Insivo

Kronik Hepatit C

Insivo® (telaprevir), peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde, siroz dahil, tedaviden geçmiş veya daha önce tedavi edilmiş olan kompanse karaciğer hastalığı olan yetişkin hastalarda genotip 1 kronik hepatit C'nin tedavisi için endikedir. önceki null yanıt verenler, kısmi yanıt verenler ve relapserler dahil olmak üzere interferon bazlı tedavi.

Insivo ile tedaviye başlarken aşağıdaki hususlar dikkate alınmalıdır:

• İnsivo monoterapi olarak uygulanmamalı ve sadece hem peginterferon alfa hem de ribavirin ile reçete edilmelidir.
• Önceki null yanıt verenlerin yüksek bir oranı (özellikle sirozlu olanlar) Sürekli Virolojik Yanıt (SVR) elde etmedi ve Insivo kombinasyon tedavisi ile tedavide telaprevir direnci ile ilişkili ikameler ortaya çıktı.
• Insivo veya diğer HCV NS3 / 4A proteaz inhibitörlerini içeren bir tedavi rejimi ile tedaviyi daha önce başarısız olan hastalar için insivo etkinliği belirlenmemiştir.

İnsivo / Peginterferon Alfa / Ribavirin Kombinasyon Tedavisi

Önerilen Insivo tablet dozu, günde iki kez (10-14 saat arayla) gıda (düşük yağsız) ile oral olarak alınan 1125 mg'dır (üç 375 mg tablet). Peginterferon alfa ve ribavirin için spesifik dozaj talimatları için, ilgili reçete bilgilerine bakın.

Tedavi Süresi

Insivo ile önerilen tedavi süresi peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde 12 haftadır. HCV RNA seviyeleri, kombinasyon tedavi süresini belirlemek ve tedavi yararsızlığını değerlendirmek için 4. ve 12. haftalarda izlenmelidir (Tablo 1 ve 2).

Tablo 1: Önerilen Tedavi Süresi (Ayrıca Tedavi Uygunluğu Kuralları için Tablo 2'ye bakınız)

4. ve 12. haftalarda yanıt rehberli tedaviye uygunluğu değerlendirmek amacıyla (bkz. Tablo 1) “tespit edilemeyen” bir HCV RNA (Hedef Tespit Edilmedi) sonuç gereklidir; teyit edilmiş bir “tespit edilebilir ancak nicelik sınırının altında” HCV RNA sonucu, “tespit edilemeyen” bir HCV RNA'sına eşdeğer kabul edilmemelidir (Hedef Tespit Edilmedi) sonuç.

Insivo kombinasyon tedavisinin 4. ve 12. haftalarında tespit edilemeyen HCV RNA (Hedef Tespit Edilmedi) olan sirozlu tedavi hastaları, 36 haftalık ek peginterferon alfa ve ribavirinden (toplam 48 hafta) yararlanabilir.

Doz Azaltma

Tedavi başarısızlığını önlemek için Insivo dozu azaltılmamalı veya kesilmemelidir. Peginterferon alfa ve ribavirinin doz modifikasyonu için ilgili reçete bilgilerine bakın.

Dozun Sonlandırılması

Viral yanıtı yetersiz olan hastaların SVR elde etme olasılığı düşüktür ve tedaviye bağlı direnç ikameleri geliştirebilir. Tedavi Haftası 4 veya 12'de (1) HCV RNA seviyeleri 1000 IU / mL'den yüksek olan tüm hastalarda tedavinin kesilmesi önerilir; veya (2) Tedavi Haftası 24'te saptanabilir HCV RNA düzeylerini doğruladı (bkz. Tablo 2).

Tablo 2: Tedavi Uygunluğu Kuralları: Tüm Hastalar

Peginterferon alfa veya ribavirin herhangi bir nedenle kesilirse, Insivo da kesilmelidir.

Peginterferon alfa ve ribavirin ile kontrendikasyonlar Insivo kombinasyon tedavisi için de geçerlidir.

İnsivo kombinasyon tedavisi kontrendikedir:

• hamile olan veya hamile kalabilecek kadınlar. Ribavirin hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilaç tedavisini alırken hamile kalırsa, hasta bir fetusun potansiyel tehlikesinden haberdar edilmelidir.
• kadın partnerleri hamile olan erkekler.

İnsivo güçlü bir CYP3A inhibitörüdür. İnsivo, klerens için CYP3A'ya oldukça bağımlı olan ve yüksek plazma konsantrasyonlarının ciddi ve / veya hayatı tehdit eden olaylarla (dar terapötik indeks) ilişkili olduğu ilaçlarla birleştirildiğinde kontrendikedir. İnsivo, CYP3A'yı güçlü bir şekilde indükleyen ilaçlarla birleştirildiğinde kontrendikedir ve bu nedenle Insivo'nun daha düşük maruz kalmasına ve etkinlik kaybına yol açabilir. Kontrendike ilaçlar aşağıda Tablo 3'te listelenmiştir [ayrıca bkz İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ, Tablo 5 ve

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Ciddi Cilt Reaksiyonları / Döküntü

Insivo kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen hastalarda Stevens Johnson Sendromu (SJS), Eozinofili ve Sistemik Semptomlarla İlaç Reaksiyonu (DRESS) ve Toksik Epidermal Nekroliz (TEN) dahil olmak üzere ölümcül ve ölümcül olmayan ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir. Ciddi bir cilt reaksiyonu tespit edildikten sonra Insivo kombinasyon tedavisi almaya devam eden ilerleyici döküntü ve sistemik semptomları olan hastalarda ölümcül vakalar bildirilmiştir.

Sistemik semptomlarla döküntü veya ilerleyici şiddetli döküntü gibi ciddi cilt reaksiyonları için Insivo, peginterferon alfa ve ribavirin derhal kesilmelidir. Ciddi cilt reaksiyonları ile ilişkili olduğu bilinen diğer ilaçların kesilmesi düşünülmelidir. Hastalar acil tıbbi bakım için derhal sevk edilmelidir.

Klinik çalışmalarda, sadece peginterferon alfa ve ribavirin almayanlara kıyasla Insivo kombinasyon tedavisi alan deneklerin% 1'inden azında DRESS ve SJS dahil ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir. Bu ciddi cilt reaksiyonları hastaneye yatmayı gerektirdi ve tüm denekler iyileşti. DRESS'in ortaya çıkan belirtileri döküntü, ateş, yüz ödemi ve iç organ tutulumu kanıtlarını içerebilir (ör., hepatit, nefrit). Eozinofili mevcut olabilir veya olmayabilir. SJS'nin ortaya çıkan belirtileri ateş, hedef lezyonlar ve mukozal erozyonlar veya ülserasyonları içerebilir (örn., konjonktiva, dudaklar).

Pazarlama sonrası deneyimde TEN ve Eritema Multiforme (EM) gözlenmiştir. Döküntü olayları (tüm dereceler) Insivo kombinasyon tedavisi alan deneklerin% 56'sında ve peginterferon alfa ve ribavirin alan deneklerin% 34'ünde gelişmiştir. Döküntü en sık ilk 4 hafta boyunca başladı, ancak Insivo kombinasyon tedavisi sırasında herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. Döküntü olayları, deneklerin% 6'sında tek başına Insivo'nun kesilmesine ve deneklerin% 1'inde Insivo kombinasyon tedavisinin kesilmesine yol açtı. Şiddetli döküntü (ör.İnsivo kombinasyon tedavisi alan deneklerin% 4'ünde, sadece peginterferon alfa ve ribavirin alan% 1'den daha azına kıyasla, veziküller veya büllöz veya ülserasyonlarla genelleştirilmiş bir döküntü veya döküntü bildirilmiştir. Şiddetli döküntü belirgin bir eko-uyumlu bileşene sahip olabilir.

Hafif ila orta derecede döküntüleri olan hastalar, döküntü ilerlemesi veya sistemik semptomların gelişmesi için izlenmelidir. Döküntü ilerler ve şiddetlenirse, Insivo kesilmelidir. Peginterferon alfa ve ribavirin devam edebilir. Insivo kesildikten sonraki 7 gün içinde iyileşme gözlenmezse, ribavirin ve / veya peginterferon alfa'nın sıralı veya eşzamanlı olarak kesilmesi veya kesilmesi düşünülmelidir. Tıbbi olarak belirtilirse, ribavirin ve peginterferon alfa'nın daha önce kesilmesi veya kesilmesi düşünülmelidir. Döküntü düzelene kadar hastalar izlenmelidir. Döküntü nedeniyle kesilirse insivo azaltılmamalı veya yeniden başlatılmamalıdır. Döküntünün oral antihistaminikler ve / veya topikal kortikosteroidlerle tedavisi semptomatik rahatlama sağlayabilir, ancak bu önlemlerin etkinliği belirlenmemiştir. Döküntünün sistemik kortikosteroidlerle tedavisi önerilmez.

Anemi

Peginterferon alfa ve ribavirin tedavisi ile anemi bildirilmiştir. Peginterferon alfa ve ribavirine Insivo ilavesi, hemoglobin konsantrasyonlarında ek bir azalma ile ilişkilidir. Tedavinin ilk 4 haftasında hemoglobin düzeylerinde bir azalma meydana geldi ve Insivo dozunun sonunda en düşük değerlere ulaşıldı. İnsivo dozlama tamamlandıktan sonra hemoglobin değerleri yavaş yavaş peginterferon alfa ve ribavirin ile gözlenen seviyelere döndü. Peginterferon alfa ve ribavirin alan deneklerin% 17'sine kıyasla Insivo kombinasyon tedavisi alan deneklerin% 36'sında dL başına 10 g'a eşit veya daha düşük hemoglobin değerleri gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda, hemoglobinin başlangıcına kadar dL başına 10 g'a eşit veya daha az ortalama süre, Insivo kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen deneklerde peginterferon alfa ve ribavirin alanlara göre daha hızlıydı: 56 gün (8-365 gün arasında) 63 güne karşı (13-341 gün arasında) sırasıyla. Peginterferon alfa ve ribavirin alan deneklerin% 5'ine kıyasla Insivo kombinasyon tedavisi alan deneklerin% 14'ünde dL başına 8,5 g'dan az hemoglobin değerleri gözlenmiştir.

Insivo kombinasyon tedavisi alan deneklerde,% 32'si anemi nedeniyle ribavirin doz modifikasyonu (azaltma, kesinti veya kesilme) geçirdi,% 6'sı kan nakli,% 4'ü Insivo ve% 1'i durdurulan Insivo kombinasyon tedavisi aldı. Sadece peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilen hastalarda,% 12'sine anemiye bağlı ribavirin doz modifikasyonu yapıldı,% 1'ine kan nakli yapıldı ve% 1'den az kesilen tedavi. Ribavirin dozunun azaltılması, kan nakli ve / veya eritropoezi uyarıcı ajan (ESA) gerektiren aneminin, Insivo kombinasyon tedavisinin başlamasından 10 gün sonra ortaya çıktığı bildirilmiştir.

Hemoglobin, Insivo kombinasyon tedavisi sırasında ve klinik olarak uygun olduğu şekilde 2, 4, 8 ve 12. haftalardan önce ve en az haftada izlenmelidir. Bazı hastalar için daha erken ve daha sık izleme düşünülmelidir. Aneminin tedavisi için ribavirin dozunun azaltılması kullanılmalıdır (doz azaltma kılavuzları için ribavirin için reçete bilgilerine bakın). Ribavirin dozunun azaltılması yetersizse, Insivo'nun kesilmesi düşünülmelidir. Ribavirin aneminin tedavisi için kalıcı olarak kesilirse, Insivo da kalıcı olarak kesilmelidir. Ribavirin, ribavirin için dozlama modifikasyon kılavuzlarına göre yeniden başlatılabilir. Insivo dozu azaltılmamalı ve kesilirse Insivo yeniden başlatılmamalıdır.

Gebelik: Ribavirin ve Peginterferon Alfa ile kullanın

Ribavirin maruz kalan fetüsün doğum kusurlarına ve / veya ölümüne neden olabilir. Kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın partnerlerinde hamileliği önlemek için çok dikkatli olunmalıdır. Ribavirin tedavisi, tedaviye başlamadan hemen önce negatif gebelik testi raporu alınmadıkça başlatılmamalıdır.

Insivo'nun peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde kullanılması gerektiğinden, bu ilaçlar için geçerli kontrendikasyonlar ve uyarılar kombinasyon terapisine uygulanabilir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar ve erkek partnerleri ile erkek hastalar ve kadın partnerleri, tedavi sırasında ve tüm tedavi bittikten sonra 6 ay boyunca 2 etkili kontraseptif yöntem kullanmalıdır. Kadın hastalar tedavi sırasında ve tedaviyi bıraktıktan sonraki 6 aylık süre boyunca aylık gebelik testleri yapmalıdır. Ribavirine maruz kalan tüm hayvan türlerinde önemli teratojenik ve / veya embriyosidal etkiler gösterildiği için kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın partnerlerinde hamileliği önlemek için çok dikkatli olunmalıdır. Ribavirin için reçete bilgilerine de bakınız.

Kadın hastalar

Hormonal kontraseptifler devam edebilir, ancak Insivo dozu sırasında ve Insivo'nun kesilmesini takip eden 2 haftaya kadar güvenilir olmayabilir. Bu süre zarfında, çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar, hormonal olmayan 2 etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Örnekler bariyer yöntemlerini veya intrauterin cihazları (RİA) içerebilir. Insivo tedavisinin tamamlanmasından iki hafta sonra, hormonal kontraseptifler, gerekli 2 etkili doğum kontrol yönteminden biri olarak tekrar uygundur; bununla birlikte, kontraseptifler için spesifik reçete bilgisi önerileri izlenmelidir.

İlaç Etkileşimleri

Potansiyel olarak hayatı tehdit eden advers olaylar veya Insivo'ya potansiyel terapötik etki kaybı nedeniyle Insivo ile kullanım için kontrendike olan ilaçların listesi için Tablo 3'e bakın. Yerleşik ve potansiyel olarak önemli diğer ilaç-ilaç etkileşimleri için Tablo 5'e bakınız.

Laboratuvar Testleri

HCV RNA seviyeleri 4. ve 12. haftalarda ve klinik olarak belirtildiği gibi izlenmelidir. Tedavi sırasında HCV RNA seviyelerini izlemek için hassas bir gerçek zamanlı RT-PCR tahlilinin kullanılması önerilir. Deney, mL başına 25 IU'ya eşit veya daha düşük bir HCV RNA ölçümü sınırına ve mL başına yaklaşık 10-15 IU'luk bir HCV RNA tespiti sınırına sahip olmalıdır. Yanıt kılavuzlu tedavinin uygunluğunu değerlendirmek amacıyla, “tespit edilemeyen” bir HCV RNA (Hedef Tespit Edilmedi) sonuç gereklidir; teyit edilmiş bir “tespit edilebilir ancak nicelik sınırının altında” HCV RNA sonucu, “tespit edilemeyen” bir HCV RNA sonucuna eşdeğer kabul edilmemelidir (“Hedef Tespit Edilmedi” veya “HCV RNA Tespit Edilmedi” olarak rapor edilmiştir).

Hematoloji değerlendirmeleri (hemoglobin, beyaz hücre diferansiyeli ve trombosit sayısı dahil) 2, 4, 8 ve 12. haftalardan önce ve klinik olarak uygun olarak önerilmektedir. Kimya değerlendirmeleri (elektrolitler, serum kreatinin, ürik asit, hepatik enzimler, bilirubin ve TSH dahil) hematoloji değerlendirmeleri kadar sık veya klinik olarak uygun olarak önerilmektedir.

Hamilelik testi gereklilikleri de dahil olmak üzere peginterferon alfa ve ribavirin için reçete bilgilerine bakın.

Genel

İnsivo monoterapi olarak uygulanmamalı ve sadece hem peginterferon alfa hem de ribavirin ile reçete edilmelidir. Bu nedenle, Insivo ile tedaviye başlamadan önce peginterferon alfa ve ribavirin için reçete bilgilerine başvurulmalıdır.

HCV NS3 / 4A proteaz inhibitörü bazlı tedavide başarısız olan hastaların yeniden tedavisi hakkında klinik veri yoktur veya tekrarlanan Insivo kursları hakkında veri yoktur.

Karaciğer yetmezliği

İnsivo, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar (Child-Pugh B veya C, skoru 7'den büyük veya ona eşit) veya dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar için önerilmez. Insivo ile birlikte uygulanması gereken peginterferon alfa ve ribavirin için reçete bilgilerine bakın.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Görmek FDA Onaylı Hasta Etiketleme (İlaç Kılavuzu).

Ciddi Cilt Reaksiyonları / Döküntü

Hastalar Insivo kombinasyon tedavisinin döküntüye neden olabileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Döküntü ciddi olabilir, ateş ve cilt dökümü eşlik edebilir, bir hastanede acil tedavi gerektirebilir ve ölümle sonuçlanabilir. Hastalar cilt değişikliklerini veya kaşıntılarını derhal sağlık uzmanlarına bildirmelidir. Hastalar sağlık hizmeti sağlayıcıları tarafından talimat verilmedikçe döküntü nedeniyle Insivo'yu durdurmamalıdır.

Gebelik

Ribavirin hamile kadınlar veya kadın partnerleri hamile olan erkekler tarafından kullanılmamalıdır. Ribavirin tedavisi, tedaviye başlamadan hemen önce negatif gebelik testi raporu alınana kadar başlatılmamalıdır. Insivo, ribavirin ve peginterferon alfa ile kombinasyon halinde kullanılması gerektiğinden, bu ilaçlar için geçerli kontrendikasyonlar ve uyarılar kombinasyon tedavisi için geçerlidir. İnsivo kombinasyon tedavisi hamile olan kadınlarda ve kadın partnerleri hamile olan erkeklerde kontrendikedir (ayrıca bakınız ribavirin için reçete bilgisi).

Hastalara ribavirinin teratojenik / embriyosidal riskleri konusunda bilgi verilmeli ve kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın partnerlerinde - hem tedavi sırasında hem de tüm tedavinin tamamlanmasından sonraki 6 ay boyunca hamileliği önlemek için çok dikkatli olunması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, tedaviye başlamadan önce etkili doğum kontrol yöntemi (2 yöntem) kullanımı konusunda danışmanlık yapılmalıdır. Hastalara (hem erkek hem de kadın) hamilelik durumunda derhal sağlık uzmanlarını bilgilendirmeleri tavsiye edilmelidir.

Hastalara ayrıca Insivo dozu sırasında ve Insivo'nun kesilmesini takip eden 2 haftaya kadar hormonal kontraseptiflerin güvenilir olmayabileceği konusunda bilgilendirilmelidir. Bu süre zarfında, çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar, hormonal olmayan 2 etkili doğum kontrolü yöntemi kullanmalıdır. Hormonal olmayan doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak spermisidal jöle içeren bir erkek prezervatifi VEYA spermisidal jöle içeren bir kadın prezervatifi (bir erkek prezervatifi ve bir kadın prezervatifinin bir kombinasyonu uygun değildir), spermisidal jöle ile bir diyafram, spermisidal jöle ile servikal kapak veya bir intrauterin cihaz (R).

Hepatit C Virüsü İletimi

Hastalar, hepatit C enfeksiyonu tedavisinin bulaşma üzerindeki etkisinin bilinmediği ve tedavi sırasında veya tedavi başarısızlığı durumunda hepatit C virüsünün bulaşmasını önlemek için uygun önlemlerin alınması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Hidrasyonun Önemi

Insivo kombinasyon tedavisi sırasında hastalar hidrasyon ve sıvı alımının önemi hakkında bilgilendirilmelidir. Hastalara susuzluk artışı, ağız kuruluğu, idrar çıkışında azalma ve daha konsantre idrar gibi dehidrasyon belirtilerini ve semptomlarını tanımaları söylenmelidir. Oral sıvı alımı zayıfsa veya hastada şiddetli kusma ve / veya ishal yaşıyorsa hastalara sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmeleri tavsiye edilmelidir.

Yönetim

Hastalara tavsiye edilmelidir Insivo hem peginterferon alfa hem de ribavirin ile kombinasyon halinde uygulanmalıdır. Peginterferon alfa ve / veya ribavirin herhangi bir nedenle kesilirse, Insivo da kesilmelidir.

Hastalara, Insivo dozunun, tedavi başarısızlığı olasılığını artırabileceğinden, azaltılmaması veya kesilmemesi gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Önerilen Insivo tablet dozu, yaklaşık 20 gram yağ içeren yiyeceklerle günde iki kez (10-14 saat arayla) oral olarak alınan 1125 mg'dır (üç 375 mg tablet). Hastalara, yemek veya atıştırmalık yağ içeriğinin telaprevir emilimi için kritik olduğu konusunda bilgilendirilmelidir. Insivo ile alınan yiyecekler, her Insivo dozundan 30 dakika önce yutulmalıdır. Insivo ile alınabilecek bazı gıdalara örnekler: krem peynirli bir simit, ½ bardak fındık, 3 yemek kaşığı fıstık ezmesi, 1 bardak dondurma, 2 ons Amerikan veya kaşar peyniri, 2 ons patates cipsi veya ½ bardak izi karışımı.

Hastalara Insivo tabletlerini bütün olarak yutmaları talimatı verilmelidir (ör., hastalar tabletleri çiğnememeli, ezmemeli, kırmamalı, kesmemeli veya çözmemelidir).

Hastalar bir doz Insivo'yu kaçırmaları durumunda ne yapmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir:

• Bir Insivo dozunun genellikle alındığı tarihten itibaren 6 saat içinde kaçırılması durumunda, hastalara reçete edilen Insivo dozunu mümkün olan en kısa sürede yiyecekle birlikte almaları talimatı verilmelidir.
• Insivo genellikle alındığından beri 6 saatten fazla zaman geçtiyse, kaçırılan doz ALMAMAMALIDIR ve hasta normal doz programına devam etmelidir.
• Hastalara soruları varsa sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmeleri tavsiye edilmelidir.

Hastalara aşırı doz durumunda yerel Zehir Kontrol Merkezi ile iletişime geçebilecekleri bildirilmelidir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Kanserojenez ve Mutajenez

İnsivo / Peginterferon Alfa / Ribavirin Kombinasyon Tedavisi

Ribavirinin birkaçında genotoksik olduğu gösterilmiştir in vitro ve in vivo deneyler. Ribavirin, 6 aylık bir p53 + / - transgenik fare çalışmasında veya sıçanlarda 2 yıllık bir karsinojenisite çalışmasında onkojenik değildi. Görmek ribavirin için reçete bilgisi.

İnsivo (telaprevir) Tabletler

Bakteriyel mutajenite testinde genotoksisite kanıtı gözlenmedi in vitro memeli kromozomal sapma testi veya fare içinde in vivo mikronükleus çalışması. Telaprevir kanserojen potansiyeli nedeniyle test edilmemiştir.

Doğurganlığın Bozulması

İnsivo / Peginterferon Alfa / Ribavirin Kombinasyon Tedavisi

Hayvan çalışmaları, ribavirinin erkeklerde geri dönüşümlü toksisiteye neden olduğunu gösterirken, peginterferon alfa kadın doğurganlığını bozabilir. Görmek ribavirin ve peginterferon alfa için reçete bilgisi.

İnsivo (telaprevir) Tabletler

Telaprevir tedavisinin tek başına sıçanlarda doğurganlık parametreleri üzerinde etkileri vardı. Dejeneratif testis toksisitesi için gözlenen hiçbir yan etki seviyesi (NOAEL), önerilen klinik dozda insan maruziyetinin 0.17 katı maruziyetlerde belirlenmiştir. Sperm üzerindeki potansiyel etkiler (ör.sıçan doğurganlık çalışmasında, önerilen klinik dozda insan maruziyetinin 0.30 katı maruziyetlerde% motil sperm azalması ve artmış motil olmayan sperm sayısı) gözlenmiştir. Doğurganlık üzerindeki ek etkiler arasında preimplantasyon kaybının yüzdesindeki küçük artışlar, cansız embriyolara sahip barajların yüzdesi ve çöp başına cansız kavramların yüzdesi yer alır. Bu etkiler muhtemelen erkek sıçanlarda testis toksisitesi ile ilişkilidir, ancak dişinin katkıları göz ardı edilemez. Köpekteki kronik toksisite çalışmalarında dejeneratif testis toksisitesi gözlenmemiştir. Ayrıca, telaprevir alan denekler arasında testis toksisitesinin önerilen hormonal biyobelirteçlerindeki ortalama değişiklikler plasebo ile karşılaştırılabilirdi.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Insivo, ribavirin ve peginterferon alfa ile kombinasyon halinde kullanılması gerektiğinden, bu ilaçlar için geçerli kontrendikasyonlar ve uyarılar kombinasyon tedavisi için geçerlidir. Kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın partnerlerinde hamileliği önlemek için çok dikkatli olunmalıdır.

İnsivo / Peginterferon Alfa / Ribavirin Kombinasyon Tedavisi

Gebelik Kategorisi X

Hayvan çalışmaları, ribavirinin doğum kusurlarına ve / veya fetal ölümlere neden olduğunu, peginterferon alfa düşük olduğunu göstermiştir. Ribavirin için reçete bilgilerine bakın.

Ribavirine maruz kalan tüm hayvan türlerinde önemli teratojenik ve / veya embriyosidal etkiler gösterilmiştir; ve bu nedenle ribavirin hamile olan kadınlarda ve hamile kadınların erkek partnerlerinde kontrendikedir. İnterferonların hayvanlarda düşük etkileri vardır ve insanlarda düşük potansiyele sahip oldukları varsayılmalıdır (bkz peginterferon alfa reçete bilgisi).

Bu kombinasyonu alırken kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın partnerlerinde hamileliği önlemek için çok dikkatli olunmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ve erkek partnerleri, ribavirin tedavisi sırasında ve tedaviden sonraki 6 ay boyunca etkili doğum kontrolü (2 güvenilir form) kullanmadıkça ribavirin almamalıdır. Sistemik hormonal kontraseptifler Insivo alırken kadınlarda etkili olmayabilir. Bu nedenle, Insivo ve eşlik eden ribavirin ile tedavi sırasında kadınlarda intrauterin cihazlar ve bariyer yöntemleri de dahil olmak üzere 2 alternatif etkili doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Tedavi sırasında ve tedavinin kesilmesini takip eden 6 ay boyunca ribavirine maruz kalan erkek hastalarda ve erkek hastalarda kadın partnerlerde gebeliklerin maternal-fetal sonuçlarını izlemek için bir Ribavirin Gebelik Sicili kurulmuştur. Sağlık hizmeti sağlayıcıları ve hastalar 1-800-593-2214 numaralı telefonu arayarak bu tür vakaları bildirmeye teşvik edilmektedir.

İnsivo (telaprevir) Tabletler

Gebelik Kategorisi B

Farelerde ve sıçanlarda tek başına telaprevir tedavisi fetüse zarar vermedi. Test edilen en yüksek dozlar, önerilen klinik dozda insanlarda maruziyetlerin sırasıyla 1.84 ve 0.60 katına eşit maruziyetler üretti. Telaprevir tedavisinin tek başına sıçanlarda doğurganlık parametreleri üzerinde etkileri vardı. Testis toksisitesi için gözlenen advers etki seviyesi (NOAEL), önerilen klinik dozda insan maruziyetinin 0.17 katı maruziyetlerde belirlenmiştir. Sperm üzerindeki potansiyel etkiler (ör.sıçan doğurganlık çalışmasında, önerilen klinik dozda insan maruziyetinin 0.30 katı maruziyetlerde% motil sperm azalması ve artmış motil olmayan sperm sayısı) gözlenmiştir. Doğurganlık üzerindeki ek etkiler arasında preimplantasyon kaybının yüzdesinde, cansız embriyolara sahip barajların yüzdesinde ve altlık başına yaşayamayan kavramların yüzdesinde küçük artışlar bulunur. Bu etkiler muhtemelen erkeklerde testis toksisitesi ile ilişkilidir, ancak dişinin katkıları göz ardı edilemez. Bununla birlikte, hamile kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur.

Ribavirine maruz kalan tüm hayvan türlerinde önemli teratojenik ve / veya embriyosidal etkiler gösterilmiştir. Hem tedavi sırasında hem de tüm tedavinin tamamlanmasından sonraki 6 ay boyunca kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın partnerlerinde hamileliği önlemek için çok dikkatli olunmalıdır. Bir kadın hasta tedaviye başlamadan hemen önce negatif gebelik testine sahip olmadıkça insivo kombinasyon tedavisine başlanmamalıdır. Gebelik testi Insivo kombinasyon tedavisi sırasında ve tüm tedavi bittikten sonra 6 ay boyunca aylık olarak yapılmalıdır. Gebeliksiz kadın partnerlerde gebelik testi, Insivo kombinasyon tedavisinden önce, Insivo kombinasyon tedavisi sırasında her ay ve ribavirin tedavisi bittikten sonra 6 ay boyunca önerilir.

Hormonal kontraseptifler devam edebilir, ancak Insivo dozu sırasında ve Insivo'nun kesilmesini takip eden 2 haftaya kadar güvenilir olmayabilir. Bu süre zarfında, çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar, hormonal olmayan 2 etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Örnekler bariyer yöntemlerini veya RİA'ları içerebilir. Ribavirin için reçete bilgilerine de bakınız.

Insivo tedavisinin tamamlanmasından iki hafta sonra, hormonal kontraseptifler, gerekli 2 etkili doğum kontrol yönteminden biri olarak tekrar uygundur; bununla birlikte, kontraseptifler için spesifik reçete bilgisi önerileri izlenmelidir. Ribavirin için reçete bilgilerine de bakınız.

Hemşirelik Anneler

Telaprevirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emziren sıçanlara uygulandığında, telaprevir seviyeleri sütte plazmada gözlenenlere göre daha yüksekti. Uteroda telaprevire maruz kalan sıçan yavruları, doğumda vücut ağırlığı üzerinde hiçbir etki göstermedi. Bununla birlikte, telaprevir ile tedavi edilen barajlardan sütle beslendiğinde, yavruların vücut ağırlığı artışı, kontrol barajlarından sütle beslenen yavrulardan daha düşüktü. Sütten kesildikten sonra, sıçan yavrularının vücut ağırlığı artışı telaprevir ile tedavi edilen ve kontrol barajlarından elde edilen yavrularda benzerdi. Emziren bebeklerde advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, tedaviye başlamadan önce hemşirelik kesilmelidir. Ayrıca bakınız ribavirin için reçete bilgisi.

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda Insivo'nun güvenliği, etkinliği ve farmakokinetik profili belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Insivo'nun klinik çalışmaları, genç deneklerden farklı tepki verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda denek içermiyordu. Genel olarak, azalmış hepatik fonksiyonun ve eşlik eden hastalığın veya diğer ilaç tedavisinin daha sık olduğunu yansıtan geriatrik hastalarda Insivo'nun uygulanmasında ve izlenmesinde dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

İnsivo, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh B veya C, skoru 7'den yüksek veya ona eşit) kullanılması önerilmez, çünkü uygun dozlar belirlenmemiştir. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için Insivo'nun doz ayarlaması gerekmez (Child-Pugh A, skor 5-6). Insivo ile birlikte uygulanması gereken peginterferon alfa ve ribavirin için reçete bilgilerine de bakınız.

Böbrek Bozukluğu

Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan HCV ile enfekte hastalarda Insivo için doz ayarlaması gerekmez. İnsivo, HCV ile enfekte hastalarda CrCl dakikada 50 mL veya daha az olan hastalarda çalışılmamıştır.

Telaprevirin farmakokinetiği, şiddetli böbrek yetmezliği olan HCV-negatif deneklere (dakikada 30 mL'den az CrCl) 750 mg'lık tek bir doz uygulandıktan sonra değerlendirildi. İnsivo, son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) olan hastalarda veya hemodiyaliz üzerinde çalışılmamıştır. Insivo ile birlikte uygulanması gereken peginterferon alfa ve ribavirin için reçete bilgilerine de bakınız.

Karaciğer Transplantasyonu

Insivo'nun güvenliği ve etkinliği karaciğer nakli hastalarında belirlenmemiştir.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, etiketin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır:

• Ciddi Cilt Reaksiyonları / Döküntü
• Anemi
• Gebelik: Ribavirin ve Peginterferon alfa ile kullanın

İnsivo peginterferon alfa ve ribavirin ile uygulanmalıdır. İlişkili advers reaksiyonları için ilgili reçete bilgilerine bakın.

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Güvenlik değerlendirmesi, Insivo kombinasyon tedavisi alan 1797 kişi ve peginterferon alfa ve ribavirin alan 493 kişi dahil olmak üzere havuzlanmış yeterli ve iyi kontrol edilen klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanmaktadır.

Peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilen deneklerin hiçbirine kıyasla Insivo kombinasyon tedavisi alan deneklerin% 3'ünde ciddi advers ilaç reaksiyonları meydana geldi. Insivo kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen hastalarda en sık görülen ciddi advers olaylar cilt bozuklukları (döküntü ve / veya kaşıntı) ve anemi idi. Deneklerin yüzde 14'ü advers ilaç reaksiyonları nedeniyle Insivo'yu bıraktı. Döküntü, anemi, yorgunluk, kaşıntı, bulantı ve kusma, Insivo'nun kesilmesine yol açan en sık görülen advers ilaç reaksiyonlarıdır.

İnsivo, peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde uygulandı. Aşağıdaki tabloda, İnsivo ile tedavi edilen deneklerde, sadece peginterferon alfa ve ribavirin alan deneklere göre en az% 5 daha fazla görülen advers ilaç reaksiyonları listelenmektedir (Tablo 4).

Tablo 4: İnsivo Alan Denekler Arasında En Az% 5 Daha Yüksek Frekansta Bildirilen Klinik Advers İlaç Reaksiyonları

Seçilmiş Advers İlaç Reaksiyonlarının Tanımı

Anorektal İşaretler ve Belirtiler

Kontrollü klinik çalışmalarda, Insivo kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen deneklerin% 29'unda sadece peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilenlerin% 7'sine kıyasla anorektal advers olaylar görülmüştür. Bu olayların çoğunluğu (ör.hemoroidler, anorektal rahatsızlık, anal kaşıntı ve rektal yanma) hafif ila orta şiddette idi; % 1'den azı tedavinin kesilmesine yol açtı ve hepsi Insivo dozunun tamamlanması sırasında veya sonrasında düzeldi.

Laboratuvar anormallikleri

Beyaz Kan Hücreleri: Peginterferon alfa ile tedavi, toplam beyaz kan hücresi, mutlak nötrofil ve mutlak lenfosit sayısı için ortalama değerlerde azalma ile ilişkilidir. Insivo ile tedavi edilen daha fazla denek lenfosit sayısında 499 / mm³ veya daha az düşüşe sahipti (% 5'e kıyasla% 15). Toplam beyaz hücre sayısında 1.499 / mm³ veya daha az azalma karşılaştırılabilir (% 5'e kıyasla% 8). Mutlak nötrofil sayısında 749 / mm³ veya daha az azalma insidansı, sadece peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilen hastalarda% 15 iken Insivo kombinasyon tedavisi ile tedavi edilenlerde% 12 idi.

Trombositler: Peginterferon alfa ile tedavi, ortalama trombosit sayısındaki azalma ile ilişkilidir. Insivo kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen daha fazla hastada tüm sınıfların ortalama trombosit değerlerinde azalma görülmüştür: sadece peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilen% 36'ya kıyasla% 47. Insivo kombinasyon tedavisi deneklerinin yüzde üçü, tek başına peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilenlerin% 1'ine kıyasla 49.999 / mm³ veya daha azına düşmüştür.

Bilirubin: Peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilen deneklerin% 28'ine kıyasla Insivo ile tedavi edilen deneklerin yüzde kırk birinde bilirubin düzeylerinde tüm dereceli yükselmeler vardı; Deneklerin sırasıyla% 4 ve% 2'si 2.6 x ULN yükselmesine eşit veya daha yüksekti. Bilirubin seviyeleri, Insivo dozunun ilk 1 ila 2 haftasında en dik şekilde arttı, stabilize edildi ve 12 ila 16. Haftalar arasında başlangıç seviyelerinde idi.

Ürik Asit: Insivo kombinasyon tedavisi döneminde, deneklerin% 73'ünde sadece peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilenler için% 29'a kıyasla ürik asit seviyeleri yükselmiştir. Ürik asit seviyelerinde başlangıçtan dL başına 12.1 mg'a eşit veya daha yüksek kaymalar, Insivo (% 7) ile tedavi edilen denekler arasında peginterferon alfa ve ribavirin (% 1) ile karşılaştırıldığında daha sıktı. Deneklerin% 1'inden azında gut / gut artriti klinik olayları vardı; hiçbiri ciddi değildi ve hiçbiri tedavinin kesilmesine neden olmadı.

Klinik Araştırmalardan Ek Veriler

Ek bir çalışmanın analizinde (Deneme C211), günde iki kez Insivo 1125 mg ile kombinasyon tedavisinin güvenlik profili, 8 saatte bir (q8h) Insivo 750 mg ile kombinasyon tedavisi alan hastalar için güvenlik profiline benzerdi. Yeni güvenlik bulguları tespit edilmedi.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Insivo'nun onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları: Toksik Epidermal Nekroliz (TEN) ve Eritema Multiforme (EM)

Böbrek ve Üriner Bozukluklar : Akut böbrek yetmezliği / başarısızlığı, ürik asit nefropatisi olan veya olmayan böbrek öncesi azotemi

Uygulanan en yüksek belgelenmiş doz, sadece Insivo olan sağlıklı kişilerde 4 gün boyunca 8 saatte bir 1875 mg'dır. Bu çalışmada, 750 mg q8h rejimine kıyasla 1875 mg q8h rejimi ile aşağıdaki yaygın advers olaylar daha sık bildirilmiştir: mide bulantısı, baş ağrısı, ishal, iştah azalması, disgeus ve kusma.

Insivo ile aşırı doz için spesifik bir antidot mevcut değildir. Insivo ile aşırı doz tedavisi, hayati belirtilerin izlenmesi ve hastanın klinik durumunun gözlemlenmesi dahil olmak üzere genel destekleyici önlemlerden oluşur. Doz aşımı durumunda, emilmemiş materyalin gastrointestinal sistemden çıkarılması, klinik izleme (elektrokardiyogram elde etmek dahil) kullanılması ve gerekirse destekleyici tedavi uygulanması gibi standart destekleyici önlemlerin kullanılması mantıklıdır.

Telaprevir'in periton veya hemodiyaliz ile diyaliz edilip edilemeyeceği bilinmemektedir.

EKG Değerlendirmesi

Telaprevir 750 ve 1875 mg'ın QTc aralığı üzerindeki etkisi, 44 kişide çift kör, çift kukla, randomize, plasebo ve aktif kontrollü (moksifloksasin 400 mg) dört dönemli çapraz kapsamlı QT çalışmasında değerlendirildi. Küçük etkileri tespit etme yeteneği gösterilen çalışmada, Fridericia düzeltme yöntemine (QTcF) dayanan en büyük plasebo ayarlı, taban çizgisi düzeltilmiş QTc için tek taraflı% 95 güven aralığının üst sınırı 10 ms'nin altındaydı. ilgilendirmek. 1875 mg'lık doz, yüksek maruziyetli klinik senaryoyu temsil etmek için yeterlidir.

Telaprevirin farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetişkin deneklerde ve kronik hepatit C'li deneklerde değerlendirilmiştir. Birden fazla telaprevir dozunun ardından (8 saatte bir 750 mg) genotip 1 kronik hepatit C'li tedavi hastalarında peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde, anlamına gelmek (SD) Cmax 3510 idi (1280) ng / mL, Cmin 2030'du (930) ng / mL, AUC8h 22.300 idi (8650) ng • saat / mL .

Telaprevir toplam maruziyeti (AUC24h, ss), toplam günlük 2250 mg dozunun 8 saatte bir 750 mg veya günde iki kez 1125 mg olarak uygulanıp uygulanmadığına bakılmaksızın benzerdi.

Emilim ve Biyoyararlanım

Telaprevir oral olarak mevcuttur, büyük olasılıkla ince bağırsakta emilir, kolonda emilim kanıtı yoktur. Tek bir telaprevir dozundan sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına genellikle 4 ila 5 saat sonra ulaşılır. İnsan Caco-2 hücreleri ile yapılan in vitro çalışmalar, telaprevirin bir P-glikoprotein (P-gp) substratı olduğunu gösterdi. Telaprevire maruz kalma, peginterferon alfa ve ribavirinin birlikte uygulanması sırasında sadece telaprevir uygulamasından daha yüksektir.

Yiyeceklerin Oral Absorpsiyon Üzerine Etkileri

Telaprevir, standart bir yağ unu (533 kcal ve 21 g yağ içeren) ile telaprevir'e sistemik maruziyet (EAA), telaprevir açlık koşulları altında uygulandığına kıyasla% 237 artmıştır. Ek olarak, yemek türü telaprevire maruziyeti önemli ölçüde etkiler. Oruç ile ilgili olarak, telaprevir az yağlı bir yemek (249 kcal, 3.6 g yağ) ve yüksek yağlı bir yemek (928 kcal, 56 g yağ) ile uygulandığında, telaprevir'e sistemik maruziyet (EAA) yaklaşık olarak artmıştır. % 117 ve% 330. Insivo dozları, Faz 3 çalışmalarında yaklaşık 20 gram yağ içeren bir yemek veya atıştırmalık tamamlandıktan sonra 30 dakika içinde uygulandı. Bu nedenle, Insivo her zaman yiyecekle birlikte alınmalıdır (az yağlı değil).

Dağıtım

İn vitro0.1 μM (mL başına 68 ng) ila 20 μM (mL başına 13600 ng) konsantrasyon aralığında, telaprevir plazma proteinlerine yaklaşık% 59 ila% 76 oranında bağlanır. Telaprevir öncelikle alfa 1-asit glikoprotein ve albümine bağlanır ve bağlanma konsantrasyona bağlıdır ve artan telaprevir konsantrasyonları ile azalır. Oral uygulamadan sonra, tipik görünür dağılım hacminin (Vd / F) 252 L olduğu ve bireyler arası değişkenliğin% 72 olduğu tahmin edildi.

Metabolizma

Telaprevir, hidroliz, oksidasyon ve indirgeme içeren karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize edilir. Dışkı, plazma ve idrarda çoklu metabolitler tespit edildi. Tekrarlanan oral uygulamadan sonra, telaprevirin R-diastereomerinin (30 kat daha az aktif), pirazinoik asit ve telaprevirin a-ketoamid bağında (aktif olmayan) azalmaya uğrayan bir metabolitin baskın metabolitleri olduğu bulunmuştur. telaprevir. Rekombinant insan sitokrom P450 (CYP) izoformları kullanılarak yapılan in vitro çalışmalar, CYP3A4'ün CYP aracılı telaprevir metabolizmasından sorumlu ana izoform olduğunu gösterdi. Rekombinant aldo-ketoredüktazlar kullanan in vitro çalışmalar, bu ve potansiyel olarak diğer redüktazların da telaprevirin azaltılmasından sorumlu olduğunu göstermiştir. Diğer proteolitik enzimler de telaprevirin hidrolizinde rol oynar. CYP aracılı olmayan bu metabolizma yolları, telaprevirin çoklu dozundan sonra büyük bir rol oynamaktadır.

Eliminasyon

750 mg'lık tek bir oral dozun uygulanmasını takiben ¹⁴Sağlıklı kişilerde C-telaprevir, dozdan sonraki 96 saat içinde dışkı, idrar ve süresi dolmuş havada toplam radyoaktivitenin% 90'ı geri kazanılmıştır. Uygulanan radyoaktif dozun medyan geri kazanımı dışkıda yaklaşık% 82, ekshale havada% 9 ve idrarda% 1 idi. Değişmeyenlerin katkısı ¹⁴Dışkıda geri kazanılan toplam radyoaktiviteye doğru C-telaprevir ve telaprevirin R-diastereomeri sırasıyla% 31.9 ve% 18.8 idi. Oral uygulamadan sonra, görünen toplam klerensin (Cl / F) saatte 32.4 L olduğu ve bireyler arası değişkenliğin% 27.2 olduğu tahmin edildi. 750 mg telaprevir'in tek doz oral uygulamasından sonra ortalama eliminasyon yarılanma ömrü tipik olarak yaklaşık 4.0 ila 4.7 saat arasında değişmektedir. Kararlı durumda, etkili yarılanma ömrü yaklaşık 9 ila 11 saattir.