Incivek

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

Her tablet 375 mg içerir telaprevir. Tabletler mor, film kaplı, kapsül şeklinde mevcuttur tabletler bir tarafta “V 375” karakterleriyle debossed.

Depolama ve Taşıma

INCIVEK® (telaprevir) 375 mg içeren mor film kaplı kapsül şeklindeki tabletler olarak tedarik edilir telaprevir. Her tablet bir tarafta “V 375” karakterleriyle ayrıştırılır ve aşağıdaki gibi paketlenir:

28 günlük paketleyici haftada 4 adet içerir her biri 7 blister şerit karton (blister şerit başına 6 tablet): günde iki kez doz NDC 51167-100-03

25 ° C'de (77 ° F) saklayın; 15-30 ° C'ye (59-86 ° F) izin verilen geziler.

Vertex Pharmaceuticals Incorporated için üretilmiştir Cambridge, MA 02139. Gözden geçirilmiş: 10/2013.

Kronik Hepatit C

INCIVEK® (telaprevir), peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde, için endikedir kompanse yetişkin hastalarda genotip 1 kronik hepatit C tedavisi siroz dahil, tedavi gören veya tedavi gören karaciğer hastalığı daha önce null dahil olmak üzere interferon bazlı tedavi ile tedavi edilmişti yanıt verenler, kısmi yanıt verenler ve relapserler.

Başlarken aşağıdaki hususlar dikkate alınmalıdır INCIVEK ile tedavi:

• INCIVEK monoterapi olarak uygulanmamalı ve uygulanmalıdır sadece peginterferon alfa ve ribavirin ile reçete edilir.
• Önceki boş yanıt verenlerin büyük bir kısmı (özellikle sirozlu olanlar) Sürekli Virolojik elde edemedi Yanıt (SVR) ve telaprevir direnci ile ilişkili ikameler ortaya çıkmıştır INCIVEK kombinasyon tedavisi ile tedavi.
• INCIVEK etkinliği hastalar için belirlenmemiştir daha önce dahil olan bir tedavi rejimi ile tedaviyi başarısızlığa uğratan INCIVEK veya diğer HCV NS3 / 4A proteaz inhibitörleri.

INCIVEK / Peginterferon Alfa / Ribavirin Kombinasyonu Tedavi

Önerilen INCIVEK dozu tabletler günde iki kez (10-14 saat) oral olarak alınan 1125 mg'dır (üç 375 mg tablet) gıda ile (az yağlı değil). Özel peginterferon alfa ve ribavirin için dozaj talimatları, bunlara bakın ilgili reçete bilgileri.

Tedavi Süresi

Önerilen süre INCIVEK ile tedavi peginterferon alfa ve ile kombinasyon halinde 12 haftadır ribavirin. HCV RNA seviyeleri belirlemek için 4. ve 12. haftalarda izlenmelidir kombinasyon tedavi süresi ve tedavi boşluğu için değerlendirme (Tablo 1 ve 2).

Tablo 1: Tavsiye edilir Tedavi Süresi (Ayrıca Tedavi Uygunluğu Kuralları için Tablo 2'ye bakınız)

Değerlendirme amacıyla 4. ve 12. haftalarda yanıt rehberli tedaviye uygunluk (bkz. Tablo 1), a “Tespit edilemeyen” HCV RNA (Hedef Tespit Edilmedi) sonucu gereklidir; onaylanmış “Algılanabilir ancak nicelik sınırının altında” HCV RNA sonucu olmamalıdır "tespit edilemeyen" bir HCV RNA (Hedef Tespit Edilmedi) sonucuna eşdeğer kabul edilir .

Tedavi hastaları 4. ve 12. haftalarda tespit edilemeyen HCV RNA'sı (Hedef Tespit Edilmedi) olan siroz INCIVEK kombinasyon tedavisinin 36 hafta daha faydalanabilmesi mümkündür peginterferon alfa ve ribavirin (toplam 48 hafta).

Doz Azaltma

Tedavi başarısızlığını önlemek için INCIVEK dozu azaltılmamalı veya kesilmemelidir. İlgili tarafa bakın peginterferon alfa ve doz modifikasyonu için bilgi reçete ribavirin.

Dozun Sonlandırılması

Viral yanıtı yetersiz olan hastaların bunu yapması olası değildir SVR'ye ulaşır ve tedaviye bağlı direnç ikameleri geliştirebilir. (1) HCV RNA'sı olan tüm hastalarda tedavinin kesilmesi önerilir Tedavi Haftası 4 veya 12'de 1000 IU / mL'den yüksek seviyeler; veya (2) doğrulandı Tedavi Haftası 24'te saptanabilir HCV RNA seviyeleri (bkz. Tablo 2).

Tablo 2: Tedavi Uygunluğu Kuralları: Tüm Hastalar

Peginterferon alfa veya ribavirin herhangi bir nedenle kesilir, INCIVEK da kesilmelidir.

Peginterferon alfa ve ribavirin ile kontrendikasyonlar INCIVEK kombinasyon tedavisi için de geçerlidir.

INCIVEK kombinasyon tedavisi kontrendikedir:

• hamile olan veya hamile kalabilecek kadınlar. Ribavirin neden olabilir hamile bir kadına uygulandığında fetal zarar. Bu ilaç sırasında kullanılırsa hamilelik veya hasta bu ilaç tedavisini alırken hamile kalırsa, hasta bir fetusun potansiyel tehlikesinden haberdar edilmelidir.
• kadın partnerleri hamile olan erkekler.

INCIVEK güçlü bir CYP3A inhibitörüdür. INCIVEK öyle CYP3A'ya oldukça bağımlı olan ilaçlarla birleştirildiğinde kontrendikedir klerens ve bunun için yüksek plazma konsantrasyonları ilişkilidir ciddi ve / veya hayatı tehdit eden olaylar (dar terapötik indeks). INCIVEK öyle CYP3A'yı güçlü bir şekilde indükleyen ilaçlarla birleştirildiğinde kontrendikedir INCIVEK'in daha düşük maruz kalmasına ve etkinlik kaybına yol açabilir. Kontrendikedir ilaçlar aşağıda Tablo 3'te listelenmiştir [ayrıca bkz İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ, Tablo 5 ve

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Ciddi Cilt Reaksiyonları / Döküntü

Ölümcül ve ölümcül olmayan ciddi Stevens Johnson Sendromu (SJS), İlaç Reaksiyonu dahil cilt reaksiyonları Eozinofili ve Sistemik Belirtiler (DRESS) ve Toksik Epidermal Nekroliz (TEN), INCIVEK kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir tedavisi. Progresif döküntü olan hastalarda ölümcül vakalar bildirilmiştir sonra INCIVEK kombinasyon tedavisi almaya devam eden sistemik semptomlar ciddi bir cilt reaksiyonu tespit edildi.

Ciddi cilt reaksiyonları için sistemik semptomları olan döküntü veya ilerleyici şiddetli döküntü, INCIVEK, peginterferon alfa ve ribavirin derhal kesilmelidir. Ciddi cilt ile ilişkili olduğu bilinen diğer ilaçların kesilmesi reaksiyonlar dikkate alınmalıdır. Hastalar derhal acil olarak sevk edilmelidir tıbbi bakım.

Klinik çalışmalarda ciddi DRESS ve SJS dahil cilt reaksiyonları% 1'den daha azında bildirilmiştir INCIVEK kombinasyon tedavisi alan denekler, hiç kimseye kıyasla sadece peginterferon alfa ve ribavirin aldı. Bu ciddi cilt reaksiyonları hastaneye yatmayı gerektirdi ve tüm denekler iyileşti. Sunum belirtileri ELBİSE döküntü, ateş, yüz ödemi ve iç organ kanıtı içerebilir katılım (ör., hepatit, nefrit). Eozinofili olabilir veya olmayabilir mevcut. SJS'nin ortaya çıkan belirtileri ateş, hedef lezyonlar ve içerebilir mukozal erozyonlar veya ülserasyonlar (ör., konjonktiva, dudaklar).

TEN ve Eritema Multiforme (EM) gözlenmiştir pazarlama sonrası deneyim. Döküntü olayları (tüm notlar), deneklerin% 56'sında gelişmiştir INCIVEK kombinasyon tedavisi ve içinde Peginterferon alfa ve ribavirin alan deneklerin% 34'ü. En çok döküntü sık sık ilk 4 hafta boyunca başladı, ancak herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir INCIVEK kombinasyon tedavisi. Döküntü olayları INCIVEK'ın kesilmesine yol açtı deneklerin% 6'sında tek başına ve INCIVEK kombinasyon tedavisinin kesilmesi Deneklerin% 1'i. Şiddetli döküntü (ör.veziküllerle genelleştirilmiş döküntü veya döküntü veya bülleler veya SJS dışındaki ülserasyonlar)% 4 oranında bildirilmiştir % 1'den daha azına kıyasla INCIVEK kombinasyon tedavisi aldı sadece peginterferon alfa ve ribavirin. Şiddetli döküntü belirgin olabilir eczematous bileşeni.

Hafif ila orta derecede döküntüleri olan hastalar takip edilmelidir döküntü ilerlemesi veya sistemik semptomların gelişimi için. Döküntü ilerlerse ve şiddetlenirse, INCIVEK kesilmelidir. Peginterferon alfa ve ribavirin devam edebilir. 7 gün içinde iyileşme gözlenmezse INCIVEK kesilmesi, sıralı veya eşzamanlı kesinti veya ribavirin ve / veya peginterferon alfa'nın kesilmesi düşünülmelidir. Eğer tıbbi olarak endike, ribavirin ve daha önce kesilmesi veya kesilmesi peginterferon alfa düşünülmelidir. Döküntü düzelene kadar hastalar izlenmelidir. INCIVEK olmamalı döküntü nedeniyle kesilirse azaltılır veya yeniden başlatılır. Döküntünün oral ile tedavisi antihistaminikler ve / veya topikal kortikosteroidler semptomatik rahatlama sağlayabilir ancak bu önlemlerin etkinliği belirlenmemiştir. Döküntü tedavisi sistemik kortikosteroidlerle tavsiye edilmez.

Anemi

Peginterferon alfa ve ile anemi bildirilmiştir ribavirin tedavisi. Peginterferon alfa ve ribavirine INCIVEK ilavesi hemoglobin konsantrasyonlarında ek bir azalma ile ilişkilidir. A tedavinin ilk 4 haftasında hemoglobin düzeylerinde azalma meydana geldi INCIVEK dozunun sonunda en düşük değerlere ulaşıldı. Hemoglobin değerleri yavaş yavaş peginterferon alfa ve ribavirin ile gözlenen seviyelere döndü INCIVEK dozlaması tamamlandıktan sonra. Hemoglobin değerleri 10'a eşit veya daha düşük INCIVEK kombinasyonu alan deneklerin% 36'sında dL başına g gözlenmiştir peginterferon alfa alan deneklerin% 17'sine kıyasla tedavi ribavirin. Klinik çalışmalarda, hemoglobinin başlaması için ortalama süre daha azdır veya INCIVEK ile tedavi edilen denekler arasında dL başına 10 g'a eşit daha hızlıydı peginterferon alfa ve ribavirin: 56 gün (aralık 8-365 gün) ve 63 gün (aralık 13-341 gün), sırasıyla. % 14'ünde dL başına 8.5 g'dan daha düşük hemoglobin değerleri gözlenmiştir INCIVEK kombinasyon tedavisi alan deneklerin% 5'ine kıyasla peginterferon alfa ve ribavirin almak.

INCIVEK kombinasyon tedavisi alan hastalarda% 32 bir ribavirin doz modifikasyonu (azaltma, kesinti veya % 6'sı anemi nedeniyle% 4'ü kan nakli aldı durdurulan INCIVEK ve% 1 durdurulan INCIVEK kombinasyon tedavisi. İçinde sadece peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilen deneklere% 12 oranında geçildi anemiye bağlı ribavirin doz modifikasyonu,% 1'i kan nakli aldı ve % 1'den az tedaviyi bıraktı. Ribavirin dozu gerektiren anemi indirgeme, kan nakli ve / veya eritropoez uyarıcı ajan (ESA) vardır INCIVEK'ın başlamasından sonraki 10 gün içinde meydana geldiği bildirildi kombinasyon tedavisi.

Hemoglobin en azından öncesinde ve en azından izlenmelidir INCIVEK kombinasyon tedavisi sırasında ve klinik olarak 2, 4, 8 ve 12. haftalar uygun. Bazı hastalar için daha erken ve daha sık izleme yapılmalıdır düşünülen. Aneminin tedavisi için ribavirin dozunun azaltılması yapılmalıdır kullanılır (dozunun azaltılması için ribavirin için reçete bilgilerine bakın yönergeleri). Ribavirin dozunun azaltılması yetersizse, kesilmesi INCIVEK düşünülmelidir. Ribavirin kalıcı olarak kesilirse anemi yönetimi, INCIVEK da kalıcı olarak kesilmelidir. Ribavirin ribavirin için dozlama modifikasyon kılavuzlarına göre yeniden başlatılabilir. Doz INCIVEK azaltılmamalı ve durdurulursa INCIVEK yeniden başlatılmamalıdır.

Gebelik: Ribavirin ve Peginterferon Alfa ile kullanın

Ribavirin doğum kusurlarına ve / veya ölümüne neden olabilir maruz kalan fetus. Kadın hastalarda hamileliği önlemek için çok dikkatli olunmalıdır ve erkek hastaların kadın partnerlerinde. Ribavirin tedavisi olmamalıdır negatif gebelik testi raporu alınmadıkça başladı tedaviye başlamadan hemen önce.

Çünkü INCIVEK ile birlikte kullanılmalıdır peginterferon alfa ve ribavirin, kontrendikasyonlar ve uyarılar geçerlidir bu ilaçlara kombinasyon tedavisi için uygulanabilir. Kadın hastalar çocuk doğurma potansiyeli ve erkek partnerleri ile erkek hastalar ve kadın partnerleri sırasında 2 etkili kontraseptif yöntem kullanmalıdır tedavi ve tüm tedavi bittikten sonra 6 ay boyunca. Kadın hastalar tedavi sırasında ve 6 ay boyunca aylık gebelik testleri yapılmalıdır tedaviyi bıraktıktan sonraki süre. Hamileliği önlemek için çok dikkatli olunmalıdır kadın hastalarda ve erkek hastaların kadın partnerlerinde önemli tüm hayvanlarda teratojenik ve / veya embriyosidal etkiler gösterilmiştir ribavirine maruz kalan türler. Ayrıca reçete bilgilerine de bakınız ribavirin.

Kadın hastalar

Hormonal kontraseptifler devam edebilir, ancak olmayabilir INCIVEK dozlaması sırasında ve kesildikten sonraki 2 haftaya kadar güvenilirdir İNCIVEK. Bu süre zarfında kadın hastalar çocuk doğurma potansiyeli, hormonal olmayan 2 etkili yöntem kullanmalıdır doğum kontrolü. Örnekler bariyer yöntemlerini veya intrauterin cihazları içerebilir (RİA). İki hafta sonra INCIVEK tedavisinin tamamlanması, hormonal kontraseptifler yine uygundur gerekli 2 etkili doğum kontrol yönteminden biri olarak; ancak, spesifik için bilgi önerileri yazılmalıdır kontraseptifler.

İlaç Etkileşimleri

İlaçların listesi için Tablo 3'e bakın potansiyel olarak hayatı tehdit eden nedeniyle INCIVEK ile kullanım için kontrendikedir olumsuz olaylar veya INCIVEK için potansiyel terapötik etki kaybı . Yerleşik ve potansiyel olarak önemli diğer ilaç ilaçları için Tablo 5'e bakın etkileşimleri.

Laboratuvar Testleri

HCV RNA seviyeleri 4. ve 12. haftalarda izlenmelidir klinik olarak belirtildiği gibi. İçin hassas bir gerçek zamanlı RT-PCR tahlilinin kullanılması tedavi sırasında HCV RNA seviyelerinin izlenmesi önerilir. Test gerekir mL başına 25 IU'ya eşit veya daha düşük bir HCV RNA ölçümü sınırına sahiptir ve mL başına yaklaşık 10-15 IU'luk bir HCV RNA tespiti limiti. İçin yanıt güdümlü tedavi uygunluğunu değerlendirmenin amacı, “tespit edilemeyen” bir HCV RNA (Hedef Tespit Edilmedi) sonucu gereklidir; onaylanmış “tespit edilebilir ancak aşağıdadır nicelik sınırı ”HCV RNA sonucu eşdeğer kabul edilmemelidir “tespit edilemeyen” bir HCV RNA sonucu (“Hedef Tespit Edilmedi” olarak rapor edilir) veya “HCV RNA Tespit Edilmedi”).

Hematoloji değerlendirmeleri (hemoglobin, beyaz hücre dahil) diferansiyel ve trombosit sayısı) 2, 4, 8 haftalarından önce ve haftalarda önerilir ve 12 ve klinik olarak uygun. Kimya değerlendirmeleri (dahil elektrolitler, serum kreatinin, ürik asit, hepatik enzimler, bilirubin ve TSH) hematoloji değerlendirmeleri kadar sık veya klinik olarak tavsiye edilir uygun.

Peginterferon için reçete bilgilerine bakın alfa ve ribavirin, hamilelik testi gereksinimleri dahil.

Genel

INCIVEK monoterapi olarak uygulanmamalı ve uygulanmalıdır sadece peginterferon alfa ve ribavirin ile reçete edilir. Bu nedenle, peginterferon alfa ve ribavirin için reçete bilgilerine başvurulmalıdır INCIVEK ile tedaviye başlamadan önce .

Hastaları yeniden tedavi etme konusunda klinik veri yoktur HCV NS3 / 4A proteaz inhibitörü bazlı tedavide başarısız olmuş veya yoktur INCIVEK'ın tekrarlanan kurslarına ilişkin veriler .

Karaciğer yetmezliği

INCIVEK orta veya orta boylu hastalar için önerilmez şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B veya C, 7'den büyük veya ona eşit puan) veya dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar. Reçete bilgilerine bakın INCIVEK ile birlikte uygulanması gereken peginterferon alfa ve ribavirin için .

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Görmek FDA Onaylı Hasta Etiketleme (İlaç Kılavuzu).

Ciddi Cilt Reaksiyonları / Döküntü

Hastalar bilgilendirilmelidir INCIVEK kombinasyon tedavisinin döküntüye neden olabileceğini. Döküntü ciddi olabilir, olabilir ateş ve cilt dökümü eşlik edebilir, a ve ölümle sonuçlanabilir. Hastalar cilt değişikliklerini veya kaşıntılarını derhal sağlık hizmetlerine bildirmelidir sağlayıcı. Hastalar talimat verilmedikçe döküntü nedeniyle INCIVEK'ı durdurmamalıdır sağlık hizmeti sağlayıcıları.

Gebelik

Ribavirin tarafından kullanılmamalıdır hamile olan kadınlar veya kadın partnerleri hamile olan erkekler tarafından. Ribavirin negatif gebelik testi raporu alınana kadar tedaviye başlanmamalıdır tedaviye başlamadan hemen önce elde edilmiştir. Çünkü INCIVEK kullanılmalıdır ribavirin ve peginterferon alfa ile kombinasyon halinde kontrendikasyonlar ve bu ilaçlar için geçerli uyarılar kombinasyon tedavisi için geçerlidir. INCIVEK kombinasyon tedavisi hamile ve kadınlarda kontrendikedir kadın partnerleri hamile olan erkeklerde (ayrıca bakınız reçete ribavirin için bilgi).

Hastalara tavsiye edilmelidir ribavirin teratojenik / embriyosidal riskleri ve bu aşırı tavsiye edilmelidir kadın hastalarda ve kadın partnerlerde hamileliği önlemek için özen gösterilmelidir erkek hastaların tedavisi - hem tedavi sırasında hem de tamamlandıktan sonra 6 ay boyunca tüm tedavi. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara kullanımı konusunda danışmanlık yapılmalıdır tedaviye başlamadan önce etkili doğum kontrolü (2 yöntem). Hastalar (hem erkek hem de kadın) derhal sağlık uzmanlarına bildirmeleri tavsiye edilmelidir hamilelik durumunda.

Hastalara hormonal olduğu da bildirilmelidir kontraseptifler INCIVEK dozlaması sırasında ve 2 haftaya kadar güvenilir olmayabilir INCIVEK'ın kesilmesinin ardından. Bu sırada zaman, çocuk doğurma potansiyeli olan kadın hastalar hormonal olmayan 2 hasta kullanmalıdır etkili doğum kontrol yöntemleri. Hormonal olmayan yöntemlere örnekler kontrasepsiyon spermisidal jöle VEYA kadın prezervatifi olan bir erkek prezervatifini içerir spermisidal jöle ile (erkek prezervatifi ve dişi prezervatif kombinasyonu uygun değil), spermisidal jöle ile bir diyafram, servikal bir kapak spermisidal jöle veya bir intrauterin cihaz (RİA).

Hepatit C Virüsü İletimi

Hastalar tedavinin etkisi konusunda bilgilendirilmelidir bulaştığında hepatit C enfeksiyonu bilinmemektedir ve bu uygundur tedavi sırasında hepatit C virüsünün bulaşmasını önlemek için önlemler veya tedavi başarısızlığı durumunda alınmalıdır.

Hidrasyonun Önemi

Hastalar önemi hakkında bilgilendirilmelidir INCIVEK kombinasyon tedavisi sırasında hidrasyon ve sıvı alımı. Hastalar dehidrasyon belirtileri ve semptomlarını tanıması talimatı verilmelidir susuzluk, ağız kuruluğu, idrar çıkışında azalma ve daha konsantre idrar. Hastalara oral ise sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmeleri tavsiye edilmelidir sıvı alımı zayıftır veya hasta şiddetli kusma ve / veya yaşıyorsa ishal.

Yönetim

Hastalara INCIVEK uygulanmalıdır hem peginterferon alfa hem de ribavirin ile kombinasyon halinde. Peginterferon ise alfa ve / veya ribavirin herhangi bir nedenle kesilir, INCIVEK da olmalıdır durduruldu.

Hastalara INCIVEK dozunun gerekli olması tavsiye edilmelidir tedavi olasılığını artırabileceğinden azaltılmaz veya kesintiye uğramaz başarısızlık.

Önerilen INCIVEK tablet dozu 1125 mg'dır (üç 375 mg tabletler) günde iki kez (10-14 saat arayla) yiyeceklerle birlikte alınır yaklaşık 20 gram yağ içerir. Hastalara tavsiye edilmelidir yemek veya atıştırmalık yağ içeriği telaprevir emilimi için kritik öneme sahiptir. INCIVEK ile alınan yiyecekler, 30 dakika önce yutulmalıdır her INCIVEK dozu. INCIVEK ile alınabilecek bazı gıda örnekleri şunları içerir: krem peynirli bir simit, ½ bardak fındık, 3 yemek kaşığı fıstık ezmesi, 1 fincan dondurma, 2 ons Amerikan veya kaşar peyniri, 2 ons patates cipsi veya ½ fincan iz karışımı.

Hastalara INCIVEK tabletlerini yutmaları talimatı verilmelidir bütün (ör., hastalar çiğnememeli, ezmemeli, kırmamalı, kesmemeli veya çözmemelidir tabletler).

Hastalar etkinlikte ne yapılacağı konusunda bilgilendirilmelidir bir doz INCIVEK'i kaçırıyorlar:

• Bir doz INCIVEK'in 6 saat içinde kaçırılması durumunda genellikle alındığı zaman, hastalara reçete almaları talimatı verilmelidir en kısa sürede gıda ile INCIVEK dozu.
• INCIVEK genellikle olduğundan 6 saatten fazla zaman geçtiyse alınan, kaçırılan doz alınmamalı ve hasta devam etmelidir olağan dozlama programı.
• Hastalara sağlık bakımlarıyla iletişim kurmaları tavsiye edilmelidir soruları varsa sağlayıcı.

Hastalara, onlarla iletişime geçebilecekleri bildirilmelidir aşırı doz durumunda yerel Zehir Kontrol Merkezi.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozulması

Kanserojenez ve Mutajenez

İNCIVEK / Peginterferon Alfa / Ribavirin Kombinasyon Tedavisi

Ribavirin olduğu gösterilmiştir birkaç genotoksik in vitro ve in vivo deneyler. Ribavirin onkojenik değildi 6 aylık p53 + / - transgenik fare çalışmasında veya 2 yıllık karsinojenisite çalışmasında sıçan. Görmek ribavirin için reçete bilgisi.

INCIVEK (telaprevir) Tabletler

Genotoksisite kanıtı idi bakteriyel mutajenite testinde gözlenmez in vitro memeli kromozomal sapma deneyi veya fare içinde in vivo mikronükleus çalışması. Telaprevir bunu yapmadı kanserojen potansiyeli açısından test edilmiştir.

Doğurganlığın Bozulması

İNCIVEK / Peginterferon Alfa / Ribavirin Kombinasyon Tedavisi

Hayvan çalışmaları bunu göstermiştir ribavirin erkeklerde geri dönüşümlü toksisiteye neden olurken, peginterferon alfa olabilir kadın doğurganlığını bozar. Görmek ribavirin ve peginterferon alfa.

INCIVEK (telaprevir) Tabletler

Telaprevir tedavisi tek başına vardı sıçanlarda doğurganlık parametreleri üzerindeki etkiler. Gözlenen yan etki seviyesi Dejeneratif testis toksisitesi için (NOAEL) maruziyetlerde belirlenmiştir Önerilen klinik dozda insan maruziyetinin 0.17 katı. Potansiyel sperm üzerindeki etkiler (ör.,% hareketli sperm azaldı ve hareketli olmayan sperm arttı sayım) sıçan doğurganlık çalışmasında insanın 0.30 katı maruziyetlerde gözlenmiştir önerilen klinik dozda maruziyet. Doğurganlık üzerinde ek etkiler preimplantasyon kaybı yüzdesinde, barajların yüzdesinde küçük artışlar içerir cansız embriyolar ve çöp başına cansız conceptusların yüzdesi ile. Bunlar etkileri muhtemelen erkek sıçanlarda testis toksisitesi ile ilişkilidir kadının katkıları göz ardı edilemez. Dejeneratif testis köpekte kronik toksisite çalışmalarında toksisite gözlenmemiştir. Ayrıca, testis toksisitesinin önerilen hormonal biyobelirteçlerindeki ortalama değişiklikler telaprevir alan denekler plasebo ile karşılaştırılabilirdi.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Çünkü INCIVEK kullanılmalıdır ribavirin ve peginterferon alfa ile kombinasyon halinde kontrendikasyonlar ve bu ilaçlar için geçerli uyarılar kombinasyon tedavisi için geçerlidir. Kadın hastalarda ve kadınlarda hamileliği önlemek için çok dikkatli olunmalıdır erkek hastaların ortakları.

INCIVEK / Peginterferon Alfa / Ribavirin Kombinasyon Tedavisi

Gebelik Kategorisi X

Hayvan çalışmaları bunu göstermiştir ribavirin, peginterferon alfa iken doğum kusurlarına ve / veya fetal ölümlere neden olur düşük. Ribavirin için reçete bilgilerine bakın.

Önemli teratojenik ve / veya embriyosidal etkiler vardır ribavirine maruz kalan tüm hayvan türlerinde gösterilmiştir; ve bu nedenle ribavirin hamile olan kadınlarda ve erkek partnerlerde kontrendikedir hamile kadınların. İnterferonlar var hayvanlarda düşük etkiler ve düşük olduğu varsayılmalıdır insanlarda potansiyel (bkz peginterferon alfa reçete bilgisi).

Hamileliği önlemek için çok dikkatli olunmalıdır bunu alırken kadın hastalar ve erkek hastaların kadın partnerleri kombinasyonu. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ve erkek partnerleri olmamalıdır etkili kontrasepsiyon kullanmadığı sürece ribavirin alın (2 güvenilir formlar) ribavirin tedavisi sırasında ve tedaviden sonra 6 ay boyunca. Sistemik hormonal kontraseptifler alırken kadınlarda etkili olmayabilir İNCIVEK. Bu nedenle, dahil olmak üzere 2 alternatif etkili doğum kontrol yöntemi intrauterin cihazlar ve bariyer yöntemleri, kadınlarda kullanılmalıdır INCIVEK ve eşlik eden ribavirin ile tedavi.

Ribavirin Gebelik Sicili kurulmuştur kadın hastalarda ve kadınlarda gebeliklerin maternal-fetal sonuçlarını izlemek tedavi sırasında ve 6 için ribavirine maruz kalan erkek hastaların partnerleri tedavinin kesilmesini takip eden aylar. Sağlık hizmeti sağlayıcıları ve hastalar 1-800-593-2214 numaralı telefonu arayarak bu tür vakaları bildirmeye teşvik edildi.

INCIVEK (telaprevir) Tabletler

Gebelik Kategorisi B

Farelerde ve sıçanlarda tek başına telaprevir tedavisi olmadı fetüse zarar verir. Test edilen en yüksek dozlar eşit pozlamalara sahiptir önerilen klinik dozda insanlarda maruziyetlerin 1.84 ve 0.60 katına çıkar sırasıyla. Telaprevir tedavisinin tek başına doğurganlık parametreleri üzerinde etkileri vardı fareler. Testis toksisitesi için gözlenen advers etki seviyesi (NOAEL) yoktu maruziyette belirlenen insan maruziyetlerinin tavsiye edilen 0.17 katı klinik doz. Sperm üzerindeki potansiyel etkiler (ör.,% hareketli sperm ve azaldı artmış hareketsiz sperm sayısı), sıçan doğurganlık çalışmasında gözlenmiştir önerilen klinik dozda insan maruziyetinin 0.30 katı maruziyetler. Doğurganlık üzerindeki ek etkiler arasında yüzde küçük artışlar bulunur preimplantasyon kaybı, cansız embriyolu barajların yüzdesi ve yüzdesi çöp başına cansız conceptuses. Bu etkiler muhtemelen ilişkili erkeklerde testis toksisitesi ancak dişinin katkıları yönetilemez dışarı. Bununla birlikte, gebe kalmada yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur KADIN.

Önemli teratojenik ve / veya embriyosidal etkiler vardır ribavirine maruz kalan tüm hayvan türlerinde gösterilmiştir. Aşırı bakım gerekir kadın hastalarda ve erkek kadın partnerlerde hamileliği önlemek için alınmalıdır hastalar - hem tedavi sırasında hem de tamamlandıktan sonra 6 ay boyunca tedavisi. INCIVEK kombinasyon tedavisi bir kadın olmadıkça başlatılmamalıdır hastanın tedaviye başlamadan hemen önce negatif gebelik testi vardır. Gebelik testi INCIVEK kombinasyon tedavisi sırasında aylık olarak yapılmalıdır tüm tedavi bittikten sonra 6 ay boyunca. Hamile olmayan kadın partnerlerde hamilelik testi INCIVEK'ten önce önerilir kombinasyon tedavisi, INCIVEK kombinasyon tedavisi sırasında her ay ve 6 için ribavirin tedavisi bittikten aylar sonra.

Hormonal kontraseptifler devam edebilir, ancak olmayabilir INCIVEK dozlaması sırasında ve kesildikten sonraki 2 haftaya kadar güvenilirdir İNCIVEK. Bu süre zarfında kadın hastalar çocuk doğurma potansiyeli, hormonal olmayan 2 etkili yöntem kullanmalıdır doğum kontrolü. Örnekler bariyer yöntemlerini veya RİA'ları içerebilir. Ribavirin için reçete bilgilerine de bakınız.

INCIVEK tedavisinin tamamlanmasından iki hafta sonra hormonal kontraseptifler, gerekli 2 etkili yöntemden biri olarak tekrar uygundur doğum kontrolü; ancak, spesifik reçete bilgisi önerileri kontraseptifler için takip edilmelidir. Ayrıca reçete yazmayı da belirtin ribavirin için bilgi.

Hemşirelik Anneler

Telaprevirin insana atılıp atılmadığı bilinmemektedir anne sütü. Emziren sıçanlara uygulandığında, telaprevir seviyeleri vardı sütte plazmada gözlenenlere göre daha yüksektir. Sıçan yavruları maruz uterodaki telaprevir, doğumda vücut ağırlığı üzerinde hiçbir etki göstermedi. Ancak, ne zaman telaprevir ile tedavi edilen barajlardan sütle beslenen yavruların vücut ağırlığı artışı daha düşüktü kontrol barajlarından sütle beslenen yavrulara göre. Sütten kesildikten sonra, sıçan yavru vücut ağırlığı artışı telaprevir ile tedavi edilen ve kontrol barajlarından yavrularda benzerdi. Nedeniyle emziren bebeklerde advers reaksiyon potansiyeli, hemşirelik olmalıdır tedaviye başlamadan önce kesilir. Ayrıca bakınız reçete ribavirin için bilgi.

Pediatrik Kullanım

Güvenliği, etkinliği ve farmakokinetik profili Pediatrik hastalarda INCIVEK oluşturulmamıştır.

Geriatrik Kullanım

INCIVEK'ın klinik çalışmaları yeterli değildi yanıt verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü denek sayısı genç deneklerden farklı. Genel olarak dikkatli olunmalıdır geriatrik hastalarda INCIVEK uygulaması ve izlenmesi azalmış karaciğer fonksiyonunun ve eşlik eden hastalığın sıklığı daha fazladır veya başka bir ilaç tedavisi.

Karaciğer yetmezliği

INCIVEK hastalarında kullanılması önerilmez orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B veya C, veya daha yüksek puan 7) 'ye eşit çünkü uygun dozlar belirlenmemiştir. Doz ayarlaması yok INCIVEK hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için gereklidir (Child-Pugh A, skor 5-6). Ayrıca peginterferon alfa için reçete bilgilerine bakın ve INCIVEK ile birlikte uygulanması gereken ribavirin .

Böbrek Bozukluğu

INCIVEK için doz ayarlaması gerekmez Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan HCV ile enfekte hastalar. İNCIVEK CrCl'ye eşit veya daha az olan HCV ile enfekte hastalarda çalışılmamıştır Dakikada 50 mL.

Telaprevirin farmakokinetiği uygulamadan sonra değerlendirildi Şiddetli böbrek içeren HCV negatif deneklere 750 mg'lık tek bir dozun değer düşüklüğü (min başına 30 mL'den az CrCl). INCIVEK çalışılmamıştır son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) veya hemodiyaliz olan hastalar. Ayrıca peginterferon için reçete bilgilerine bakın INCIVEK ile birlikte uygulanması gereken alfa ve ribavirin .

Karaciğer Transplantasyonu

INCIVEK'ın güvenliği ve etkinliği henüz gerçekleşmemiştir karaciğer nakli hastalarında kurulmuştur.

İlaçların listesi için Tablo 3'e bakın potansiyel olarak hayatı tehdit eden nedeniyle INCIVEK ile kullanım için kontrendikedir olumsuz olaylar veya INCIVEK için potansiyel terapötik etki kaybı . Yerleşik ve potansiyel olarak önemli diğer ilaç ilaçları için Tablo 5'e bakın etkileşimleri.

Çünkü INCIVEK kullanılmalıdır ribavirin ve peginterferon alfa ile kombinasyon halinde kontrendikasyonlar ve bu ilaçlar için geçerli uyarılar kombinasyon tedavisi için geçerlidir. Kadın hastalarda ve kadınlarda hamileliği önlemek için çok dikkatli olunmalıdır erkek hastaların ortakları.

INCIVEK / Peginterferon Alfa / Ribavirin Kombinasyon Tedavisi

Gebelik Kategorisi X

Hayvan çalışmaları bunu göstermiştir ribavirin, peginterferon alfa iken doğum kusurlarına ve / veya fetal ölümlere neden olur düşük. Ribavirin için reçete bilgilerine bakın.

Önemli teratojenik ve / veya embriyosidal etkiler vardır ribavirine maruz kalan tüm hayvan türlerinde gösterilmiştir; ve bu nedenle ribavirin hamile olan kadınlarda ve erkek partnerlerde kontrendikedir hamile kadınların. İnterferonlar var hayvanlarda düşük etkiler ve düşük olduğu varsayılmalıdır insanlarda potansiyel (bkz peginterferon alfa reçete bilgisi).

Hamileliği önlemek için çok dikkatli olunmalıdır bunu alırken kadın hastalar ve erkek hastaların kadın partnerleri kombinasyonu. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar ve erkek partnerleri olmamalıdır etkili kontrasepsiyon kullanmadığı sürece ribavirin alın (2 güvenilir formlar) ribavirin tedavisi sırasında ve tedaviden sonra 6 ay boyunca. Sistemik hormonal kontraseptifler alırken kadınlarda etkili olmayabilir İNCIVEK. Bu nedenle, dahil olmak üzere 2 alternatif etkili doğum kontrol yöntemi intrauterin cihazlar ve bariyer yöntemleri, kadınlarda kullanılmalıdır INCIVEK ve eşlik eden ribavirin ile tedavi.

Ribavirin Gebelik Sicili kurulmuştur kadın hastalarda ve kadınlarda gebeliklerin maternal-fetal sonuçlarını izlemek tedavi sırasında ve 6 için ribavirine maruz kalan erkek hastaların partnerleri tedavinin kesilmesini takip eden aylar. Sağlık hizmeti sağlayıcıları ve hastalar 1-800-593-2214 numaralı telefonu arayarak bu tür vakaları bildirmeye teşvik edildi.

INCIVEK (telaprevir) Tabletler

Gebelik Kategorisi B

Farelerde ve sıçanlarda tek başına telaprevir tedavisi olmadı fetüse zarar verir. Test edilen en yüksek dozlar eşit pozlamalara sahiptir önerilen klinik dozda insanlarda maruziyetlerin 1.84 ve 0.60 katına çıkar sırasıyla. Telaprevir tedavisinin tek başına doğurganlık parametreleri üzerinde etkileri vardı fareler. Testis toksisitesi için gözlenen advers etki seviyesi (NOAEL) yoktu maruziyette belirlenen insan maruziyetlerinin tavsiye edilen 0.17 katı klinik doz. Sperm üzerindeki potansiyel etkiler (ör.,% hareketli sperm ve azaldı artmış hareketsiz sperm sayısı), sıçan doğurganlık çalışmasında gözlenmiştir önerilen klinik dozda insan maruziyetinin 0.30 katı maruziyetler. Doğurganlık üzerindeki ek etkiler arasında yüzde küçük artışlar bulunur preimplantasyon kaybı, cansız embriyolu barajların yüzdesi ve yüzdesi çöp başına cansız conceptuses. Bu etkiler muhtemelen ilişkili erkeklerde testis toksisitesi ancak dişinin katkıları yönetilemez dışarı. Bununla birlikte, gebe kalmada yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur KADIN.

Önemli teratojenik ve / veya embriyosidal etkiler vardır ribavirine maruz kalan tüm hayvan türlerinde gösterilmiştir. Aşırı bakım gerekir kadın hastalarda ve erkek kadın partnerlerde hamileliği önlemek için alınmalıdır hastalar - hem tedavi sırasında hem de tamamlandıktan sonra 6 ay boyunca tedavisi. INCIVEK kombinasyon tedavisi bir kadın olmadıkça başlatılmamalıdır hastanın tedaviye başlamadan hemen önce negatif gebelik testi vardır. Gebelik testi INCIVEK kombinasyon tedavisi sırasında aylık olarak yapılmalıdır tüm tedavi bittikten sonra 6 ay boyunca. Hamile olmayan kadın partnerlerde hamilelik testi INCIVEK'ten önce önerilir kombinasyon tedavisi, INCIVEK kombinasyon tedavisi sırasında her ay ve 6 için ribavirin tedavisi bittikten aylar sonra.

Hormonal kontraseptifler devam edebilir, ancak olmayabilir INCIVEK dozlaması sırasında ve kesildikten sonraki 2 haftaya kadar güvenilirdir İNCIVEK. Bu süre zarfında kadın hastalar çocuk doğurma potansiyeli, hormonal olmayan 2 etkili yöntem kullanmalıdır doğum kontrolü. Örnekler bariyer yöntemlerini veya RİA'ları içerebilir. Ribavirin için reçete bilgilerine de bakınız.

INCIVEK tedavisinin tamamlanmasından iki hafta sonra hormonal kontraseptifler, gerekli 2 etkili yöntemden biri olarak tekrar uygundur doğum kontrolü; ancak, spesifik reçete bilgisi önerileri kontraseptifler için takip edilmelidir. Ayrıca reçete yazmayı da belirtin ribavirin için bilgi.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır etiketin diğer bölümlerinde ayrıntılar:

• Ciddi Cilt Reaksiyonları / Döküntü
• Anemi
• Gebelik: Ribavirin ve Peginterferon alfa ile kullanın

INCIVEK peginterferon alfa ve ile uygulanmalıdır ribavirin. İçin ilgili reçete bilgilerine bakın ilişkili advers reaksiyonlar.

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Çünkü klinik araştırmalar yaygın olarak yapılmaktadır değişen durumlar, a'nın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları ilaç, bir başkasının klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ilaç ve klinik uygulamada gözlenen oranları yansıtmayabilir.

Güvenlik değerlendirmesi, toplanan verilere dayanmaktadır 1797 denek dahil yeterli ve iyi kontrol edilen klinik çalışmalar INCIVEK kombinasyon tedavisi ve peginterferon alfa alan 493 kişi aldı ve ribavirin.

Deneklerin% 3'ünde ciddi advers ilaç reaksiyonları meydana geldi deneklerin hiçbirine kıyasla INCIVEK kombinasyon tedavisi alan kişiler peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilir. En sık görülen ciddi INCIVEK kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen hastalarda advers olaylar ciltti bozukluklar (döküntü ve / veya kaşıntı) ve anemi. Deneklerin yüzde 14'ü advers ilaç nedeniyle INCIVEK'i bıraktı reaksiyonlar. Döküntü, anemi, yorgunluk, kaşıntı, bulantı ve kusma en fazla idi INCIVEK'in kesilmesine yol açan sık advers ilaç reaksiyonları .

INCIVEK ile kombinasyon halinde uygulandı peginterferon alfa ve ribavirin. Aşağıdaki tabloda advers ilaç listelenmektedir INCIVEK ile tedavi edilen deneklerde meydana gelen reaksiyonlar peginterferon alfa ve ribavirin alan deneklere göre en az% 5 daha fazla tek başına (Tablo 4).

Tablo 4: Bildirilen Klinik Advers İlaç Reaksiyonları INCIVEK alan denekler arasında en az% 5 daha yüksek frekans

Seçilmiş Advers'in açıklaması İlaç Reaksiyonları

Anorektal İşaretler ve Belirtiler

Kontrollü klinikte denemeler, INCIVEK kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen deneklerin% 29'u yaşamıştır peginterferon ile tedavi edilenlerin% 7'sine kıyasla anorektal advers olaylar sadece alfa ve ribavirin. Bu olayların çoğunluğu (ör.hemoroidler anorektal rahatsızlık, anal kaşıntı ve rektal yanma) hafif ila orta derecedeydi şiddette; % 1'den azı tedavinin kesilmesine yol açtı ve hepsi çözüldü INCIVEK dozunun tamamlanması sırasında veya sonrasında.

Laboratuvar anormallikleri

Beyaz Kan Hücreleri: İle tedavi peginterferon alfa, toplam beyaz için ortalama değerlerde azalma ile ilişkilidir kan hücresi, mutlak nötrofil ve mutlak lenfosit sayısı. Daha fazla konu INCIVEK ile tedavi edilen lenfosit sayısında 499 / mm³ veya'ye düşmüştür daha az (% 5'e kıyasla% 15). Toplam beyaz hücre sayısında 1.499 / mm³ veya daha az azalma karşılaştırılabilir (% 5'e kıyasla% 8). Azalma insidansı mutlak nötrofil sayısında 749 / mm³ veya daha az sayı, deneklerde% 15 idi sadece peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilirken, bunlar arasında% 12 INCIVEK kombinasyon tedavisi ile tedavi edildi.

Trombositler: İle tedavi peginterferon alfa ortalama trombosit sayısındaki azalma ile ilişkilidir. Daha INCIVEK kombinasyon tedavisi ile tedavi edilen hastalarda ortalama azalma görülmüştür tüm kalitelerin trombosit değerleri: peginterferon ile muamele edilen% 36'ya kıyasla% 47 sadece alfa ve ribavirin. INCIVEK kombinasyon tedavisinin yüzde üçü deneklerin% 1'ine kıyasla 49.999 / mm³ veya daha azına düşmüştür peginterferon alfa ile tedavi edilir ve tek başına ribavirin ile tedavi edilir.

Bilirubin: Yüzde kırk bir peginterferon alfa ve% 28'ine kıyasla INCIVEK ile tedavi edilen denekler ribavirin ile tedavi edilen deneklerin bilirubin düzeylerinde tüm dereceli yükselmeler vardı; % 4 ve Deneklerin sırasıyla% 2'si 2.6 x ULN'den daha büyük veya ona eşitti yükselmeler. Bilirubin seviyeleri ilk 1'den 2'ye en dik şekilde arttı haftalarca INCIVEK dozlaması, stabilize ve 12-16. haftalar arasındaydı başlangıç seviyeleri.

Ürik Asit: INCIVEK kombinasyonu sırasında tedavi süresi, deneklerin% 73'ünde% 29'a kıyasla ürik asit seviyeleri yükselmiştir sadece peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavi edilenler için. Şuraya geçer ürik asit seviyelerinde başlangıçtan dL başına 12.1 mg'a eşit veya daha büyüktü INCIVEK ile tedavi edilen denekler arasında (% 7) daha sık görülür peginterferon alfa ve ribavirin (% 1). Deneklerin% 1'inden azında klinik vardı gut / gut artrit olayları; hiçbiri ciddi değildi ve hiçbiri sonuçlanmadı tedavinin kesilmesi.

Klinik Araştırmalardan Ek Veriler

Ek bir çalışmanın analizinde (Deneme C211), günde iki kez 1125 mg INCIVEK ile kombinasyon tedavisinin güvenlik profili olmuştur ile kombinasyon tedavisi alan hastalar için güvenlik profiline benzer 8 saatte bir 750 mg (q8h) İNCIVEK. Yeni güvenlik yok bulgular tespit edildi.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır INCIVEK'ın onay sonrası kullanımı sırasında. Çünkü bu reaksiyonlar gönüllü olarak rapor edilir belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan, güvenilir bir şekilde her zaman mümkün değildir sıklıklarını tahmin etmek veya ilaca maruz kalmayla nedensel bir ilişki kurmak.

Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları: Zehirli Epidermal Nekroliz (TEN) ve Eritema Multiforme (EM)

Böbrek ve Üriner Bozukluklar : Böbrek öncesi azotemi akut böbrek yetmezliği / başarısızlığı, ürik asit nefropatisi olan veya olmayan

Uygulanan en yüksek belgelenmiş doz her biri 1875 mg'dır Sadece INCIVEK olan sağlıklı kişilerde 4 gün boyunca 8 saat. Bu duruşmada, aşağıdaki yaygın advers olaylar 1875 mg ile daha sık bildirilmiştir 750 mg q8h rejimine kıyasla q8h rejimi: mide bulantısı, baş ağrısı, ishal, iştah azalması, disgeus ve kusma.

Doz aşımı için spesifik bir antidot mevcut değildir INCIVEK. Aşırı dozun INCIVEK ile tedavisi genel destekleyiciden oluşur hayati belirtilerin izlenmesi ve klinik gözlemi dahil önlemler hastanın durumu. Doz aşımı durumunda, istihdam etmek mantıklıdır emilmemiş malzemenin çıkarılması gibi standart destekleyici önlemler gastrointestinal sistem, klinik izleme kullanarak (bir elektrokardiyogram) ve gerekirse destekleyici tedavi uygulamak.

Telaprevir'in diyaliz edilebilir olup olmadığı bilinmemektedir periton veya hemodiyaliz.

EKG Değerlendirmesi

Telaprevir 750'nin etkisi ve QTc aralığında 1875 mg, çift kör, çift kukla olarak değerlendirildi randomize, plasebo ve aktif kontrollü (moksifloksasin 400 mg) dört periyot 44 konuda kapsamlı QT denemesini çaprazlayın. Gösterilen denemede küçük etkileri tespit etme yeteneği, tek taraflı% 95'in üst sınırı plasebo ile ayarlanmış en büyük QTc için güven aralığı Fridericia düzeltme yöntemine (QTcF) dayalı eşik değeri 10 ms'nin altındaydı düzenleyici kaygı. 1875 mg'lık doz, yüksek olanı temsil etmek için yeterlidir maruziyet klinik senaryosu.

Farmakokinetik özellikler telaprevir sağlıklı yetişkinlerde ve deneklerde değerlendirilmiştir kronik hepatit C ile. Çoklu telaprevir dozlarını takiben (her biri 750 mg 8 saat) peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde genotip 1 kronik hepatit C olan tedavi deneklerinde ortalama (SD) Cmax idi 3510 (1280) ng / mL, Cmin 2030 (930) ng / mL ve AUC8h 22.300 (8650) idi ng • saat / mL .

Telaprevir toplam maruziyeti (AUC24h, ss) toplam günlük 2250 mg dozunun olup olmadığına bakılmaksızın benzerdi her 8 saatte bir 750 mg veya günde iki kez 1125 mg olarak uygulanır.

Emilim ve Biyoyararlanım

Telaprevir sözlü olarak mevcuttur büyük olasılıkla ince bağırsakta emilir, emilim kanıtı yoktur kolon. Tek bir telaprevir dozundan sonra maksimum plazma konsantrasyonları vardır genellikle 4 ila 5 saat sonra elde edilir. İnsan ile yapılan in vitro çalışmalar Caco-2 hücreleri, telaprevirin bir P-glikoprotein (P-gp) substratı olduğunu gösterdi. Peginterferon alfa'nın birlikte uygulanması sırasında telaprevire maruz kalma daha yüksektir ve ribavirin sadece telaprevir uygulamasından sonra.

Yiyeceklerin Oral Üzerindeki Etkileri Emilim

Sistemik maruziyet (EAA) telaprevir a ile uygulandığında telaprevir% 237 artırıldı standart yağ unu (533 kcal ve 21 g yağ içeren) zamana göre telaprevir oruç koşullarında uygulandı. Ayrıca, türü yemek telaprevir maruziyetini önemli ölçüde etkiler. Oruçla ilgili, ne zaman telaprevir az yağlı bir yemek (249 kcal, 3.6 g yağ) ve a ile uygulandı yüksek yağlı yemek (928 kcal, 56 g yağ), telaprevire sistemik maruziyet (EAA) sırasıyla yaklaşık% 117 ve% 330 artırıldı. INCIVEK dozları bir yemek veya atıştırmalık içeren 30 dakika içinde uygulandı Faz 3 çalışmalarında yaklaşık 20 gram yağ. Bu nedenle, INCIVEK gerekir her zaman yiyecekle birlikte alın (az yağlı değil).

Dağıtım

İn vitro, 0.1 μM (68 ng başına) konsantrasyon aralığında mL) ila 20 μM (mL başına 13600 ng), telaprevir yaklaşık% 59 ila% 76'dır plazma proteinlerine bağlanır. Telaprevir öncelikle alfa 1-aside bağlanır glikoprotein ve albümin ve bağlanma konsantrasyona bağlıdır, azalır artan telaprevir konsantrasyonları ile. Oral uygulamadan sonra tipik görünür dağılım hacminin (Vd / F) 252 L olduğu tahmin edilmektedir bireyler arası değişkenlik% 72'dir.

Metabolizma

Telaprevir yoğun bir şekilde hidroliz, oksidasyon ve indirgeme içeren karaciğerde metabolize edilir. Dışkı, plazma ve idrarda çoklu metabolitler tespit edildi. Sonra tekrarlanan oral uygulama, telaprevirin R-diastereomeri (30 kat daha az aktif), pirazinoik asit ve üzerinde azalma uygulanan bir metabolit telaprevirin (aktif değil) a-ketoamid bağı, telaprevirin baskın metabolitleri. Rekombinant insan kullanılarak yapılan in vitro çalışmalar sitokrom P450 (CYP) izoformları, CYP3A4'ün ana izoform olduğunu gösterdi CYP aracılı telaprevir metabolizmasından sorumludur. İn vitro çalışmalar rekombinant aldo-ketoredüktazlar bunların ve potansiyel olarak diğerlerinin olduğunu gösterdi redüktazlar ayrıca telaprevirin azaltılmasından da sorumludur. Diğer proteolitik enzimler telaprevirin hidrolizinde de rol oynar. Bunlar CYP aracılı olmayan metabolizma yolları muhtemelen çokludan sonra önemli bir rol oynar telaprevir dozajı.

Eliminasyon

750 mg'lık tek bir oral dozun uygulanmasını takiben ¹⁴C-telaprevir sağlıklı kişilerde, toplam radyoaktivitenin% 90'ı dışkı, idrarda geri kazanılmıştır ve dozdan sonraki 96 saat içinde süresi dolmuş hava. Medyan iyileşme uygulanan radyoaktif doz dışkıda yaklaşık% 82, ekshalasyonda% 9 idi hava ve% 1 idrarda. Değişmeyenlerin katkısı ¹⁴C-telaprevir ve telaprevirin toplam radyoaktiviteye doğru R-diastereomeri geri kazanıldı dışkı sırasıyla% 31.9 ve% 18.8 idi. Oral uygulamadan sonra görünen toplam klerensin (Cl / F) saatte 32.4 L olduğu tahmin edilmektedir bireyler arası değişkenlik% 27.2'dir. Sonrası ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 750 mg telaprevirin tek doz oral uygulaması tipik olarak arasında değişmektedir yaklaşık 4.0 ila 4.7 saat. Kararlı durumda, etkili yarılanma ömrü yaklaşık 9'dur 11 saat.