Daxas

Filmtablette

Daxas® ist indiziert als Behandlung zur Verringerung des Risikos von COPD-Exazerbationen bei Patienten mit schwerer COPD im Zusammenhang mit chronischer Bronchitis und Exazerbationen in der Vorgeschichte.

Einschränkungen der Verwendung

Daxas ist kein Bronchodilatator und nicht zur Linderung von akutem Bronchospasmus indiziert. Daxas 250 mcg ist eine Anfangsdosis nur für die ersten 4 Behandlungswochen und nicht die wirksame (therapeutische) Dosis.

Die Erhaltungsdosis von Daxas beträgt eine 500-Mikrogramm-Tablette (mcg) pro Tag mit oder ohne Nahrung.

Wenn Sie die Behandlung 4 Wochen lang einmal täglich mit einer Dosis von Daxas 250 mcg beginnen und danach einmal täglich auf Daxas 500 mcg erhöhen, kann dies bei einigen Patienten die Abbruchrate der Behandlung verringern. 250 mcg pro Tag ist jedoch nicht die effektive (therapeutische) Dosis.

Die Verwendung von Daxas ist in folgendem Zustand kontraindiziert:

Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.

VORKEHRUNG

Behandlung Von Akutem Bronchospasmus

Daxas ist kein Bronchodilatator und sollte nicht zur Linderung von akutem Bronchospasmus verwendet werden.

Psychiatrische Ereignisse einschließlich Suizidalität

Die Behandlung mit Daxas ist mit einer Zunahme psychiatrischer Nebenwirkungen verbunden. In 8, kontrollierten klinischen Studien, 5.9% (263) der mit Daxas 500 mcg täglich behandelten Patienten berichteten über psychiatrische Nebenwirkungen im Vergleich zu 3.3% (137) mit Placebo behandelt. Die am häufigsten berichteten psychiatrischen Nebenwirkungen waren Schlaflosigkeit, Angstzustände und Depressionen, die bei denjenigen, die mit Daxas 500 mcg täglich behandelt wurden, mit höheren Raten berichtet wurden (2.4%, 1.4%, und 1.2% für Daxas gegenüber 1.0%, 0.9% und 0.9% für Placebo). Fälle von Selbstmordgedanken und-verhalten, einschließlich abgeschlossener Selbstmord, wurden in klinischen Studien beobachtet. Bei drei Patienten traten suizidbedingte Nebenwirkungen auf (eine abgeschlossene Suizid-und zwei Suizidversuche), während sie Daxas erhielten, verglichen mit einem Patienten (Suizidgedanken), der ein Placebo erhielt. Ein Patient beendete den Selbstmord, während er Daxas in Studie 9 erhielt , in der die Wirkung der Zugabe von Roflumilast zu einer festdosierten Kombination (FDC) von ICS/LABA auf die Exazerbationsraten bei COPD-Patienten über 1 Jahr der Behandlung beurteilt wurde. Fälle von Selbstmordgedanken und-verhalten, einschließlich abgeschlossenem Selbstmord, wurden in der Post-Marketing-Umgebung bei Patienten mit oder ohne Depressionen in der Vorgeschichte beobachtet

Vor der Anwendung von Daxas bei Patienten mit Depressionen und/oder Selbstmordgedanken oder-verhalten in der Vorgeschichte sollten die verschreibenden Ärzte die Risiken und Vorteile der Behandlung mit Daxas bei solchen Patienten sorgfältig abwägen. Patienten, ihre Betreuer und Familien sollten auf die Notwendigkeit hingewiesen werden, auf das Auftreten oder die Verschlechterung von Schlaflosigkeit, Angstzuständen, Depressionen, Selbstmordgedanken oder anderen Stimmungsschwankungen aufmerksam zu sein und sich bei solchen Veränderungen an ihren Arzt zu wenden. Verschreibende Ärzte sollten die Risiken und Vorteile einer fortgesetzten Behandlung mit Daxas sorgfältig bewerten, wenn solche Ereignisse auftreten.

Gewichtsabnahme

Gewichtsverlust war eine häufige Nebenwirkung in Daxas klinischen Studien und wurde berichtet in 7.5% (331) der mit Daxas 500 mcg einmal täglich behandelten Patienten im Vergleich zu 2.1% (89) mit placebo behandelten. Zusätzlich zu den Berichten über Nebenwirkungen wurde das Gewicht in zwei placebokontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von einem Jahr prospektiv beurteilt. In diesen Studien hatten 20% der Patienten, die Roflumilast erhielten, einen moderaten Gewichtsverlust (definiert als zwischen 5-10% des Körpergewichts), verglichen mit 7% der Patienten, die Placebo erhielten. Darüber hinaus hatten 7% der Patienten, die Roflumilast erhielten, im Vergleich zu 2% der Patienten, die Placebo erhielten, einen schweren (>10% Körpergewicht) Gewichtsverlust. Während der Nachsorge nach Absetzen der Behandlung gewann die Mehrheit der Patienten mit Gewichtsverlust einen Teil des Gewichts zurück, das sie während der Einnahme von Daxas verloren hatten. Patienten, die mit Daxas behandelt werden, sollten ihr Gewicht regelmäßig überwachen lassen. Wenn unerklärlicher oder klinisch signifikanter Gewichtsverlust auftritt, sollte der Gewichtsverlust bewertet und ein Absetzen von Daxas in Betracht gezogen werden

Wechselwirkungen mit Medikamenten

Ein wichtiger Schritt im Roflumilast-Metabolismus ist die N-Oxidation von Roflumilast zu Roflumilast-N-Oxid durch CYP3A4 und CYP1A2. Die Verabreichung des Cytochrom P450-Enzyminduktors Rifampicin führte zu einer Verringerung der Exposition, was zu einer Abnahme der therapeutischen Wirksamkeit von Daxas führen kann. Daher wird die Verwendung von starken Cytochrom-P450-Enzyminduktoren (z. B. Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin) mit Daxas nicht empfohlen.

Informationen zur Patientenberatung

Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene Patientenbeschriftung zu lesen (Medikamente-Ein Leitfaden).

Bronchospasmus

Daxas ist kein Bronchodilatator und sollte nicht zur sofortigen Linderung von Atemproblemen (d. H. Als Rettungsmedikation) verwendet werden.

Psychiatrische Ereignisse einschließlich Suizidalität

Die Behandlung mit Daxas ist mit einer Zunahme psychiatrischer Nebenwirkungen verbunden. Fälle von Selbstmordgedanken und-verhalten, einschließlich abgeschlossenem Selbstmord, wurden in der Post-Marketing-Umgebung bei Patienten mit oder ohne Depressionen in der Vorgeschichte beobachtet. Die Risiken und Vorteile der Behandlung mit Daxas bei Patienten mit Depressionen und/oder Selbstmordgedanken oder-verhalten in der Vorgeschichte sollten sorgfältig abgewogen werden. Raten Sie Patienten, Betreuern und Familien, auf das Auftreten oder die Verschlechterung von Schlaflosigkeit, Angstzuständen, Depressionen, Selbstmordgedanken oder anderen Stimmungsschwankungen aufmerksam zu sein und sich bei solchen Veränderungen an ihren Arzt zu wenden, damit die Risiken und Vorteile einer fortgesetzten Behandlung mit Daxas in Betracht gezogen werden können

Gewichtsabnahme

Gewichtsverlust war eine häufige Nebenwirkung in klinischen Studien mit Daxas. Während der Nachsorge nach Absetzen der Behandlung gewann die Mehrheit der Patienten mit Gewichtsverlust einen Teil des Gewichts zurück, das sie während der Einnahme von Daxas verloren hatten. Raten Sie Patienten, die mit Daxas behandelt werden, regelmäßig ihr Gewicht überwachen zu lassen. Wenn ein ungeklärter Gewichtsverlust auftritt, sollten Patienten ihren Arzt informieren, damit der Gewichtsverlust beurteilt werden kann, da möglicherweise ein Absetzen von Daxas in Betracht gezogen werden muss.

Wechselwirkungen mit Medikamenten

Die Verwendung von Cytochrom P450-Enzyminduktoren führte zu einer Verringerung der Exposition, was zu einer verminderten therapeutischen Wirksamkeit von Daxas führen kann. Die Verwendung von starken Cytochrom P450-Enzyminduktoren (z. B. Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin) mit Daxas wird nicht empfohlen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Langzeitstudien wurden an Hamstern und Mäusen mit Roflumilast durchgeführt, um sein krebserzeugendes Potenzial zu bewerten. In 2-jährigen oralen Gavage-Karzinogenitätsstudien führte die Behandlung mit Roflumilast zu dosisbedingten, statistisch signifikanten Erhöhungen der Inzidenz von undifferenzierten Karzinomen des Nasenepithels bei Hamstern bei ≥8 mg / kg / Tag (ungefähr 11-fache MRHD basierend auf summierten AUCs von Roflumilast und seinen Metaboliten). Die Tumorigenität von Roflumilast scheint auf einen reaktiven Metaboliten von 4-Amino-3,5-Dichloropyridin-N-oxid (ADCP N-oxid) zurückzuführen zu sein). Bei Mäusen mit oralen Roflumilast-Dosen von bis zu 12 und 18 mg/kg/Tag bei Frauen und Männern (ungefähr das 10-und 15-fache der MRHD, basierend auf summierten AUCs von Roflumilast und seinen Metaboliten) wurden keine Hinweise auf Tumorigenität beobachtet)

Roflumilast wurde in einem In-vivo-Maus-Mikronukleustest positiv getestet, in den folgenden Assays jedoch negativ: Ames-Test auf bakterielle Genmutation, In-vitro-Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten, In-vitro-HPRT-Test mit V79-Zellen, In-vitro-Mikronukleustest mit V79-Zellen, DNA-Adduktbildungstest in Rattennasenschleimhaut, Leber und Hoden sowie In-vivo-Maus-Knochenmark-Chromosomenaberrationstest. Roflumilast N-Oxide war im Ames-Test und im In vitro Micronucleus-Test mit V79-Zellen negativ.

In einer Studie zur menschlichen Spermatogenese hatte Roflumilast 500 mcg während des 3-monatigen Behandlungszeitraums und des folgenden 3-monatigen Zeitraums außerhalb der Behandlung keine Auswirkungen auf Samenparameter oder Fortpflanzungshormone. In einer Fertilitätsstudie, Roflumilast verringerte die Fertilitätsrate bei männlichen Ratten bei 1.8 mg / kg / Tag (ungefähr 29 mal die MRHD auf mg / m2 Basis). Die männlichen Ratten zeigten auch eine Zunahme der Inzidenz von tubulärer Atrophie, Degeneration im Hoden und spermiogenem Granulom in den Nebenhoden. Es wurde kein Effekt auf die Fruchtbarkeitsrate der Ratte oder die Morphologie der männlichen Fortpflanzungsorgane beobachtet 0.6 mg / kg / Tag (ungefähr 10 mal die MRHD auf mg / m2 Basis). In einer weiblichen Fruchtbarkeitsstudie wurde bis zur höchsten Roflumilast-Dosis von 1 kein Effekt auf die Fruchtbarkeit beobachtet.5 mg/kg/Tag bei Ratten (etwa das 24-fache der MRHD auf mg/m2-basis)

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risiko-Zusammenfassung

Es gibt keine randomisierten klinischen Studien von Daxas bei Schwangeren. In Studien zur Reproduktionstoxizität bei Tieren führten Daxas, die schwangeren Ratten und Kaninchen während der Organogenese verabreicht wurden, zu keinen fetalen strukturellen Anomalien. Die höchste Daxas-Dosis in diesen Studien betrug ungefähr das 30-bzw. 26-fache der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD). Daxas induzierte Postimplantationsverlust bei Ratten in Dosen größer oder gleich etwa 10 mal die MRHD. Daxas induzierte Totgeburt und verringerte die Lebensfähigkeit des Welpen bei Mäusen in Dosen, die ungefähr dem 16-bzw.. Es wurde gezeigt, dass Daxas die postnatale Entwicklung von Welpen beeinträchtigt, wenn Dämme während der Schwangerschaft und Stillzeit bei Mäusen in Dosen behandelt wurden, die dem 49-fachen der MRHD entsprechen (siehe Daten).

Das Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten für die angegebene Bevölkerung ist unbekannt. In der US - Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 bis 4% bzw.

Klinische Überlegungen

Arbeit und Lieferung

Daxas sollte nicht während der Wehen und Lieferung verwendet werden. Es gibt keine Studien am Menschen, die die Auswirkungen von Daxas auf vorzeitige Wehen oder Wehen untersucht haben, Tierstudien zeigten jedoch, dass Daxas den Wehen-und Entbindungsprozess bei Mäusen störte.

Daten

Tierdaten

In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie wurden schwangere Ratten während der Organogenese oral mit bis zu 1, 8 mg/kg/Tag Daxas dosiert (ungefähr das 30-fache der MRHD auf AUC-Basis). Es wurden keine Hinweise auf strukturelle Anomalien oder Auswirkungen auf die Überlebensraten beobachtet. Daxas hatte keinen Einfluss auf die embryo-fetale Entwicklung bei etwa dem 3-fachen der MRHD (auf mg/m2-Basis bei einer oralen mütterlichen Dosis von 0,2 mg/kg/Tag).

In einer Fertilitäts-und embryo-fötalen Entwicklungsstudie wurden männliche Ratten 10 Wochen lang oral mit bis zu 1, 8 mg/kg/Tag Daxas und Frauen zwei Wochen vor der Paarung und während der gesamten Organogeneseperiode dosiert. Daxas induzierte einen Prä - und Postimplantationsverlust bei Dosen, die größer oder gleich dem 10-fachen der MRHD sind (auf mg/m2-Basis bei oralen mütterlichen Dosen, die größer oder gleich 0, 6 mg/kg/Tag sind). Daxas verursachte keine fetalen strukturellen Anomalien bei Expositionen bis zum 29-fachen der MRHD (auf AUC-Basis bei oralen mütterlichen Dosen bis zu 1, 8 mg/kg/Tag).

In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie an Kaninchen wurden schwangere Frauen während der Organogenese oral mit 0, 8 mg/kg/Tag Daxas dosiert. Daxas verursachte keine fetalen strukturellen Anomalien bei Expositionen, die ungefähr dem 26-fachen der MRHD entsprachen (auf mg/m2-Basis bei mütterlichen oralen Dosen von 0, 8 mg/kg/Tag).

In prä - und postnatalen Entwicklungsstudien an Mäusen wurden Dams während der Organogenese und Laktation oral mit bis zu 12 mg/kg/Tag Daxas dosiert. Daxas induzierte Totgeburt und verringerte die Lebensfähigkeit des Welpen in Dosen, die ungefähr dem 16-bzw. 49-fachen der MRHD entsprachen (auf mg / m2-Basis bei mütterlichen Dosen >2 mg / kg/Tag bzw.). Daxas induzierte eine Verzögerung der Entbindung bei schwangeren Mäusen in Dosen, die größer oder gleich dem 16-fachen der MRHD sind (auf mg / m2-Basis bei mütterlichen Dosen >2 mg / kg / Tag). Daxas verringerte die Häufigkeit der Welpenaufzucht bei etwa dem 49-fachen der MRHD (auf mg/m2-Basis bei einer mütterlichen Dosis von 6 mg/kg/Tag) während der Schwangerschaft und Stillzeit. Daxas verringerte auch das Überleben und den forelimbaren Reflex und verzögerte die Pinna-Ablösung bei Mauswelpen bei etwa 97-facher MRHD (auf mg / m2-Basis bei einer mütterlichen Dosis von 12 mg / kg / Tag)

Laktation

Risiko-Zusammenfassung

Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein von Daxas in der Muttermilch, die Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Auswirkungen auf die Milchproduktion vor.

Roflumilast und / oder seine Metaboliten werden in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Die Ausscheidung von Roflumilast und/oder seinen Metaboliten in die Muttermilch ist wahrscheinlich. Daxas sollte nicht von stillenden Frauen verwendet werden.

Daten

Tierdaten

Roflumilast und/oder seine Metabolitenkonzentrationen, die 8 Stunden nach einer oralen Dosis von 1 mg/kg an laktierende Ratten gemessen wurden, betrugen 0,32 bzw. 0,02 µg / g in der Milch-bzw.

Pädiatrische Verwendung

COPD tritt normalerweise nicht bei Kindern auf. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daxas bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Geriatrische Verwendung

Von den 4438 COPD-Probanden, die in 8 kontrollierten klinischen Studien bis zu 12 Monate lang Daxas ausgesetzt waren, waren 2022 >65 Jahre und 471 >75 Jahre alt. Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen diesen Probanden und jüngeren Probanden beobachtet, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt, aber eine größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden. Basierend auf den verfügbaren Daten für Roflumilast ist keine Dosisanpassung bei geriatrischen Patienten gerechtfertigt.

Leberfunktionsstörung

Roflumilast 250 mcg wurde 14 Tage lang einmal täglich an Probanden mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung untersucht, die als Child-Pugh A und B klassifiziert waren (8 Probanden in jeder Gruppe). Die AUCs von Roflumilast und Roflumilast N-Oxide wurden um 51% bzw. 24% bei Child-Pugh A-Probanden und um 92% bzw. 41% bei Child-Pugh B-Probanden im Vergleich zu alters -, gewichts-und geschlechtsspezifischen gesunden Probanden erhöht. Die Cmax von Roflumilast und Roflumilast N-Oxide wurden um 3% bzw. 26% bei Child-Pugh A-Probanden und um 26% bzw. 40% bei Child-Pugh B-Probanden im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht. Daxas 500 mcg wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Kliniker sollten den Risiko-Nutzen der Verabreichung von Daxas an Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) in Betracht ziehen). Daxas wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C) empfohlen)

Nierenfunktionsstörung

Bei zwölf Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die eine Einzeldosis von 500 mcg Roflumilast verabreichten,waren die AUCs von Roflumilast und Roflumilast N-Oxid um 21% bzw. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

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Die folgenden Nebenwirkungen werden in anderen Abschnitten ausführlicher beschrieben:

• Psychiatrische Ereignisse schließlich Suizidalität
• Gewichtsabnahme

Nebenwirkungen In Klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die unten beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition von 4438 Patienten gegenüber Daxas 500 mcg einmal täglich in vier einjährigen placebokontrollierten Studien, zwei 6 - monatigen placebokontrollierten Studien und zwei 6-monatigen Arzneimittelzusatzstudien wider. In diesen Studien wurden 3136 und 1232 COPD-Patienten 6 Monate bzw. 1 Jahr lang einmal täglich Daxas 500 mcg ausgesetzt.

Die Bevölkerung hatte ein Durchschnittsalter von 64 Jahren( Bereich 40-91), 73% waren männlich, 92,9% waren Kaukasier und hatten COPD mit einem mittleren erzwungenen exspiratorischen Volumen vor dem Bronchodilatator in einer Sekunde (FEV₁) von 8,9 bis 89,1% vorhergesagt. In diesen Studien berichteten 68, 5% der mit Daxas behandelten Patienten über Nebenwirkungen im Vergleich zu 65, 3%, die mit Placebo behandelt wurden.

Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abbrachen, betrug 14, 8% bei dax-behandelten Patienten und 9, 9% bei Placebo-behandelten Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen von Daxas führten, waren Durchfall (2,4%) und Übelkeit (1,6%).

Schwerwiegende Nebenwirkungen, unabhängig davon, ob sie von den Ermittlern als medikamentös bedingt angesehen werden oder nicht, die bei Daxas-behandelten Patienten häufiger auftraten, sind Durchfall, Vorhofflimmern, Lungenkrebs, Prostatakrebs, akute Pankreatitis und akutes Nierenversagen.

Tabelle 1 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die von ≥2% der Patienten in der Daxas-Gruppe in 8 kontrollierten klinischen COPD-Studien berichtet wurden.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die von ≥2% der mit Daxas 500 µg täglich und mehr als Placebo behandelten Patienten berichtet wurden

Nebenwirkungen, die in der Daxas-Gruppe mit einer Häufigkeit von 1 bis 2% auftraten, wenn die Raten die in der Placebogruppe übertrafen, umfassen:

Gastrointestinale Störungen - Bauchschmerzen, Dyspepsie, gastritis, Erbrechen

Infektionen und Widerfahren - rhinitis, Sinusitis, Harnwegsinfektion

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes - muskelkrämpfe

Störungen des Nervensystems - Zittern

Psychiatrischen Störungen - Angst, depression

Das Sicherheitsprofil von Roflumilast, das während der Studie 9 berichtet wurde, stimmte mit den wichtigsten zulassungsrelevanten Studien überein.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden anhand spontaner Berichte über weltweit eingegangene Daxas identifiziert und an anderer Stelle nicht aufgeführt. Diese Nebenwirkungen wurden aufgrund einer Kombination aus Ernsthaftigkeit, Häufigkeit der Berichterstattung oder potenziellem Kausalzusammenhang mit Daxas für die Aufnahme ausgewählt. Da diese Nebenwirkungen freiwillig von einer Population unsicherer Größe berichtet wurden, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit abzuschätzen oder einen ursächlichen Zusammenhang mit der Daxas-Exposition herzustellen: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschließlich Angioödem, Urtikaria und Hautausschlag), Gynäkomastie.

Menschliche Erfahrung

In klinischen Studien mit Daxas wurde kein Fall einer Überdosierung berichtet. Während der Phase-I-Studien mit Daxas wurden die folgenden Symptome nach einer oralen Einzeldosis von 2500 mcg und einer Einzeldosis von 5000 mcg mit erhöhter Geschwindigkeit beobachtet: Kopfschmerzen, gastrointestinale Störungen, Schwindel, Herzklopfen, Benommenheit, Clamminess und arterielle Hypotonie.

Management Von Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollten Patienten sofort medizinische Hilfe suchen. Eine angemessene unterstützende medizinische Versorgung sollte gewährleistet werden. Da Roflumilast stark proteingebunden ist, ist die Hämodialyse wahrscheinlich keine effiziente Methode zur Arzneimittelentfernung. Es ist nicht bekannt, ob Roflumilast durch Peritonealdialyse dialysierbar ist.

Bei COPD-Patienten reduzierte die 4-wöchige Behandlung mit Daxas 500 mcg oral einmal täglich Sputumneutrophile und Eosinophile um 31% bzw. In einer pharmakodynamischen Studie an gesunden Probanden reduzierte Daxas 500 mcg einmal täglich die Anzahl der Gesamtzellen, Neutrophilen und Eosinophilen, die in bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit nach der segmentalen Lungen-Lipopolysaccharid-Herausforderung (LPS) gefunden wurden, um 35%, 38% bzw. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Roflumilast nach einer oralen Dosis von 500 mcg beträgt ungefähr 80%. Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von Roflumilast treten typischerweise etwa eine Stunde nach der Dosierung auf (im Bereich von 0.5 bis 2 Stunden) im nüchternen Zustand, während plateauartige Höchstkonzentrationen des N-Oxid-Metaboliten in etwa acht Stunden (von 4 bis 13 Stunden) erreicht werden). Lebensmittel haben keinen Einfluss auf die gesamte Arzneimittelaufnahme, verzögern jedoch die Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) von Roflumilast um eine Stunde und reduzieren Cmax um etwa 40%, jedoch sind Cmax und Tmax von Roflumilast N-Oxid nicht betroffen. Eine In-vitro-Studie zeigte, dass Roflumilast und Roflumilast N-Oxid den P-gp-Transporter nicht hemmten

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Roflumilast und seinem N-Oxid-Metaboliten beträgt etwa 99% bzw. Das Verteilungsvolumen für Einzeldosis 500 mcg Roflumilast beträgt etwa 2,9 l / kg. Studien an Ratten mit radioaktiv markiertem Roflumilast weisen auf eine geringe Penetration über die Blut-Hirn-Schranke hin.

Stoffwechsel

Roflumilast wird weitgehend über Phase I (Cytochrom P450) und Phase II (Konjugation) Reaktionen metabolisiert. Der N-Oxid-Metabolit ist der einzige Hauptmetabolit, der im Plasma des Menschen beobachtet wird. Zusammen machen Roflumilast und Roflumilast N-oxid den größten Teil (87, 5%) der im Plasma verabreichten Gesamtdosis aus. Im Urin war Roflumilast nicht nachweisbar, während Roflumilast N-oxid nur ein Spurenmetabolit war (weniger als 1%). Andere konjugierte Metaboliten wie Roflumilast-N-Oxid-Glucuronid und 4-Amino-3,5-Dichlorpyridin-N-Oxid wurden im Urin nachgewiesen.

Während Roflumilast dreimal stärker ist als Roflumilast N-Oxid bei Hemmung des PDE4-Enzyms in vitro, ist die Plasma-AUC von Roflumilast N-Oxid im Durchschnitt etwa 10-fach größer als die Plasma-AUC von Roflumilast.

In-vitro-Studien und klinische Arzneimittelinteraktionsstudien legen nahe, dass die Biotransformation von Roflumilast zu seinem N-Oxid-Metaboliten durch CYP1A2 und 3A4 vermittelt wird. Basierend auf weiteren In-vitro-Ergebnissen in menschlichen Lebermikrosomen hemmen therapeutische Plasmakonzentrationen von Roflumilast und Roflumilast N-Oxid CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 oder 4A9/11 nicht. Daher besteht eine geringe Wahrscheinlichkeit relevanter Wechselwirkungen mit Substanzen, die von diesen P450-Enzymen metabolisiert werden. Darüber hinaus zeigten In-vitro-Studien keine Induktion des CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19 oder 3A4/5 und nur eine schwache Induktion von CYP2B6 durch Roflumilast.

Beseitigung

Die Plasma-Clearance nach kurzfristiger intravenöser Infusion von Roflumilast beträgt im Durchschnitt etwa 9,6 l/h. Nach einer oralen Dosis beträgt die mittlere Plasma-Halbwertszeit von Roflumilast und seinem N-Oxid-Metaboliten etwa 17 bzw. Die stationären Plasmakonzentrationen von Roflumilast und seinem N-Oxid-Metaboliten werden nach etwa 4 Tagen für Roflumilast und 6 Tagen für Roflumilast N-oxid nach einmaliger täglicher Dosierung erreicht. Nach intravenöser oder oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Roflumilast wurden etwa 70% der Radioaktivität im Urin zurückgewonnen.

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