Zevalin

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

Tek kullanımlık 2 mL başına 3.2 mg ibritumomab tiuxetan flakon.

Depolama ve Taşıma

Y-90 radyoaktif işaretli Zevalin'i hazırlamak için bir kit kullanılır (NDC 68152-103-03). Tüm şişelerin içeriği steril, pirojensizdir, içerir koruyucu madde içermez ve radyoaktif değildir. Kit dört tanımlama içerir etiketler ve aşağıdaki dört flakon:

1. 3.2 mg ibritumomab içeren bir (1) Zevalin şişesi berrak, renksiz bir çözelti olarak 2 mL% 0.9 Sodyum Klorür içinde tiuxetan.
2. 13.6 mg içeren bir (1) 50 mM Sodyum Asetat Flakon 2 mL Enjeksiyonluk Suda Sodyum Asetat trihidrat, açık olarak USP renksiz çözüm.
3. 750 mg Albümin içeren bir (1) Formülasyon Tampon Flakon (İnsan), 76 mg Sodyum Klorür, 28 mg Sodyum Fosfat Dibazik Dodecahydrat, 4 mg Pentetik Asit, 2 mg Potasyum Fosfat Monobazik ve 2 mg Potasyum Klorür 10 mL Enjeksiyonluk Su, pH 7.1 berrak sarı ila kehribar renklidir çözüm.
4. Bir (1) boş Reaksiyon Flakonu.

İtriyum-90 Klorür Steril Çözeltisi doğrudan gönderilir Y-90 Zevalin kiti için sipariş verildikten sonra tedarikçiden.

Depolama

Kiti 2-8 ° C'de (36-46 ° F) saklayın. Dondurmayın.

Üretici: Spectrum Pharmaceuticals, Inc., 157 Technology Drive, Irvine, CA 92618. Revize: Ağustos 2013.

Tekrarlayan veya Refrakter, Düşük dereceli veya Foliküler NHL

Zevalin, nüks veya tedavisi için endikedir refrakter, düşük dereceli veya foliküler B hücreli Hodgkin dışı lenfoma (NHL).

Daha önce İşlenmemiş Foliküler NHL

Zevalin daha önce tedavi için endikedir kısmi veya tam yanıt alan hastalarda tedavi edilmemiş foliküler NHL birinci basamak kemoterapiye.

Önerilen Dozlama Programı

• Zevalin terapötik rejimini ana hatlarıyla belirtildiği gibi uygulayın diyagramda.
• Ardından Zevalin terapötik rejimini başlatın trombosit geri kazanımı en az 6 hafta ≥ 150.000 / mm³'ye kadar, ancak daha fazla değil birinci basamak kemoterapinin son dozunu takiben 12 haftadan fazla.
• Rituxan / Zevalin'i sadece tesislerde yönetin resüsitatif önlemlere anında erişim mevcuttur.

Dozlama Programına Genel Bakış

Zevalin Terapötik Rejim Dozaj ve Uygulama

1. gün

• Oral olarak 650 mg asetaminofen ile premedikat ve rituksimab infüzyonundan önce oral olarak 50 mg difenhidramin.
• Rituksimab'ı 250 mg / m² intravenöz olarak bir başlangıç hızı 50 mg / saat. İnfüzyon reaksiyonlarının yokluğunda, yükseltin 50 mg / saat'lik infüzyon hızı her 30 dakikada bir maksimum 400'e yükselir mg / saat. Rituksimab'ı diğer ilaçlarla karıştırmayın veya seyreltmeyin.
• Rituksimab infüzyonunu derhal ciddi bir şekilde durdurun infüzyon reaksiyonları ve Zevalin terapötik rejimini bırakın.
• Rituksimab infüzyonunu geçici olarak yavaşlatın veya kesin daha az şiddetli infüzyon reaksiyonları. Semptomlar düzelirse, infüzyona devam edin önceki oranın yarısı.

Gün 7, 8 veya 9

• Oral olarak 650 mg asetaminofen ile premedikat ve rituksimab infüzyonundan önce oral olarak 50 mg difenhidramin.
• Rituksimab'ı 250 mg / m² intravenöz olarak bir başlangıç hızı 100 mg / saat. Oranı 30 dakikada 100 mg / saat artışlarla artırın tolere edildiği gibi maksimum 400 mg / saate kadar aralıklar. İnfüzyon reaksiyonları varsa tedavinin 1. gününde rituksimab infüzyonu sırasında meydana geldi, rituksimab uygulayın başlangıç hızı 50 mg / saat ve infüzyon hızını 50 mg / saat olarak artırın her 30 dakikada bir maksimum 400 mg / saate yükselir.
• Serbest akış yoluyla Y-90 Zevalin enjeksiyonunu uygulayın rituksimab infüzyonunun tamamlanmasını takip eden 4 saat içinde intravenöz hat. Kullanmak şırınga ile şırınga arasında 0.22 mikron düşük protein bağlayıcılı sıralı filtre infüzyon portu. Enjeksiyondan sonra, hattı en az 10 mL normal salin ile yıkayın.
  • Trombosit sayısı ≥ 150.000 / mm³ ise, yönetmek Y-90 Zevalin, Y-90 0.4 dozunda intravenöz enjeksiyon olarak 10 dakika boyunca kg başına mCi (kg başına 14.8 MBq) gerçek vücut ağırlığı.
  • Trombosit sayısı ≥ 100.000 ancak ≤ ise 149.000 / mm³, nükseden veya refrakter hastalarda Y-90 Zevalin uygulayın kg başına 0.3 mCi Y-90 dozunda intravenöz enjeksiyon olarak 10 dakikadan fazla (kg başına 11.1 MBq) gerçek vücut ağırlığı.
  • 32 mCi'den (1184 MBq) Y-90'ı yönetmeyin Hastanın vücut ağırlığına bakılmaksızın Zevalin dozu.
• Ekstravazasyon kanıtı için hastaları yakından izleyin Y-90 Zevalin enjeksiyonu sırasında. İnfüzyonu hemen durdurun ve yeniden başlatın ekstravazasyon belirtileri veya semptomları ortaya çıkarsa başka bir uzuv.

Radyoaktif Etiketli Y-90 Zevalin Hazırlama Talimatları Dozlar

Hazırlanması için açıkça etiketlenmiş bir kit gereklidir İtriyum-90 (Y-90) Zevalin. Hazırlık için ayrıntılı talimatları izleyin radyoaktif işaretli Zevalin.

Kitte bulunmayan gerekli malzemeler:

1. İtriyum-90 Klorür Steril Çözeltisi
2. Üç steril 1 mL plastik şırınga
3. Bir steril 3 mL plastik şırınga
4. 18-20 G iğneli iki steril 10 mL plastik şırınga
5. ITLC silika jel şeritler
6. % 0.9 Sodyum Klorür sulu çözeltisi kromatografi çözücüsü
7. Kromatografi odası geliştirme
8. Uygun radyoaktivite sayma aparatı
9. Filtre, 0.22 mikrometre, düşük proteinli cilt
10. Reaksiyon şişesi ve için uygun akrilik ekranlama Y-90 için şırınga

Yöntem

1. Soğutulmuş Y-90 Zevalin kitinin içeriğine izin verin (Zevalin şişesi, 50 mM sodyum asetat şişesi ve formülasyon tampon şişesi) ulaşmak için oda sıcaklığı.
2. Boş reaksiyon şişesini uygun bir yere yerleştirin akrilik kalkan.
3. Gereken her bileşenin miktarını belirleyin:
   • 40 mCi'ye eşdeğer Y-90 Klorür hacmini hesaplayın Y-90 Klorür stokunun aktivite konsantrasyonuna dayanır.
   • Gereken 50 mM Sodyum Asetat çözeltisinin hacmi 1.2'dir yukarıdaki 3.a adımında belirlenen Y-90 Klorür çözeltisinin hacminin katları.
   • Gereken formülasyon tamponunun hacmini hesaplayın reaksiyon şişesi içeriğini son 10 mL'lik bir hacme getirin
4. Hesaplanan hacmi 50 mM Sodyum Asetat aktarın boş reaksiyon şişesine. Reaksiyon şişesinin tüm iç yüzeyini kaplayın nazikçe ters çevirme veya yuvarlanma ile.
5. Reaksiyon şişesine 40 mCi Y-90 Klorür aktarın akrilik korumalı bir şırınga kullanarak. İki çözeltiyi nazikçe ters çevirerek veya karıştırın yuvarlanma.
6. 1.3 mL Zevalin (ibritumomab tiuxetan) 'a aktarın reaksiyon şişesi. Flakon içeriğini sallamayın veya çalkalamayın.
7. Etiketleme reaksiyonunun odada ilerlemesine izin verin 5 dakika sıcaklık. Daha kısa veya daha uzun reaksiyon süresi olumsuz olabilir etiketli son ürünü değiştirin.
8. Hemen 5 dakikalık kuluçka döneminden sonra hesaplanan formülasyon tamponu hacmini adım 3.c'den aktarın. için reaksiyon şişesi. Formülasyon tamponunu reaksiyonun yan tarafına yavaşça ekleyin flakon. Gerekirse, basıncı normalleştirmek için eşit hacimde hava çekin.
9. A kullanarak toplam aktivite için nihai ürünü ölçün Y-90 ölçümü için uygun radyoaktivite kalibrasyon sistemi.
10. Birlikte verilen etiketleri kullanarak tarih ve saati kaydedin hazırlık, toplam aktivite ve hacim ile tarih ve saat son kullanma ve bu etiketleri korumalı reaksiyon şişesi kabına yapıştırın.
11. Hasta Dozu: a için gereken hacmi hesaplayın Y-90 Zevalin dozu. Gerekli olanı geri çekin reaksiyon şişesinden hacim. Şırıngayı doz kalibratöründe test edin Y-90 ölçümü için uygundur. Ölçülen doz% 10 içinde olmalıdır reçete edilen Y-90 Zevalin ve 32 mCi'yi (1184 MBq) geçmemelidir. Verilen etiketleri kullanarak hasta tanımlayıcısını, toplam aktiviteyi ve hacim ve son kullanma tarihi ve saati ile bu etiketleri yapıştırın şırınga ve korumalı birim doz kabı.
12. Radyokimyasal Saflığı Belirleyin.
13. İtriyum-90 Zevalin'i kullanana kadar 2-8 ° C'de (36-46 ° F) saklayın ve radyoaktif etiketlemeden sonraki 8 saat içinde uygulayın. Hemen öncesinde uygulama, şırınga ve içeriği bir radyoaktivite kullanarak test edin Y-90 ölçümü için uygun kalibrasyon sistemi.

Radyokimyasal Saflığı Belirleme Prosedürü

Y-90'ı radyoaktif olarak etiketlemek için aşağıdaki prosedürleri kullanın Zevalin:

1. Bir kaynağına küçük bir damla Y-90 Zevalin yerleştirin ITLC silika jel şerit.
2. ITLC silika jel şeridini bir kromatografiye yerleştirin altta kökeni ve üstte çözücü önü olan bölme. İzin vermek çözücünün (% 0.9 NaCl) şeridin altından en az 5 cm göç etmesi. Şeridi odadan çıkarın ve şeridi ikiye bölün. Her yarısını sayın uygun bir sayımla bir dakika boyunca ITLC silika jel şeridi (CPM) aparat.
3. RCP yüzdesini aşağıdaki gibi hesaplayın:
   

   % RCP =	CMP alt yarısı	x 100
   	CPM alt yarısı + CPM üst yarısı

4. Radyokimyasal saflık varsa ITLC prosedürünü tekrarlayın <% 95'tir. Tekrar testi radyokimyasal saflığın <% 95 olduğunu doğrularsa yapın Y-90 Zevalin dozunu uygulamaz.

Radyasyon Dozimetrisi

Zevalin ile yapılan klinik çalışmalar sırasında, tahminleri Y-90 Zevalin için radyasyon emilen dozlar sıralı bütün kullanılarak gerçekleştirildi gövde görüntüleri ve MIRDOSE 3 yazılım programı. Tahmini radyasyon Zevalin terapötikinin bir seyrinden organlara ve kemik iliğine dozları emdi rejim Tablo 1'de özetlenmiştir. Alt büyük için emilen doz tahminleri bağırsak, üst kalın bağırsak ve ince bağırsak modifiye edilmiştir faaliyetin olduğu varsayımını açıklamak için standart MIRDOSE 3 çıktısı bağırsak içeriğinden ziyade bağırsak duvarında.

Tablo 1: Y-90'dan Tahmini Radyasyon Absorbe Dozlar Zevalin

Yok.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Ciddi İnfüzyon Reaksiyonları

Ayrıca rituksimab için reçete bilgilerine bakınız.

Rituksimab, tek başına veya Zevalin'in bir bileşeni olarak terapötik rejim, ölümcül infüzyon reaksiyonları da dahil olmak üzere şiddetli neden olabilir. Bu reaksiyonlar tipik olarak zamanla ilk rituksimab infüzyonu sırasında ortaya çıkar 30 ila 120 dakika arasında. Şiddetli infüzyon reaksiyonlarının belirtileri ve semptomları ürtiker, hipotansiyon, anjiyoödem, hipoksi, bronkospazm içerebilir pulmoner infiltratlar, akut solunum sıkıntısı sendromu, miyokardiyal enfarktüs, ventriküler fibrilasyon ve kardiyojenik şok. Geçici olarak yavaş veya daha az şiddetli infüzyon reaksiyonları için rituksimab infüzyonunu kesintiye uğratın. Hemen şiddetli infüzyon için rituksimab ve Y-90 Zevalin uygulamasını bırakın reaksiyonlar. Rituxan / Zevalin'i yalnızca anında erişim sağlayan tesislerde yönetin resüsitatif önlemler mevcuttur.

Uzun Süreli ve Şiddetli Sitopeni

Gecikmeli başlangıç ve uzun süreli sitopeni bazıları kanama ve şiddetli enfeksiyon nedeniyle karmaşıktır, en yaygın şiddetlidir Zevalin terapötik rejiminin advers reaksiyonları. Göre kullanıldığında önerilen dozlar, şiddetli trombositopeni ve nötropeni insidansı hafif başlangıç trombositopeni olan hastalarda daha fazladır (≥ 100.000 ancak ≤ 149.000 / mm³) normal ön işlem trombositine kıyasla sayar. Şiddetli sitopeni takip eden 12 haftadan fazla devam ediyor uygulama olabilir. Tam kan sayımlarını (CBC) ve trombositi izleyin seviyeler iyileşene kadar haftalık olarak Zevalin terapötik rejimini takip eden sayılar veya klinik olarak belirtildiği gibi..

Zevalin terapötik rejimini uygulamayın ≥% 25 lenfoma iliği tutulumu ve / veya kemik iliği bozukluğu olan hastalar rezerv. Hastaları sitopeni ve komplikasyonları açısından izleyin (ör., ateşli nötropeni, kanama) Zevalin kullanıldıktan sonra 3 aya kadar terapötik rejim. Trombosit fonksiyonuna müdahale eden ilaçlar kullanmaktan kaçının veya Zevalin terapötik rejimini takiben pıhtılaşma.

Şiddetli Kutanöz Ve Mukokutanöz Reaksiyonlar

Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, büllöz dermatit ve eksfolyatif dermatit, bazıları ölümcül, pazarlama sonrası deneyimlerde rapor edildi. Bunların başlama zamanı reaksiyonlar birkaç gün ila 4 ay arasında değişiyordu Zevalin terapötik rejiminin uygulanması. Zevalin terapötikini durdurun şiddetli kutanöz veya mukokutanöz reaksiyon yaşayan hastalarda rejim.

Değişen Biyo-dağıtım

Toplamak için tasarlanmış bir pazarlama sonrası kayıt defterinde biyodistribüsyon görüntüleri ve bildirilen biyolojik dağılım vakalarında diğer bilgiler, arasında biyolojik dağılımı değiştirdiği bildirilen 12 (% 1.3) hasta vardı 953 hasta kaydedildi.

Miyelodisplastik Sendrom, Lösemi Ve Diğer Maligniteler

Terapötik maruziyetten kaynaklanan radyasyon dozu Y-90 radyoaktif işaretli Zevalin ikincil malignitelere neden olabilir.

Miyelodisplastik sendrom (MDS) ve / veya akut miyelojenöz nüksetmiş hastaların% 5.2'sinde (11/211) lösemi (AML) bildirilmiştir refrakter NHL klinik çalışmalara ve hastaların% 1.5'ine (8/535) kaydoldu medyan takibi 6.5 ve 4.4 olan genişletilmiş erişim denemesine dahil edilmiştir yıl. Bildirilen 19 vaka arasında, tanı için ortanca süre MDS veya AML, Zevalin terapötik tedavisini takiben 1.9 yıl idi rejim; ancak kümülatif insidans artmaya devam etmektedir.

Bunu takiben Y-90 Zevalin alan 204 hasta arasında birinci basamak kemoterapi, Zevalin kolundaki 26 (% 12.7) hasta a kontrol kolundaki hastaların 14'üne (% 6.8) kıyasla ikinci primer malignite. Yedi hastaya (% 3.4, 7/204) aldıktan sonra MDS / AML teşhisi kondu Zevalin, kontrol kolundaki bir hastaya (% 0.5, 1/205) kıyasla a 7.3 yıllık medyan takip. İkinci birincil maligniteden kaynaklanan ölümler dahil Zevalin kolundaki 8 (% 3.9) hasta, 3 (% 1.5) hasta kontrol kolu. MDS / AML'ye bağlı ölümler Zevalin'de beş (% 2.5) hastayı içeriyordu kontrol kolundaki hiçbir hastaya kıyasla kol.

Ekstravazasyon

Ekstravazasyon kanıtı için hastaları yakından izleyin Zevalin infüzyonu sırasında. İşaretler veya infüzyonu derhal sonlandırın ekstravazasyon belirtileri ortaya çıkar ve başka bir uzuvda yeniden başlar.

Bağışıklama Riskleri

Canlı viral aşılarla aşılamanın güvenliği Zevalin terapötik rejimini takiben çalışılmamıştır. Yapma yakın zamanda Zevalin alan hastalara canlı viral aşılar uygulamak. Zevalin'i takiben herhangi bir aşıya bağışıklık tepkisi üretme yeteneği terapötik rejim araştırılmamıştır.

Radyonüklid Önlemleri

Zevalin'i Y-90 ile radyoaktif olarak etiketledikten sonra ve sonra hastalara ve tıbbi personele radyasyon maruziyetini en aza indirir kurumsal iyi radyasyon güvenliği uygulamaları ve hasta yönetimi ile prosedürleri.

Embriyo-Fetal Toksisite

Radyoaktivitesine dayanarak, Y-90 Zevalin fetal neden olabilir hamile bir kadına uygulandığında zarar verir. Zevalin terapötik rejimi hamilelik sırasında uygulanır, hastadan haberdar edilmelidir fetus için potansiyel tehlike. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara tavsiye verin en az on iki ay boyunca yeterli doğum kontrolü.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Kanserojenite ve mutojenite çalışmaları yapılmamıştır yürütüldü. Bununla birlikte, radyasyon potansiyel bir kanserojen ve mutajendir.

Belirlemek için hiçbir hayvan çalışması yapılmamıştır Zevalin'in erkeklerde veya kadınlarda doğurganlık üzerindeki etkileri. Klinik çalışmalarda, Zevalin terapötik rejimi, önemli bir radyasyon dozu ile sonuçlanır testisler: yumurtalıklara radyasyon dozu belirlenmemiştir. Zevalin terapötikinin potansiyel bir riski vardır rejim erkek ve dişi gonadlar üzerinde toksik etkilere neden olabilir. Etkili tedavi sırasında ve 12 aya kadar kontraseptif yöntemler kullanılmalıdır Zevalin terapötik rejimini takiben.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi D

Risk Özeti

Radyoaktivitesine dayanarak, Y-90 Zevalin fetal neden olabilir hamile bir kadına uygulandığında zarar verir.

İmmünoglobulinlerin plasentayı geçtiği bilinmektedir. Orada hamile kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma değildir. Hayvan Zevalin'in üreme toksikolojisi çalışmaları yapılmamıştır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara yeterli kullanımlarını tavsiye edin en az on iki ay boyunca doğum kontrolü. Hamile kalan kadınları bilgilendirin potansiyel fetal risklerden Zevalin alırken.

Hemşirelik Anneler

İnsan IgG'si anne sütüne geçtiği için Zevalin'in anne sütünde bulunmasını bekliyordu. Potansiyel yüzünden Y-90 Zevalin'den emziren bebeklerde advers reaksiyonlar için bir karar verilmelidir hemşireliği bırakmak veya Zevalin terapötikini uygulamamak için yapılmalıdır ilacın anneye önemini dikkate alarak rejim.

Pediatrik Kullanım

Zevalin'in güvenliği ve etkinliği olmamıştır pediyatrik hastalarda kurulmuştur.

Geriatrik Kullanım

349 hastanın nüks / refrakter NHL tedavisi gördü klinik çalışmalarda Zevalin terapötik rejimi,% 38'i (132 hasta) idi 65 yaş ve üstü,% 12'si (41 hasta) 75 yaş ve üzerindeydi.

Çalışma 4'e kaydolan 414 hastanın (Zevalin sonrası) birinci basamak kemoterapi) 206 hastaya Zevalin verildi. Bu hastaların% 14'ü (29 hasta) 65 yaş ve üstü,% 2'si (4 hasta) 75 yaş ve üzerindedir daha yaşlı. Kontrol kolunda% 10 (21 hasta) 65 yaş ve üzerinde ve% 0 (0) idi hastalar) 75 yaş ve üzerindeydi.

Güvenlik veya etkililikte genel bir fark yoktu bu denekler ve genç denekler arasında gözlenir, ancak daha fazla hassasiyet bazı yaşlı bireylerin göz ardı edilemez.

YAN ETKİLER

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar tartışılmaktadır etiketin diğer bölümlerinde daha fazla ayrıntı:

• Ciddi İnfüzyon Reaksiyonları.
• Uzun süreli ve Şiddetli Sitopeni.
• Şiddetli Kutanöz ve Mukokutanöz Reaksiyonlar.
• Lösemi ve Miyelodisplastik Sendrom.

Zevalin'in en yaygın advers reaksiyonları sitopeni, yorgunluk, nazofarenjit, bulantı, karın ağrısı, asteni, öksürük, ishal ve pireksi.

Zevalin'in en ciddi advers reaksiyonları uzun süreli ve şiddetli sitopeni (trombositopeni, anemi, lenfopeni, nötropeni) ve ikincil maligniteler.

Çünkü Zevalin terapötik rejimi kullanımı içerir rituksimab için, rituksimab için reçete bilgilerine bakınız.

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Çünkü klinik araştırmalar çok çeşitli altında yürütülmektedir koşullar, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir.

Bildirilen güvenlik verileri, Zevalin'e maruz kalmayı yansıtır 349 nüks veya refrakter, düşük dereceli, foliküler veya transforme olmuş hasta NHL 5 çalışmada (4 tek kol ve 1 randomize) ve 206 hastada daha önce tedavi edilmemiş foliküler NHL randomize bir çalışmada (Çalışma 4) kim Zevalin terapötik rejiminin herhangi bir bölümünü aldı. Güvenlik verileri nüks veya refrakter NHL'li 270 hastada Zevalin'e maruz kalmayı yansıtır trombosit sayısı ≥ 150.000 / mm³ olan ve 0.4 mCi / kg (14.8 MBq / kg) alan Y-90 Zevalin (Tablo 4'teki Grup 1), nüks veya refrakter olan 65 hasta Trombosit sayısı ≥ 100.000 ancak ≤ 149.000 / mm³ olan NHL 0.3 mCi / kg (11.1 MBq / kg) Y-90 Zevalin (Tablo 4'te Grup 2) ve 204 hasta trombosit sayısı ≥ 150,000 / mm³ olan daha önce işlenmemiş NHL ile kim 0.4 mCi / kg (14.8 MBq / kg) Y-90 Zevalin aldı; tüm hastalara a Zevalin'in tek kursu.

Tablo 2'de seçilen advers reaksiyon insidansı gösterilmektedir Zevalin terapötik rejiminin herhangi bir bölümünü alan hastalarda oranlar (n = 206) veya birinci basamak kemoterapiyi takiben başka tedavi (n = 203) yok (Çalışma 4).

Tablo 2: Seçilmiş Advers Hasta Başına İnsidans (%) Daha önce tedavi edilmemiş hastaların ≥% 5'inde meydana gelen reaksiyonlar Foliküler NHL Zevalin Terapötik Rejimi ile tedavi edildi

Tablo 3, 349'da hematolojik toksisiteleri göstermektedir Relaps veya refrakter, düşük dereceli, foliküler veya transforme olmuş Zevalin ile tedavi edilen hastalar B hücreli NHL. Zevalin ile tedavi edilenlerin% 86'sında derece 2-4 hematolojik toksisite meydana geldi hastalar.

Tablo 3: Hematolojik Hasta Başına İnsidans (%) Relaps veya Refrakter Düşük dereceli, Foliküler Hastalarda Olumsuz Reaksiyonlar veya Dönüştürülmüş B hücreli NHL^a (N = 349)

Uzun Süreli ve Şiddetli Sitopeni

Klinik çalışmalardaki hastaların izin verilmedi uygulamadan 2 hafta önce başlayan hematopoietik büyüme faktörleri alır Zevalin terapötik rejiminin.

Şiddetli hematolojik toksisite insidansı ve süresi daha önce tedavi edilen NHL hastalarında (N = 335) ve daha önce tedavi edilmemiş hastalarda (Çalışma 4) Y-90 Zevalin alan Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4: Hastalarda Şiddetli Hematolojik Toksisite Zevalin'i almak

Sitopeni daha şiddetli ve daha uzundu birinci basamak fludarabinden sonra Zevalin alan on bir (% 5) hasta veya a fludarabin içeren kemoterapi rejimi alan hastalara kıyasla fludarabine içeren olmayan rejimler. Bu on bir hasta arasında medyan trombosit nadir 13.000 / mm³ idi ve ortanca trombosit süresi aşağıdaydı 50.000 / mm³ 56 gün ve nadirden trombosit geri kazanımı için ortalama süre Derece 1 toksisite veya taban çizgisi 35 gündü. Medyan ANC 355 / mm³ idi 37 günün 1.000 / mm³ altında ortalama ANC süresi ve ANC için ortalama süre nadirden Derece 1 toksisitesine veya taban çizgisine iyileşme 20 gündü.

Sitopeniye ortalama süre hastalar arasında benzerdi nüks / refrakter NHL ve birinci basamak kemoterapiyi tamamlayanlarla 61-62 günde medyan ANC nadir, 49-53 günde trombosit nadir ve hemoglobin Y-90-Zevalin uygulamasından 68-69 gün sonra nadir.

Hematopoietik büyüme faktörü kullanımı ve trombosit transfüzyonu, nüks / refrakter NHL ve 211 hastaya dayanmaktadır Birinci basamak kemoterapiyi takiben 206 hasta. Filgrastim% 13'üne verildi nüks veya refrakter hastalığı olan hastalar ve eritropoietin% 8; % 14'ü birinci basamak kemoterapiyi takiben Zevalin alan hastalara granülosit koloni verildi uyarıcı faktörler ve% 5'i eritopoez uyarıcı ajanlar aldı. Trombosit Zevalin ile tedavi edilen tüm hastaların yaklaşık% 22'sine transfüzyon verildi. Nükseden hastaların% 20'sine kırmızı kan hücresi transfüzyonu yapıldı refrakter NHL ve Zevalin alan hastaların% 2'si birinci çizgiyi takip ediyor kemoterapi.

Enfeksiyonlar

Nüks veya refrakter NHL hastalarında enfeksiyonlar başladıktan sonraki ilk 3 ay içinde 349 hastanın% 29'unda meydana geldi Zevalin terapötik rejimi ve% 3'ünde ciddi enfeksiyonlar (idrar yolu) gelişti enfeksiyon, ateşli nötropeni, sepsis, zatürree, selülit, kolit ishal, osteomiyelit ve üst solunum yolu enfeksiyonu). Hayatı tehdit eden enfeksiyonlar% 2'de bildirilmiştir (sepsis, empyema, pnömoni, ateşli nötropeni, ateş ve safra stent ilişkili kolanjit). 3'ten Zevalin tedavisinden aylar ila 4 yıl sonra, hastaların% 6'sında enfeksiyon gelişti; % 2'si ciddi idi (idrar yolu enfeksiyonu, bakteriyel veya viral pnömoni, ateşli nötropeni, perihilar infiltrat, perikardit ve intravenöz ilaca bağlı viral hepatit) ve% 1'i hayatı tehdit eden enfeksiyonlardı (bakteriyel pnömoni, solunum hastalığı ve sepsis).

Birinci basamak kemoterapiyi takiben uygulandığında (Tablo 2), Zevalin ile tedavi edilen hastaların% 8'inde Derece 3-4 enfeksiyonları meydana gelmiştir kontrollerin% 2'sinde nötropenik sepsis (% 1), bronşit, kateter vardı sepsis, divertikülit, herpes zoster, grip, alt solunum yolu enfeksiyon, sinüzit ve üst solunum yolu enfeksiyonu.

Lösemi ve Miyelodisplastik Sendrom

Nüks / refrakter NHL'li 746 hasta arasında, 19 (% 2.6) hastalarda ortalama 4.4 yıllık takip ile MDS / AML gelişti. klinikte yer alan 211 hasta arasında genel MDS / AML insidansı ortalama 6.5 yıl ve ortanca zaman takibi ile çalışmalar% 5.2 (11/211) idi 2.9 yıllık MDS / AML gelişimine. Kümülatif Kaplan-Meier tahmin etti bu hasta popülasyonunda MDS / ikincil lösemi insidansı 2'de% 2.2 idi yıl ve% 5.9 5 yıl. 535 hasta arasında MDS / AML insidansı genişletilmiş erişim programları% 1.5 (8/535) idi ve medyan takibi 4.4 idi MDS / AML'nin geliştirilmesine ilişkin yıllar ve ortanca süre 1.5 yıldır. Çoklu sitogenetik anormallikler tarif edildi, en yaygın olarak kromozomları 5 içeriyordu ve / veya 7. MDS / AML riski önceki sayı ile ilişkili değildi tedaviler (0-1'e karşı 2-10).

Bunu takiben Y-90-Zevalin alan 204 hasta arasında birinci basamak tedavi, 7 (% 3) hastada yaklaşık 2 arasında MDS / AML gelişti Zevalin uygulamasından 7 yıl sonra.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır hematolojik olarak Zevalin terapötik rejiminin onay sonrası kullanımı sırasında maligniteler. Çünkü bu reaksiyonlar a belirsiz büyüklükteki nüfus, güvenilir bir şekilde tahmin etmek her zaman mümkün değildir sıklıkları veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmaları. Kararlar bu reaksiyonların etiketlemeye dahil edilmesi tipik olarak bir veya daha fazlasına dayanır aşağıdaki faktörler: (1) reaksiyonun ciddiyeti, (2) sıklığı raporlaması veya (3) Zevalin terapötikine nedensel bağlantının gücü rejim.

• Kutanöz ve mukokutanöz reaksiyonlar: eritem multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, büllöz dermatit ve eksfolyatif dermatit.
• İnfüzyon bölgesi eritemi ve ülserasyon sonrası ekstravazasyon.
• Lenfomatoz bölgelerine yakın dokularda radyasyon hasarı Zevalin yönetiminden sonraki bir ay içinde katılım.

İmmünojenisite

Tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, bir potansiyel vardır immünojenisite için. Antikor oluşumu insidansı büyük ölçüde bağımlıdır testin hassasiyeti ve özgüllüğü. Ek olarak, gözlemlenen bir tahlilde antikor insidansı (nötralize edici antikor dahil) pozitifliği test metodolojisi, numune işleme, gibi çeşitli faktörlerden etkilenebilir numune toplama zamanlaması, eşlik eden ilaçlar ve altta yatan hastalık. Bu nedenlerden dolayı, HAMA / HACA insidansının Zevalin ile karşılaştırılması diğer ürünlere karşı antikor insidansı ile terapötik rejim olabilir yanıltıcı.

8 hastadan 446 hastaya HAMA ve HACA yanıt verileri 10 yıllık bir süre boyunca yapılan klinik çalışmalar mevcuttur. Genel olarak, 11/446 (% 2.5) HAMA oluşumu (N = 8) veya HACA oluşumu ile ilgili kanıtlara sahipti (N = 4). Bu hastaların altısı Zevalin ile tedaviden sonra HAMA / HACA geliştirdi ve 5'i başlangıçta HAMA / HACA pozitifti. HAMA / HACA olan 6 kişiden olumlu, sadece biri her ikisi için de olumluydu. Ayrıca, 11 hastanın 6'sında HAMA / HACA 2 hafta ila 3 ay içinde negatif oldu. Hiç hasta yoktu çalışmaların sonunda artan HAMA / HACA seviyeleri.

Sadece 6/446 hastada (% 1.3) kanıt geliştirilmiştir Zevalin ile tedaviden sonra antikor oluşumu ve bunların çoğu da negatif veya zaman içinde azalır. Bu veriler bunu göstermektedir HAMA / HACA seyrek gelişir, tipik olarak geçicidir ve artmaz zamanla.

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

Resmi ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır Zevalin ile. Trombosit ile müdahale eden ilaçlar alan hastalar fonksiyon veya pıhtılaşma için daha sık laboratuvar izleme yapılmalıdır trombositopeni.

Gebelik Kategorisi D

Risk Özeti

Radyoaktivitesine dayanarak, Y-90 Zevalin fetal neden olabilir hamile bir kadına uygulandığında zarar verir.

İmmünoglobulinlerin plasentayı geçtiği bilinmektedir. Orada hamile kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma değildir. Hayvan Zevalin'in üreme toksikolojisi çalışmaları yapılmamıştır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara yeterli kullanımlarını tavsiye edin en az on iki ay boyunca doğum kontrolü. Hamile kalan kadınları bilgilendirin potansiyel fetal risklerden Zevalin alırken.

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar tartışılmaktadır etiketin diğer bölümlerinde daha fazla ayrıntı:

• Ciddi İnfüzyon Reaksiyonları.
• Uzun süreli ve Şiddetli Sitopeni.
• Şiddetli Kutanöz ve Mukokutanöz Reaksiyonlar.
• Lösemi ve Miyelodisplastik Sendrom.

Zevalin'in en yaygın advers reaksiyonları sitopeni, yorgunluk, nazofarenjit, bulantı, karın ağrısı, asteni, öksürük, ishal ve pireksi.

Zevalin'in en ciddi advers reaksiyonları uzun süreli ve şiddetli sitopeni (trombositopeni, anemi, lenfopeni, nötropeni) ve ikincil maligniteler.

Çünkü Zevalin terapötik rejimi kullanımı içerir rituksimab için, rituksimab için reçete bilgilerine bakınız.

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Çünkü klinik araştırmalar çok çeşitli altında yürütülmektedir koşullar, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir.

Bildirilen güvenlik verileri, Zevalin'e maruz kalmayı yansıtır 349 nüks veya refrakter, düşük dereceli, foliküler veya transforme olmuş hasta NHL 5 çalışmada (4 tek kol ve 1 randomize) ve 206 hastada daha önce tedavi edilmemiş foliküler NHL randomize bir çalışmada (Çalışma 4) kim Zevalin terapötik rejiminin herhangi bir bölümünü aldı. Güvenlik verileri nüks veya refrakter NHL'li 270 hastada Zevalin'e maruz kalmayı yansıtır trombosit sayısı ≥ 150.000 / mm³ olan ve 0.4 mCi / kg (14.8 MBq / kg) alan Y-90 Zevalin (Tablo 4'teki Grup 1), nüks veya refrakter olan 65 hasta Trombosit sayısı ≥ 100.000 ancak ≤ 149.000 / mm³ olan NHL 0.3 mCi / kg (11.1 MBq / kg) Y-90 Zevalin (Tablo 4'te Grup 2) ve 204 hasta trombosit sayısı ≥ 150,000 / mm³ olan daha önce işlenmemiş NHL ile kim 0.4 mCi / kg (14.8 MBq / kg) Y-90 Zevalin aldı; tüm hastalara a Zevalin'in tek kursu.

Tablo 2'de seçilen advers reaksiyon insidansı gösterilmektedir Zevalin terapötik rejiminin herhangi bir bölümünü alan hastalarda oranlar (n = 206) veya birinci basamak kemoterapiyi takiben başka tedavi (n = 203) yok (Çalışma 4).

Tablo 2: Seçilmiş Advers Hasta Başına İnsidans (%) Daha önce tedavi edilmemiş hastaların ≥% 5'inde meydana gelen reaksiyonlar Foliküler NHL Zevalin Terapötik Rejimi ile tedavi edildi

Tablo 3, 349'da hematolojik toksisiteleri göstermektedir Relaps veya refrakter, düşük dereceli, foliküler veya transforme olmuş Zevalin ile tedavi edilen hastalar B hücreli NHL. Zevalin ile tedavi edilenlerin% 86'sında derece 2-4 hematolojik toksisite meydana geldi hastalar.

Tablo 3: Hematolojik Hasta Başına İnsidans (%) Relaps veya Refrakter Düşük dereceli, Foliküler Hastalarda Olumsuz Reaksiyonlar veya Dönüştürülmüş B hücreli NHL^a (N = 349)

Uzun Süreli ve Şiddetli Sitopeni

Klinik çalışmalardaki hastaların izin verilmedi uygulamadan 2 hafta önce başlayan hematopoietik büyüme faktörleri alır Zevalin terapötik rejiminin.

Şiddetli hematolojik toksisite insidansı ve süresi daha önce tedavi edilen NHL hastalarında (N = 335) ve daha önce tedavi edilmemiş hastalarda (Çalışma 4) Y-90 Zevalin alan Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4: Hastalarda Şiddetli Hematolojik Toksisite Zevalin'i almak

Sitopeni daha şiddetli ve daha uzundu birinci basamak fludarabinden sonra Zevalin alan on bir (% 5) hasta veya a fludarabin içeren kemoterapi rejimi alan hastalara kıyasla fludarabine içeren olmayan rejimler. Bu on bir hasta arasında medyan trombosit nadir 13.000 / mm³ idi ve ortanca trombosit süresi aşağıdaydı 50.000 / mm³ 56 gün ve nadirden trombosit geri kazanımı için ortalama süre Derece 1 toksisite veya taban çizgisi 35 gündü. Medyan ANC 355 / mm³ idi 37 günün 1.000 / mm³ altında ortalama ANC süresi ve ANC için ortalama süre nadirden Derece 1 toksisitesine veya taban çizgisine iyileşme 20 gündü.

Sitopeniye ortalama süre hastalar arasında benzerdi nüks / refrakter NHL ve birinci basamak kemoterapiyi tamamlayanlarla 61-62 günde medyan ANC nadir, 49-53 günde trombosit nadir ve hemoglobin Y-90-Zevalin uygulamasından 68-69 gün sonra nadir.

Hematopoietik büyüme faktörü kullanımı ve trombosit transfüzyonu, nüks / refrakter NHL ve 211 hastaya dayanmaktadır Birinci basamak kemoterapiyi takiben 206 hasta. Filgrastim% 13'üne verildi nüks veya refrakter hastalığı olan hastalar ve eritropoietin% 8; % 14'ü birinci basamak kemoterapiyi takiben Zevalin alan hastalara granülosit koloni verildi uyarıcı faktörler ve% 5'i eritopoez uyarıcı ajanlar aldı. Trombosit Zevalin ile tedavi edilen tüm hastaların yaklaşık% 22'sine transfüzyon verildi. Nükseden hastaların% 20'sine kırmızı kan hücresi transfüzyonu yapıldı refrakter NHL ve Zevalin alan hastaların% 2'si birinci çizgiyi takip ediyor kemoterapi.

Enfeksiyonlar

Nüks veya refrakter NHL hastalarında enfeksiyonlar başladıktan sonraki ilk 3 ay içinde 349 hastanın% 29'unda meydana geldi Zevalin terapötik rejimi ve% 3'ünde ciddi enfeksiyonlar (idrar yolu) gelişti enfeksiyon, ateşli nötropeni, sepsis, zatürree, selülit, kolit ishal, osteomiyelit ve üst solunum yolu enfeksiyonu). Hayatı tehdit eden enfeksiyonlar% 2'de bildirilmiştir (sepsis, empyema, pnömoni, ateşli nötropeni, ateş ve safra stent ilişkili kolanjit). 3'ten Zevalin tedavisinden aylar ila 4 yıl sonra, hastaların% 6'sında enfeksiyon gelişti; % 2'si ciddi idi (idrar yolu enfeksiyonu, bakteriyel veya viral pnömoni, ateşli nötropeni, perihilar infiltrat, perikardit ve intravenöz ilaca bağlı viral hepatit) ve% 1'i hayatı tehdit eden enfeksiyonlardı (bakteriyel pnömoni, solunum hastalığı ve sepsis).

Birinci basamak kemoterapiyi takiben uygulandığında (Tablo 2), Zevalin ile tedavi edilen hastaların% 8'inde Derece 3-4 enfeksiyonları meydana gelmiştir kontrollerin% 2'sinde nötropenik sepsis (% 1), bronşit, kateter vardı sepsis, divertikülit, herpes zoster, grip, alt solunum yolu enfeksiyon, sinüzit ve üst solunum yolu enfeksiyonu.

Lösemi ve Miyelodisplastik Sendrom

Nüks / refrakter NHL'li 746 hasta arasında, 19 (% 2.6) hastalarda ortalama 4.4 yıllık takip ile MDS / AML gelişti. klinikte yer alan 211 hasta arasında genel MDS / AML insidansı ortalama 6.5 yıl ve ortanca zaman takibi ile çalışmalar% 5.2 (11/211) idi 2.9 yıllık MDS / AML gelişimine. Kümülatif Kaplan-Meier tahmin etti bu hasta popülasyonunda MDS / ikincil lösemi insidansı 2'de% 2.2 idi yıl ve% 5.9 5 yıl. 535 hasta arasında MDS / AML insidansı genişletilmiş erişim programları% 1.5 (8/535) idi ve medyan takibi 4.4 idi MDS / AML'nin geliştirilmesine ilişkin yıllar ve ortanca süre 1.5 yıldır. Çoklu sitogenetik anormallikler tarif edildi, en yaygın olarak kromozomları 5 içeriyordu ve / veya 7. MDS / AML riski önceki sayı ile ilişkili değildi tedaviler (0-1'e karşı 2-10).

Bunu takiben Y-90-Zevalin alan 204 hasta arasında birinci basamak tedavi, 7 (% 3) hastada yaklaşık 2 arasında MDS / AML gelişti Zevalin uygulamasından 7 yıl sonra.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır hematolojik olarak Zevalin terapötik rejiminin onay sonrası kullanımı sırasında maligniteler. Çünkü bu reaksiyonlar a belirsiz büyüklükteki nüfus, güvenilir bir şekilde tahmin etmek her zaman mümkün değildir sıklıkları veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmaları. Kararlar bu reaksiyonların etiketlemeye dahil edilmesi tipik olarak bir veya daha fazlasına dayanır aşağıdaki faktörler: (1) reaksiyonun ciddiyeti, (2) sıklığı raporlaması veya (3) Zevalin terapötikine nedensel bağlantının gücü rejim.

• Kutanöz ve mukokutanöz reaksiyonlar: eritem multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, büllöz dermatit ve eksfolyatif dermatit.
• İnfüzyon bölgesi eritemi ve ülserasyon sonrası ekstravazasyon.
• Lenfomatoz bölgelerine yakın dokularda radyasyon hasarı Zevalin yönetiminden sonraki bir ay içinde katılım.

İmmünojenisite

Tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, bir potansiyel vardır immünojenisite için. Antikor oluşumu insidansı büyük ölçüde bağımlıdır testin hassasiyeti ve özgüllüğü. Ek olarak, gözlemlenen bir tahlilde antikor insidansı (nötralize edici antikor dahil) pozitifliği test metodolojisi, numune işleme, gibi çeşitli faktörlerden etkilenebilir numune toplama zamanlaması, eşlik eden ilaçlar ve altta yatan hastalık. Bu nedenlerden dolayı, HAMA / HACA insidansının Zevalin ile karşılaştırılması diğer ürünlere karşı antikor insidansı ile terapötik rejim olabilir yanıltıcı.

8 hastadan 446 hastaya HAMA ve HACA yanıt verileri 10 yıllık bir süre boyunca yapılan klinik çalışmalar mevcuttur. Genel olarak, 11/446 (% 2.5) HAMA oluşumu (N = 8) veya HACA oluşumu ile ilgili kanıtlara sahipti (N = 4). Bu hastaların altısı Zevalin ile tedaviden sonra HAMA / HACA geliştirdi ve 5'i başlangıçta HAMA / HACA pozitifti. HAMA / HACA olan 6 kişiden olumlu, sadece biri her ikisi için de olumluydu. Ayrıca, 11 hastanın 6'sında HAMA / HACA 2 hafta ila 3 ay içinde negatif oldu. Hiç hasta yoktu çalışmaların sonunda artan HAMA / HACA seviyeleri.

Sadece 6/446 hastada (% 1.3) kanıt geliştirilmiştir Zevalin ile tedaviden sonra antikor oluşumu ve bunların çoğu da negatif veya zaman içinde azalır. Bu veriler bunu göstermektedir HAMA / HACA seyrek gelişir, tipik olarak geçicidir ve artmaz zamanla.

Kök hücre desteği gerektirebilecek şiddetli sitopeni önerilen maksimum toplam 32 mCi dozundan daha yüksek dozlarda meydana gelmiştir (1184 MBq).

Klinik çalışmalarda Zevalin uygulaması terapötik rejim, dolaşımdaki B hücrelerinin sürekli tükenmesine neden oldu. At dört hafta, dolaşımdaki B hücrelerinin ortalama sayısı sıfırdı (aralık, 0-1084 / mm³). B hücresi geri kazanımı tedaviden yaklaşık 12 hafta sonra başladı ortalama B hücresi seviyesi 9 ay normal aralıkta (32 ila 341 / mm³) idi tedaviden sonra. IgG ve IgA'nın ortalama serum seviyeleri normal kaldı B hücresi tükenme süresi boyunca değişir. Ortalama IgM serum seviyeleri tedaviden sonra normalin altına düştü (ortalama 49 mg / dL, aralık 13-3990 mg / dL) ve tedaviden 6 ay sonra normal değerlere ulaştı.

Farmakokinetik ve biyolojik dağılım çalışmaları yapıldı In-111 Zevalin (5 mCi [185 MBq] In-111, 1.6 mg ibritumomab kullanılarak gerçekleştirildi tiuxetan). Ön uygulama ihtiyacını değerlendirmek için tasarlanmış erken bir çalışmada etiketlenmemiş antikorun, bilinen hastalık bölgelerinin sadece% 18'i ne zaman görüntülendiğini gösterir 111 yılında Zevalin etiketsiz ibritumomab olmadan uygulandı. Önce geldiğinde etiketsiz ibritumomab (1.0 mg / kg veya 2.5 mg / kg), In-111 Zevalin% 56 ve tespit etti Bilinen hastalık bölgelerinin sırasıyla% 92'si. Bu çalışmalar a Etiketsiz ibritumomab içeren Zevalin terapötik rejimi.

Hastaların farmakokinetik çalışmalarında Zevalin terapötik rejimi, Y-90 aktivitesi için ortalama etkili yarılanma ömrü kan 30 saatti ve enjekte edilen aktivitenin fraksiyonu altındaki ortalama alan (FIA) vs. kandaki zaman eğrisi 39 saatti. 7 gün boyunca, medyan% 7.2 enjekte edilen aktivite idrarla atılmıştır.