 20% gesunken, während sterben AUC-Werte unverändert waren. Diese Abnahme der Cmax tritt klinisch nicht signifikant. Daher können FAZACLO (Clozapin) oral zerfallende Tabletten ohne Rücksicht auf Mahlzeiten eingenommen werden.
Verteilung
Clozapin ist zu etwa 97% an Serumproteine gebunden. Sterben Wechselwirkung zwischen Clozapin und anderen hoch proteingebundenen Arzneimitteln wurde nicht vollständig bewertet, kann jedoch wichtig sein.
Stoffwechsel und Ausscheidung
Clozapin wird vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert, und nur Spuren von unverändertem Medikament werden im Urin und Kot nachgewiesen. Clozapin ist ein Substrat für viele Cytochrom-P450-Isozyme, insbesondere CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4. Auch also ungefähr 50% der verabreichten Dosis werden im Urin und 30% im Kot ausgeschieden. Sterben demethylierten, hydroxylierten und N-Oxid-Derivat sind Bestandteile sowohl im Urin als auch im Kot. Pharmakologische Tests haben gezeigt, dass der Desmethylmetabolit (Norclozapin) nur eine begrenzte Aktivität aufweist, während sterben hydroxylierten und N-Oxid-Derivat inaktiv waren. Sterben mittlere Eliminationshalbwertszeit von Clozapin nach einer Einzeldosis von 75 mg betrug 8 Stunden (Bereich: 4-12 Stunden), verglichen mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 12 Stunden (Bereich: 4-66 Stunden) nach Erreichen des Steady-State mit 100 mg zweimal täglich Dosierung
Ein Vergleich der Einzeldosis und Mehrfachdosis-Verabreichung von Clozapin zeigte, dass die Eliminationshalbwertszeit nach Mehrfachdosierung im Vergleich zu der nach Einzeldosis-Verabreichung signifikant anstieg, wurde auf die Möglichkeit einer konzentrationsabhängigen Pharmakokinetik hindeutet. Im stationären Zustand wurden jedoch auch also ungefähr dosisproportionale Änderungen in Bezug auf die AUC (Fläche unter der Kurve), Peak und minimale Clozapinplasmakonzentrationen nach Verabreichung von 37,5, 75 und 150 mg zweimal täglich beobachtet.
Absorption
Beim Menschen sind Clozapintabletten (25 mg und 100 mg) im Vergleich zu einer Clozapinlösung gleichermaßen bioverfügbar. Clozapina Humax® (Clozapin) oral zerfallende Tabletten sind bioäquivalent zu Clozaril® (Clozapin) Tabletten, einer eingetragenen Marke der Novartis Pharmaceuticals Corporation. Nach einer Dosierung von 100 mg b. ich. d. betrug sterben durchschnittliche Steady-State-Spitzenplasmakonzentration 413 ng/ml (Bereich: 132-854 ng / ml), die im Durchschnitt 2,3 Stunden (Bereich: 1-6 Stunden) nach der Dosierung auftrat. Sterben durchschnittliche Mindestkonzentration im Steady-State betrug 168 ng/ml (Bereich: 45-574 ng / ml), nach 100 mg b. ich. d. Dosierung
Eine vergleichende Bioäquivalenz / Bioverfügbarkeitsstudie wurde ein 32 Patienten (mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung) durchgeführt, in der Clozapina Humax 200 mg Tabletten mit 2 × Clozapina Humax 100 mg Tabletten (dem zugelassenen Referenzprodukt) unter nüchternen Bedingungen verglichen wurden. Sterben Studie untersuchte auch die Wirkung von Nahrung und Kauen auf die Pharmakokinetik der 200-mg-Tablette. Unter nüchternen Bedingungen entsprachen sterben mittleren AUCss und Cmin, ss von Clozapin für die 200-mg-Tabletten denen der 2 x 100 mg Tabletten. Sterben der mittleren Cmax,ss von Clozapin für Clozapina Humax 200 mg Tabletten wurde 85% der für 2 x 100 mg Clozapina Humax Tabletten. Diese Abnahme von Cmax, ss für Clozapina Humax 200 mg Tabletten ist klinisch nicht signifikant
Für Clozapina Humax 200 mg Tabletten erhöhte Nahrung signifikant sterben Cmin, ss von Clozapin um 21%. Dieser Anstieg tritt jedoch klinisch nicht signifikant. Sterben mittleren AUCss und Cmax, ss von Clozapin unter Fed-Bedingungen waren äquivalent zu denen unter Befestigen Bedingungen. Nahrung verzögerte sterben Clozapin-Absorption um 1,5 Stunden, der von einem mittleren Tmax von 2,5 Stunden unter nüchternen Bedingungen auf 4 Stunden unter Fed-Bedingungen.
Sterben der mittleren Cmax, ss von Clozapin unter gekauten Bedingungen für Clozapina Humax 200 mg Tabletten Krieg etwa 86% , dass für 2 x 100 mg Clozapina Humax Tabletten unter nicht gekauten Bedingungen, während sterben AUCss und Cmin, ss-Werte waren ähnlich zwischen den gekauten und nicht gekauten Bedingungen.
In einer Lebensmittel-Wirkung-Studie wurde gesunden Freiwilligen unter Fastenbedingungen und nach einer fettreichen Mahlzeit eine Einzeldosis Clozapina Humax (Clozapin) oral zerfallende Tabletten von 12, 5 mg verabreicht. Wenn Clozapina Humax nach einer fettreichen Mahlzeit verabreicht wurde, verringerten sich die Cmax von Clozapin und seinem aktiven Metaboliten Desmethylclozapin im Vergleich zur Verabreichung unter Fastenbedingungen um etwa 20%, während sterben AUC-Werte unverändert blieben. Diese Abnahme der Cmax tritt klinisch nicht signifikant. Daher können Clozapina Humax (Clozapin) oral zerfallende Tabletten ohne Rücksicht auf Mahlzeiten eingenommen werden
Verteilung
Clozapin ist zu etwa 97% an Serumproteine gebunden. Sterben Wechselwirkung zwischen Clozapin und anderen hoch proteingebundenen Arzneimitteln wurde nicht vollständig bewertet, kann jedoch wichtig sein.
Stoffwechsel und Ausscheidung
Clozapin wird vor der Ausscheidung fast vollständig metabolisiert, und nur Spuren von unverändertem Medikament werden im Urin und Kot nachgewiesen. Clozapin ist ein Substrat für viele Cytochrom-P450-Isozyme, insbesondere CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4. Auch also ungefähr 50% der verabreichten Dosis werden im Urin und 30% im Kot ausgeschieden. Sterben demethylierten, hydroxylierten und N-Oxid-Derivat sind Bestandteile sowohl im Urin als auch im Kot. Pharmakologische Tests haben gezeigt, dass der Desmethylmetabolit (Norclozapin) nur eine begrenzte Aktivität aufweist, während sterben hydroxylierten und N-Oxid-Derivat inaktiv waren. Sterben mittlere Eliminationshalbwertszeit von Clozapin nach einer Einzeldosis von 75 mg betrug 8 Stunden (Bereich: 4-12 Stunden), verglichen mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 12 Stunden (Bereich: 4-66 Stunden) nach Erreichen des Steady-State mit 100 mg zweimal täglich Dosierung
Ein Vergleich der Einzeldosis und Mehrfachdosis-Verabreichung von Clozapin zeigte, dass die Eliminationshalbwertszeit nach Mehrfachdosierung im Vergleich zu der nach Einzeldosis-Verabreichung signifikant anstieg, wurde auf die Möglichkeit einer konzentrationsabhängigen Pharmakokinetik hindeutet. Im stationären Zustand wurden jedoch auch also ungefähr dosisproportionale Änderungen in Bezug auf die AUC (Fläche unter der Kurve), Peak und minimale Clozapinplasmakonzentrationen nach Verabreichung von 37,5, 75 und 150 mg zweimal täglich beobachtet.
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