Mabthera

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik, monoklonal antikorlar ATC kodu: L01X C02 Etki mekanizması Rituksimab spesifik olarak bir nonglikolize fosfoprotein olan CD20 adlı transmembran antijenine bağlanan kimerik fare/insan monoklonal antikorudur. Bu antijen pre-B ve olgun B lenfositlerinde bulunur ancak hematopoetik kök hücrelerde, pro-B hücrelerde, normal plazma hücrelerinde veya diğer normal dokuda bulunmaz. Tüm B hücreli Hodgkin-dışı lenfomaların (NHL) >%95 inde bu antijene rastlanır. Antikora bağlandıktan sonra CD20 hücre içine alınmaz veya hücre membranından çevreye yayılmaz. CD20 plazmada serbest antijen olarak dolaşmaz ve dolayısıyla antikora bağlanmak için yarışmaz. Rituksimab B lenfositlerdeki CD20 antijenine bağlanır ve B hücresinin lizisine yol açan bağışıklık reaksiyonlarını başlatır. Hücre yıkımındaki olası mekanizmalar komplemana bağımlı sitotoksisite (CDC), antikora bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve apopitozun indüklenmesidir. Son olarak, in vitro çalışmalar rituksimabın ilaca dirençli insan B lenfoma hücre serilerini bazı kemoterapötik ajanların sitotoksik etkilerine karşı duyarlılaştırdığını göstermiştir. Periferdeki B hücre sayısı ilk MABTHERA dozundan sonra normalin altına düşer. Hematolojik malignite tedavisi gören hastalarda B hücrelerinin normal düzeyine dönmesi tedavinin 6. ayı içinde başlar, bazı hastalarda daha uzun sürse bile, genellikle tedavi tamamlandıktan sonraki 9-12 ay içinde de normal düzeylere döner (bkz. bölüm 4.8 Hemato-Onkoloji klinik çalışmaları). Romatoid artrit hastalarında, periferdeki B hücre düzelme süreçleri değişkendir. Hastaların büyük çoğunluğu B hücresi tam replesyonu öncesinde ek tedavi alırlar. Polianjiitis granülomatoz ve mikroskobik polianjiitis hastalarında, iki haftalık 375 mg/m2rituksimab infüzyonu sonrasında periferik kan B-hücreleri 10 hücre/µl nin altına düşmüştür ve 6 ay boyunca hastaların çoğunda aynı seviyede kalmıştır. Klinik etkililik ve güvenlilik Düşük evreli veya foliküler Hodgkin-dışı lenfoma Monoterapi Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz Ana çalışmada, nüksetmiş veya kemorezistan düşük seviyeli ya da foliküler B hücreli NHL ye sahip 166 hastaya haftada bir, toplam dört doz olarak i.v. infüzyon halinde 375 mg/m2 MABTHERA verilmiştir. ITT popülasyonunda genel yanıt oranı (GYO) %48 (GA%95 %41 - %56) olup tam yanıt (TY) oranı %6 ve kısmi yanıt (KY) oranı %42 olarak gerçekleşmiştir. Yanıt veren hastalarda hastalığın ilerlemesine kadar geçen medyan süre (TTP) 13 ay dır. Yapılan bir alt-grup analizinde GYO, IWF B, C ve D histolojik alt-tiplerinde IWF A alt-tipine kıyasla daha yüksek (%58 e karşılık %12), en büyük lezyonu <5 cm olan hastalarda, >7 cm olan hastalara kıyasla daha yüksek (%53 e karşılık %38) ve kemorezistan nüks grubu ile karşılaştırıldığında kemoduyarlı nüks hastalarında (yanıt süresi <3 ay olarak tanımlanır) daha yüksek (%22 ye karşılık %50) bulunmuştur. Önceden otolog kemik iliği transplantasyonu (OKİT) ile tedavi edilmiş hastalarda GYO %78 iken, OKİT tedavisi görmeyenlerde %43 olmuştur. Yaş, cinsiyet, lenfoma derecesi, başlangıçtaki tanı, büyük hacimli hastalık varlığı ya da yokluğu, normal ya da yüksek LDH düzeyleri veya ekstranodal hastalık varlığının MABTHERA ya karşı verilen yanıt üzerinde istatistik olarak anlamlılık (Fischer in exact testi) taşıyan bir etkisi bulunmamaktadır. Yanıt oranları ile kemik iliği tutulumu arasında istatistiksel olarak anlamlı bir bağıntı kaydedilmiştir. Kemik iliği tutulumu olan hastaların %40 ı yanıt verirken, kemik iliği tutulumu olmayan hastaların %59 u yanıt vermiştir (p=0.0186). Histolojik tip, başlangıçta bcl-2 pozitifliği, son kemoterapiye karşı direnç ve ağır hastalık faktörlerinin prognostik faktörler olarak tanımlandığı kademeli lojistik regresyon analizi bu bulguyu desteklememiştir. Başlangıç tedavisi, haftada bir uygulama, toplam 8 doz Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada nüksetmiş veya kemorezistan, düşük dereceli veya foliküler B hücreli NHL si olan 37 hastaya, toplam sekiz doz olacak şekilde, i.v. infüzyon yoluyla haftada bir kere 375 mg/m2MABTHERA verilmiştir. GYO %57 (CI%95 %41–%73; TY %14, KY %43) ve medyan TTP 19.4 ay (aralık 5.3 ila 38.9 ay) bulunmuştur. Başlangıç tedavisi, büyük hacimli hastalık, haftada biruygulama, toplam 4 doz Üç çalışmanın bir araya getirilmiş verilerinde, nüksetmiş veya kemorezistan, bulky hastalık (tek lezyon 10 cm çapında) özelliklerini taşıyan düşük dereceli veya foliküler B hücreli NHL si olan 39 hastaya toplam dört doz, haftada bir kere 375 mg/m2MABTHERA, i.v. infüzyon yoluyla verilmiştir. GYO %36 (GA%95 %21-%51; TY %3, KY %33) ve yanıt veren hastalarda medyan TTP 9.6 ay olmuştur (aralık 4.5 ila 26.8 ay). Tekrarlanan tedavi, haftada bir uygulama, toplam 4 doz Çok merkezli, tek kollu bir çalışmada, önceki bir MABTHERA küründe objektif klinik yanıt alınan, nüksetmiş veya kemorezistan düşük evreli veya foliküler B hücreli NHL si olan 58 hasta toplam dört doz, haftada bir kere, i.v. infüzyon yoluyla 375 mg/m2MABTHERA ile yeniden tedavi edilmiştir. Hastaların üçü çalışmaya kaydolmadan önce iki seans MABTHERA tedavisi gördüğünden, bunlara çalışmada üçüncü bir seans uygulanmıştır. Çalışmada iki hasta, iki kez yeniden tedavi edilmiştir. Çalışmadaki 60 yeniden tedavi vakasında, yanıt veren hastalar için GYO %38 (GA%95 %26–%51; TY %10, KY %28) ve yanıt veren hastalarda projekte edilen ortalama TTP, 17.8 ay (aralık 5.4 ila 26.6 ay) olmuştur. Bu değerler, önceki MABTHERA küründe elde edilen sonuçlar (12.4 ay) ile olumlu yönde karşılaştırılabilir niteliktedir. Kemoterapi ile kombinasyon halinde Başlangıç tedavisi Randomize, açık tasarımlı bir çalışmada, daha önce tedavi görmemiş foliküler lenfoması olan 322 hasta, 8 kür, her 3 haftada bir CVP kemoterapisi (siklofosfamid 750 mg/m2, 1. gün maksimum 2 mg doza kadar, vinkristin 1.4 mg/m2 ve 1-5. gün arasında prednizolon 40 mg/m2/gün) ya da CVP ile kombinasyon halinde MABTHERA 375 mg/m2 (R-CVP) alacak şekilde randomize edilmiştir. MABTHERA her tedavi kürünün ilk gününde uygulanmıştır. Toplam 321 hasta (162 R-CVP, 159 CVP) tedavi görmüş ve etkinlik bakımından analiz edilmiştir. Hastaların medyan takip süresi 53 aydır. R-CVP, primer sonlanma noktası olan tedavi başarısızlığına kadar geçen süre açısından CVP ye göre önemli bir üstünlük sağlamıştır (27 aya karşılık 6.6 ay, p < 0.0001, log-sıra testi). Tümör cevabı bulunan hastaların oranı (TY, TYo, KY), R-CVP grubunda (%80.9) CVP grubundan (%57.2) önemli oranda daha yüksek olmuştur (p< 0.0001, Ki-Kare testi). R-CVP ile yapılan tedavi, hastalık ilerlemesi veya ölüme kadar geçen süreyi belirgin bir şekilde artırmıştır (33.6 ay ve14.7 ay) (p < 0.0001, log-sıra testi). R-CVP grubunda medyan yanıt süresi 37.7 ayken, CVP grubunda bu süre 13.5 ay olarak bulunmuştur (p < 0.0001, log-sıra testi). Genel sağkalım açısından tedavi grupları arasındaki farklılık güçlü bir klinik yarar göstermiştir (p=0.029, log-sıra testi): 53. aydaki sağkalım oranları R-CVP grubunda %80.9 iken, CVP grubunda %71.1 dir. CVP dışındaki kemoterapi rejimleriyle (CHOP, MCP, CHVP/İnterferon-) yapılan diğer 3 çalışmadan elde edilen sonuçlar yanıt oranlarında ve zamana bağlı parametrelerde olduğu gibi genel sağkalımda da belirgin iyileşmeler göstermiştir. Bu dört çalışmadan elde edilen anahtar sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmektedir. Tablo 3: MABTHERA nın foliküler lenfomada farklı kemoterapi rejimleriyle yararlarının değerlendirildiği dört faz III çalışmadan elde edilen sonuçların özetleri Çalışma Tedavi, n Medyan takip süresi, ay GYO, % TY, % Medyan TTF/PFS/EFS ay OS oranları, % M39021 CVP, 159 R-CVP, 162 53 57 81 10 41 Medyan TTP: 14.7 33.6 p<0.0001 53 ay 71.1 80.9 p=0.029 GLSG 00 CHOP, 205 R-CHOP, 223 18 90 96 17 20 Medyan TTF: 2.6 yıl Ulaşılamamıştır p < 0.001 18 ay 90 95 p = 0.016 OSHO-39 MCP, 96 R-MCP, 105 47 75 92 25 50 Medyan PFS: 28.8 Ulaşılamamıştır p < 0.0001 48 ay 74 87 p = 0.0096 FL2000 CHVP-IFN, 183 R-CHVP-IFN, 175 42 85 94 49 76 Medyan EFS: 36 Ulaşılamamıştır p<0.0001 42 ay 84 91 p=0.029 Kısaltmalar: TTP: Progresyona veya ölüme kadar geçen süre PFS: Progresyonsuz sağkalım TTF: Tedavinin başarısızlığına kadar geçen süre OS oranları: Analiz zamanlarında genel sağkalım oranları İdame tedavisi Prospektif, açık etiketli, uluslararası, çok merkezli bir faz III çalışmada 465 relaps/refrakter foliküler NHL hastası, CHOP (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin, prednizolon; n=231) veya MABTHERA + CHOP (R-CHOP, n=234) ile yapılan indüksiyon tedavisine ilk basamakta randomize edilmiştir. İki tedavi grubu, başlangıç karakteristiklerine ve hastalık durumuna göre iyi dengelenmiştir. İndüksiyon tedavisinden sonra tam ya da kısmi remisyon sağlanan toplam 334 hasta, ikinci aşamada MABTHERA idame tedavisi (n=167) veya gözlem koluna (n=167) randomize edilmiştir. MABTHERA idame tedavisi, maksimum iki sene süresince ya da hastalık ilerleyene kadar, üç ayda bir 375 mg/m2 vücut yüzey alanı dozunda verilen tek MABTHERA uygulamasından ibarettir. Son etkinlik analizi, çalışmanın her iki bölümüne randomize edilen tüm hastaları içerir. İndüksiyon fazına randomize edilen hastaların 31 aylık medyan gözlem süresi sonunda, R-CHOP ın, CHOP ile kıyaslandığında relaps/refrakter foliküler NHL hastalarının klinik sonuçlarını belirgin olarak iyileştirdiği görülmüştür (Bkz. Tablo 4). Tablo 4: İndüksiyon fazı: CHOP ile R-CHOP ın karşılaştırmalı etkinlik sonuçlarına genel bakış (31 aylık medyan gözlem süresi) CHOP R-CHOP p değeri Risk Azaltımı1) Primer Etkinlik GYO2) %74 %87 0.0003 yok TY2) %16 %29 0.0005 yok KY2) %58 %58 0.9449 yok 1) Tahminler, risk oranlarına göre hesaplanmıştır. 2) Araştırmacı tarafından değerlendirilen son tümör yanıtı. "Yanıt" için yapılan "primer" istatistiksel test, tam yanıt, kısmi yanıt ve hiç yanıt olmaması durumlarını karşılaştıran bir eğilim testidir (p<0.0001) Kısaltmalar: NR: ulaşılamamıştır; GYO: genel yanıt oranı; TY: tam yanıt; KY: kısmi yanıt; OS: genel sağkalım; PFS: progresyonsuz sağkalım Çalışmanın idame fazına randomize edilen hastalar için medyan gözlem süresi, idame randomizasyonundan itibaren 28 aydır. MABTHERA ile idame tedavisi, sadece gözlem koluna kıyasla, primer sonlanma noktası olan PFS de (idame randomizasyonundan nükse, hastalık ilerlemesine ya da ölüme kadar olan süre) klinik olarak anlamlı ve istatistiksel olarak belirgin düzelme ile sonuçlanmıştır (p<0.0001, log-sıra testi). Medyan PFS, MABTHERA idame kolunda 42.2 ayken gözlem kolunda 14.3 aydır. Cox regresyon analizi kullanıldığında, hastalık ilerlemesi ya da ölüm riski, MABTHERA idame tedavisi ile gözleme göre %61 oranında azalmıştır (GA%95; %45-%72). 12 ayda Kaplan-Meier yöntemiyle hesaplanan progresyonsuz oranlar, MABTHERA idame grubunda %78 iken gözlem grubunda %57 dir. Genel sağkalım analizi, MABTHERA idamesinin, gözleme göre belirgin fayda sağladığını kanıtlamıştır. MABTHERA idame tedavisi, ölüm riskini %56 azaltmıştır (GA%95; %22-%75). Tablo 5: İdame fazı: MABTHERA ile gözlem gruplarının karşılaştırmalı etkinlik sonuçlarına genel bakış (28 aylık medyan gözlem süresi) Etkinlik Parametresi Olaya Kadar Medyan Sürenin (ay) Kaplan-Meier Yöntemiyle Hesaplanması Risk Azaltımı Gözlem (n = 167) MABTHERA (n=167) Log-sıra p değeri Progresyonsuz sağkalım (PFS) 14.3 42.2 <0.0001 %61 Genel sağkalım NR NR 0.0039 %56 Yeni lenfoma tedavisine kadar geçen süre 20.1 38.8 <0.0001 %50 Hastalıksız sağkalıma 16.5 53.7 0.0003 %67 Alt Grup Analizi PFS CHOP R-CHOP TY KY 11.6 22.1 14.3 14.3 37.5 51.9 52.8 37.8 <0.0001 0.0071 0.0008 <0.0001 %71 %46 %64 %54 CHOP R-CHOP NR NR NR NR 0.0348 0.0482 %55 %56 NR: ulaşılamamıştır; a: sadece TY ye ulaşan hastalar için MABTHERA idame tedavisinin faydası, indüksiyon rejimi (CHOP ya da R-CHOP) ya da indüksiyon tedavisine verilen yanıtların niteliğiyle (TY ya da KY) ilgili olmaksızın tüm alt gruplarda analiz edilmiştir (Tablo 5). MABTHERA idame tedavisi, CHOP indüksiyon tedavisine yanıt veren hastalarda (medyan PFS 37.5 aya karşılık 11.6 ay, p<0.0001) olduğu kadar R-CHOP indüksiyon tedavisine yanıt veren hastalarda da (medyan PFS 51.9 aya karşılık 22.1 ay, p=0.0071) medyan PFS yi önemli ölçüde uzatmıştır. MABTHERA idame tedavisi ayrıca, çalışmanın indüksiyon fazında toplam sağkalım açısından CHOP a yanıt veren hastalarda ve R-CHOP a yanıt veren hastalarda klinik açıdan anlamlı fayda sağlamıştır. Difüz büyük B hücreli Hodgkin-dışı lenfoma (DBBHL) Randomize, açık tasarımlı bir çalışmada, difüz büyük B hücreli lenfoması olan önceden tedavi görmemiş, yaşları 60 ile 80 arası değişen 399 hastaya, sekiz kür boyunca her üç haftada bir standart CHOP kemoterapisi (1. günde siklofosfamid 750 mg/m2, doksorubisin 50 mg/m2, vinkristin 1.4 mg/m2 ile maksimum 2 mg a kadar ve 1-5. günlerde prednizolon 40 mg/m2/gün) veya 375 mg/m2MABTHERA + CHOP (R-CHOP) verilmiştir. MABTHERA tedavi kürünün birinci gününde uygulanmıştır. Nihai etkinlik analizi randomize edilen tüm hastaları (197 CHOP, 202 R-CHOP) kapsamıştır ve ortalama izleme süresi yaklaşık 31 aydır. İki tedavi grubu, başlangıç düzeyi özellikleri ve hastalık durumu bakımından iyi dengelenmiştir. Nihai analiz, R-CHOP tedavisinin olaysız geçen sağkalım süresini (primer etkinlik parametresi, buradaki olaylar ölüm, nüks veya lenfoma ilerlemesi ya da yeni bir anti-lenfoma tedavisinin tesis edilmesidir) önemli oranda uzattığını doğrulamıştır (p=0.0001). Medyan olaysız sağkalım süresine ilişkin Kaplan-Meier tahminlerine göre, CHOP kolundaki 13 ay ile, R-CHOP kolunda 35 ayın karşılaştırılması riskin %41 azaldığını göstermektedir. 24. ayda, genel sağkalıma ilişkin tahminler CHOP kolundaki %57.4 lük orana kıyasla R-CHOP kolunda %68.2 olarak bulunmuştur. Medyan 60 aylık izleme süresi ile gerçekleştirilen daha sonraki bir genel sağkalım süresi analizi, R-CHOP tedavisinin CHOP tedavisinden daha yararlı olduğunu doğrulamış (p=0.0071) ve riskin %32 azaldığını göstermiştir. Tüm sekonder parametrelerin analizi (yanıt oranları, progresyonsuz sağkalım, hastalıksız sağkalım, yanıt süresi), CHOP ile karşılaştırıldığında R-CHOP tedavisinin etkisini doğrulamıştır. 8. kürden sonra tam yanıt oranı, R-CHOP grubunda %76.2 ve CHOP grubunda %62.4 bulunmuştur (p=0.0028). Hastalığın ilerleme riski %46 ve nüks riski %51 oranında azaltılmıştır. Tüm hasta alt gruplarında (cinsiyet, yaş, yaşa göre ayarlanmış IPI, Ann Arbor evresi, ECOG, Beta 2 Mikroglobulin, LDH, Albümin, B-semptomları, büyük hacimli hastalık, ekstranodal hastalık, kemik iliği tutulumu), olaysız sağkalım ve genel sağkalıma ilişkin risk oranları (R-CHOP ye karşılık CHOP) sırasıyla 0.83 ve 0.95 den daha az bulunmuştur. Yaşa göre ayarlanmış IPI ye göre R-CHOP, hem yüksek hem de düşük risk taşıyan hastalarda, sonuçta ulaşılan iyileşme düzeyiyle ilişkili bulunmuştur. Klinik laboratuar bulguları İnsan anti-fare antikoru (HAMA) açısından değerlendirilen 67 hastanın hiçbiri için yanıt bildirilmemiştir. HACA açısından değerlendirilen 356 hastanın %1.1 i (4 hasta) pozitif çıkmıştır. Daha önce tedavi edilmemiş ve relaps/refrakter kronik lenfositik lösemi Açık etiketli randomize iki çalışmada, daha önce tedavi görmemiş toplam 817 KLL hastası ve 552 relaps/refrakter KLL hastası, 6 kür için 4 haftada bir FC kemoterapi (fludarabin 25mg/m2, siklofosfamid 250 mg/m2, 1-3. günler) veya FC ile kombinasyon halinde MABTHERA (R-FC) alacak şekilde randomize edilmiştir. MABTHERA, ilk kür sırasında kemoterapiden bir gün önce 375 mg/m2 dozunda ve sonraki her tedavi kürünün 1. gününde 500 mg/ m2 dozunda uygulanmıştır.Etkililik için birinci basamak çalışmasında (Tablo 6) ve (Tablo 7) toplam 810 hasta (403 R-FC, 407 FC), relaps/refrakter çalışmada da (Tablo 8) 552 hasta (276 R-FC, 276 FC) analiz edilmiştir. Birinci basamak çalışmasında 48.7 aylık medyan gözlem süresinden sonra medyan PFS R-FC grubunda 55 ay ve FC grubunda 33 ay olmuştur (p<0.0001, log-sıra testi). Genel sağkalım analizi, yalnızca FC kemoterapisi kullanılan kola göre, R-FC kolu için anlamlı bir fayda göstermiştir (p=0.0319, log-sıra testi) (Tablo 7). PFS açısından fayda, başlangıçtaki hastalık riskine göre (yani Binet A-C evreleri) (Tablo 7) analiz edilen hasta alt gruplarının çoğunda tutarlı olarak gözlenmiştir. Tablo 6: Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi - Tek basına FC ye kıyasla MABTHERA+FC için etkinlik sonuçlarına genel bakış Etkinlik Parametresi Olaya Kadar Geçen Medyan Süre için Kaplan-Meier Tahmini (Ay) Risk Azaltımı FC (N=409) R-FC (N=408) Log-Sıra p değeri Progresyonsuz sağkalım (PFS) 32.8 55.3 <0.0001 %45 Genel Sağkalım NR NR 0.0319 %27 Olaysız Sağkalım 31.3 51.8 <0.0001 %44 Yanıt oranı (TY, nKY veya KY) %72.6 %85.8 <0.0001 n.a. TY oranları %16.9 %36.0 <0.0001 n.a. Yanıt süresi* 36.2 57.3 <0.0001 %44 Hastalıksız sağkalım (DFS)** 48.9 60.3 0.0520 %31 Yeni tedaviye kadar geçen süre 47.2 69.7 <0.0001 %42 Yanıt oranı ve TY oranları Ki-kare Testi kullanılarak analiz edilmiştir. NR: ulaşılmadı; n.a.: uygulanamaz. *: Yalnızca TY, nKY veya KY elde edilen hastalar için geçerlidir **: Yalnızca TY elde edilen hastalar için geçerlidir. Tablo 7. Kronik lenfositik löseminin birinci basamak tedavisi Binet evresine gore (ITT) progresyonsuz sağkalım tehlike oranı-medyan gözlem suresi 48.1 ay Progresyonsuz sağkalım (PFS) Hasta sayısı Tehlike Oranı (%95 GA) p-değeri (Wald testi, ayarlanmamış) FC R-FC Binet evre A 22 18 0.39 (0.15; 0.98) 0.0442 Binet evre B 259 263 0.52 (0.41; 0.66) <0.0001 Binet evre C 126 126 0.68 (0.49; 0.95) 0.0224 Relaps/refrakter kronik lenfositik lösemi Relaps/refrakter çalışmada, R-FC grubunda medyan progresyonsuz sağkalım (primer sonlanım noktası) 30.6 ay iken FC grubunda 20.6 aydır (p = 0.0002, log-rank testi). PFS açısından fayda, başlangıçtaki hastalık riskine göre analiz edilen hasta alt gruplarının çoğunda gözlenmiştir. R-FC kolunda FC koluna kıyasla, genel sağkalımda (OS) az fakat belirgin olmayan bir artış bildirilmiştir. Tablo 8. Relaps/refrakter kronik lenfositik löseminin tedavisi - Tek başına FC ye kıyasla MABTHERA-FC için etkinlik sonuçlarına genel bakış (medyan gözlem süresi 25.3 ay) Etkinlik Parametresi Olaya Kadar Geçen Medyan Süre için Kaplan-Meier Tahmini (Ay) Risk Azaltımı FC R-FC Log-sıra (n=276) (n=276) p değeri Progresyonsuz sağkalım (PFS) 20.6 30.6 0.0002 %35 Genel Sağkalım 51.9 ulaşılamadı 0.2874 %17 Olaysız Sağkalım 19.3 28.7 0.0002 %36 Yanıt oranı (TY, nKY veya KY) %58.0 %69.9 0.0034 uygulanabilir değil TY oranları %13.0 %24.3 0.0007 uygulanabilir değil Yanıt süresi* 27.6 39.6 0.0252 %31 Hastalıksız sağkalım (DFS)** 42.2 39.6 0.8842 -%6 Yeni KLL tedavisine kadar geçen süre 34.2 ulaşılamadı 0.0024 %35 Yanıt oranı ve TY oranları Ki-kare Testi kullanılarak analiz edilmiştir *: Yalnızca TY, nKY, KY elde edilen hastalar için geçerlidir **: Yalnızca TY elde edilen hastalar için geçerlidir KLL hastalarının tedavisinde diğer kemoterapi rejimleriyle (CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin ve kladribin dahil) kombinasyon halinde MABTHERA kullanılan diğer destekleyici çalışmalardan elde edilen sonuçlara göre, yüksek genel yanıt oranları ile birlikte anlamlı PFS değerleri elde edilirken, tedavi ile ilişkili toksisitede anlamlı artış gözlenmemiştir. Daha önce MABTHERA ile tedavi edilmiş yaklaşık 180 hastaya ait veriler klinik fayda göstermiştir (CR dahil) ve bu veriler MabThera ile yeniden tedaviyi destekler niteliktedir. Pediyatrik popülasyon Avrupa İlaç Ajansı, foliküler lenfomalı ve kronik lenfositik lösemili pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde MABTHERA ile yapılan çalışmaların bulgularının sunulma mecburiyetini kaldırmıştır. Pediyatrik kullanım ile ilgili bilgiler için Bölüm 4.2 ye bakınız. Granulamatoz polianjiitis (Wegener s) (GPA) ve Mikroskobik polianjiitis (MPA) Ciddi aktif granulamatoz polianjiitisi (Wegener) (GPA) ve mikroskobik polianjiitisi (MPA) olan toplam 197 hasta aktif kontrollü, randomize, çift-kör, çok merkezli, non-inferioriteli çalışmasına katılmış ve tedavi edilmiştir. Hastalar 15 yaşında ve üzerindeydi. Hastalar 3-6 ay boyunca her gün oral siklofosfamid (2mg/kg/gün) ve ardından azatioprin veya 4 hafta boyunca haftada bir MABTHERA (375 mg/m2) almak üzere 1:1 oranında randomize edilmişlerdi. Her iki koldaki hastalar 1 ila 3 gün boyunca günde 1000 mg pulse intravenöz (IV) metilprednizolon (veya eşdeğer-dozda başka bir glukokortikoid) ve ardından oral prednizon (1 mg/kg/gün, en fazla 80 mg/gün) almıştı. Prednizon azaltımı çalışma tedavisinin başlamasından itibaren 6 ayda tamamlanmalıydı. Primer sonuç ölçütü 6. ayda tam remisyon sağlanmasıdır ve bu da Wegener Granülomatozisi için Birmingham Vaskülit Aktivite Skorunda (BVAS/WG) "0" ve glukokortikoid kullanımının bırakılması olarak tanımlanmaktadır. Tedavi farkı için önceden belirlenen non-inferiorite marjini yüzde 20 olarak saptanmıştır. Çalışma, 6. ayda tam remisyon açısından MABTHERA nın siklofosfamide non-interferiote göstermiştir (Tablo 9). Etkinlik hem GPA ve MPA teşhisi yeni konan hastalarda hem de nükseden hastalığı olan hastalarda gözlenmiştir. Tablo 9: 6. ayda tam remisyona erişen hastaların yüzdesi (tedavi meyilli popülasyon) MABTHERA (n=99) Siklofosfamid (n=98) Tedavi farkı (MABTHERA- Siklofosfamid) Oran %63.6 %53.1 %10.6 %95.1b CI (%54.1, %73.2) (%43.1, %63.0) (-%3.2, %24.3) a CI = güven aralığı. a Non-inferiorite gösterilmiştir, çünkü daha düşük sınır (-%3.2) önceden belirlenmiş non-inferiorite marjinine (-%20) nazaran daha yüksektir. b %95.1 güven seviyesi ara etkinlik analizini açıklamak için ek bir 0.001 alfayı yansıtmaktadır.