Roxair

Unterstützende Therapie bei der Behandlung von COPD schweren Verlauf (postbronhodilatation Volumen der erzwungenen Ausatmung in der ersten Sekunde (OFV1) sollte weniger als 50% der berechneten gebührenwert) bei Erwachsenen Patienten mit häufigen Exazerbationen in der Geschichte.

Nach innen.

Das Medikament Roxair wird einmal täglich in Tabletten von 0,5 mg verabreicht. Tabletten müssen mit Wasser gewaschen und täglich zur gleichen Zeit unabhängig von der Mahlzeit eingenommen werden.

Eine Behandlung für mehrere Wochen kann erforderlich sein, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen. Es gibt Daten aus klinischen Studien über die Dauer Der Einnahme von roxair bis zu einem Jahr.

Dosisanpassung je nach Alter des Patienten (älter als 65 Jahre) ist nicht erforderlich.

Klinische Daten über die Verwendung von roxair bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Klasse A nach child-Pugh-Klassifizierung sind nicht ausreichend, um eine Dosisanpassung zu empfehlen, daher sollte das Medikament bei der Behandlung solcher Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit Nierenerkrankungen Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

überempfindlichkeit gegen roflumilast oder eine andere Komponente des Medikaments;

mittelschwere oder schwere Form der Leberinsuffizienz (Klasse B und C nach child-Pugh-Klassifikation);

Alter unter 18 Jahren (Wirksamkeit und Sicherheit nicht installiert);

Schwangerschaft und Stillzeit;

aufgrund fehlender Erfahrung: schwere Immundefekte (HIV-Infektion, multiple Sklerose, systemischer Lupus erythematodes, Progressive multifokale leukoenzephalopathie usw.), schwere akute Infektionskrankheiten (wie Tuberkulose oder akute Hepatitis), Krebs (außer Basalzellkarzinom, langsam wachsende Art von Hautkrebs), chronische Herzinsuffizienz der Funktionsklasse 3 und 4 (NYHA);

aufgrund des Mangels an ausreichenden Erfahrungen mit: Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten (wie Methotrexat, Azathioprin, infliximab, Etanercept, sowie bei Personen, die eine dauerhafte Erhaltungstherapie mit oralen Kortikosteroiden erhalten);

seltene Erbkrankheiten wie galaktoseintoleranz, Laktasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption;

Depression, die mit dem Aufkommen von suizidalem denken und Verhalten verbunden ist.

mit Vorsicht: psychische Störungen in der Geschichte; Behandlung mit einem Cytochrom CYP1A2 Fluvoxamin-Isoenzym-Inhibitor oder zwei CYP3A4/1A2-Inhibitoren von Enoxacin und Cimetidin. Leichte Form der Leberinsuffizienz (Klasse A nach child-Pugh-Klassifikation).

Die häufigsten Beschwerden — Durchfall (5,9%), Gewichtsverlust (3,4%), übelkeit (2,9%), Bauchschmerzen (1,9%) und Kopfschmerzen (1,7%). Die meisten dieser Nebenwirkungen sind mild oder Moderat. Solche Nebenwirkungen treten hauptsächlich während der ersten behandlungswochen auf und verschwinden in den meisten Fällen, wenn die Behandlung fortgesetzt wird.

Nebenwirkungen werden nach der Häufigkeit des Auftretens klassifiziert: am häufigsten (≥1/10); Häufig (≥1/100,< 1/10); selten (≥ 1/1000,< 1/100); selten (≥ 1/10000, <1/1000); sehr selten (<1/10000).

seitens des Immunsystems: selten — überempfindlichkeit; selten — Angioödem.

aus dem endokrinen System: selten — Gynäkomastie.

von der Seite des Stoffwechsels und der Ernährung: Häufig — vermindertes Körpergewicht, verminderter Appetit.

Psychische Störungen: Häufig — Schlaflosigkeit; selten — Angst; selten — Nervosität, Depression. In klinischen Studien wurden Berichte über seltene Fälle von suizidalem denken und Verhalten (einschließlich abgeschlossener Selbstmord) erhalten. Patienten sollten angewiesen werden, Ihren Arzt über alle Manifestationen des suizidalen Denkens zu informieren.

aus dem Nervensystem: Häufig — Kopfschmerzen; selten — zittern, Vertigo, Schwindel; selten — dysgevzia.

von der CCC: selten — Tachykardie.

Atemwege, brustorgane und mediastinum: selten — Infektionen der Atemwege (außer Lungenentzündung).

aus dem Verdauungstrakt: Häufig — Durchfall, übelkeit, Bauchschmerzen; selten — Gastritis, Erbrechen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Dyspepsie; selten — hämatochesie, Verstopfung.

aus der Leber und Gallenwege: selten — erhöhte GGT-Aktivität, erhöhte AST-Aktivität.

Haut - und subkutane Gewebe: selten — Ausschlag; selten — Urtikaria.

Muskel-Skelett-und Bindegewebe: selten — Krämpfe der Muskulatur und Muskelschwäche, Myalgie, Rückenschmerzen; selten — erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut.

Allgemeine Komplikationen und Reaktionen an der Injektionsstelle: selten — Unwohlsein, Müdigkeit, Müdigkeit.

während der ersten Phase der klinischen Studien nach der Einnahme einer einzigen oralen Dosis — 2,5 mg und eine Einzeldosis — 5 mg (10-mal mehr von der empfohlenen Dosis) die folgenden Symptome wurden häufiger beobachtet: Kopfschmerzen, Verdauungsstörungen, Tachykardie, Schwindel, verschwommenes Bewusstsein, Schwitzen und arterielle Hypotonie.

im Falle einer überdosierung wird eine geeignete symptomatische Therapie empfohlen. Roflumilast bindet weitgehend an Plasmaproteine, Hämodialyse ist keine wirksame Methode zur Ausscheidung. Es gibt keine Daten, ob roflumilast für die Peritonealdialyse geeignet ist.

Roflumilast ist ein PDE4-Inhibitor, ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Mittel, das darauf abzielt, entzündliche Prozesse im Zusammenhang mit COPD zu beseitigen. Der Wirkmechanismus ist die Hemmung von PDE4 — das hauptenzym, das Camp metabolisiert,  in Zellen enthalten, die an entzündlichen Prozessen beteiligt sind und für die Pathogenese von COPD wichtig sind. Die Wirkung von roflumilast ist hauptsächlich auf PDE4A, 4V und 4D gerichtet, mit einem ähnlichen Potenzial im nanomolarbereich. Affinität zur ART PDE4S in 5– 10 mal unten. Dieser Wirkmechanismus und die Selektivität gelten auch für N-OXID, das der wichtigste aktive Metabolit von roflumilast ist.

Hemmung von PDE4 führt zu einer Erhöhung der intrazellulären Camp und Verringerung der Dysfunktion der weißen Blutkörperchen, glatten Muskelzellen der Atemwege und lungengefäße, Endothelzellen und Epithelzellen der Atemwege, sowie Fibroblasten im Experiment. Die Stimulation von menschlichen Neutrophilen, Monozyten, Makrophagen oder Lymphozyten (in vitro) zeigte, dass рофлумиласт und N-OXID рофлумиласта hemmen die Freisetzung von Entzündungsmediatoren, wie LT B4, aktive Form von Sauerstoff, Tumor-Nekrose-Faktor α, Interferon-γ und гранзим  In.

Bei Patienten mit COPD senkt roflumilast die rate der Neutrophilen im Sputum und reduziert auch den Zufluss von Neutrophilen und eosinophilen in die Atemwege von gesunden Freiwilligen, mit Endotoxin behandelt.

Roflumilast wird im menschlichen Körper aktiv metabolisiert, um den wichtigsten pharmakologisch aktiven Metaboliten zu bilden — N-roflumilastoxid. Da roflumilast und N-OXID roflumilast an der Hemmung der Aktivität der Phosphodiesterase beteiligt 4 (PDE4) in vivo, Pharmakokinetik beschrieben basierend auf der Bewertung der gesamten inhibitorischen Wirkung auf PDE4.

Absaugung. Die vollständige Bioverfügbarkeit von roflumilast nach oraler Verabreichung von 0,5 mg beträgt etwa 80%. C _max im Plasma wird normalerweise durch 1 h nach der Verabreichung (im Bereich von 0,5 bis 2 h) auf nüchternen Magen erreicht. C _max N-OXID wird nach 8 Stunden (4 bis 13 Stunden) erreicht. Essen hat keinen Einfluss auf die gesamte hemmende Aktivität von PDE4, aber verzögert TC_max roflumylasta für 1 h und reduziert C_max um etwa 40%. Die Nahrungsaufnahme hat jedoch keinen Einfluss auf C_max und T_max N-roflumilastoxid.

Verteilung. die Bindung an die Plasmaproteine roflumilasta und N-OXID roflumilasta ist etwa 99% bzw. 97% . V _d Einzeldosis — 0,5 mg roflumilast, ist über 2,9 L / kg. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften kann roflumilast leicht über Organe und Gewebe verteilt werden, einschließlich Fettgewebe. Die frühe Phase der Verteilung mit einem charakteristischen eindringen in das Gewebe wird von einer Phase der Ausscheidung aus dem Fettgewebe begleitet, die wahrscheinlich durch den intensiven Zerfall der ursprünglichen Substanz Mit der Bildung von N-OXID roflumilasta verursacht wird. Daten aus präklinischen Studien von radioaktiv markiertem roflumilast zeigen eine geringe Penetration durch die Geb. Es gibt keine Hinweise auf eine spezifische Kumulation oder Verzögerung von roflumilast oder seinen Metaboliten in Organen und Fettgewebe.

Biotransformation. Roflumilast wird aktiv metabolisiert, wobei die Reaktionen in zwei Phasen stattfinden: Stufe I (Cytochrom P450) und Stufe II (Konjugation). N-OXID-Metabolit ist der hauptmetabolit, der im menschlichen Blutplasma gefunden wird. Die AUC für N-OXID ist im Durchschnitt etwa 10 mal größer als die auc für roflumilast. Daher wird Der N-OXID-Metabolit als eine wichtigere Substanz angesehen, um eine Allgemeine inhibitorische Aktivität gegen PDE4 in vivo bereitzustellen.

Studien in-vitro und klinische Studien der Interaktion können behaupten, dass der Stoffwechsel von roflumilast mit der Bildung Von N-OXID-Metaboliten durch Cytochrom CYP1A2 und 3A4 durchgeführt wird. Basierend auf den Ergebnissen zusätzlicher Studien durchgeführt in vitro auf menschlichen Leberzellen Mikrosomen, therapeutische Konzentrationen von roflumilast und N-OXID roflumilast im Plasma nicht CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 oder 4A9/11 hemmen. Daher ist die Wahrscheinlichkeit einer signifikanten Wechselwirkung mit Substanzen, die von diesen Cytochrom P450-isoenzymen metabolisiert werden, extrem gering. Darüber hinaus zeigte die Forschung in vitro keine Induktion von Cytochrom CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 oder 3A4 / 5 und nur eine schwache Induktion von CYP2B6 unter dem Einfluss von roflumilast.

Ableitung. Plasma-Clearance nach kurzzeitiger Infusion auf/in рофлумиласта beträgt etwa 9,6 L/H. Nach oraler Gabe von T_1/2 рофлумиласта und N-OXID рофлумиласта im Plasma beträgt etwa 17– 30 h, beziehungsweise. C_ss von roflumilast und seinem Metaboliten — N-OXID wird nach etwa 4 Tagen für roflumilast und 6 Tage für roflumilast-N-OXID nach einer Dosis pro Tag erreicht. Nach der intravenösen oder oralen Einnahme von roflumilast mit einer radioaktiven Markierung wurden etwa 20% der Radioaktivität im Kot und 70% im Urin in Form von inaktiven Metaboliten gefunden.

Linearität / Nichtlinearität. die Pharmakokinetik von roflumilast und seinem Metaboliten von N-OXID ist proportional zur Dosierung im Bereich von 0,25 mg bis 1 mg.

Spezielle Patientengruppen. bei älteren Patienten, Frauen und Personen der nicht-europäischen Rasse erhöhte sich die gesamtinhibitorische Aktivität von PDE4. Die gesamte hemmende Aktivität von PDE4 wurde bei Rauchern leicht reduziert. Keine dieser änderungen kann als klinisch signifikant angesehen werden. Es wird daher nicht empfohlen, dosisanpassungen für diese Patientengruppen durchzuführen.

Nierenversagen. Die gesamte hemmende Aktivität von PDE4 sank um 9% bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CL Kreatinin ist 10– 30 ml / min). Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Leberversagen. die Pharmakokinetik von roflumilast, einmal täglich eingenommen, wurde an 16 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Klasse A und B nach child-Pugh-Klassifikation) untersucht. Die hemmende Aktivität von PDE4 erhöhte sich um etwa 20% bei Patienten der Klasse A nach der child-Pugh-Klassifikation und um etwa 90% bei Patienten der Klasse B nach der child-Pugh-Klassifikation.

• Entzündungshemmend — Phosphodiesterase 4 (PDE4) Inhibitor [Andere Atemwege]

Die Hauptstufe im Stoffwechsel von roflumilast Ist die N-Oxidation von roflumilast in N-Oxidation von roflumilast mit Cytochrom CYP3A4 und CYP1A2. Sowohl roflumilast als auch roflumilast-N-OXID besitzen eine interne inhibitorische Aktivität von PDE4. Daher ist nach der Einnahme von roflumilast die gesamte hemmende Aktivität von PDE4 die Gesamtwirkung von roflumilast und N-OXID von roflumilast. Klinische Studien der Interaktion mit Cytochrom CYP3A4 Hemmer erythromycin und Ketoconazol zeigten eine Zunahme der gesamten inhibitorischen Aktivität von PDE4 um 9%. Studien der Interaktion mit Cytochrom CYP1A2 Fluvoxamin-Inhibitor, und CYP3A4 und CYP31A2 Enoxacin und Cimetidin-Inhibitoren, zeigten eine Zunahme der gesamten inhibitorischen Aktivität von PDE4  bei 59%, 25% und 47% bzw.. Die kombinierte Verwendung Von roxair mit diesen Wirkstoffen kann zu einer erhöhten Wirkung und der Entwicklung von Intoleranz führen. In diesem Fall ist es notwendig, die Frage der Behandlung mit Roxair zu überdenken.

Empfang Induktor Cytochrom P450 Rifampicin führte zu einer Abnahme der gesamten hemmenden Aktivität von PDE4 um etwa 60%. Daher kann die Verwendung von leistungsstarken Induktoren Cytochrom P450 (zum Beispiel Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin) zu einer Abnahme der therapeutischen Wirkung von roflumilast führen. Die gleichzeitige Aufnahme mit Theophyllin führte zu einem Anstieg der gesamten inhibitorischen Aktivität von PDE4 um 8%. Bei der Untersuchung der Wechselwirkung mit oralen Kontrazeptiva, die Gestoden und Ethinylestradiol, die hemmt die Aktivität FDÈ4 stieg um 17%.

Es gab keine Wechselwirkung mit inhalativen (Salbutamol, formoterol, budesonid) und oral (montelukast, digoxin, Warfarin, Sildenafil und Midazolam) Drogen.

Gleichzeitige Einnahme mit Antazida (Kombination von Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid) hat die Saugleistung oder die pharmakokinetischen Eigenschaften von roflumilast oder N-OXID roflumilast nicht verändert.