Даксас

Roflumilast

D-förmige Tabletten, filmbeschichtet gelb, mit Gravur " D " auf der einen Seite, auf dem gebrochenen Kern weiß oder fast weiß.

Unterstützende Therapie bei der Behandlung von COPD schweren Verlauf (postbronhodilatation Volumen der erzwungenen Ausatmung in der ersten Sekunde (OFV1) sollte weniger als 50% der berechneten Gebührenwert) bei erwachsenen Patienten mit häufigen Exazerbationen in der Geschichte.

Hinein.

Das Medikament Daxas wird einmal täglich in Tabletten von 0,5 mg verabreicht. Tabletten müssen mit Wasser gewaschen und täglich zur gleichen Zeit unabhängig von der Mahlzeit eingenommen werden.

Eine Behandlung für mehrere Wochen kann erforderlich sein, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen. Es gibt Daten aus klinischen Studien über die Dauer der Einnahme des Medikaments Daxas bis zu einem Jahr.

Dosisanpassung je nach Alter des Patienten (älter als 65 Jahre) ist nicht erforderlich.

Klinische Daten über die Verwendung von Daxas bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion Klasse A nach Child-Pugh-Klassifizierung sind nicht ausreichend, um eine Dosisanpassung zu empfehlen, daher sollte das Medikament bei der Behandlung solcher Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit Nierenerkrankungen Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Überempfindlichkeit gegen Roflumilast oder eine andere Komponente des Medikaments,

mittelschwere oder schwere Form der Leberinsuffizienz (Klasse B und C nach Child-Pugh-Klassifikation),

alter unter 18 Jahren (Wirksamkeit und Sicherheit nicht festgelegt),

schwangerschaft und Stillzeit,

aufgrund des Mangels an ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung: schwere Immundefizienz-Erkrankungen (HIV-Infektion, multiple Sklerose, systemischer Lupus erythematodes, Progressive multifokale leukenzephalopathie und andere), schwere akute Infektionskrankheiten wie Tuberkulose oder akute Hepatitis), Krebs (mit Ausnahme Basalzell-Karzinom, langsam wachsende Art von Hautkrebs), chronische Herzinsuffizienz funktionelle Klasse 3 und 4 (NYHA),

aufgrund des Mangels an ausreichenden Erfahrungen mit: Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten (wie Methotrexat, Azathioprin, Infliximab, Etanercept, sowie bei Personen, die eine dauerhafte Erhaltungstherapie mit oralen Kortikosteroiden erhalten),

seltene Erbkrankheiten wie Galactose-Intoleranz, Laktasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption,

depression, die mit dem Aufkommen von suizidalem Denken und Verhalten verbunden ist.

Mit Vorsicht: psychische Störungen in der Geschichte, Behandlung mit einem Cytochrom CYP1A2 Fluvoxamin-Isoenzym-Inhibitor oder zwei CYP3A4/1A2-Inhibitoren von Enoxacin und Cimetidin. Leichte Form der Leberinsuffizienz (Klasse A nach Child-Pugh-Klassifikation).

Schwangerschaft. Daten über die Verwendung von Roflumilast bei schwangeren Frauen sind begrenzt.

Laut präklinischen Studien dringt Roflumilast durch die Plazentaschranke ein.

Tierstudien haben eine reproduktive Toxizität des Medikaments gezeigt. Das Medikament Daxas wird nicht für schwangere Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen, die keine Kontrazeptiva verwenden.

Laktation. Die verfügbaren pharmakokinetischen Daten an Tieren zeigten die Freisetzung von Roflumilast oder seinen Metaboliten in die Milch. Das Risiko, ein Kind zu bekommen, kann nicht ausgeschlossen werden. Das Medikament Daxas wird nicht während der Stillzeit empfohlen.

Fruchtbarkeit

Bei der Untersuchung der menschlichen Spermatogenese hatte Roflumilast in einer Dosierung von 0,5 mg keinen Einfluss auf die Parameter von Spermien oder Sexualhormonen während der 3-monatigen Behandlung und während der nächsten 3 Monate nach Beendigung der Behandlung.

Die häufigsten Beschwerden sind Durchfall (5,9%), vermindertes Körpergewicht (3,4%), Übelkeit (2,9%), Bauchschmerzen (1,9%) und Kopfschmerzen (1,7%). Die meisten dieser Nebenwirkungen sind mild oder moderat. Solche Nebenwirkungen treten hauptsächlich während der ersten Behandlungswochen auf und verschwinden in den meisten Fällen, wenn die Behandlung fortgesetzt wird.

Nebenwirkungen werden je nach Häufigkeit aufgelistet: häufige (≥1/10), Häufig (≥1/100, <1/10), selten (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10000, <1/1000), sehr selten (<1/10000).

Seitens des Immunsystems: selten-Überempfindlichkeit, selten-Angioödem.

Seitens des endokrinen Systems: selten-Gynäkomastie.

Von der Seite des Stoffwechsels und der Ernährung: häufig-Abnahme des Körpergewichts, verminderter Appetit.

Geistesstörung: häufig-Schlaflosigkeit, selten-Angst, selten-Nervosität, Depression. In klinischen Studien wurden Berichte über seltene Fälle von suizidalem denken und Verhalten (einschließlich abgeschlossene Selbstmord). Patienten sollten angewiesen werden, ihren Arzt über alle Manifestationen des suizidalen Denkens zu informieren.

Vom Nervensystem: häufig-Kopfschmerzen, selten-Tremor, Vertigo, Schwindel, selten — Dysgevsie.

Von der CCC: selten-Tachykardie.

Seitens der Atemwege, Brustorgane und Mediastinum: selten-Infektionen der Atemwege (außer Lungenentzündung).

Aus dem Verdauungstrakt: häufig-Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen, selten — Gastritis, Erbrechen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Dyspepsie, selten — Hämatochesie, Verstopfung.

Von der Leber und Gallenwege: selten-erhöhte GGT-Aktivität, erhöhte AST-Aktivität.

Von der Haut und subkutanen Geweben: selten-Ausschlag, selten-Urtikaria.

Muskel-Skelett - und Bindegewebe: selten-Krämpfe der Muskulatur und Muskelschwäche, Myalgie, Rückenschmerzen, selten — erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut.

Allgemeine Komplikationen und Reaktionen an der Injektionsstelle: selten-Unwohlsein, Müdigkeit, Müdigkeit.

Während der ersten Phase der klinischen Studien nach der Einnahme einer einzigen oralen Dosis — 2,5 mg und einer Einzeldosis — 5 mg (10 mal mehr von der empfohlenen Dosis) wurden die folgenden Symptome häufiger beobachtet: Kopfschmerzen, Störungen des Verdauungstraktes, Tachykardie, Schwindel, verschwommenes Bewusstsein, Schwitzen und arterielle Hypotonie.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, eine geeignete symptomatische Therapie durchzuführen. Roflumilast bindet weitgehend an Plasmaproteine, Hämodialyse ist keine wirksame Methode zur Ausscheidung. Es gibt keine Daten, ob Roflumilast für die Peritonealdialyse geeignet ist.

Roflumilast ist ein PDE4-Inhibitor, ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Mittel, das darauf abzielt, entzündliche Prozesse im Zusammenhang mit COPD zu beseitigen. Der Wirkmechanismus besteht in der Hemmung von PDE4 — dem Hauptenzym, das cAMP metabolisiert, das in Zellen enthalten ist, die an entzündlichen Prozessen beteiligt sind und für die Pathogenese von COPD wichtig sind. Die Wirkung von Roflumilast ist hauptsächlich auf PDE4A, 4V und 4D gerichtet, mit einem ähnlichen Potenzial im Nanomolarbereich. Affinität zur Art PDE4S ist 5-10 mal unten. Dieser Wirkmechanismus und die Selektivität gelten auch für N-Oxid, das der wichtigste aktive Metabolit von Roflumilast ist

Hemmung von PDE4 führt zu einer Erhöhung der intrazellulären cAMP und Verringerung der Dysfunktion der weißen Blutkörperchen, glatten Muskelzellen der Atemwege und Lungengefäße, Endothelzellen und Epithelzellen der Atemwege, sowie Fibroblasten im Experiment. Stimulation von menschlichen Neutrophilen, Monozyten, Makrophagen oder Lymphozyten (in vitro) Roflumilast und N-Oxid Roflumilast hemmen die Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie LT B4, aktive Formen von Sauerstoff, Tumornekrosefaktor α, Interferon-γ und Granzim B.

Bei Patienten mit COPD senkt Roflumilast die Rate der Neutrophilen im Sputum und reduziert auch den Zufluss von Neutrophilen und Eosinophilen in die Atemwege von gesunden Freiwilligen, mit Endotoxin behandelt.

Roflumilast wird aktiv im menschlichen Körper metabolisiert, um den wichtigsten pharmakologisch aktiven Metaboliten — N-Oxid Roflumilast zu bilden. Da Roflumilast und Roflumilast-N-Oxid an der Hemmung der Phosphodiesterase 4 (PDE4) beteiligt sind) in vivo, Pharmakokinetik wird basierend auf der Bewertung der gesamten hemmenden Wirkung auf PDE4 beschrieben.

Absorption. Die vollständige Bioverfügbarkeit von Roflumilast nach oraler Verabreichung von 0,5 mg beträgt etwa 80%. C_max im Plasma wird es normalerweise durch 1 h nach der Verabreichung (im Bereich von 0,5 bis 2 h) auf nüchternen Magen erreicht. C_max N-Oxid wird nach 8 Stunden (von 4 bis 13 Stunden) erreicht. Essen hat keinen Einfluss auf die gesamte inhibitorische Aktivität von PDE4, aber verzögert TC_max roflumilast für 1 h und reduziert C_max etwa 40%. Essen hat jedoch keinen Einfluss auf C_max und T_max N-Roflumilast-Oxid.

Verteilung. Die Bindung an Plasmaproteine von Roflumilast und N-Oxid von Roflumilast beträgt etwa 99% bzw. 97%. V_d eine Einzeldosis von 0,5 mg Roflumilast beträgt etwa 2,9 l / kg.Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften wird Roflumilast leicht auf Organe und Gewebe verteilt, einschließlich Fettgewebe. Die frühe Phase der Verteilung mit einem charakteristischen Eindringen in das Gewebe wird von einer Phase der Ausscheidung aus dem Fettgewebe begleitet, die wahrscheinlich durch den intensiven Zerfall der ursprünglichen Substanz mit der Bildung von N-Oxid Roflumilast verursacht wird. Daten aus präklinischen Studien mit radioaktivem Roflumilast zeigen eine geringe Penetration durch die BBB. Es gibt keine Hinweise auf eine spezifische Kumulation oder Verzögerung von Roflumilast oder seinen Metaboliten in Organen und Fettgewebe.

Biotransformation. Roflumilast wird aktiv metabolisiert, wobei die Reaktionen in zwei Phasen stattfinden: Stadium I (Cytochrom P450) und Stadium II (Konjugation). N-Oxid-Metabolit ist der Hauptmetabolit, der im menschlichen Blutplasma gefunden wird. Die AUC für N-Oxid ist im Durchschnitt etwa 10 mal größer als die AUC für Roflumilast. Daher wird der N-Oxid-Metabolit als eine wichtigere Substanz angesehen, um eine allgemeine inhibitorische Aktivität gegen PDE4 sicherzustellen in vivo.

Forschung in vitro und klinische Studien der Wechselwirkung erlauben zu behaupten, dass der Stoffwechsel von Roflumilast mit der Bildung eines N-Oxid-Metaboliten durch Cytochrom CYP1A2 und 3A4 durchgeführt wird. Basierend auf den Ergebnissen zusätzlicher Studien durchgeführt in vitro auf Mikrosomen von menschlichen Leberzellen, therapeutische Konzentrationen von Roflumilast und N-Oxid Roflumilast im Plasma CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 oder 4A9/11 nicht hemmen. Daher ist die Wahrscheinlichkeit einer signifikanten Wechselwirkung mit Substanzen, die von diesen Cytochrom P450-Isoenzymen metabolisiert werden, extrem gering. Auch die Forschung in vitro zeigte keine Induktion von Cytochrom CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 oder 3A4/5 und nur eine schwache Induktion von CYP2B6 unter der Wirkung von Roflumilast.

Aufzucht. Die Plasma-Clearance nach einer kurzen intravenösen Infusion von Roflumilast beträgt etwa 9,6 l / h. Nach oraler Verabreichung T_1/2 Roflumilasta und N-Oxid Roflumilast im Plasma ist etwa 17-30 h, beziehungsweise. C_ss Roflumilast und sein Metabolit-N-Oxid wird nach etwa 4 Tagen für Roflumilast und 6 Tage für Roflumilast-N-Oxid nach einer Dosis pro Tag erreicht. Nach der intravenösen oder oralen Einnahme von Roflumilast mit einer radioaktiven Markierung wurden etwa 20% der Radioaktivität im Kot und 70% im Urin in Form von inaktiven Metaboliten gefunden.

Linearität / Nichtlinearität. Die Pharmakokinetik von Roflumilast und seinem Metaboliten N-Oxid ist proportional zur Dosierung im Bereich von 0,25 mg bis 1 mg.

Spezielle Patientengruppen. Bei älteren Patienten, Frauen und Personen der nicht-europäischen Rasse erhöhte sich die gesamtinhibitorische Aktivität von PDE4. Die gesamte hemmende Aktivität von PDE4 wurde bei Rauchern leicht reduziert. Keine dieser Änderungen kann als klinisch signifikant angesehen werden. Es wird daher nicht empfohlen, Dosisanpassungen für diese Patientengruppen durchzuführen.

Niereninsuffizienz. Die gesamte hemmende Aktivität von PDE4 sank um 9% bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Cl Kreatinin ist 10-30 ml/min). Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Leberinsuffizienz. Die Pharmakokinetik von Roflumilast, einmal täglich eingenommen, wurde an 16 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Klasse A und B nach Child-Pugh-Klassifikation) untersucht. Die hemmende Aktivität von PDE4 erhöhte sich um etwa 20% bei Patienten der Klasse A nach der Child-Pugh-Klassifikation und um etwa 90% bei Patienten der Klasse B nach der Child-Pugh-Klassifikation.

• Entzündungshemmendes Mittel-Phosphodiesterase 4 (PDE4) Inhibitor [Andere Atemwege]

Die Hauptstufe im Stoffwechsel von Roflumilast ist die N-Oxidation von Roflumilast in N-Oxidation von Roflumilast mit Cytochrom CYP3A4 und CYP1A2. Sowohl Roflumilast als auch Roflumilast-N-Oxid besitzen eine interne inhibitorische Aktivität von PDE4. Daher ist nach der Einnahme von Roflumilast die gesamte hemmende Aktivität von PDE4 die Gesamtwirkung von Roflumilast und N-Oxid von Roflumilast. Klinische Studien der Interaktion mit Cytochrom CYP3A4 Hemmer Erythromycin und Ketoconazol zeigten eine Zunahme der gesamten inhibitorischen Aktivität von PDE4 um 9%. Studien der Interaktion mit Cytochrom CYP1A2 Fluvoxamin-Inhibitor und CYP3A4 und CYP31A2 Enoxacin und Cimetidin, zeigten eine Zunahme der gesamten hemmenden Aktivität von PDE4 auf 59%, 25% und 47% dementsprechend. Die kombinierte Verwendung des Medikaments Daxas mit diesen Wirkstoffen kann zu einer erhöhten Wirkung und der Entwicklung von Intoleranz führen. In diesem Fall ist es notwendig, die Frage der Behandlung mit Daxas zu überdenken

Empfang Induktor Cytochrom P450 Rifampicin führte zu einer Abnahme der gesamten hemmenden Aktivität von PDE4 um etwa 60%. Daher kann die Verwendung von leistungsstarken Induktoren Cytochrom P450 (zum Beispiel Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin) zu einer Abnahme der therapeutischen Wirkung von Roflumilast führen. Die gleichzeitige Aufnahme mit Theophyllin führte zu einem Anstieg der gesamten inhibitorischen Aktivität von PDE4 um 8%. Bei der Untersuchung der Interaktion mit oralen Kontrazeptiva, die Gestoden und Ethinylestradiol enthalten, erhöhte sich die gesamtinhibitorische Aktivität von PDE4 um 17%.

Es gab keine Wechselwirkung mit inhalativen (Salbutamol, Formoterol, Budesonid) und oral (Montelukast, Digoxin, Warfarin, Sildenafil und Midazolam) Drogen.

Gleichzeitige Einnahme mit Antazida (Kombination von Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid) hat die Saugleistung oder die pharmakokinetischen Eigenschaften von Roflumilast oder N-Oxid Roflumilast nicht verändert.

Bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 °C.

Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Nicht nach Ablauf des auf der Verpackung angegebenen Verfallsdatums verwenden.

Filmbeschichtete Tabletten, 0,5 mg: in Blister aus PVC/PVDH / Aluminiumfolie 10 Stück, in einer Packung Karton 1, 3 oder 9 Blister.

Auf Rezept.

Das Medikament Daxas ist für die Unterstützung der Behandlung von COPD-Patienten mit schweren Strömungen mit häufigen Exazerbationen bestimmt. Aufgrund der Tatsache, dass in der allgemeinen COPD-Bevölkerung signifikant von Patienten im Alter von über 40 Jahren dominiert wird, ist die Ernennung des Medikaments für Patienten unter 40 Jahren eine spirometrische Bestätigung der Diagnose von COPD erforderlich. Gemäß den Indikationen für die Verwendung des Medikaments ist es notwendig, dass der Wert des Postbronhodilatations OFV1 weniger als 50% des berechneten angemessenen Indikators beträgt.

Das Medikament Daxas ist nicht für die Behandlung eines akuten Anfalls von Atemnot (akuter Bronchospasmus) bestimmt. Um einen akuten Anfall zu lindern, ist es wichtig, ein vom Arzt verschriebenes Medikament zu haben, das immer zur Hand ist, um den Anfall zu bewältigen. Das Medikament Daxas wird in dieser Situation nicht helfen.

Reduzierung des Körpergewichts. Während der Studien, durchgeführt im Laufe des Jahres, häufiger gab es eine Abnahme des Körpergewichts bei Patienten, Einnahme des Medikaments Daxas, im Vergleich zu Patienten, Einnahme von Placebo. Nach Absetzen des Medikaments Daxas haben die meisten Patienten ihr Körpergewicht innerhalb von 3 Monaten wiederhergestellt.

Bei Patienten mit unzureichendem Körpergewicht sollte das Gewicht bei jedem Arztbesuch überwacht werden. Patienten sollten geraten werden, ihr Körpergewicht regelmäßig zu überwachen. Im Falle einer unerklärlichen oder klinisch signifikanten Abnahme des Körpergewichts ist es notwendig, die Einnahme des Medikaments Daxas zu stoppen und die Dynamik zu verfolgen.

Besondere klinische Bedingungen. Aufgrund des Mangels an ausreichenden Erfahrungen sollten Sie nicht mit der Behandlung von Daxas bei Personen beginnen, die eine dauerhafte Erhaltungstherapie mit oralen Kortikosteroiden erhalten, mit Ausnahme von kurzfristigen Kursen von systemischen Kortikosteroiden.

Die Erfahrung mit dem Medikament Daxas bei Patienten mit latenten Infektionen wie Tuberkulose, Virushepatitis, viralem Herpes zoster und Gürtelrose ist begrenzt.

Geistesstörung. Die Verwendung des Medikaments Daxas ist mit einem erhöhten Risiko für psychische Störungen wie Schlaflosigkeit, Angst, Nervosität und Depression verbunden. In klinischen Studien wurden seltene Fälle von suizidalem Denken und Verhalten festgestellt. Wenn die Patienten also frühere Symptome aus der Psyche melden oder solche Symptome derzeit bei ihnen auftreten, oder wenn Sie eine begleitende Therapie mit anderen Medikamenten planen, die mit der Wahrscheinlichkeit von psychischen Störungen verbunden sind, sollten Sie die Risiken und Vorteile, die mit dem Beginn oder der Fortsetzung der Behandlung mit Daxas verbunden sind, sorgfältig bewerten. Patienten sollten angewiesen werden, den Arzt, der die Behandlung verschrieben hat, über Veränderungen im Verhalten, der Stimmung oder das Auftreten von Selbstmordgedanken jeglicher Art zu informieren

Unverträglichkeit. Obwohl negative Reaktionen wie Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen und Kopfschmerzen hauptsächlich in den ersten Behandlungswochen auftreten und in den meisten Fällen mit der Fortsetzung der Behandlung fortgesetzt werden, sollte die Frage der Behandlung mit Daxas überdacht werden, wenn diese Symptome beibehalten werden.

Intoleranz kann bei bestimmten Populationen auftreten, insbesondere schwarze Nichtraucher Frauen oder Patienten, Behandlung mit CYP1A2 Fluvoxamin-Hemmer oder zwei CYP3A4/1A2 Enoxacin-und Cimetidin-Inhibitoren.

Theophyllin. Es gibt keine klinischen Daten über die gleichzeitige Behandlung mit Theophyllin als Erhaltungstherapie. Daher wird eine gleichzeitige Behandlung mit Theophyllin nicht empfohlen.

Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge und Mechanismen zu fahren. Aufgrund der Möglichkeit von Nebenwirkungen sollte Vorsicht beim Fahren von Fahrzeugen und andere potenziell gefährliche Aktivitäten, die hohe Konzentration und Geschwindigkeit psychomotorische Reaktionen erfordern.

R03DX07 Roflumilast