Daliresp (Oral)

Daliresp

Darreichungsformen und Stärken

• DALIRESP 250 mcg Tabletten sind weiß bis cremefarben, rund, geprägt mit" D "auf der einen Seite und" 250 " auf der anderen Seite
• DALIRESP 500 Mikrogramm Tabletten sind weiß bis cremefarben, rund, geprägt mit" D "auf der einen Seite und" 500 " auf der anderen Seite

DALIRESP 250 mcg wird als weiß bis off-white, rund geliefert tabletten, geprägt mit" D "auf der einen Seite und" 250 " auf der anderen Seite.

DALIRESP 250 mcg tabletten sind verfügbar:

Blisterpackung 28: NDR 0310-0088-28
2 x 10 Einzeldosis: NDR 0310-0088-39

DALIRESP 500 mcg wird als weiß bis off-white, rund geliefert tabletten, geprägt mit" D "auf der einen Seite und" 500 " auf der anderen Seite.

DALIRESP 500 mcg tabletten sind verfügbar:

Flaschen von 30: NDR 0310-0095-30
Flaschen von 90: NDR 0310-0095-90
2 x 10 Einzeldosis: NDR 0310-0095-39

Lagerung und Handhabung

Speichern von DALIRESP Tabletten bei 20° - 25°C (68° - 77°F), Ausflüge erlaubt auf 15° - 30°C (59° - 86°F)..

Vertrieben von: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington, DE 19850. Überarbeitet Am : Jan 2018

DALIRESP® ist als Behandlung zur Verringerung des Risikos indiziert von COPD-Exazerbationen bei Patienten mit schwerer COPD im Zusammenhang mit chronischer bronchitis und eine Geschichte von Exazerbationen.

Einschränkungen der Verwendung

DALIRESP ist kein bronchodilatator und ist nicht zur Linderung von akutem Bronchospasmus indiziert. DALIRESP 250 mcg ist eine Anfangsdosis, für die ersten 4 Wochen der Behandlung nur und ist nicht die effektive (therapeutische) Dosis.

Die Erhaltungsdosis von DALIRESP beträgt ein 500 Mikrogramm (mcg) Tablette pro Tag mit oder ohne Essen.

Beginn der Behandlung mit einer Dosis von DALIRESP 250 mcg einmal täglich für 4 Wochen und danach einmal täglich auf DALIRESP 500 mcg erhöht. reduzieren Sie die Rate des Abbruchs der Behandlung bei einigen Patienten. 250 mcg pro Tag ist jedoch nicht die effektive (therapeutische) Dosis.

Die Verwendung von DALIRESP ist im Folgenden kontraindiziert Bedingung:

Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C).

UNWETTERWARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.

VORKEHRUNG

Behandlung Von Akutem Bronchospasmus

DALIRESP ist kein Bronchodilatator und sollte nicht angewendet werden zur Linderung von akutem Bronchospasmus.

Psychiatrische Ereignisse einschließlich Suizidalität

Die Behandlung mit DALIRESP ist mit einer Zunahme von psychiatrische Nebenwirkungen. In 8, kontrollierten klinischen Studien, 5.9% (263) von patienten, die täglich mit DALIRESP 500 mcg behandelt wurden, berichteten über psychiatrische Nebenwirkungen im Vergleich zu 3.3% (137) mit Placebo behandelt. Die am häufigsten berichteten psychiatrische Nebenwirkungen waren Schlaflosigkeit, Angstzustände und Depressionen, die waren berichtet mit höheren Raten bei Patienten, die täglich mit DALIRESP 500 mcg behandelt wurden (2.4%, 1.4%, und 1.2% für DALIRESP gegenüber 1.0%, 0.9% und 0.9% für Placebo) . Fälle von Selbstmordgedanken und-verhalten, einschließlich abgeschlossener Selbstmord, wurden in klinischen Studien beobachtet. Drei bei den Patienten traten suizidbedingte Nebenwirkungen auf (eine abgeschlossene Suizid und zwei Selbstmordversuche) während der Einnahme von DALIRESP im Vergleich zu einem Patienten (Selbstmordgedanken) wer erhielt Placebo. Ein Patient vollendete Selbstmord empfangen von DALIRESP in Versuch 9, der die wirkung der Zugabe von Roflumilast zu einer festdosierten Kombination (FDC) von ICS / LABA auf Exazerbationsraten bei COPD-Patienten über 1 Jahr Behandlung. Fälle von Selbstmordgedanken und-verhalten, einschließlich abgeschlossener Selbstmord, wurden beobachtet in der Post-Marketing-Einstellung bei Patienten mit oder ohne Vorgeschichte von Depression

Vor der Anwendung von DALIRESP bei Patienten mit einer Geschichte von depressionen und / oder Selbstmordgedanken oder-verhalten, verschreibende Ärzte sollten sorgfältig wiegen Sie die Risiken und Vorteile der Behandlung mit DALIRESP bei solchen Patienten ab. Patient, ihre Betreuer, und Familien sollten über die Notwendigkeit informiert werden, wachsam zu sein für die Entstehung oder Verschlechterung von Schlaflosigkeit, Angstzuständen, Depressionen, Selbstmordgedanken oder andere Stimmungsschwankungen, und wenn solche Veränderungen auftreten, um ihre Gesundheit zu kontaktieren Provider. Verschreibende Ärzte sollten die Risiken und Vorteile von Fortsetzung der Behandlung mit DALIRESP, wenn solche Ereignisse auftreten.

Gewichtsabnahme

Gewichtsverlust war eine häufige Nebenwirkung bei DALIRESP klinische Studien und wurde berichtet in 7.5% (331) der Patienten mit DALIRESP 500 mcg einmal täglich im Vergleich zu 2.1% (89) mit placebo behandelten. Zusätzlich zu den als Nebenwirkungen gemeldeten, Gewicht war prospektiv bewertet in zwei placebokontrollierten klinischen Studien von einem Jahr Dauer. In diesen Studien erlebten 20% der Patienten, die Roflumilast erhielten, moderater Gewichtsverlust (definiert als zwischen 5-10% des Körpergewichts) im Vergleich zu 7% von Patienten, die Placebo erhielten. Darüber hinaus 7% der Patienten, die roflumilast im Vergleich zu 2% der Patienten, die Placebo erhielten, war schwerwiegend (>10% Körpergewicht) Gewichtsverlust. Während der Nachsorge nach Absetzen der Behandlung, die Mehrheit der Patienten mit Gewichtsverlust gewann einen Teil des Gewichts wieder, das sie hatten verloren beim Empfang von DALIRESP. Patienten, die mit DALIRESP behandelt werden, sollten ihre gewicht regelmäßig überwacht. Wenn unerklärliches oder klinisch signifikantes Gewicht verlust tritt auf, Gewichtsverlust sollte bewertet werden, und Absetzen von DALIRESP sollte berücksichtigt werden

Wechselwirkungen mit Medikamenten

Ein wichtiger Schritt im Roflumilast-Stoffwechsel ist die N-Oxidation von Roflumilast zu Roflumilast N-Oxid durch CYP3A4 und CYP1A2. Verwaltung der Cytochrom-P450-Enzym-Induktor rifampicin führte zu einer Verringerung der Exposition, was zu einer Abnahme der therapeutischen Wirksamkeit von DALIRESP führen kann. Daher ist die Verwendung von starken Cytochrom P450 Enzyminduktoren (z. B. Rifampicin, phenobarbital, Carbamazepin, phenytoin) mit DALIRESP wird nicht empfohlen.

Informationen zur Patientenberatung

Raten Sie dem Patienten, den von der FDA zugelassenen Patienten zu lesen beschriften (Medikamente-Ein Leitfaden).

Bronchospasmus

DALIRESP ist kein Bronchodilatator und sollte nicht angewendet werden zur sofortigen Linderung von Atemproblemen (d. H. Als Rettungsmedikation).

Psychiatrische Ereignisse einschließlich Suizidalität

Die Behandlung mit DALIRESP ist mit einer Zunahme von psychiatrische Nebenwirkungen. Fälle von Selbstmordgedanken und Verhalten, einschließlich abgeschlossener Selbstmord, wurden in der Post-Marketing-Einstellung beobachtet bei Patienten mit oder ohne Depressionen in der Vorgeschichte. Die Risiken und Vorteile von behandlung mit DALIRESP bei Patienten mit Depressionen in der Vorgeschichte und/oder selbstmordgedanken oder Verhalten sollten sorgfältig geprüft werden. Beraten Patienten, Betreuer, und versuchen Sie, wachsam zu sein für die Entstehung oder Verschlechterung von Schlaflosigkeit, Angst, depression, Selbstmordgedanken oder andere Stimmungsschwankungen, und wenn solche Veränderungen auftreten um ihren Gesundheitsdienstleister zu kontaktieren, damit die Risiken und Vorteile von eine weitere Behandlung mit DALIRESP kann in Betracht gezogen werden

Gewichtsabnahme

Gewichtsverlust war eine häufige Nebenwirkung bei DALIRESP klinische Studien. Während der Nachsorge nach Absetzen der Behandlung ist die Mehrheit von Patienten mit Gewichtsverlust gewann einen Teil des Gewichts zurück, das sie während des Empfangs verloren hatten DALIRESP. Raten Sie Patienten, die mit DALIRESP behandelt wurden, ihr Gewicht zu überwachen regelmäßig. Wenn unerklärlicher Gewichtsverlust auftritt, sollten Patienten informieren ihre gesundheitsdienstleister, damit der Gewichtsverlust bewertet werden kann, als die Einstellung von DALIRESP muss möglicherweise in Betracht gezogen werden.

Wechselwirkungen mit Medikamenten

Die Verwendung von Cytochrom P450-Enzyminduktoren führte zu einem verringerung der Exposition, die zu einer verminderten therapeutischen Wirksamkeit führen kann von DALIRESP. Die Verwendung von starken Cytochrom P450-Enzyminduktoren (z. B. Rifampicin, phenobarbital, Carbamazepin, phenytoin) mit DALIRESP wird nicht empfohlen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Langzeitstudien wurden an Hamstern und Mäusen durchgeführt mit Roflumilast zur Bewertung seines krebserzeugenden Potenzials. In 2-Jahres-oral gavage Karzinogenitätsstudien, Roflumilast Behandlung führte zu dosisabhängigen, statistisch signifikante Zunahme der Inzidenz von undifferenzierten karzinome des Nasenepithels bei Hamstern bei ≥8 mg / kg / Tag (ungefähr 11 mal die MRHD basierend auf summierten AUCs von Roflumilast und seinen Metaboliten). Der die Tumorigenität von Roflumilast scheint auf einen reaktiven Metaboliten zurückzuführen zu sein von 4-Amino-3,5-Dichlorpyridin-N-Oxid (ADCP N-oxid). Keine Beweise für Tumorigenität wurde bei Mäusen in oralen Roflumilast-Dosen von bis zu 12 und 18 beobachtet mg / kg / Tag bei Frauen und Männern (etwa 10 - und 15-mal die MRHD, basierend auf summierten AUCs von Roflumilast und seinen Metaboliten)

Roflumilast positiv in einer In-vivo-Maus getestet Mikronukleustest, aber negativ in den folgenden Assays: Ames-Test für bakterielle Genmutation, in vitro Chromosomenaberrationstest beim Menschen lymphozyten, in vitro HPRT Test mit V79 Zellen, ein in vitro Mikronukleustest mit V79 zellen, DNA adduct bildung assay in ratte nasenschleimhaut, leber und hoden, und In-vivo-Maus-Knochenmark-Chromosomenaberrationstest. Roflumilast N-OXID negativ im Ames-Test und In vitro-Mikronukleustest mit V79-Zellen.

In einer menschlichen Spermatogenese-Studie hatte Roflumilast 500 mcg keine Auswirkungen auf Samenparameter oder Fortpflanzungshormone während des 3-Monats behandlungszeitraum und die folgende 3-monatige Außerbehandlungszeit. Eine Fruchtbarkeit studie, Roflumilast verringerte die Fertilitätsrate bei männlichen Ratten bei 1.8 mg/kg/Tag (ungefähr das 29-fache der MRHD auf mg / m2-Basis). Die männlichen Ratten zeigten auch zunahme der Inzidenz von tubulärer Atrophie, Degeneration in den Hoden und spermiogenes Granulom in den Nebenhoden. Keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeitsrate der Ratten oder männliche reproduktive Orgel Morphologie beobachtet wurde bei 0.6 mg/kg/Tag (ca. 10 mal die MRHD auf mg / m2 Basis). In einem weiblichen Fruchtbarkeit Studie, keinen Einfluss auf die die Fertilität wurde bis zur höchsten Roflumilast-Dosis von 1 beobachtet.5 mg/kg/Tag in Ratten (etwa das 24-fache der MRHD auf mg/m2-basis)

Die Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Risiko-Zusammenfassung

Es gibt keine randomisierten klinischen Studien von DALIRESP in schwanger. In Studien zur Reproduktionstoxizität von Tieren wurde DALIRESP verabreicht zu schwangeren Ratten und Kaninchen während der Periode der Organogenese produziert kein Fötus strukturelle Anomalien. Die höchste DALIRESP-Dosis in diesen Studien war etwa 30-bzw. 26-mal die maximal empfohlene Dosis für den Menschen (MRHD). DALIRESP induzierte Postimplantationsverlust bei Ratten in Dosen größer als oder entspricht etwa dem 10-fachen der MRHD. DALIRESP induzierte Totgeburt und verminderte Lebensfähigkeit des Welpen bei Mäusen in Dosen, die ungefähr 16 und 49 mal jeweils die MRHD. DALIRESP hat sich als nachteilig erwiesen pup postnatale Entwicklung, wenn Dämme mit dem Medikament behandelt wurden während schwangerschaft und Stillzeit bei Mäusen in Dosen, die dem 49-fachen des MRHD (siehe Daten).

Das Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und fehlgeburt für die angegebene Population ist unbekannt. Im US-General bevölkerung, das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2 bis 4% und 15 bis 20%, jeweils.

Klinische Überlegungen

Arbeit und Lieferung

DALIRESP sollte nicht während der Arbeit und Lieferung verwendet werden. Es gibt keine Studien am Menschen, die Auswirkungen von DALIRESP auf vorzeitige Wehen oder Wehen bei Term, Tierstudien zeigten jedoch, dass DALIRESP gestört der Arbeits - und Lieferprozess bei Mäusen.

Daten

Tierdaten

In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie waren schwangere Ratten oral während der Organogenese mit bis zu 1,8 mg/kg/Tag dosiert DALIRESP (ungefähr 30 mal die MRHD auf AUC-Basis). Keine Hinweise auf strukturelle anomalien oder Auswirkungen auf die Überlebensraten wurden beobachtet. DALIRESP nicht beeinflussen embryo-fetale Entwicklung bei etwa 3 mal die MRHD (auf mg / m2 Basis bei einer mütterlichen oralen Dosis von 0,2 mg / kg / Tag).

In einer Fruchtbarkeits-und embryo-fötalen Entwicklungsstudie, männlich ratten wurden 10 Wochen lang oral mit bis zu 1,8 mg/kg/Tag DALIRESP dosiert und weibchen für zwei Wochen vor der Paarung und während der gesamten Organogenese. DALIRESP induzierte Prä - und Postimplantationsverlust bei Dosen größer oder gleich zu ungefähr 10 mal der MRHD (auf mg / m2 Basis bei mütterlichen oralen Dosen größer oder gleich 0,6 mg / kg / Tag). DALIRESP verursachte keinen Fötus strukturelle Anomalien bei Expositionen bis zum etwa 29-fachen der MRHD (on AUC-Basis bei mütterlichen oralen Dosen bis zu 1,8 mg / kg / Tag).

In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie an Kaninchen, schwanger sie wurden oral mit 0,8 mg/kg/Tag DALIRESP während des Zeitraums von organogenese. DALIRESP verursachte bei der Exposition keine fetalen strukturellen Anomalien ungefähr 26 mal die MRHD (auf mg / m2 Basis bei mütterlichen oralen Dosen von 0,8 mg/kg/Tag).

In prä - und postnatalen Entwicklungsstudien an Mäusen, dams wurden oral mit bis zu 12 mg/kg/Tag DALIRESP während des Zeitraums von organogenese und Laktation. DALIRESP induzierte Totgeburt und verminderte Lebensfähigkeit des Welpen bei Dosen, die ungefähr dem 16-bzw. 49-fachen der MRHD entsprechen (auf mg / m2 Basis bei mütterlichen Dosen >2 mg / kg / Tag und 6 mg / kg/Tag, jeweils). DALIRESP induzierte Lieferverzögerung bei schwangeren Mäusen in Dosen größer oder gleich etwa 16 mal die MRHD (auf mg / m2 Basis bei mütterliche Dosen >2 mg/kg/Tag). DALIRESP verringerte die Pup-Aufzuchtfrequenzen bei ungefähr das 49-fache der MRHD (auf mg / m2-Basis bei einer mütterlichen Dosis von 6 mg/kg/Tag) während der Schwangerschaft und Stillzeit. DALIRESP verringerte auch das Überleben und forelimb-Griffreflex und verzögerte Pinna-Ablösung bei Mauswelpen bei ungefähr das 97-fache der MRHD (auf mg / m2-Basis bei einer mütterlichen Dosis von 12 mg/kg/Tag)

Laktation

Risiko-Zusammenfassung

Es gibt keine Informationen über das Vorhandensein von DALIRESP in der Muttermilch, die Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder die Auswirkungen auf Milchproduktion.

Roflumilast und / oder seine Metaboliten werden in die milch von stillenden Ratten. Ausscheidung von Roflumilast und / oder seinen Metaboliten in muttermilch ist wahrscheinlich. DALIRESP sollte nicht von stillenden Frauen angewendet werden.

Daten

Tierdaten

Roflumilast und / oder seine Metabolitenkonzentrationen gemessen 8 Stunden nach einer oralen Dosis von 1 mg / kg, die laktierenden Ratten verabreicht wurde, waren 0,32 und 0,02 µg / g in der Milch bzw. in der Welpenleber.

Pädiatrische Verwendung

COPD tritt normalerweise nicht bei Kindern auf. Die Sicherheit und die Wirksamkeit von DALIRESP bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Geriatrische Verwendung

Von den 4438 COPD-Probanden, die DALIRESP ausgesetzt waren, waren bis zu 12 monate in 8 kontrollierten klinischen Studien, 2022 waren >65 Jahre alt und 471 waren >75 Jahre alt. Keine allgemeinen Unterschiede in Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet wurden zwischen diesen Themen und jüngeren Probanden und andere berichteten klinische Erfahrung hat keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen den ältere und jüngere Patienten, aber größere Empfindlichkeit einiger älterer Personen nicht auszuschließen. Basierend auf verfügbaren Daten für roflumilast, keine Anpassung von dosierung bei geriatrischen Patienten ist gerechtfertigt.

Leberfunktionsstörung

Roflumilast 250 mcg einmal täglich für 14 Tage wurde untersucht in probanden mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung, klassifiziert als Child-Pugh A und B (8 Probanden in jeder Gruppe). Die AUCs von roflumilast und roflumilast N-OXID wurden, erhöhte sich um 51% und 24% im Child-Pugh-A-Fächer und um 92% bzw. 41% bei Child-Pugh-B-Probanden im Vergleich zu Alter, Gewicht und Geschlecht gematchten gesunden Probanden. Die Cmax von roflumilast und roflumilast N-Oxide wurden um 3% bzw. 26% in Child-Pugh A erhöht Themen und um 26% und 40%, bzw im Child-Pugh-B-Fächer im Vergleich zu gesunden Probanden. DALIRESP 500 mcg wurde nicht in hepatisch untersucht beeinträchtigte Patienten. Kliniker sollten den Risiko-Nutzen der Verabreichung berücksichtigen DALIRESP für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A). DALIRESP ist nicht zur Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung empfohlen (Kind-Pugh B oder C)

Nierenfunktionsstörung

Bei zwölf Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung verabreicht eine Einzeldosis von 500 mcg Roflumilast, die AUCs von Roflumilast und roflumilast N-Oxide wurden um 21% bzw. 7% verringert und Cmax waren reduziert um 16% bzw. Keine Dosisanpassung ist notwendig für patienten mit Nierenfunktionsstörung.

Ein wichtiger Schritt im Roflumilast-Stoffwechsel ist die N-Oxidation von Roflumilast zu Roflumilast N-Oxid durch CYP3A4 und CYP1A2. Verwaltung der Cytochrom-P450-Enzym-Induktor rifampicin führte zu einer Verringerung der Exposition, was zu einer Abnahme der therapeutischen Wirksamkeit von DALIRESP führen kann. Daher ist die Verwendung von starken Cytochrom P450 Enzyminduktoren (z. B. Rifampicin, phenobarbital, Carbamazepin, phenytoin) mit DALIRESP wird nicht empfohlen.

Risiko-Zusammenfassung

Es gibt keine randomisierten klinischen Studien von DALIRESP in schwanger. In Studien zur Reproduktionstoxizität von Tieren wurde DALIRESP verabreicht zu schwangeren Ratten und Kaninchen während der Periode der Organogenese produziert kein Fötus strukturelle Anomalien. Die höchste DALIRESP-Dosis in diesen Studien war etwa 30-bzw. 26-mal die maximal empfohlene Dosis für den Menschen (MRHD). DALIRESP induzierte Postimplantationsverlust bei Ratten in Dosen größer als oder entspricht etwa dem 10-fachen der MRHD. DALIRESP induzierte Totgeburt und verminderte Lebensfähigkeit des Welpen bei Mäusen in Dosen, die ungefähr 16 und 49 mal jeweils die MRHD. DALIRESP hat sich als nachteilig erwiesen pup postnatale Entwicklung, wenn Dämme mit dem Medikament behandelt wurden während schwangerschaft und Stillzeit bei Mäusen in Dosen, die dem 49-fachen des MRHD (siehe Daten).

Das Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und fehlgeburt für die angegebene Population ist unbekannt. Im US-General bevölkerung, das geschätzte Hintergrundrisiko für schwerwiegende Geburtsfehler und fehlgeburt bei klinisch anerkannten Schwangerschaften beträgt 2 bis 4% und 15 bis 20%, jeweils.

Klinische Überlegungen

Arbeit und Lieferung

DALIRESP sollte nicht während der Arbeit und Lieferung verwendet werden. Es gibt keine Studien am Menschen, die Auswirkungen von DALIRESP auf vorzeitige Wehen oder Wehen bei Term, Tierstudien zeigten jedoch, dass DALIRESP gestört der Arbeits - und Lieferprozess bei Mäusen.

Daten

Tierdaten

In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie waren schwangere Ratten oral während der Organogenese mit bis zu 1,8 mg/kg/Tag dosiert DALIRESP (ungefähr 30 mal die MRHD auf AUC-Basis). Keine Hinweise auf strukturelle anomalien oder Auswirkungen auf die Überlebensraten wurden beobachtet. DALIRESP nicht beeinflussen embryo-fetale Entwicklung bei etwa 3 mal die MRHD (auf mg / m2 Basis bei einer mütterlichen oralen Dosis von 0,2 mg / kg / Tag).

In einer Fruchtbarkeits-und embryo-fötalen Entwicklungsstudie, männlich ratten wurden 10 Wochen lang oral mit bis zu 1,8 mg/kg/Tag DALIRESP dosiert und weibchen für zwei Wochen vor der Paarung und während der gesamten Organogenese. DALIRESP induzierte Prä - und Postimplantationsverlust bei Dosen größer oder gleich zu ungefähr 10 mal der MRHD (auf mg / m2 Basis bei mütterlichen oralen Dosen größer oder gleich 0,6 mg / kg / Tag). DALIRESP verursachte keinen Fötus strukturelle Anomalien bei Expositionen bis zum etwa 29-fachen der MRHD (on AUC-Basis bei mütterlichen oralen Dosen bis zu 1,8 mg / kg / Tag).

In einer embryo-fetalen Entwicklungsstudie an Kaninchen, schwanger sie wurden oral mit 0,8 mg/kg/Tag DALIRESP während des Zeitraums von organogenese. DALIRESP verursachte bei der Exposition keine fetalen strukturellen Anomalien ungefähr 26 mal die MRHD (auf mg / m2 Basis bei mütterlichen oralen Dosen von 0,8 mg/kg/Tag).

In prä - und postnatalen Entwicklungsstudien an Mäusen, dams wurden oral mit bis zu 12 mg/kg/Tag DALIRESP während des Zeitraums von organogenese und Laktation. DALIRESP induzierte Totgeburt und verminderte Lebensfähigkeit des Welpen bei Dosen, die ungefähr dem 16-bzw. 49-fachen der MRHD entsprechen (auf mg / m2 Basis bei mütterlichen Dosen >2 mg / kg / Tag und 6 mg / kg/Tag, jeweils). DALIRESP induzierte Lieferverzögerung bei schwangeren Mäusen in Dosen größer oder gleich etwa 16 mal die MRHD (auf mg / m2 Basis bei mütterliche Dosen >2 mg/kg/Tag). DALIRESP verringerte die Pup-Aufzuchtfrequenzen bei ungefähr das 49-fache der MRHD (auf mg / m2-Basis bei einer mütterlichen Dosis von 6 mg/kg/Tag) während der Schwangerschaft und Stillzeit. DALIRESP verringerte auch das Überleben und forelimb-Griffreflex und verzögerte Pinna-Ablösung bei Mauswelpen bei ungefähr das 97-fache der MRHD (auf mg / m2-Basis bei einer mütterlichen Dosis von 12 mg/kg/Tag)

Die folgenden Nebenwirkungen werden im Detail beschrieben detail in anderen Abschnitten:

• Psychiatrische Ereignisse schließlich Suizidalität
• Gewichtsabnahme

Nebenwirkungen In Klinischen Studien

Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien eines medikament kann nicht direkt mit Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden drogen und kann nicht die in der Praxis beobachteten Raten widerspiegeln.

Die unten beschriebenen Sicherheitsdaten spiegeln die Exposition von 4438 wider patienten mit DALIRESP 500 mcg einmal täglich in vier 1-Jahres-placebokontrollierten studien, zwei 6-monatige placebokontrollierte Studien und zwei 6-monatige Drug Add-on Irrungen. In diesen Studien, 3136 und 1232 COPD die Patienten wurden 6 Monate und 1 Jahr lang einmal täglich DALIRESP 500 mcg ausgesetzt, jeweils.

Die Bevölkerung hatte ein Durchschnittsalter von 64 Jahren (Bereich 40-91), 73% waren männlich, 92,9% waren Kaukasier und hatten COPD mit einem Mittelwert pre-Bronchodilatator erzwungenes exspiratorisches Volumen in einer Sekunde (FEV₁) von 8,9 auf 89.1% vorhergesagt. In diesen Studien wurden 68,5% der mit DALIRESP behandelten Patienten berichtete über eine unerwünschte Reaktion im Vergleich zu 65, 3%, die mit Placebo behandelt wurden.

Der Anteil der Patienten, die die Behandlung aufgrund zu Nebenwirkungen waren 14,8% für dalirespbehandelte Patienten und 9,9% für Placebo-behandelte Patient. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen von DALIRESP waren Durchfall (2,4%) und übelkeit (1.6%).

Schwerwiegende Nebenwirkungen, ob berücksichtigt drogenbezogen oder nicht durch die Ermittler, die häufiger in DALIRESP-behandelte Patienten umfassen Durchfall, Vorhofflimmern, Lungenkrebs, prostatakrebs, akute Pankreatitis und akutes Nierenversagen.

Tabelle 1 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die von ≥2% der Patienten in der DALIRESP-Gruppe in 8 kontrollierten COPD-Kliniken Irrungen.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die von ≥2% der Patienten, die täglich mit DALIRESP 500 Mikrogramm und mehr als Placebo behandelt wurden

Nebenwirkungen, die in der DALIRESP-Gruppe bei eine Häufigkeit von 1 bis 2%, bei der die Raten die in der Placebo-Gruppe übertrafen, umfassen:

Gastrointestinale Störungen - Bauchschmerzen, Dyspepsie, gastritis, Erbrechen

Infektionen und Widerfahren - rhinitis, sinusitis, Harnwegsinfektion

Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes - muskelkrämpfe

Störungen des Nervensystems - Zittern

Psychiatrischen Störungen - Angst, depression

Das Sicherheitsprofil von Roflumilast während der Studie 9 stimmte mit den wichtigsten zulassungsrelevanten Studien überein.

Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden identifiziert von spontane Berichte über DALIRESP gingen weltweit ein und wurden nicht aufgeführt anderswo. Diese Nebenwirkungen wurden aufgrund einer Kombination für die Aufnahme ausgewählt Ernsthaftigkeit, Häufigkeit der Berichterstattung oder möglicher kausaler Zusammenhang mit DALIRESP. Weil diese Nebenwirkungen freiwillig von einem population von unsicherer Größe, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zu schätzen oder stellen Sie einen kausalen Zusammenhang zur DALIRESP-Exposition her: Überempfindlichkeit reaktionen (einschließlich Angioödem, Urtikaria und Hautausschlag), Gynäkomastie.

Menschliche Erfahrung

In klinischen Studien wurde kein Fall einer Überdosierung berichtet mit DALIRESP. Während der Phase I Studien von DALIRESP, die folgenden Symptome wurden mit einer erhöhten Rate nach einer oralen Einzeldosis von 2500 mcg und a beobachtet einzeldosis von 5000 mcg: Kopfschmerzen, Magen-Darm-Erkrankungen, Schwindel, Herzklopfen, Benommenheit, clamminess und arterielle Hypotonie.

Management Von Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollten die Patienten sofort suchen medizinische Hilfe. Eine angemessene unterstützende medizinische Versorgung sollte gewährleistet werden. Da roflumilast ist stark proteingebunden, Hämodialyse ist wahrscheinlich nicht ein eine effiziente Methode der Droge entfernen. Es ist nicht bekannt, ob roflumilast ist dialysierbar durch Peritonealdialyse.

Bei COPD-Patienten 4-wöchige Behandlung mit DALIRESP 500 mcg oral einmal täglich reduzierte Sputumneutrophile und Eosinophile um 31% und 42%, jeweils. In einer pharmakodynamischen Studie an gesunden Probanden, DALIRESP 500 mcg einmal täglich reduziert die Anzahl der gefundenen Gesamtzellen, Neutrophilen und Eosinophilen in bronchoalveoläre lavage Flüssigkeit folgenden segmentalen Lungen Lipopolysaccharid (LPS)nahm um 35%, 38% bzw. Der die klinische Bedeutung dieser Befunde ist unbekannt.

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Roflumilast nach einem 500 mcg orale Dosis ist ungefähr 80%. Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von roflumilast tritt typischerweise etwa eine Stunde nach der Dosierung auf (im Bereich von 0.5 bis 2 Stunden) im nüchternen Zustand bei plateauähnlichen Höchstkonzentrationen von der N-Oxid-Metabolit wird in etwa acht Stunden erreicht (im Bereich von 4 um 13 Stunden). Lebensmittel haben keinen Einfluss auf die gesamte Arzneimittelaufnahme, verzögern jedoch die Zeit bis maximale Konzentration (Tmax) von Roflumilast um eine Stunde und reduziert Cmax um ungefähr 40% sind jedoch Cmax und Tmax von Roflumilast N-Oxid unberührt. Eine in-vitro-Studie zeigte, dass roflumilast und roflumilast-N-OXID hat den P-gp-Transporter nicht gehemmt

Verteilung

Plasmaproteinbindung von Roflumilast und seinem N-Oxid metabolit ist ungefähr 99% und 97%, beziehungsweise. Volumen der Verteilung für Einzeldosis 500 mcg Roflumilast ist etwa 2,9 l / kg. Studien an Ratten mit radioaktiv markierter Roflumilast weist auf eine geringe Penetration im Blut-Gehirn hin Barriere.

Stoffwechsel

Roflumilast wird über Phase I weitgehend metabolisiert (Cytochrom P450) und Phase II (Konjugation) Reaktionen. Der N-Oxid-Metabolit ist der einzige Hauptmetabolit, der im Plasma des Menschen beobachtet wird. Zusammen, roflumilast und roflumilast N-Oxid machen den Großteil (87,5%) der Gesamtmenge aus verabreichten Dosis im plasma. Im Urin war Roflumilast nicht nachweisbar. roflumilast N-Oxid war nur ein Spurenmetabolit (weniger als 1%). Andere konjugierte Metaboliten wie roflumilast N-OXID-glucuronid und 4-amino-3,5-Dichlorpyridin-N-Oxid wurden im Urin nachgewiesen.

Während Roflumilast dreimal stärker ist als roflumilast N-Oxid bei Hemmung des PDE4-Enzyms in vitro, der Plasma-AUC von roflumilast N-Oxid im Durchschnitt ist etwa 10-fach größer als das Plasma AUC von roflumilast.

In-vitro-Studien und klinische Arzneimittelinteraktion studien legen nahe, dass die Biotransformation von Roflumilast zu seinem N-Oxid metabolit wird durch CYP1A2 und 3A4 vermittelt. Basierend auf weiteren in vitro Ergebnissen in menschliche Lebermikrosomen, therapeutische Plasmakonzentrationen von Roflumilast und roflumilast N-OXID nicht hemmt CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, oder 4A9/11. Daher besteht eine geringe Wahrscheinlichkeit relevanter Interaktionen mit Substanzen, die von diesen P450-Enzymen metabolisiert werden. Darüber hinaus In-vitro-Studien keine Induktion des CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19 oder 3A4/5 nachgewiesen und nur ein schwache Induktion von CYP2B6 durch roflumilast.

Beseitigung

Die Plasma-Clearance nach kurzfristiger intravenöser die Infusion von Roflumilast beträgt im Durchschnitt etwa 9,6 l / h. Nach einer oralen Dosis, die mittlere effektive Halbwertszeit von Roflumilast und seinem N-Oxid-Metaboliten im Plasma sind ungefähr 17 und 30 Stunden, beziehungsweise. Stationäres Plasma konzentrationen von Roflumilast und seinem N-Oxid-Metaboliten werden erreicht nach ungefähr 4 Tage für Roflumilast und 6 Tage für Roflumilast N-Oxid nach einmal täglicher Dosierung. Nach intravenöser oder oraler Verabreichung von radiolabeled roflumilast, der über 70% der Radioaktivität wurde wiederhergestellt Urin.

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