Zevamab

Tekrarlayan veya Refrakter, Düşük dereceli veya Foliküler NHL

Zevamab, nüks veya refrakter, düşük dereceli veya foliküler B hücreli Hodgkin dışı lenfoma (NHL) tedavisi için endikedir.

Daha önce İşlenmemiş Foliküler NHL

Zevamab, birinci basamak kemoterapiye kısmi veya tam yanıt veren hastalarda önceden tedavi edilmemiş foliküler NHL tedavisi için endikedir.

Önerilen Dozlama Programı

• Diyagramda belirtildiği gibi Zevamab terapötik rejimini uygulayın.
• Trombosit sayılarının en az 6 hafta, ancak son birinci basamak kemoterapi dozunu takiben 12 haftadan fazla olmamak üzere ≥ 150.000 / mm³ değerine geri kazanılmasının ardından Zevamab terapötik rejimini başlatın.
• Rituxan / Zevamab'ı yalnızca resüsitatif önlemlere anında erişimin olduğu tesislerde yönetin.

Dozlama Programına Genel Bakış

Zevamab Terapötik Rejim Dozaj ve Uygulama

1. gün

• Rituksimab infüzyonundan önce oral olarak 650 mg asetaminofen ve oral olarak 50 mg difenhidramin ile premedikat.
• Rituksimab'ı 250 mg / m² başlangıç hızında intravenöz olarak 50 mg / saat uygulayın. İnfüzyon reaksiyonlarının yokluğunda, infüzyon hızını her 30 dakikada bir 50 mg / saat artışla maksimum 400 mg / saate yükseltin. Rituksimab'ı diğer ilaçlarla karıştırmayın veya seyreltmeyin.
• Ciddi infüzyon reaksiyonları için rituksimab infüzyonunu derhal durdurun ve Zevamab terapötik rejimini bırakın.
• Daha az şiddetli infüzyon reaksiyonları için rituksimab infüzyonunu geçici olarak yavaşlatın veya kesin. Semptomlar düzelirse, infüzyonu önceki oranın yarısında sürdürün.

Gün 7, 8 veya 9

• Rituksimab infüzyonundan önce oral olarak 650 mg asetaminofen ve oral olarak 50 mg difenhidramin ile premedikat.
• Rituksimab'ı 250 mg / m²'lik bir başlangıç hızında intravenöz olarak 100 mg / saat uygulayın. Tolere edildiği gibi, 30 dakikalık aralıklarla 100 mg / saat artışlarla maksimum 400 mg / saate yükseltin. Tedavinin 1. gününde rituksimab infüzyonu sırasında infüzyon reaksiyonları meydana gelirse, rituksimab'ı 50 mg / saat başlangıç hızında uygulayın ve infüzyon hızını her 30 dakikada bir 50 mg / saat artışla maksimum 400 mg / saate yükseltin.
• Rituksimab infüzyonunun tamamlanmasını takip eden 4 saat içinde serbest akan intravenöz hattan Y-90 Zevamab enjeksiyonunu uygulayın. Şırınga ile infüzyon portu arasında 0.22 mikron düşük protein bağlayıcılı bir hat içi filtre kullanın. Enjeksiyondan sonra, hattı en az 10 mL normal salin ile yıkayın.
  • Trombosit sayısı ≥ 150.000 / mm³ ise, gerçek vücut ağırlığı kg başına (kg başına 14.8 MBq) Y-90 0.4 mCi dozunda intravenöz enjeksiyon olarak 10 dakika boyunca Y-90 Zevamab uygulayın.
  • Trombosit sayısı ≥ 100.000 ancak ≤ 149.000 / mm³ ise nükseden veya refrakter hastalarda, gerçek vücut ağırlığı kg (kg başına 11.1 MBq) başına Y-90 0.3 mCi dozunda intravenöz enjeksiyon olarak 10 dakikadan fazla Y-90 Zevamab uygulayın.
  • Hastanın vücut ağırlığına bakılmaksızın 32 mCi (1184 MBq) Y-90 Zevamab dozundan fazla uygulamayın.
• Y-90 Zevamab enjeksiyonu sırasında ekstravazasyon kanıtı için hastaları yakından izleyin. Ekstravazasyon belirtileri veya semptomları ortaya çıkarsa, infüzyonu derhal durdurun ve başka bir uzuvda yeniden başlayın.

Radyoaktif Etiketli Y-90 Zevamab Dozlarının Hazırlanması İçin Talimatlar

İtriyum-90 (Y-90) Zevamab'ın hazırlanması için açıkça etiketlenmiş bir kit gereklidir. Radyoaktif işaretli Zevamab'ın hazırlanması için ayrıntılı talimatları izleyin.

Kitte bulunmayan gerekli malzemeler:

1. İtriyum-90 Klorür Steril Çözeltisi
2. Üç steril 1 mL plastik şırınga
3. Bir steril 3 mL plastik şırınga
4. 18-20 G iğneli iki steril 10 mL plastik şırınga
5. ITLC silika jel şeritler
6. Kromatografi çözücüsü için% 0.9 Sodyum Klorür sulu çözeltisi
7. Kromatografi odası geliştirme
8. Uygun radyoaktivite sayma aparatı
9. Filtre, 0.22 mikrometre, düşük proteinli cilt
10. Y-90 için reaksiyon şişesi ve şırınga için uygun akrilik ekranlama

Yöntem

1. Soğutulmuş Y-90 Zevamab kitinin (Zevamab flakonu, 50 mM sodyum asetat flakonu ve formülasyon tampon flakonu) içeriğinin oda sıcaklığına ulaşmasına izin verin.
2. Boş reaksiyon şişesini uygun bir akrilik kalkanın içine yerleştirin.
3. Gereken her bileşenin miktarını belirleyin:
   • Y-90 Klorür stokunun aktivite konsantrasyonuna göre 40 mCi'ye eşdeğer Y-90 Klorür hacmini hesaplayın.
   • Gereken 50 mM Sodyum Asetat çözeltisinin hacmi, yukarıdaki 3.a adımında belirlenen Y-90 Klorür çözeltisinin hacminin 1.2 katıdır.
   • Reaksiyon şişesi içeriğini 10 mL'lik bir nihai hacme getirmek için gereken formülasyon tamponunun hacmini hesaplayın
4. Hesaplanan hacmi 50 mM Sodyum Asetat boş reaksiyon şişesine aktarın. Reaksiyon şişesinin tüm iç yüzeyini yumuşak ters çevirme veya yuvarlama ile kaplayın.
5. Akrilik korumalı bir şırınga kullanarak reaksiyon şişesine 40 mCi Y-90 Klorür aktarın. İki çözeltiyi nazikçe ters çevirme veya yuvarlama ile karıştırın.
6. Reaksiyon şişesine 1.3 mL Zevamab (ibritumomab tiuxetan) aktarın. Flakon içeriğini sallamayın veya çalkalamayın.
7. Etiketleme reaksiyonunun oda sıcaklığında 5 dakika devam etmesine izin verin. Daha kısa veya daha uzun reaksiyon süresi, nihai etiketli ürünü olumsuz değiştirebilir.
8. Hemen 5 dakikalık inkübasyon süresinden sonra, hesaplanan formülasyon tamponu hacmini adım 3.c'den aktarın. reaksiyon şişesine. Formülasyon tamponunu reaksiyon şişesinin yan tarafına yavaşça ekleyin. Gerekirse, basıncı normalleştirmek için eşit hacimde hava çekin.
9. Y-90 ölçümüne uygun bir radyoaktivite kalibrasyon sistemi kullanarak toplam aktivite için nihai ürünü ölçün.
10. Birlikte verilen etiketleri kullanarak, hazırlanma tarihini ve saatini, toplam etkinliği ve hacmi ve son kullanma tarihini ve saatini kaydedin ve bu etiketleri korumalı reaksiyon şişesi kabına yapıştırın.
11. Hasta Dozu: Y-90 Zevamab dozu için gereken hacmi hesaplayın. Reaksiyon şişesinden gerekli hacmi geri çekin. Şırıngayı Y-90 ölçümü için uygun doz kalibratöründe test edin. Ölçülen doz, öngörülen Y-90 Zevamab ve dozunun% 10'u içinde olmalıdır 32 mCi'yi (1184 MBq) geçmemelidir Birlikte verilen etiketleri kullanarak hasta tanımlayıcısını, toplam aktiviteyi ve hacmi ve son kullanma tarihini ve saatini kaydedin ve bu etiketleri şırıngaya ve korumalı birim doz kabına yapıştırın.
12. Radyokimyasal Saflığı Belirleyin.
13. İtriyum-90 Zevamab'ı kullanılana kadar 2-8 ° C'de (36-46 ° F) saklayın ve 8 saat içinde radyoaktif işaretleme yapın. Uygulamadan hemen önce, Y-90 ölçümü için uygun bir radyoaktivite kalibrasyon sistemi kullanarak şırıngayı ve içeriği test edin.

Radyokimyasal Saflığı Belirleme Prosedürü

Y-90 Zevamab'ın radyoaktif etiketlenmesi için aşağıdaki prosedürleri kullanın:

1. ITLC silika jel şeridinin kökenine küçük bir damla Y-90 Zevamab yerleştirin.
2. ITLC silika jel şeridini, kökeni altta ve çözücü önü üstte olacak şekilde bir kromatografi odasına yerleştirin. Çözücünün (% 0.9 NaCl) şeridin altından en az 5 cm göç etmesine izin verin. Şeridi odadan çıkarın ve şeridi ikiye bölün. ITLC silika jel şeridinin her yarısını uygun bir sayma aparatıyla bir dakika (CPM) sayın.
3. RCP yüzdesini aşağıdaki gibi hesaplayın:
   

   % RCP =	CMP alt yarısı	x 100
   	CPM alt yarısı + CPM üst yarısı

4. Radyokimyasal saflık <% 95 ise ITLC prosedürünü tekrarlayın. Tekrar testi radyokimyasal saflığın <% 95 olduğunu doğrularsa, Y-90 Zevamab dozunu uygulamayın.

Radyasyon Dozimetrisi

Zevamab ile yapılan klinik çalışmalar sırasında, Y-90 Zevamab için radyasyon emilmiş dozların tahminleri, sıralı tüm vücut görüntüleri ve MIRDOSE 3 yazılım programı kullanılarak gerçekleştirildi. Zevamab terapötik rejiminin bir seyrinden organlara ve kemik iliğine emilen tahmini radyasyon dozları Tablo 1'de özetlenmiştir. Alt kalın bağırsak, üst kalın bağırsak ve ince bağırsak için emilen doz tahminleri, aktivitenin bağırsak içeriğinden ziyade bağırsak duvarında olduğu varsayımını hesaba katmak için standart MIRDOSE 3 çıkışından değiştirilmiştir.

Tablo 1: Y-90 Zevamab'tan Tahmini Radyasyon Absorbe Dozlar

Yok.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Ciddi İnfüzyon Reaksiyonları

Ayrıca rituksimab için reçete bilgilerine bakınız.

Rituksimab, tek başına veya Zevamab terapötik rejiminin bir bileşeni olarak, ölümcül infüzyon reaksiyonları da dahil olmak üzere şiddetli neden olabilir. Bu reaksiyonlar tipik olarak ilk rituksimab infüzyonu sırasında 30 ila 120 dakika başlama zamanı ile ortaya çıkar. Şiddetli infüzyon reaksiyonlarının belirtileri ve semptomları arasında ürtiker, hipotansiyon, anjiyoödem, hipoksi, bronkospazm, pulmoner infiltratlar, akut solunum sıkıntısı sendromu, miyokard enfarktüsü, ventriküler fibrilasyon ve kardiyojenik şok sayılabilir. Daha az şiddetli infüzyon reaksiyonları için rituksimab infüzyonunu geçici olarak yavaşlatın veya kesin. Şiddetli infüzyon reaksiyonları için rituksimab ve Y-90 Zevamab uygulamasını derhal bırakın. Rituxan / Zevamab'ı yalnızca resüsitatif önlemlere anında erişimin olduğu tesislerde yönetin.

Uzun Süreli ve Şiddetli Sitopeni

Gecikmiş başlangıç ve uzun süreli sitopeni, bazıları kanama ve şiddetli enfeksiyon ile komplike, Zevamab terapötik rejiminin en yaygın ciddi advers reaksiyonlarıdır. Önerilen dozlara göre kullanıldığında, hafif başlangıç trombositopeni (≥ 100.000 ancak ≤ 149.000 / mm³) olan hastalarda şiddetli trombositopeni ve nötropeni insidansı, normal ön tedavi trombosit sayılarına göre daha fazladır. Uygulamadan 12 haftadan fazla devam eden şiddetli sitopeni oluşabilir. Zevamab terapötik rejimini takiben seviyeler iyileşene kadar veya klinik olarak belirtildiği gibi tam kan sayımlarını (CBC) ve trombosit sayılarını izleyin..

Zevamab terapötik rejimini ≥% 25 lenfoma iliği tutulumu ve / veya kemik iliği rezervi olan hastalara uygulamayın. Hastaları sitopeni ve komplikasyonları açısından izleyin (ör., ateşli nötropeni, kanama) Zevamab terapötik rejiminin kullanımından sonra 3 aya kadar. Zevamab terapötik rejimini takiben trombosit fonksiyonuna veya pıhtılaşmasına müdahale eden ilaçlar kullanmaktan kaçının.

Şiddetli Kutanöz Ve Mukokutanöz Reaksiyonlar

Pazarlama sonrası deneyimde eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, büllöz dermatit ve bazıları ölümcül olan eksfolyatif dermatit bildirilmiştir. Bu reaksiyonların başlama süresi, Zevamab terapötik rejiminin uygulanmasından birkaç gün ila 4 ay arasında değişmektedir. Şiddetli kutanöz veya mukokutanöz reaksiyon yaşayan hastalarda Zevamab terapötik rejimini durdurun.

Değişen Biyo-dağıtım

Biyodistribüsyonda değişiklik olduğu bildirilen vakalarda biyo-dağıtım görüntüleri ve diğer bilgileri toplamak üzere tasarlanmış bir pazarlama sonrası kayıt defterinde, kayıtlı 953 hasta arasında biyolojik dağılımı değiştirdiği bildirilen 12 (% 1.3) hasta vardı.

Miyelodisplastik Sendrom, Lösemi ve Diğer Maligniteler Geliştirme Riski

Y-90 radyoaktif işaretli Zevamab'a terapötik maruziyetten kaynaklanan radyasyon dozu ikincil malignitelere neden olabilir.

Klinik çalışmalara kayıtlı nüks veya refrakter NHL hastalarının% 5.2'sinde (11/211) ve genişletilmiş hastaların% 1.5'inde (8/535) miyelodisplastik sendrom (MDS) ve / veya akut miyelojenöz lösemi (AML) bildirilmiştir. - erişim çalışması, sırasıyla 6.5 ve 4.4 yıl medyan takibi ile,. Bildirilen 19 vaka arasında, MDS veya AML tanısına kadar geçen ortalama süre, Zevamab terapötik rejimi ile tedaviyi takiben 1.9 yıl idi; ancak kümülatif insidans artmaya devam etmektedir.

Birinci basamak kemoterapiyi takiben Y-90 Zevamab alan 204 hasta arasında, Zevamab kolundaki 26 (% 12.7) hasta, kontrol kolundaki 14 (% 6.8) hastaya kıyasla ikinci bir birincil malignite geliştirdi. Zevamab aldıktan sonra yedi hastaya (% 3.4, 7/204), kontrol kolundaki bir hastaya (% 0.5, 1/205) kıyasla, medyan takibi 7.3 yıl olan MDS / AML teşhisi kondu. İkinci primer maligniteye bağlı ölümler, kontrol kolundaki 3 (% 1.5) hastaya kıyasla Zevamab kolundaki 8 (% 3.9) hastayı içeriyordu. MDS / AML'ye bağlı ölümler, kontrol kolundaki hiçbir hastaya kıyasla Zevamab kolunda beş (% 2.5) hasta içeriyordu.

Ekstravazasyon

Zevamab infüzyonu sırasında ekstravazasyon kanıtı için hastaları yakından izleyin. Ekstravazasyon belirtileri veya semptomları ortaya çıkarsa infüzyonu derhal sonlandırın ve başka bir uzuvda yeniden başlayın.

Bağışıklama Riskleri

Zevamab terapötik rejimini takiben canlı viral aşılarla aşılama güvenliği araştırılmamıştır. Yakın zamanda Zevamab alan hastalara canlı viral aşılar uygulamayın. Zevamab terapötik rejimini takiben herhangi bir aşıya bağışıklık yanıtı üretme yeteneği araştırılmamıştır.

Radyonüklid Önlemleri

Zevamab'ın Y-90 ile radyoaktif olarak etiketlenmesi sırasında ve sonrasında, kurumsal iyi radyasyon güvenliği uygulamaları ve hasta yönetimi prosedürleriyle tutarlı olarak hastalara ve tıbbi personele radyasyon maruziyetini en aza indirin.

Embriyo-Fetal Toksisite

Radyoaktivitesine dayanarak, Y-90 Zevamab hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Zevamab terapötik rejimi hamilelik sırasında uygulanırsa, hasta bir fetus için potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara en az on iki ay boyunca yeterli doğum kontrol yöntemi kullanmalarını tavsiye edin.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Kanserojenite ve mutojenite çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, radyasyon potansiyel bir kanserojen ve mutajendir.

Zevamab'ın erkeklerde veya kadınlarda doğurganlık üzerindeki etkilerini belirlemek için hiçbir hayvan çalışması yapılmamıştır. Klinik çalışmalarda, Zevamab terapötik rejimi testislere önemli bir radyasyon dozu ile sonuçlanır: yumurtalıklara radyasyon dozu belirlenmemiştir. Zevamab terapötik rejiminin erkek ve dişi gonadlar üzerinde toksik etkilere neden olma riski vardır. Tedavi sırasında ve Zevamab terapötik rejimini takip eden 12 aya kadar etkili kontraseptif yöntemler kullanılmalıdır.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi D

Risk Özeti

Radyoaktivitesine dayanarak, Y-90 Zevamab hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir.

İmmünoglobulinlerin plasentayı geçtiği bilinmektedir. Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Zevamab'ın hayvan üreme toksikolojisi çalışmaları yapılmamıştır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara en az on iki ay boyunca yeterli doğum kontrol yöntemi kullanmalarını tavsiye edin. Zevamab alırken hamile kalan kadınları potansiyel fetal riskler hakkında bilgilendirin.

Hemşirelik Anneler

İnsan IgG'si anne sütüne geçtiği için Zevamab'ın anne sütünde bulunması beklenmektedir. Y-90 Zevamab'ın emziren bebeklerinde advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, ilacın anneye önemi dikkate alınarak hemşireliği bırakma veya Zevamab terapötik rejimini uygulamama kararı alınmalıdır.

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda Zevamab'ın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Klinik çalışmalarda Zevamab terapötik rejimi ile tedavi edilen nüks / refrakter NHL'li 349 hastanın% 38'i (132 hasta) 65 yaş ve üzerindeyken,% 12'si (41 hasta) 75 yaş ve üzerindeydi.

Çalışma 4'e (birinci basamak kemoterapiyi takiben Zevamab) kaydolan 414 hastanın 206'sına Zevamab verildi. Bu hastaların% 14'ü (29 hasta) 65 yaş ve üzerindeyken,% 2'si (4 hasta) 75 yaş ve üzerindeydi. Kontrol kolunda% 10 (21 hasta) 65 yaş ve üzerinde ve% 0 (0 hasta) 75 yaş ve üzerindeydi.

Bu denekler ve genç denekler arasında güvenlik veya etkililikte genel bir fark gözlenmemiştir, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar, etiketin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır:

• Ciddi İnfüzyon Reaksiyonları.
• Uzun süreli ve Şiddetli Sitopeni.
• Şiddetli Kutanöz ve Mukokutanöz Reaksiyonlar.
• Lösemi ve Miyelodisplastik Sendrom.

Zevamab'ın en yaygın advers reaksiyonları sitopeni, yorgunluk, nazofarenjit, bulantı, karın ağrısı, asteni, öksürük, ishal ve pireksidir.

Zevamab'ın en ciddi advers reaksiyonları uzun süreli ve şiddetli sitopeni (trombositopeni, anemi, lenfopeni, nötropeni) ve sekonder malignitelerdir.

Zevamab terapötik rejimi rituksimab kullanımını içerdiğinden, rituksimab için reçete bilgilerine bakınız.

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Bildirilen güvenlik verileri, nüks veya refrakter olan 349 hastada Zevamab'a maruz kalmayı yansıtmaktadır, düşük dereceli, 5 denemede foliküler veya dönüştürülmüş NHL (4 tek kollu ve 1 randomize) ve daha önce tedavi edilmemiş foliküler NHL'li 206 hastada randomize bir çalışmada (Çalışma 4) Zevamab terapötik rejiminin herhangi bir bölümünü alan. Güvenlik verileri, 0.4 mCi / kg alan trombosit sayısı ≥ 150.000 / mm³ olan nüks veya refrakter NHL'li 270 hastada Zevamab'a maruz kalmayı yansıtmaktadır (14,8 MBq / kg) Y-90 Zevamab (Tablo 4'teki Grup 1) 0.3 mCi / kg alan trombosit sayısı ≥ 100.000 ancak ≤ 149.000 / mm³ olan nüks veya refrakter NHL'li 65 hasta (11.1 MBq / kg) Y-90 Zevamab (Tablo 4'teki Grup 2) ve daha önce tedavi edilmemiş NHL'si olan trombosit sayısı ≥ 150.000 / mm³ olan ve 0.4 mCi / kg alan 204 hasta (14,8 MBq / kg) Y-90 Zevamab; tüm hastalara tek bir Zevamab kürü verildi.

Tablo 2, Zevamab terapötik rejiminin herhangi bir bölümünü (n = 206) alan veya birinci basamak kemoterapiyi takiben başka bir tedavi (n = 203) almayan hastalarda seçilen advers reaksiyon insidans oranlarını göstermektedir (Çalışma 4).

Tablo 2: Zevamab Terapötik Rejimi ile Tedavi Edilmemiş Foliküler NHL'li Hastaların%% 5'inde meydana gelen Seçilmiş Advers Reaksiyonların Hasta Başına İnsidansı (%)

Tablo 3, nüks veya refrakter, düşük dereceli, foliküler veya transforme B hücreli NHL'li 349 Zevamab ile tedavi edilen hastada hematolojik toksisiteleri göstermektedir. Zevamab ile tedavi edilen hastaların% 86'sında derece 2-4 hematolojik toksisite meydana geldi.

Tablo 3: Relaps veya Refrakter Düşük dereceli, Foliküler veya Transforme B hücreli NHL Hastalarında Hematolojik Advers Reaksiyonların Hasta Başına İnsidansı (%)^a (N = 349)

Uzun Süreli ve Şiddetli Sitopeni

Klinik çalışmalardaki hastaların Zevamab terapötik rejiminin uygulanmasından 2 hafta önce hematopoietik büyüme faktörleri almasına izin verilmedi.

Daha önce tedavi edilen NHL hastalarında (N = 335) ve Y-90 Zevamab alan daha önce tedavi edilmemiş hastalarda (Çalışma 4) şiddetli hematolojik toksisite insidansı ve süresi Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4: Zevamab Alan Hastalarda Şiddetli Hematolojik Toksisite

Sitopeni, fludarabine dahil olmayan rejimler alan hastalara kıyasla birinci basamak fludarabin veya fludarabin içeren kemoterapi rejiminden sonra Zevamab alan on bir (% 5) hasta arasında daha şiddetli ve daha uzundu. Bu on bir hasta arasında medyan trombosit nadir 13.000 / mm³ idi ve medyan trombosit süresi 50.000 / mm³ 56 günün altındaydı ve nadirden Derece 1 toksisite veya taban çizgisine trombosit geri kazanımı için ortanca süre 35 gündü. Ortanca ANC 355 / mm³ idi, ortanca ANC süresi 1.000 / mm³ 37 günün altındaydı ve nadirden Derece 1 toksisitesine veya taban çizgisine ANC geri kazanımı için ortanca süre 20 gündü.

Sitopeniye ortanca süre, nüks / refrakter NHL hastalarında ve birinci basamak kemoterapiyi tamamlayan hastalarda, 61-62 günde medyan ANC nadir, 49-53 günde trombosit nadir ve 68-69 gün sonra hemoglobin nadirdi ile benzerdi. Y-90-Zevamab uygulaması.

Hematopoietik büyüme faktörü kullanımı ve trombosit transfüzyonu hakkında bilgi, nüks / refrakter NHL'li 211 hastaya ve birinci basamak kemoterapiyi takiben 206 hastaya dayanmaktadır. Nüks veya refrakter hastalığı olan hastaların% 13'üne ve eritropoietine% 8'ine filgrastim verildi; Birinci basamak kemoterapiyi takiben Zevamab alan hastaların% 14'üne granülosit-koloni uyarıcı faktörler ve% 5'ine eritopoezi uyarıcı maddeler verildi. Zevamab ile tedavi edilen tüm hastaların yaklaşık% 22'sine trombosit transfüzyonu yapıldı. Nüks veya refrakter NHL hastalarının% 20'sine ve birinci basamak kemoterapiyi takiben Zevamab alan hastaların% 2'sine kırmızı kan hücresi transfüzyonu yapıldı.

Enfeksiyonlar

Nüks veya refrakter NHL hastalarında, Zevamab terapötik rejimini başlattıktan sonraki ilk 3 ay boyunca 349 hastanın% 29'unda enfeksiyonlar meydana geldi ve% 3'ünde ciddi enfeksiyonlar gelişti (idrar yolu enfeksiyonu, ateşli nötropeni, sepsis, pnömoni, selülit, kolit, ishal , osteomiyelit ve üst solunum yolu enfeksiyonu). Hayatı tehdit eden enfeksiyonlar% 2'de bildirilmiştir (sepsis, empyema, pnömoni, ateşli nötropeni, ateş ve biliyer stent ile ilişkili kolanjit). Zevamab tedavisinden 3 ay ila 4 yıl sonra hastaların% 6'sında enfeksiyon gelişti; % 2'si ciddi (idrar yolu enfeksiyonu, bakteriyel veya viral pnömoni, ateşli nötropeni, perihilar infiltrat, perikardit ve intravenöz ilaca bağlı viral hepatit) ve% 1'i hayatı tehdit eden enfeksiyonlardı (bakteriyel pnömoni, solunum hastalığı ve sepsis).

Birinci basamak kemoterapiyi takiben uygulandığında (Tablo 2), Zevamab ile tedavi edilen hastaların% 8'inde ve kontrollerin% 2'sinde Derece 3-4 enfeksiyonları meydana geldi ve nötropenik sepsis (% 1), bronşit, kateter sepsis, divertikülit, herpes zoster, grip, alt solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit ve üst solunum yolu enfeksiyonu.

Lösemi ve Miyelodisplastik Sendrom

Nüks / refrakter NHL'li 746 hastadan 19'u (% 2.6) medyan takip süresi 4.4 yıl olan MDS / AML geliştirdi. Klinik çalışmalara dahil edilen 211 hasta arasında MDS / AML insidansı% 5.2 (11/211) olup, ortanca 6.5 yıl ve ortanca MDS / AML 2.9 yıl gelişim süresi olmuştur. Bu hasta popülasyonunda kümülatif Kaplan-Meier tahmini MDS / ikincil lösemi insidansı 2 yılda% 2.2 ve 5 yılda% 5.9 idi. Genişletilmiş erişim programlarındaki 535 hasta arasında MDS / AML insidansı, ortalama 4.4 yıl takip ve ortalama MDS / AML 1.5 yıl gelişim süresi ile% 1.5 (8/535) idi. En yaygın olarak kromozom 5 ve / veya 7 içeren çoklu sitogenetik anormallikler tarif edildi. MDS / AML riski, önceki tedavi sayısıyla ilişkili değildi (0-1'e karşı 2-10).

Birinci basamak tedaviyi takiben Y-90-Zevamab alan 204 hastadan 7'sinde (% 3) Zevamab uygulamasından yaklaşık 2 ila 7 yıl sonra MDS / AML gelişti.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Hematolojik malignitelerde Zevamab terapötik rejiminin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Bu reaksiyonları etiketlemeye dahil etme kararları tipik olarak aşağıdaki faktörlerden bir veya daha fazlasına dayanır: (1) reaksiyonun ciddiyeti, (2) raporlama sıklığı veya (3) Zevamab terapötik rejimine nedensel bağlantı gücü.

• Kutanöz ve mukokutanöz reaksiyonlar: eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, büllöz dermatit ve eksfolyatif dermatit.
• Ekstravazasyondan sonra infüzyon bölgesi eritemi ve ülserasyonu.
• Zevamab uygulamasından sonraki bir ay içinde lenfomatous tutulum alanlarına yakın dokularda radyasyon hasarı.

İmmünojenisite

Tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, immünojenisite potansiyeli vardır. Antikor oluşumu insidansı büyük ölçüde testin duyarlılığına ve özgüllüğüne bağlıdır. Ek olarak, bir tahlilde gözlenen antikor insidansı (nötralize edici antikor dahil) pozitifliği, test metodolojisi, numune işleme, numune toplama zamanlaması, eşlik eden ilaçlar ve altta yatan hastalık gibi çeşitli faktörlerden etkilenebilir. Bu nedenlerden dolayı, HAMA / HACA insidansının Zevamab terapötik rejimi ile diğer ürünlere karşı antikor insidansı ile karşılaştırılması yanıltıcı olabilir.

10 yıllık bir süre boyunca yapılan 8 klinik çalışmadan 446 hastaya ilişkin HAMA ve HACA yanıt verileri mevcuttur. Genel olarak, 11/446 (% 2.5) HAMA oluşumu (N = 8) veya HACA oluşumu (N = 4) kanıtı vardı. Bu hastaların altısında Zevamab ile tedaviden sonra HAMA / HACA gelişti ve 5'i başlangıçta HAMA / HACA pozitifti. HAMA / HACA pozitif olan 6 kişiden sadece biri her ikisi için de olumluydu. Ayrıca, 11 hastanın 6'sında HAMA / HACA 2 hafta ila 3 ay içinde negatifliğe döndü. Çalışmaların sonunda hiçbir hastada HAMA / HACA seviyeleri artmadı.

Sadece 6/446 hastada (% 1.3) Zevamab ile tedaviden sonra antikor oluşumu kanıtı gelişti ve bunların çoğu ya negatife döndü ya da zamanla azaldı. Bu veriler HAMA / HACA'nın seyrek geliştiğini, tipik olarak geçici olduğunu ve zamanla artmadığını göstermektedir.

Kök hücre desteği gerektirebilecek şiddetli sitopeni, önerilen maksimum toplam 32 mCi (1184 MBq) dozundan daha yüksek dozlarda meydana gelmiştir.

Klinik çalışmalarda, Zevamab terapötik rejiminin uygulanması, dolaşımdaki B hücrelerinin sürekli tükenmesine neden oldu. Dört haftada, dolaşımdaki B hücrelerinin medyan sayısı sıfırdı (aralık, 0-1084 / mm³). B hücresi geri kazanımı tedaviden yaklaşık 12 hafta sonra başladı ve B hücrelerinin ortanca seviyesi tedaviden 9 ay sonra normal aralıkta (32 ila 341 / mm³) idi. IgG ve IgA'nın ortalama serum seviyeleri, B hücresi tükenme süresi boyunca normal aralıkta kaldı. Ortalama IgM serum seviyeleri tedaviden sonra normalin altına düştü (ortalama 49 mg / dL, aralık 13-3990 mg / dL) ve tedaviden 6 ay sonra normal değerlere ulaştı.

Farmakokinetik ve biyolojik dağılım çalışmaları In-111 Zevamab (5 mCi [185 MBq] In-111, 1.6 mg ibritumomab tiuxetan) kullanılarak gerçekleştirildi. Etiketlenmemiş antikorun önceden uygulanması ihtiyacını değerlendirmek için tasarlanmış erken bir çalışmada, In-111 Zevamab etiketsiz ibritumomab olmadan uygulandığında bilinen hastalık bölgelerinin sadece% 18'i görüntülendi. Etiketsiz ibritumomab (1.0 mg / kg veya 2.5 mg / kg) ile başladığında, In-111 Zevamab bilinen hastalık bölgelerinin sırasıyla% 56 ve% 92'sini tespit etti. Bu çalışmalar etiketlenmemiş ibritumomab içeren bir Zevamab terapötik rejimi ile gerçekleştirilmiştir.

Zevamab terapötik rejimini alan hastaların farmakokinetik çalışmalarında, kandaki Y-90 aktivitesi için ortalama etkili yarılanma ömrü 30 saat ve enjekte edilen aktivitenin (FIA) fraksiyonu altındaki ortalama alan. kandaki zaman eğrisi 39 saatti. 7 gün boyunca, enjekte edilen aktivitenin% 7.2'sinin bir medyanı idrarla atılmıştır.