Libertek

Die Unterstützungstherapie zur Behandlung von COPD mit starker Belastung (das beschleunigte Ausatmen nach dem Bronchieren in der ersten Sekunde (OFV1) sollte weniger als 50% des berechneten geeigneten Indikators betragen) bei erwachsenen Patienten mit häufigen Exazerbationen in der Vorgeschichte.

Innerhalb.

Libertek wird einmal täglich in Tabletten mit 0,5 mg verschrieben. Die Pillen müssen mit Wasser abgespült und unabhängig vom Essen täglich eingenommen werden.

Um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, kann eine Behandlung innerhalb weniger Wochen erforderlich sein. Es gibt klinische Studien zur Dauer des Libertek-Medikaments bis zu einem Jahr.

Eine Korrektur der Dosis in Abhängigkeit vom Alter des Patienten (über 65 Jahre) ist nicht erforderlich.

Klinische Daten zur Anwendung von Libertek bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion der Klasse A gemäß der Child Pu-Klassifikation reichen nicht aus, um eine Dosiskorrektur zu empfehlen. Daher sollte das Medikament bei der Behandlung solcher Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten benötigen keine Dosiskorrektur.

Überempfindlichkeit gegen das Corflumilast oder eine andere Komponente des Arzneimittels;

mittelschwere oder schwere Form des Leberversagens (Klasse B und C gemäß Child-Pew-Klassifikation);

Alter bis 18 Jahre (Effizienz und Sicherheit nicht nachgewiesen);

Schwangerschaft und Stillzeit;

aufgrund des Mangels an ausreichender Anwendungserfahrung: schwere Immundefizienzkrankheiten (HIV-Infektion, Multiple Sklerose, systemischer roter Lupus, fortschreitende multifokale Leukoenzephalopathie und andere), schwerwiegende akute Infektionskrankheiten (wie Tuberkulose oder akute Hepatitis), Krebs (mit Ausnahme des Basalzellkarzinoms) , langsam wachsende Art von Hautkrebs), chronische Klasse

aufgrund des Mangels an ausreichender Erfahrung: Behandlung mit immunsuppressiven Arzneimitteln (wie Methotrexat, Azatioprin, Inflicsimab, Ethanorcept sowie bei Personen, die eine dauerhafte orale SCS-Supporttherapie erhalten);

seltene Erbkrankheiten wie Galaktoseintoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption;

Depression im Zusammenhang mit der Entstehung von Selbstmorddenken und -verhalten.

Mit Vorsicht : psychische Störungen in der Geschichte; Behandlung mit Cytochrom-Hemmungsinhibitor CYP1A2-Fluvoxamin oder zwei CYP3A4 / 1A2-Enoxacin- und Cimethidin-Inhibitoren. Leichte Form des Leberversagens (Klasse A gemäß Child Pugh-Klassifikation).

Die häufigsten Beschwerden sind Durchfall (5,9%), Gewichtsverlust (3,4%), Übelkeit (2,9%), Bauchschmerzen (1,9%) und Kopfschmerzen (1,7%). Die meisten dieser Nebenwirkungen sind leicht oder mittelschwer. Solche Nebenwirkungen treten hauptsächlich in den ersten Behandlungswochen auf und verschwinden in den meisten Fällen, wenn die Behandlung fortgesetzt wird.

Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit des Auftretens klassifiziert: die häufigste (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, <1/10); selten (≥ 1/1000, <1/100); selten (≥ 1/10000, <1/1000); sehr selten (<01/10.

Von der Seite des Immunsystems : selten - Überempfindlichkeit; seltenes - angioneurotisches Ödem.

Aus dem endokrinen System : selten - Gynäkomastie.

Von der Seite des Stoffwechsels und der Ernährung : häufig - eine Abnahme des Körpergewichts, eine Abnahme des Appetits.

Geistesstörungen : häufig - Schlaflosigkeit; selten - Angst; selten - Nervosität, Depression. Bei der Durchführung klinischer Studien gingen Berichte über seltene Fälle von Selbstmorddenken und -verhalten ein (einschließlich.h. abgeschlossener Selbstmord). Die Patienten sollten über die Notwendigkeit informiert werden, ihren Arzt über alle Manifestationen des Selbstmorddenkens zu informieren.

Von der Seite des Nervensystems : häufig - Kopfschmerzen; selten - Zittern, Schwindel, Schwindel; selten - Dysgevsie.

Von der Seite des MSS : selten - Tachykardie.

Aus den Atemwegen, den Brustorganen und dem Mediastinum : seltene Infektionen der Atemwege (außer Lungenentzündung).

Von der Seite des LCD : häufig - Durchfall, Übelkeit, Bauchschmerzen; selten - Gastritis, Erbrechen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Dyspepsie; selten - Hämatochese, Verstopfung.

Aus Leber und Gallenwege : selten - erhöhte Aktivität von GGT, erhöhte Aktivität von AST .

Von der Haut und dem Unterhautgewebe : selten - Hautausschlag; selten - Urtikaria.

Von der Seite des Muskel-Skelett- und Bindegewebes : selten - Muskelkrämpfe und Muskelschwäche, Myalgie, Rückenschmerzen; selten - ein Anstieg der Kreatinophosphokinase im Blut.

Komplikationen allgemeiner Natur und Reaktion am Ort der Einführung : selten - Unwohlsein, Asthenie, Müdigkeit.

In der ersten Phase klinischer Studien nach Einnahme einer oralen Einzeldosis von 2,5 mg und einer Einzeldosis von 5 mg (10-mal mehr als die empfohlene Dosis) wurden die folgenden Symptome häufiger beobachtet: Kopfschmerzen, gestörte Gastikardie, Schwindel, verschwommenes Bewusstsein , Schwitzen und arterielle Hypotonie.

Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, eine geeignete symptomatische Therapie durchzuführen. T.to. Roflumilast ist weitgehend mit Plasmaproteinen assoziiert; Hämodialyse ist keine wirksame Methode zur Entfernung. Es gibt keine Hinweise darauf, ob das Roflumilast einer Peritonealdialyse zugänglich ist.

Roflumilast ist ein FDE4-Inhibitor, ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Mittel zur Beseitigung entzündlicher Prozesse im Zusammenhang mit COPD. Der Wirkmechanismus besteht darin, FDE4 zu hemmen, das Hauptenzym, das CAMF metabolisiert, das in Zellen enthalten ist, die an Entzündungsprozessen beteiligt sind, und das für die XOBL-Pathogenese wichtig ist. Die Wirkung des Roflumilastes zielt hauptsächlich auf FDE4A, 4B und 4D ab, mit ähnlichem Potenzial im namolaren Bereich. Die Affinität zum Typ FDE4S ist 5–10-mal niedriger. Dieser Wirkungs- und Selektivitätsmechanismus gilt auch für N-Oxid, den aktiven Hauptmetaboliten von Roflumilast.

Die Hemmung von FDE4 führt zu einer Erhöhung des Indikators für intrazelluläre cAMF und einer Abnahme der Dysfunktion von Leukozyten, glatten Muskelzellen der Atemwege und Lungengefäßen, Endothelzellen und Epithelzellen der Atemwege sowie Fibroblasten in der Experiment. Stimulation menschlicher Neutrophile, Monozyten, Makrophagen oder Lymphozyten (in vitro) zeigte, dass Corflumilast und N-Oxid-Corflumilast die Freisetzung von Entzündungsmediatoren wie LT B4, aktiven Formen von Sauerstoff, Tumornekrosefaktor α, Interferon-γ und Grunzim B hemmen

Bei Patienten mit COPD senkt Roflumilast die Rate der Neutrophilen im Sputum und reduziert auch den Zustrom von Neutrophilen und Eosinophilen in die Atemwege gesunder Freiwilliger, die Endotoxin erhalten haben.

Roflumilast wird im menschlichen Körper mit der Bildung des pharmakologisch aktiven Hauptmetaboliten N-Oxid von Roflumilast aktiv metabolisiert. Da sowohl der Corflumilast als auch das N-Oxid des Roflumilastes an der Hemmung der Phosphodiesteraseaktivität 4 (FDE4) beteiligt sind in vivo, Die Pharmakokinetik wird anhand einer Bewertung der gesamten Hemmwirkung auf FDE4 beschrieben.

Saugen. Die vollständige Bioverfügbarkeit von Corflumilast nach oraler Verabreichung von 0,5 mg beträgt ungefähr 80%. C_max im Plasma wird normalerweise nach 1 Stunde nach dem Empfang (von 0,5 bis 2 Stunden) auf nüchternen Magen erreicht. C_max N-Oxid wird nach 8 Stunden (von 4 bis 13 Stunden) erreicht. Das Essen beeinflusst nicht die gesamte Hemmaktivität von FDE4, verzögert jedoch TC_max Roflumilast nach 1 h und reduziert C_max etwa 40%. Das Essen hat jedoch keinen Einfluss auf C_max und T_max N-Oxid-Roflumilast.

Verteilung. Die Bindung des Plasmas des Roflumilastes und des N-Oxids des Roflumilastes beträgt ungefähr 99% bzw. 97%. V_d Einzeldosis - 0,5 mg Roflumilast, beträgt ca. 2,9 l / kg. Aufgrund physikalisch-chemischer Eigenschaften ist das Corflumilast leicht auf Organe und Gewebe, einschließlich Fettgewebe, verteilt. Die frühe Verteilungsphase mit einem charakteristischen Eindringen in das Gewebe geht mit der Ausscheidungsphase aus Fettgewebe einher, die höchstwahrscheinlich auf den intensiven Zerfall der Ausgangssubstanz mit der Bildung von N-Oxid von Roflumilast zurückzuführen ist. Präklinische Studien von Corflumilast mit radioaktivem Etikett zeigen eine geringe Penetration durch das HEB. Es gibt keine Hinweise auf eine spezifische Kumulierung oder Verzögerung des Corflumilastes oder seiner Metaboliten in Organen und Fettgewebe.

Biotroinformation. Roflumilast wird aktiv metabolisiert und die Reaktionen finden in zwei Phasen statt: Stadium I (Cytochrom P450) und Stadium II (Konjugation). Der N-Oxid-Metabolit ist der Hauptmetabolit im menschlichen Blutplasma. Die AUC für Noxid ist im Durchschnitt etwa zehnmal größer als die AUC für Roflumilast. Daher wird der N-Oxid-Metabolit als eine wichtigere Substanz angesehen, um die allgemeine Hemmaktivität in Bezug auf FDE4 sicherzustellen in vivo.

Forschung in vitro und klinische Studien der Wechselwirkung legen nahe, dass der Metabolismus von Roflumilast mit der Bildung von N-Oxid-Metaboliten durch die Cytochrome CYP1A2 und 3A4 durchgeführt wird. Basierend auf den Ergebnissen zusätzlicher Studien, die durchgeführt wurden in vitro Auf den Mikrokosomen menschlicher Leberzellen hemmen die therapeutischen Konzentrationen von Roflumilast und N-Oxid von Roflumilast im Blutplasma CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 oder 4A9 / 11. Daher ist die Wahrscheinlichkeit einer signifikanten Wechselwirkung mit Substanzen, die durch diese Isopuren von Cytochrom P450 metabolisiert werden, äußerst gering. Darüber hinaus Forschung in vitro zeigte das Fehlen einer Cytochrominduktion CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19 oder 3A4 / 5 und nur eine schwache CYP2B6-Induktion unter dem Einfluss von Roflumilast.

Die Schlussfolgerung. Die Plasma-Clearance nach einer kurzfristigen Infusion von Roflumilast beträgt etwa 9,6 l / h. Nach oraler Verabreichung T_1/2 Roflumilast und N-Oxid-Roflumilast im Plasma betragen ungefähr 17 bis 30 Stunden. C_ss Roflumilast und sein Metabolit - N-Oxid wird nach etwa 4 Tagen für Roflumilast und 6 Tagen für N-Oxid-Roflumilast nach Einnahme einer Dosis pro Tag erreicht. Nach in / in oder oraler Verabreichung von Roflumilast mit radioaktivem Etikett wurden etwa 20% der Radioaktivität im Kot und 70% im Urin in Form inaktiver Metaboliten nachgewiesen.

Linearität / Nichtlinearität. Die Pharmakokinetik des Roflumilast und seines N-Oxid-Metaboliten ist proportional zur Dosierung im Bereich von 0,25 mg bis 1 mg.

Spezielle Patientengruppen. Bei älteren Patienten, Frauen und außereuropäischen Rassen hat die gesamte hemmende Aktivität von FDE4 zugenommen. Die gesamte Hemmaktivität von FDE4 war bei Rauchern etwas verringert. Keine dieser Veränderungen kann als klinisch signifikant angesehen werden. Daher wird nicht empfohlen, Dosiskorrekturen für diese Patientengruppen durchzuführen.

Nierenversagen. Die Gesamthemmungsaktivität von FDE4 verringerte sich bei Patienten mit schwerem Nierenversagen um 9% (Cl-Kreatinin beträgt 10–30 ml / min). Eine Dunstkorrektur ist nicht erforderlich.

Pädiatrisches Versagen. Die einmal täglich eingenommenen Arzneimittel des Roflumilastes wurden bei 16 Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Leberversagen untersucht (Klasse A und B gemäß der Child-Pew-Klassifikation). Die FDE4-hemmende Aktivität stieg bei Patienten der Klasse A gemäß der Child Pugh-Klassifikation um etwa 20% und bei Patienten der Klasse B gemäß der Child Pugh-Klassifikation um etwa 90%.

• Entzündungshemmendes Mittel - Phosphodiesterase 4 (FDE4) -Inhibitor [Andere Atemgeräte]

Das Hauptstadium im Metabolismus von Roflumilast ist die N-Oxidation von Roflumilast in N-Oxid von Roflumilast unter Verwendung von Cytochrom CYP3A4 und CYP1A2. Sowohl Roflumilast als auch Roflumilast-n-oxid haben eine innere Hemmaktivität von FDE4. Daher ist nach Einnahme des Roflumilastes die gesamte Hemmaktivität von FDE4 die Gesamtwirkung sowohl des Roflumilastes als auch des N-Oxids des Roflumilastes. Klinische Studien zur Wechselwirkung mit CYP3A4-Cytochrom-Inhibitoren mit rotem Blut und Ketoconazol zeigten einen Anstieg der gesamten Hemmaktivität von FDE4 um 9%. Studien zur Wechselwirkung mit CYP1A2-Fluvoxamin-Cytochrom-Inhibitoren sowie CYP3A4- und CYP31A2-Enoxacin- und Cimethidin-Inhibitoren haben einen Anstieg der Gesamthemmungsaktivität von FDE4 um 59%, 25% bzw. 47% gezeigt. Die kombinierte Verwendung von Libertek mit diesen Wirkstoffen kann zu verstärkten Maßnahmen und zur Entwicklung von Intoleranz führen. In diesem Fall ist es notwendig, die Frage der Behandlung mit Libertek zu überprüfen.

Die Einnahme von Cytochrom Cytochrom P450-Rifampicin führte zu einer Verringerung der gesamten Hemmaktivität von FDE4 um etwa 60%. Daher kann die Verwendung starker Cytochrom Cytochrom P450-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin) zu einer Abnahme der therapeutischen Wirkung von Roflumilast führen. Die gleichzeitige Einnahme von Theophyllin führte zu einem Anstieg der gesamten Hemmaktivität von FDE4 um 8%. Bei der Untersuchung der Wechselwirkung mit oralen Kontrazeptiva, die Gestoden und Ethinylestradiol enthalten, stieg die Gesamthemmungsaktivität von FDE4 um 17%.

Es gab keine Wechselwirkung mit Inhalation (Salbutamol, Formoterol, Budesonid) und nach innen verwendeten Drogen (Montelukast, Digoxin, Warfarin, Sildenafil und Midazolam).

Die gleichzeitige Einnahme mit Antazida-Medikamenten (Kombination von Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid) veränderte die Absorption oder die pharmakokinetischen Eigenschaften von Roflumilast oder N-Oxid-Roflumilast nicht.