Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Militian Inessa Mesropovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 04.04.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Tekrarlayan veya Refrakter, Düşük dereceli veya Foliküler NHL
Zevalin İtriyum, nüks veya refrakter, düşük dereceli veya foliküler B hücreli Hodgkin dışı lenfoma (NHL) tedavisi için endikedir.
Daha önce İşlenmemiş Foliküler NHL
Zevalin İtriyum, birinci basamak kemoterapiye kısmi veya tam yanıt veren hastalarda önceden tedavi edilmemiş foliküler NHL tedavisi için endikedir.
Önerilen Dozlama Programı
- Şemada belirtildiği gibi Zevalin İtriyum terapötik rejimini uygulayın.
- Trombosit sayılarının en az 6 hafta, ancak son birinci basamak kemoterapi dozunu takiben 12 haftadan fazla olmamak üzere ≥ 150.000 / mm³ değerine geri kazanılmasının ardından Zevalin İtriyum terapötik rejimini başlatın.
- Rituxan / Zevalin İtriyum'u yalnızca resüsitatif önlemlere anında erişimin olduğu tesislerde uygulayın.
Dozlama Programına Genel Bakış
Zevalin İtriyum Terapötik Rejim Dozaj ve Uygulama
1. gün
- Rituksimab infüzyonundan önce oral olarak 650 mg asetaminofen ve oral olarak 50 mg difenhidramin ile premedikat.
- Rituksimab'ı 250 mg / m² başlangıç hızında intravenöz olarak 50 mg / saat uygulayın. İnfüzyon reaksiyonlarının yokluğunda, infüzyon hızını her 30 dakikada bir 50 mg / saat artışla maksimum 400 mg / saate yükseltin. Rituksimab'ı diğer ilaçlarla karıştırmayın veya seyreltmeyin.
- Ciddi infüzyon reaksiyonları için rituksimab infüzyonunu derhal durdurun ve Zevalin İtriyum terapötik rejimini bırakın.
- Daha az şiddetli infüzyon reaksiyonları için rituksimab infüzyonunu geçici olarak yavaşlatın veya kesin. Semptomlar düzelirse, infüzyonu önceki oranın yarısında sürdürün.
Gün 7, 8 veya 9
- Rituksimab infüzyonundan önce oral olarak 650 mg asetaminofen ve oral olarak 50 mg difenhidramin ile premedikat.
- Rituksimab'ı 250 mg / m²'lik bir başlangıç hızında intravenöz olarak 100 mg / saat uygulayın. Tolere edildiği gibi, 30 dakikalık aralıklarla 100 mg / saat artışlarla maksimum 400 mg / saate yükseltin. Tedavinin 1. gününde rituksimab infüzyonu sırasında infüzyon reaksiyonları meydana gelirse, rituksimab'ı 50 mg / saat başlangıç hızında uygulayın ve infüzyon hızını her 30 dakikada bir 50 mg / saat artışla maksimum 400 mg / saate yükseltin.
- Rituksimab infüzyonunun tamamlanmasını takip eden 4 saat içinde serbest akan intravenöz hattan Y-90 Zevalin İtriyum enjeksiyonunu uygulayın. Şırınga ile infüzyon portu arasında 0.22 mikron düşük protein bağlayıcılı bir hat içi filtre kullanın. Enjeksiyondan sonra, hattı en az 10 mL normal salin ile yıkayın.
- Trombosit sayısı ≥ 150.000 / mm³ ise, gerçek vücut ağırlığı kg başına (kg başına 14.8 MBq) Y-90 0.4 mCi dozunda intravenöz enjeksiyon olarak 10 dakika boyunca Y-90 Zevalin İtriyum uygulayın.
- Trombosit sayısı ≥ 100.000 ancak ≤ 149.000 / mm³ ise nükseden veya refrakter hastalarda, gerçek vücut ağırlığı kg (kg başına 11.1 MBq) başına Y-90 0.3 mCi dozunda intravenöz enjeksiyon olarak 10 dakika boyunca Y-90 Zevalin İtriyum uygulayın.
- Hastanın vücut ağırlığına bakılmaksızın 32 mCi'den (1184 MBq) Y-90 Zevalin İtriyum dozunu uygulamayın.
- Y-90 Zevalin İtriyum enjeksiyonu sırasında ekstravazasyon kanıtı için hastaları yakından izleyin. Ekstravazasyon belirtileri veya semptomları ortaya çıkarsa, infüzyonu derhal durdurun ve başka bir uzuvda yeniden başlayın.
Radyoaktif Etiketli Y-90 Zevalin İtriyum Dozlarının Hazırlanması İçin Talimatlar
İtriyum-90 (Y-90) Zevalin İtriyum'un hazırlanması için açıkça etiketlenmiş bir kit gereklidir. Radyoaktif işaretli Zevalin İtriyum'un hazırlanması için ayrıntılı talimatları izleyin.
Kitte bulunmayan gerekli malzemeler:
- İtriyum-90 Klorür Steril Çözeltisi
- Üç steril 1 mL plastik şırınga
- Bir steril 3 mL plastik şırınga
- 18-20 G iğneli iki steril 10 mL plastik şırınga
- ITLC silika jel şeritler
- Kromatografi çözücüsü için% 0.9 Sodyum Klorür sulu çözeltisi
- Kromatografi odası geliştirme
- Uygun radyoaktivite sayma aparatı
- Filtre, 0.22 mikrometre, düşük proteinli cilt
- Y-90 için reaksiyon şişesi ve şırınga için uygun akrilik ekranlama
Yöntem
- Soğutulmuş Y-90 Zevalin İtriyum kitinin (Zevalin İtriyum şişesi, 50 mM sodyum asetat şişesi ve formülasyon tampon şişesi) içeriğinin oda sıcaklığına ulaşmasına izin verin.
- Boş reaksiyon şişesini uygun bir akrilik kalkanın içine yerleştirin.
- Gereken her bileşenin miktarını belirleyin:
- Y-90 Klorür stokunun aktivite konsantrasyonuna göre 40 mCi'ye eşdeğer Y-90 Klorür hacmini hesaplayın.
- Gereken 50 mM Sodyum Asetat çözeltisinin hacmi, yukarıdaki 3.a adımında belirlenen Y-90 Klorür çözeltisinin hacminin 1.2 katıdır.
- Reaksiyon şişesi içeriğini 10 mL'lik bir nihai hacme getirmek için gereken formülasyon tamponunun hacmini hesaplayın
- Hesaplanan hacmi 50 mM Sodyum Asetat boş reaksiyon şişesine aktarın. Reaksiyon şişesinin tüm iç yüzeyini yumuşak ters çevirme veya yuvarlama ile kaplayın.
- Akrilik korumalı bir şırınga kullanarak reaksiyon şişesine 40 mCi Y-90 Klorür aktarın. İki çözeltiyi nazikçe ters çevirme veya yuvarlama ile karıştırın.
- Reaksiyon şişesine 1.3 mL Zevalin İtriyum (ibritumomab tiuxetan) aktarın. Flakon içeriğini sallamayın veya çalkalamayın.
- Etiketleme reaksiyonunun oda sıcaklığında 5 dakika devam etmesine izin verin. Daha kısa veya daha uzun reaksiyon süresi, nihai etiketli ürünü olumsuz değiştirebilir.
- Hemen 5 dakikalık inkübasyon süresinden sonra, hesaplanan formülasyon tamponu hacmini adım 3.c'den aktarın. reaksiyon şişesine. Formülasyon tamponunu reaksiyon şişesinin yan tarafına yavaşça ekleyin. Gerekirse, basıncı normalleştirmek için eşit hacimde hava çekin.
- Y-90 ölçümüne uygun bir radyoaktivite kalibrasyon sistemi kullanarak toplam aktivite için nihai ürünü ölçün.
- Birlikte verilen etiketleri kullanarak, hazırlanma tarihini ve saatini, toplam etkinliği ve hacmi ve son kullanma tarihini ve saatini kaydedin ve bu etiketleri korumalı reaksiyon şişesi kabına yapıştırın.
- Hasta Dozu: Y-90 Zevalin İtriyum dozu için gereken hacmi hesaplayın. Reaksiyon şişesinden gerekli hacmi geri çekin. Şırıngayı Y-90 ölçümü için uygun doz kalibratöründe test edin. Ölçülen doz, öngörülen Y-90 Zevalin İtriyum dozunun% 10'u içinde olmalıdır 32 mCi'yi (1184 MBq) geçmemelidir Birlikte verilen etiketleri kullanarak hasta tanımlayıcısını, toplam aktiviteyi ve hacmi ve son kullanma tarihini ve saatini kaydedin ve bu etiketleri şırıngaya ve korumalı birim doz kabına yapıştırın.
- Radyokimyasal Saflığı Belirleyin.
- İtriyum-90 Zevalin İtriyum'u kullanılana kadar 2-8 ° C'de (36-46 ° F) saklayın ve 8 saat içinde radyoaktif işaretleme yapın. Uygulamadan hemen önce, Y-90 ölçümü için uygun bir radyoaktivite kalibrasyon sistemi kullanarak şırıngayı ve içeriği test edin.
Radyokimyasal Saflığı Belirleme Prosedürü
Y-90 Zevalin İtriyum'un radyoaktif etiketlemesi için aşağıdaki prosedürleri kullanın:
- ITLC silika jel şeridinin kökenine küçük bir damla Y-90 Zevalin İtriyum yerleştirin.
- ITLC silika jel şeridini, kökeni altta ve çözücü önü üstte olacak şekilde bir kromatografi odasına yerleştirin. Çözücünün (% 0.9 NaCl) şeridin altından en az 5 cm göç etmesine izin verin. Şeridi odadan çıkarın ve şeridi ikiye bölün. ITLC silika jel şeridinin her yarısını uygun bir sayma aparatıyla bir dakika (CPM) sayın.
- RCP yüzdesini aşağıdaki gibi hesaplayın:
% RCP = CMP alt yarısı x 100 CPM alt yarısı + CPM üst yarısı - Radyokimyasal saflık <% 95 ise ITLC prosedürünü tekrarlayın. Tekrar testi radyokimyasal saflığın <% 95 olduğunu doğrularsa, Y-90 Zevalin İtriyum dozunu uygulamayın.
Radyasyon Dozimetrisi
Zevalin İtriyum ile yapılan klinik çalışmalar sırasında, Y-90 Zevalin İtriyum için radyasyon emilen dozların tahminleri, sıralı tüm vücut görüntüleri ve MIRDOSE 3 yazılım programı kullanılarak gerçekleştirildi. Zevalin İtriyum terapötik rejiminin bir seyrinden organlara ve kemik iliğine emilen tahmini radyasyon dozları Tablo 1'de özetlenmiştir. Alt kalın bağırsak, üst kalın bağırsak ve ince bağırsak için emilen doz tahminleri, aktivitenin bağırsak içeriğinden ziyade bağırsak duvarında olduğu varsayımını hesaba katmak için standart MIRDOSE 3 çıkışından değiştirilmiştir.
Tablo 1: Y-90 Zevalin İtriyumundan Tahmini Radyasyon Emilen Dozlar
Organ | Y-90 Zevalin İtriyum cGy / mCi (mGy / MBq) | |
Medyan | Aralık | |
Dalaka | 34,78 (9,4) | 6,66 - 74,00 (1,8 - 20,0) |
Karaciğera | 17.76 (4.8) | 10.73 - 29.97 (2.9 - 8.1) |
Alt Büyük Bağırsak Duvarıa | 17.39 (4.7) | 11.47 - 30.34 (3.1 - 8.2) |
Üst Büyük Bağırsak Duvarıa | 13.32 (3.6) | 7,40 - 24,79 (2,0 - 6,7) |
Kalp duvarıa | 10.73 (2.9) | 5,55 - 11,84 (1,5 - 3,2) |
Akciğerlera | 7.4 (2) | 4.44 - 12.58 (1.2 -3.4) |
Testislera | 5.55 (1.5) | 3,70 - 15,91 (1,0 - 4,3) |
İnce Bağırsaka | 5.18 (1.4) | 2,96 - 7,77 (0,8 - 2,1) |
Kırmızı ilikb | 4.81 (1.3) | 2,22 - 6,66 (0,6 - 1,8) |
İdrar Mesane Duvarıc | 3.33 (0.9) | 2,59 - 4,81 (0,7 - 1,3) |
Kemik Yüzeylerib | 3.33 (0.9) | 1.85 - 4.44 (0.5 - 1.2) |
Toplam Vücutc | 1.85 (0.5) | 1.48 - 2.59 (0.4 - 0.7) |
Yumurtalıklarc | 1.48 (0.4) | 1.11 - 1.85 (0.3 - 0.5) |
Uterusc | 1.48 (0.4) | 1.11 - 1.85 (0.3 - 0.5) |
Adrenalsc | 1.11 (0.3) | 0.74 - 1.85 (0.2 - 0.5) |
Beyinc | 1.11 (0.3) | 0.74 - 1.85 (0.2 - 0.5) |
Göğüslerc | 1.11 (0.3) | 0.74 - 1.85 (0.2 - 0.5) |
Safra kesesi duvarıc | 1.11 (0.3) | 0.74 - 1.85 (0.2 - 0.5) |
Kasc | 1.11 (0.3) | 0.74 - 1.85 (0.2 - 0.5) |
Pankreasc | 1.11 (0.3) | 0.74 - 1.85 (0.2 - 0.5) |
Ciltc | 1.11 (0.3) | 0.74 - 1.85 (0.2 - 0.5) |
Midec | 1.11 (0.3) | 0.74 - 1.85 (0.2 - 0.5) |
Thymusc | 1.11 (0.3) | 0.74 - 1.85 (0.2 - 0.5) |
Tiroidc | 1.11 (0.3) | 0.74 - 1.85 (0.2 - 0.5) |
Böbreklera | 0.37 (0.1) | 0.00 - 1.11 (0.0 - 0.3) |
a Organ ilgi bölgesi b Sacrum bölgesi ilgi c Tüm vücut bölgesi ilgi |
Yok.
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.
ÖNLEMLER
Ciddi İnfüzyon Reaksiyonları
Ayrıca rituksimab için reçete bilgilerine bakınız.
Rituksimab, tek başına veya Zevalin İtriyum terapötik rejiminin bir bileşeni olarak, ölümcül infüzyon reaksiyonları da dahil olmak üzere şiddetli neden olabilir. Bu reaksiyonlar tipik olarak ilk rituksimab infüzyonu sırasında 30 ila 120 dakika başlama zamanı ile ortaya çıkar. Şiddetli infüzyon reaksiyonlarının belirtileri ve semptomları arasında ürtiker, hipotansiyon, anjiyoödem, hipoksi, bronkospazm, pulmoner infiltratlar, akut solunum sıkıntısı sendromu, miyokard enfarktüsü, ventriküler fibrilasyon ve kardiyojenik şok sayılabilir. Daha az şiddetli infüzyon reaksiyonları için rituksimab infüzyonunu geçici olarak yavaşlatın veya kesin. Şiddetli infüzyon reaksiyonları için rituksimab ve Y-90 Zevalin İtriyum uygulamasını derhal bırakın. Rituxan / Zevalin İtriyum'u yalnızca resüsitatif önlemlere anında erişimin olduğu tesislerde uygulayın.
Uzun Süreli ve Şiddetli Sitopeni
Gecikmiş başlangıç ve uzun süreli sitopeni, bazıları kanama ve şiddetli enfeksiyon ile komplike, Zevalin İtriyum terapötik rejiminin en yaygın ciddi advers reaksiyonlarıdır. Önerilen dozlara göre kullanıldığında, hafif başlangıç trombositopeni (≥ 100.000 ancak ≤ 149.000 / mm³) olan hastalarda şiddetli trombositopeni ve nötropeni insidansı, normal ön tedavi trombosit sayılarına göre daha fazladır. Uygulamadan 12 haftadan fazla devam eden şiddetli sitopeni oluşabilir. Zevalin İtriyum terapötik rejimini takiben seviyeler iyileşene kadar veya klinik olarak belirtildiği gibi tam kan sayımlarını (CBC) ve trombosit sayılarını izleyin..
Zevalin İtriyum terapötik rejimini ≥% 25 lenfoma iliği tutulumu ve / veya kemik iliği rezervi olan hastalara uygulamayın. Hastaları sitopeni ve komplikasyonları açısından izleyin (ör., ateşli nötropeni, kanama) Zevalin İtriyum terapötik rejiminin kullanımından sonra 3 aya kadar. Zevalin İtriyum terapötik rejimini takiben trombosit fonksiyonuna veya pıhtılaşmaya müdahale eden ilaçlar kullanmaktan kaçının.
Şiddetli Kutanöz Ve Mukokutanöz Reaksiyonlar
Pazarlama sonrası deneyimde eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, büllöz dermatit ve bazıları ölümcül olan eksfolyatif dermatit bildirilmiştir. Bu reaksiyonların başlama süresi, Zevalin İtriyum terapötik rejiminin uygulanmasından birkaç gün ila 4 ay arasında değişmiştir. Şiddetli kutanöz veya mukokutanöz reaksiyon yaşayan hastalarda Zevalin İtriyum terapötik rejimini durdurun.
Değişen Biyo-dağıtım
Biyodistribüsyonda değişiklik olduğu bildirilen vakalarda biyo-dağıtım görüntüleri ve diğer bilgileri toplamak üzere tasarlanmış bir pazarlama sonrası kayıt defterinde, kayıtlı 953 hasta arasında biyolojik dağılımı değiştirdiği bildirilen 12 (% 1.3) hasta vardı.
Miyelodisplastik Sendrom, Lösemi ve Diğer Maligniteler Geliştirme Riski
Y-90 radyoaktif işaretli Zevalin İtriyum'a terapötik maruziyetten kaynaklanan radyasyon dozu ikincil malignitelere neden olabilir.
Klinik çalışmalara kayıtlı nüks veya refrakter NHL hastalarının% 5.2'sinde (11/211) ve genişletilmiş hastaların% 1.5'inde (8/535) miyelodisplastik sendrom (MDS) ve / veya akut miyelojenöz lösemi (AML) bildirilmiştir. - erişim çalışması, sırasıyla 6.5 ve 4.4 yıl medyan takibi ile,. Bildirilen 19 vaka arasında, MDS veya AML tanısına kadar geçen ortalama süre, Zevalin İtriyum terapötik rejimi ile tedaviyi takiben 1.9 yıl idi; ancak kümülatif insidans artmaya devam etmektedir.
Birinci basamak kemoterapiyi takiben Y-90 Zevalin İtriyum alan 204 hasta arasında, Zevalin İtriyum kolundaki 26 (% 12.7) hasta, kontrol kolundaki 14 (% 6.8) hastaya kıyasla ikinci bir birincil malignite geliştirdi. Zevalin İtriyum aldıktan sonra yedi hastaya (% 3.4, 7/204), kontrol kolundaki bir hastaya (% 0.5, 1/205) kıyasla, medyan takip süresi 7.3 yıl olan MDS / AML teşhisi kondu. İkinci primer maligniteye bağlı ölümler, kontrol kolundaki 3 (% 1.5) hastaya kıyasla Zevalin İtriyum kolundaki 8 (% 3.9) hastayı içeriyordu. MDS / AML'ye bağlı ölümler, kontrol kolundaki hiçbir hastaya kıyasla Zevalin İtriyum kolunda beş (% 2.5) hasta içeriyordu.
Ekstravazasyon
Zevalin İtriyum infüzyonu sırasında ekstravazasyon kanıtı için hastaları yakından izleyin. Ekstravazasyon belirtileri veya semptomları ortaya çıkarsa infüzyonu derhal sonlandırın ve başka bir uzuvda yeniden başlayın.
Bağışıklama Riskleri
Zevalin İtriyum terapötik rejimini takiben canlı viral aşılarla aşılama güvenliği araştırılmamıştır. Yakın zamanda Zevalin İtriyum almış hastalara canlı viral aşılar uygulamayın. Zevalin İtriyum terapötik rejimini takiben herhangi bir aşıya bağışıklık yanıtı üretme yeteneği araştırılmamıştır.
Radyonüklid Önlemleri
Zevalin İtriyum'un Y-90 ile radyoaktif olarak etiketlenmesi sırasında ve sonrasında, kurumsal iyi radyasyon güvenliği uygulamaları ve hasta yönetimi prosedürleriyle tutarlı olarak hastalara ve tıbbi personele radyasyon maruziyetini en aza indirin.
Embriyo-Fetal Toksisite
Radyoaktivitesine dayanarak, Y-90 Zevalin İtriyum hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Zevalin İtriyum terapötik rejimi hamilelik sırasında uygulanırsa, hasta bir fetus için potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara en az on iki ay boyunca yeterli doğum kontrol yöntemi kullanmalarını tavsiye edin.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Kanserojenite ve mutojenite çalışmaları yapılmamıştır. Bununla birlikte, radyasyon potansiyel bir kanserojen ve mutajendir.
Zevalin İtriyum'un erkeklerde veya kadınlarda doğurganlık üzerindeki etkilerini belirlemek için hiçbir hayvan çalışması yapılmamıştır. Klinik çalışmalarda, Zevalin İtriyum terapötik rejimi testislere önemli bir radyasyon dozu ile sonuçlanır: yumurtalıklara radyasyon dozu belirlenmemiştir. Zevalin İtriyum terapötik rejiminin erkek ve dişi gonadlar üzerinde toksik etkilere neden olma riski vardır. Tedavi sırasında ve Zevalin İtriyum terapötik rejimini takip eden 12 aya kadar etkili kontraseptif yöntemler kullanılmalıdır.
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Gebelik Kategorisi D
Risk Özeti
Radyoaktivitesine dayanarak, Y-90 Zevalin İtriyum hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir.
İmmünoglobulinlerin plasentayı geçtiği bilinmektedir. Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Zevalin İtriyum'un hayvan üreme toksikolojisi çalışmaları yapılmamıştır.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara en az on iki ay boyunca yeterli doğum kontrol yöntemi kullanmalarını tavsiye edin. Zevalin İtriyum alırken hamile kalan kadınları potansiyel fetal riskler hakkında bilgilendirin.
Hemşirelik Anneler
İnsan IgG'si anne sütüne geçtiği için Zevalin İtriyum'un anne sütünde bulunması beklenmektedir. Y-90 Zevalin İtriyum'dan emziren bebeklerde advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, ilacın anneye önemi dikkate alınarak hemşireliği bırakma veya Zevalin İtriyum terapötik rejimini uygulamama kararı alınmalıdır.
Pediatrik Kullanım
Pediyatrik hastalarda Zevalin İtriyum'un güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
Geriatrik Kullanım
Klinik çalışmalarda Zevalin İtriyum terapötik rejimi ile tedavi edilen nüks / refrakter NHL'li 349 hastanın% 38'i (132 hasta) 65 yaş ve üzerindeyken,% 12'si (41 hasta) 75 yaş ve üzerindeydi.
Çalışma 4'e (birinci basamak kemoterapiyi takiben Zevalin İtriyum) kaydolan 414 hastanın 206'sına Zevalin İtriyum verildi. Bu hastaların% 14'ü (29 hasta) 65 yaş ve üzerindeyken,% 2'si (4 hasta) 75 yaş ve üzerindeydi. Kontrol kolunda% 10 (21 hasta) 65 yaş ve üzerinde ve% 0 (0 hasta) 75 yaş ve üzerindeydi.
Bu denekler ve genç denekler arasında güvenlik veya etkililikte genel bir fark gözlenmemiştir, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.
Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar, etiketin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır:
- Ciddi İnfüzyon Reaksiyonları.
- Uzun süreli ve Şiddetli Sitopeni.
- Şiddetli Kutanöz ve Mukokutanöz Reaksiyonlar.
- Lösemi ve Miyelodisplastik Sendrom.
Zevalin İtriyum'un en yaygın advers reaksiyonları sitopeni, yorgunluk, nazofarenjit, bulantı, karın ağrısı, asteni, öksürük, ishal ve pireksidir.
Zevalin İtriyum'un en ciddi advers reaksiyonları uzun süreli ve şiddetli sitopeni (trombositopeni, anemi, lenfopeni, nötropeni) ve sekonder malignitelerdir.
Zevalin İtriyum terapötik rejimi rituksimab kullanımını içerdiğinden, rituksimab için reçete bilgilerine bakınız.
Klinik Araştırmalar Deneyimi
Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Bildirilen güvenlik verileri, nüks veya refrakter olan 349 hastada Zevalin İtriyum'a maruz kalmayı yansıtmaktadır, düşük dereceli, 5 denemede foliküler veya dönüştürülmüş NHL (4 tek kollu ve 1 randomize) ve daha önce tedavi edilmemiş foliküler NHL'li 206 hastada randomize bir çalışmada (Çalışma 4) Zevalin İtriyum terapötik rejiminin herhangi bir bölümünü alan kişiler. Güvenlik verileri, 0.4 mCi / kg alan trombosit sayısı ≥ 150.000 / mm³ olan nüks veya refrakter NHL'li 270 hastada Zevalin İtriyum'a maruz kalmayı yansıtmaktadır (14,8 MBq / kg) Y-90 Zevalin İtriyum (Tablo 4'teki Grup 1) 0.3 mCi / kg alan trombosit sayısı ≥ 100.000 ancak ≤ 149.000 / mm³ olan nüks veya refrakter NHL'li 65 hasta (11.1 MBq / kg) Y-90 Zevalin İtriyum (Tablo 4'teki Grup 2) ve daha önce tedavi edilmemiş NHL'si olan trombosit sayısı ≥ 150.000 / mm³ olan ve 0.4 mCi / kg alan 204 hasta (14,8 MBq / kg) Y-90 Zevalin İtriyum; tüm hastalara tek bir Zevalin İtriyum kürü verildi.
Tablo 2, Zevalin İtriyum terapötik rejiminin herhangi bir bölümünü (n = 206) alan veya birinci basamak kemoterapiyi takiben başka bir tedavi (n = 203) almayan hastalarda seçilen advers reaksiyon insidans oranlarını göstermektedir (Çalışma 4).
Tablo 2: Önceden Tedavi Edilmemiş Foliküler NHL'si Zevalin İtriyum Terapötik Rejimi ile Tedavi Edilen Hastaların ≥% 5'inde meydana gelen Seçilmiş Advers Reaksiyonların Hasta Başına İnsidansı (%)
Zevalin İtriyum (N = 206) | Gözlem (N = 203) | |||
Tüm Sınıflarb % | Sınıfb % 3-4 | Tüm Sınıflarb % | Sınıfb % 3-4 | |
Gastrointestinal Bozukluklar | ||||
Karın ağrısı | 17 | 2 | 13 | <1 |
İshal | 11 | 0 | 3 | 0 |
Bulantı | 18 | 0 | 2 | 0 |
Bir bütün olarak beden | ||||
Asteni | 15 | 1 | 8 | <1 |
Yorgunluk | 33 | 1 | 9 | 0 |
Grip benzeri hastalık | 8 | 0 | 3 | 0 |
Pyrexia | 10 | 3 | 4 | 0 |
Kas-iskelet sistemi | ||||
Miyalji | 9 | 0 | 3 | 0 |
Metabolizma | ||||
Anoreksiya | 8 | 0 | 2 | 0 |
Solunum, Toraks ve Medya | ||||
Öksürük | 11 | <1 | 5 | 0 |
Faringolaringeal ağrı | 7 | 0 | 2 | 0 |
Epistaksis | 5 | 2 | <1 | 0 |
Sinir Sistemi | ||||
Baş dönmesi | 7 | 0 | 2 | 0 |
Vasküler | ||||
Hipertansiyon | 7 | 3 | 2 | <1 |
Deri ve Deri altı | ||||
Gece terlemeleri | 8 | 0 | 2 | 0 |
Peteşiler | 8 | 2 | 0 | 0 |
Kaşıntı | 7 | 0 | 1 | 0 |
Döküntü | 7 | 0 | <1 | 0 |
Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar | ||||
Bronşit | 8 | 0 | 3 | 0 |
Nazofarenjit | 19 | 0 | 10 | 0 |
Rinit | 8 | 0 | 2 | 0 |
Sinüzit | 7 | <1 | <1 | 0 |
İdrar yolu enfeksiyonu | 7 | <1 | 3 | 0 |
Kan ve Lenf Sistemi | ||||
Trombositopeni | 62 | 51 | 1 | 0 |
Nötropeni | 45 | 41 | 3 | 2 |
Anemi | 22 | 5 | 4 | 0 |
Lökopeni | 43 | 36 | 4 | 1 |
Lenfopeni | 26 | 18 | 9 | 5 |
a Gruplar arası fark ≥% 5 b NCI CTCAE sürüm 2.0 |
Tablo 3, nüks veya refrakter, düşük dereceli, foliküler veya transforme B hücresi NHL'si olan 349 Zevalin İtriyum ile tedavi edilen hastada hematolojik toksisiteleri göstermektedir. Zevalin İtriyum ile tedavi edilen hastaların% 86'sında derece 2-4 hematolojik toksisite meydana geldi.
Tablo 3: Relaps veya Refrakter Düşük dereceli, Foliküler veya Transforme B hücreli NHL Hastalarında Hematolojik Advers Reaksiyonların Hasta Başına İnsidansı (%)a (N = 349)
Tüm Sınıflar% | Derece% 3-4 | |
Trombositopeni | 95 | 63 |
Nötropeni | 77 | 60 |
Anemi | 61 | 17 |
Ekimoz | 7 | <1 |
a Zevalin İtriyum terapötik rejiminin ilk rituksimab infüzyonunu takip eden 12 hafta içinde meydana gelir |
Uzun Süreli ve Şiddetli Sitopeni
Klinik çalışmalardaki hastaların Zevalin İtriyum terapötik rejiminin uygulanmasından 2 hafta önce başlayarak hematopoietik büyüme faktörleri almasına izin verilmedi.
Daha önce tedavi edilen NHL hastalarında (N = 335) ve Y-90 Zevalin İtriyum alan daha önce tedavi edilmemiş hastalarda (Çalışma 4) şiddetli hematolojik toksisite insidansı ve süresi Tablo 4'te gösterilmektedir.
Tablo 4: Zevalin İtriyum Alan Hastalarda Şiddetli Hematolojik Toksisite
Temel Trombosit Sayısı | Grup 1 (n = 270) ≥ 150.000 / mm³ | Grup 2 (n = 65) ≥ 100.000 ancak ≤ 149.000 / mm³ | Çalışma 4 (n = 204) ≥ 150.000 / mm³ |
Y-90 Zevalin İtriyum Dozu | 0,4 mCi / kg (14,8 MBq / kg) | 0,3 mCi / kg (11,1 MBq / kg) | 0,4 mCi / kg (14,8 MBq / kg) |
ANC | |||
Ortalama nadir (mm³ başına) | 800 | 600 | 721 |
Hasta İnsidansı | % 57 | % 74 | % 65 |
ANC <1000 / mm³ | |||
Hasta İnsidansı | % 30 | % 35 | % 26 |
ANC <500 / mm³ | |||
Ortalama Süre (Gün)a | 22 | 29 | 29 |
ANC <1000 / mm³ | |||
Ortalama İyileşme Zamanıb | 12 | 13 | 15 |
Trombositler | |||
Ortalama nadir (mm³ başına) | 41.000 | 24.000 | 42.000 |
Hasta İnsidansı Trombositleri <50.000 / mm³ | % 61 | % 78 | % 61 |
Hasta İnsidansı Trombositleri <10.000 / mm³ | % 10 | % 14 | 4% |
Ortalama Süre (Gün)c | 24 | 35 | 26 |
Trombositler <50.000 / mm³ | |||
Ortalama İyileşme Zamanıb | 13 | 14 | 14 |
a Nadir sonrası son ANC ≥ 1000 / mm³ ila ilk ANC ≥ 1000 / mm³ gün, bir sonraki tedavi veya ölümde sansürlendi b Nadir'den ilk sayıya 1. Sınıf toksisite veya taban çizgisi seviyesinde gün c Son trombosit sayısından gün ≥ 50.000 / mm³ ila ilk trombosit sayısı ≥ 50.000 / mm³, nadirden sonra, bir sonraki tedavi veya ölümde sansürlendi |
Sitopeni, fludarabine dahil olmayan rejimler alan hastalara kıyasla birinci basamak fludarabin veya fludarabin içeren kemoterapi rejiminden sonra Zevalin İtriyum alan on bir (% 5) hasta arasında daha şiddetli ve daha uzundu. Bu on bir hasta arasında medyan trombosit nadir 13.000 / mm³ idi ve medyan trombosit süresi 50.000 / mm³ 56 günün altındaydı ve nadirden Derece 1 toksisite veya taban çizgisine trombosit geri kazanımı için ortanca süre 35 gündü. Ortanca ANC 355 / mm³ idi, ortanca ANC süresi 1.000 / mm³ 37 günün altındaydı ve nadirden Derece 1 toksisitesine veya taban çizgisine ANC geri kazanımı için ortanca süre 20 gündü.
Sitopeniye ortanca süre, nüks / refrakter NHL hastalarında ve birinci basamak kemoterapiyi tamamlayan hastalarda, 61-62 günde medyan ANC nadir, 49-53 günde trombosit nadir ve 68-69 gün sonra hemoglobin nadirdi ile benzerdi. Y-90-Zevalin İtriyum uygulaması.
Hematopoietik büyüme faktörü kullanımı ve trombosit transfüzyonu hakkında bilgi, nüks / refrakter NHL'li 211 hastaya ve birinci basamak kemoterapiyi takiben 206 hastaya dayanmaktadır. Nüks veya refrakter hastalığı olan hastaların% 13'üne ve eritropoietine% 8'ine filgrastim verildi; Birinci basamak kemoterapiyi takiben Zevalin İtriyum alan hastaların% 14'üne granülosit-koloni uyarıcı faktörler ve% 5'ine eritopoezi uyarıcı maddeler verildi. Zevalin İtriyum ile tedavi edilen tüm hastaların yaklaşık% 22'sine trombosit transfüzyonu yapıldı. Nüks veya refrakter NHL hastalarının% 20'sine ve birinci basamak kemoterapiyi takiben Zevalin İtriyum alan hastaların% 2'sine kırmızı kan hücresi transfüzyonu yapıldı.
Enfeksiyonlar
Nüks veya refrakter NHL hastalarında, Zevalin İtriyum terapötik rejimini başlattıktan sonraki ilk 3 ay boyunca 349 hastanın% 29'unda enfeksiyonlar meydana geldi ve% 3'ünde ciddi enfeksiyonlar gelişti (idrar yolu enfeksiyonu, ateşli nötropeni, sepsis, pnömoni, selülit, kolit, ishal, osteomiyelit ve üst solunum yolu enfeksiyonu). Hayatı tehdit eden enfeksiyonlar% 2'de bildirilmiştir (sepsis, empyema, pnömoni, ateşli nötropeni, ateş ve biliyer stent ile ilişkili kolanjit). Zevalin İtriyum tedavisinden 3 ay ila 4 yıl sonra hastaların% 6'sında enfeksiyon gelişti; % 2'si ciddi (idrar yolu enfeksiyonu, bakteriyel veya viral pnömoni, ateşli nötropeni, perihilar infiltrat, perikardit ve intravenöz ilaca bağlı viral hepatit) ve% 1'i hayatı tehdit eden enfeksiyonlardı (bakteriyel pnömoni, solunum hastalığı ve sepsis).
Birinci basamak kemoterapiyi takiben uygulandığında (Tablo 2), Zevalin İtriyum ile tedavi edilen hastaların% 8'inde ve kontrollerin% 2'sinde Derece 3-4 enfeksiyonları meydana geldi ve nötropenik sepsis (% 1), bronşit, kateter sepsis, divertikülit, herpes zoster , grip, alt solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit ve üst solunum yolu enfeksiyonu.
Lösemi ve Miyelodisplastik Sendrom
Nüks / refrakter NHL'li 746 hastadan 19'u (% 2.6) medyan takip süresi 4.4 yıl olan MDS / AML geliştirdi. Klinik çalışmalara dahil edilen 211 hasta arasında MDS / AML insidansı% 5.2 (11/211) olup, ortanca 6.5 yıl ve ortanca MDS / AML 2.9 yıl gelişim süresi olmuştur. Bu hasta popülasyonunda kümülatif Kaplan-Meier tahmini MDS / ikincil lösemi insidansı 2 yılda% 2.2 ve 5 yılda% 5.9 idi. Genişletilmiş erişim programlarındaki 535 hasta arasında MDS / AML insidansı, ortalama 4.4 yıl takip ve ortalama MDS / AML 1.5 yıl gelişim süresi ile% 1.5 (8/535) idi. En yaygın olarak kromozom 5 ve / veya 7 içeren çoklu sitogenetik anormallikler tarif edildi. MDS / AML riski, önceki tedavi sayısıyla ilişkili değildi (0-1'e karşı 2-10).
Birinci basamak tedaviden sonra Y-90-Zevalin İtriyum alan 204 hasta arasında 7 (% 3) hasta Zevalin İtriyum uygulamasından yaklaşık 2 ila 7 yıl arasında MDS / AML geliştirdi.
Pazarlama Sonrası Deneyim
Hematolojik malignitelerde Zevalin İtriyum terapötik rejiminin onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Bu reaksiyonları etiketlemeye dahil etme kararları tipik olarak aşağıdaki faktörlerden bir veya daha fazlasına dayanır: (1) reaksiyonun ciddiyeti, (2) raporlama sıklığı veya (3) Zevalin İtriyum terapötik rejimine nedensel bağlantı gücü.
- Kutanöz ve mukokutanöz reaksiyonlar: eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, büllöz dermatit ve eksfolyatif dermatit.
- Ekstravazasyondan sonra infüzyon bölgesi eritemi ve ülserasyonu.
- Zevalin İtriyum uygulamasından sonraki bir ay içinde lenfomatoz tutulum alanlarına yakın dokularda radyasyon hasarı.
İmmünojenisite
Tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, immünojenisite potansiyeli vardır. Antikor oluşumu insidansı büyük ölçüde testin duyarlılığına ve özgüllüğüne bağlıdır. Ek olarak, bir tahlilde gözlenen antikor insidansı (nötralize edici antikor dahil) pozitifliği, test metodolojisi, numune işleme, numune toplama zamanlaması, eşlik eden ilaçlar ve altta yatan hastalık gibi çeşitli faktörlerden etkilenebilir. Bu nedenlerden dolayı, HAMA / HACA insidansının Zevalin İtriyum terapötik rejimi ile diğer ürünlere karşı antikor insidansı ile karşılaştırılması yanıltıcı olabilir.
10 yıllık bir süre boyunca yapılan 8 klinik çalışmadan 446 hastaya ilişkin HAMA ve HACA yanıt verileri mevcuttur. Genel olarak, 11/446 (% 2.5) HAMA oluşumu (N = 8) veya HACA oluşumu (N = 4) kanıtı vardı. Bu hastaların altısında Zevalin İtriyum ile tedaviden sonra HAMA / HACA gelişti ve 5'i başlangıçta HAMA / HACA pozitifti. HAMA / HACA pozitif olan 6 kişiden sadece biri her ikisi için de olumluydu. Ayrıca, 11 hastanın 6'sında HAMA / HACA 2 hafta ila 3 ay içinde negatifliğe döndü. Çalışmaların sonunda hiçbir hastada HAMA / HACA seviyeleri artmadı.
Sadece 6/446 hastada (% 1.3) Zevalin İtriyum ile tedaviden sonra antikor oluşumu kanıtı gelişti ve bunların çoğu ya negatife döndü ya da zamanla azaldı. Bu veriler HAMA / HACA'nın seyrek geliştiğini, tipik olarak geçici olduğunu ve zamanla artmadığını göstermektedir.
Kök hücre desteği gerektirebilecek şiddetli sitopeni, önerilen maksimum toplam 32 mCi (1184 MBq) dozundan daha yüksek dozlarda meydana gelmiştir.
Klinik çalışmalarda, Zevalin İtriyum terapötik rejiminin uygulanması, dolaşımdaki B hücrelerinin sürekli tükenmesine neden oldu. Dört haftada, dolaşımdaki B hücrelerinin medyan sayısı sıfırdı (aralık, 0-1084 / mm³). B hücresi geri kazanımı tedaviden yaklaşık 12 hafta sonra başladı ve B hücrelerinin ortanca seviyesi tedaviden 9 ay sonra normal aralıkta (32 ila 341 / mm³) idi. IgG ve IgA'nın ortalama serum seviyeleri, B hücresi tükenme süresi boyunca normal aralıkta kaldı. Ortalama IgM serum seviyeleri tedaviden sonra normalin altına düştü (ortalama 49 mg / dL, aralık 13-3990 mg / dL) ve tedaviden 6 ay sonra normal değerlere ulaştı.
Farmakokinetik ve biyolojik dağılım çalışmaları In-111 Zevalin İtriyum (5 mCi [185 MBq] In-111, 1.6 mg ibritumomab tiuxetan) kullanılarak gerçekleştirildi. Etiketlenmemiş antikorun önceden uygulanması ihtiyacını değerlendirmek için tasarlanmış erken bir çalışmada, In-111 Zevalin İtriyum etiketsiz ibritumomab olmadan uygulandığında bilinen hastalık bölgelerinin sadece% 18'i görüntülendi. Etiketsiz ibritumomab (1.0 mg / kg veya 2.5 mg / kg) ile başladığında, In-111 Zevalin İtriyum bilinen hastalık bölgelerinin sırasıyla% 56 ve% 92'sini tespit etti. Bu çalışmalar, etiketlenmemiş ibritumomab içeren bir Zevalin İtriyum terapötik rejimi ile gerçekleştirilmiştir.
Zevalin İtriyum terapötik rejimini alan hastaların farmakokinetik çalışmalarında, kandaki Y-90 aktivitesi için ortalama etkili yarılanma ömrü 30 saat ve enjekte edilen aktivitenin (FIA) fraksiyonu altındaki ortalama alan. kandaki zaman eğrisi 39 saatti. 7 gün boyunca, enjekte edilen aktivitenin% 7.2'sinin bir medyanı idrarla atılmıştır.