PegIntron

Farmakoterapötik Grup: İmmünostimülanlar, İnterferonlar ATC Kodu: L03A B10 Rekombinant interferon alfa-2b, monometoksi polietilen glikol ile ortalama 1 mol polimer/mol protein substitüsyon derecesinde kovalent olarak konjuge edilmiştir. Protein içeriği yaklaşık 19.300 dalton olmak üzere ortalama molekül ağırlığı yaklaşık 31.300 daltondur. Etki mekanizması İn vitro ve in vivo çalışmalar PEGINTRON un biyolojik aktivitesinin interferon alfa-2b molekülünden kaynaklandığını göstermektedir. İnterferonlar hücresel aktivitelerini, hücre yüzeyindeki özgün membran reseptörlerine bağlanarak gösterirler. Diğer interferonlar ile yapılan çalışmalar türe spesifikliği göstermektedir. Ancak, bazı maymun türleri (örn., Rhesus maymunları), insan tip 1 interferonlarına maruz kaldıklarında farmakodinamik stimülasyona duyarlıdırlar. İnterferon, hücre membranına bağlandığında belirli enzimlerin indüksiyonu da dahil olmak üzere karmaşık bir hücre içi olaylar dizisini başlatır. Bu sürecin, en azından kısmen, virüs ile enfekte hücrelerde virüs replikasyonunun inhibisyonu, hücre proliferasyonunun baskılanması, makrofajların fagositik aktivitesinin artırılması ve lenfositlerin hedef hücrelerine karşı spesifik sitotoksisitesinin yükseltilmesi gibi immünomodülatör aktiviteler dahil olmak üzere interferona karşı çeşitli hücresel yanıtlardan sorumlu olduğu düşünülmektedir. Bu aktivitelerden herhangi birisi ya da tamamı interferonun terapötik etkilerine katkıda bulunabilir. Rekombinant interferon alfa-2b de in vivo ve in vitro olarak viral replikasyonu da inhibe eder. Rekombinant interferon alfa-2b nin kesin antiviral etki mekanizması bilinmemekle birlikte konak hücre metabolizmasını değiştirdiği düşünülmektedir. Bu etki ile viral replikasyon inhibe olur ya da replikasyon gerçekleştiği takdirde sonraki viryon kuşakları konak hücreden ayrılamaz. Farmakodinamik etkiler PEGINTRON un farmakodinamik özellikleri sağlıklı gönüllülerde artan tek doz uygulanan çalışmada oral sıcaklıkta (ağızdan ölçülen vücut sıcaklığı) serum neopterin ve 2 5 -oligoadenilat sentetaz (2 5 -OAS) gibi efektör proteinlerin konsantrasyonlarındaki ve aynı zamanda lokösit ve nötrofil sayısındaki değişiklikler incelenerek değerlendirilmiştir. PEGINTRON uygulanan bireylerin vücut sıcaklığında doza bağlı hafif yükselmeler görülmüştür. PEGINTRON un 0,25 ile 2,0 mikrogram/kg/hafta doz aralığında tek dozunu takiben, serum neopterin konsantrasyonu doza bağımlı olarak artmıştır. Nötrofil ve lökosit sayısında 4 haftanın sonundaki azalmalar PEGINTRON un dozuyla korelasyon göstermiştir. Klinik etkililik ve güvenlilik-Erişkinler PEGINTRON, ribavirin ve boceprevir ile üçlü tedavi BOCEPREVİR KÜB üne başvurunuz. PEGINTRON monoterapisi ve PEGINTRON ve ribavirini içeren ikili tedavi Daha önce tedavi almamış hastalar PEGINTRON ile biri PEGINTRON monoterapisi (C/I97-010) diğeri ise PEGINTRON ve ribavirin kombinasyon (C/I98-580) tedavisi ile olmak üzere iki öncü çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmalara alınan uygun hastalar; pozitif HCV-RNA polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tayini (>30 IU/ml) ile doğrulanmış kronik hepatit C si olan, kronik hepatit için başka bir neden olmaksızın karaciğer biyopsisi ile histolojik olarak kronik hepatit teşhisi konan ve anormal serum ALT değerlerine sahip hastalardır. PEGINTRON monoterapi çalışmasında daha önce tedavi görmemiş 916 kronik hepatit C hastası PEGINTRON (0,5, 1,0 veya 1,5 mikrogram/kg/hafta) ile 1 yıl süresince tedavi edilmiş ve 6 ay süresince takip edilmişlerdir. Ayrıca karşılaştırma kolunda 303 hasta haftada 3 kez 3 MIU (milyon internasyonal ünite) interferon alfa-2b almışlardır. Bu çalışma, PEGINTRON un interferon alfa-2b den üstün olduğunu göstermiştir (Tablo 6). PEGINTRON+ribavirin kombinasyon tedavisinin araştırıldığı, daha önce tedavi almamış 1,530 hasta üzerinde yapılan çalışmada hastalara 1 yıl süresince aşağıdaki kombinasyon rejimleri uygulanmıştır: • PEGINTRON (1,5 mikrogram/kg/hafta) + ribavirin (800 mg/gün) (n=511) • PEGINTRON (Bir ay boyunca 1,5 mikrogram/kg/hafta, sonraki 11 ay 0,5 mikrogram/kg/hafta) + ribavirin (1000/1200 mg/gün) (n=514) • İnterferon alfa-2b (haftada 3 kez 3 MIU) + ribavirin (1000/1.200 mg/gün) (n=505) Bu çalışmada, PEGINTRON (1,5 mikrogram/kg/hafta) ve ribavirin kombinasyonu interferon alfa-2b ve ribavirin kombinasyonundan (Tablo 6),, özellikle genotip 1 ile enfekte olan hastalarda belirgin derecede daha etkili bulunmuştur (Tablo 7). Kalıcı yanıt, tedavinin bitiminden sonraki 6 ayda ölçülen yanıt oranları esas alınarak değerlendirilmiştir. HCV genotipi ve başlangıçtaki viral yük yanıt oranını etkilediği bilinen prognostik faktörlerdir. Bununla birlikte bu çalışmada, yanıt oranlarının PEGINTRON veya interferon alfa-2b ile birlikte uygulanan ribavirin dozuna da bağlı olduğu bulunmuştur. >10,6 mg/kg (75 kg hastada 800 mg) dozunda ribavirin kullanan hastalarda genotip ve viral yükten bağımsız olarak, 10,6 mg/kg dozda ribavirin kullanan hastalara göre anlamlı olarak daha yüksek yanıt gelişmiştir (Tablo 7). 13,2 mg/kg dan daha yüksek dozda ribavirin kullanan hastalarda diğerlerine göre daha da fazla yanıt elde edilmiştir. Tablo 6. Kalıcı virolojik yanıt (HCV negatif hastaların % si) PEGINTRON monoterapisi PEGINTRON + ribavirin Tedavi rejimi Hasta sayısı P 1,5 304 P 1,0 297 P 0,5 315 I 303 P 1,5/R 511 P 0,5/R 514 I/R 505 Tedavi sonunda yanıt Kalıcı yanıt %49 %23* %41 %25 %33 %18 %24 %12 %65 %54** %56 %47 %54 %47 P 1,5: PEGINTRON 1,5 mikrogram/kg P 1,0: PEGINTRON 1,0 mikrogram/kg P 0,5: PEGINTRON 0,5 mikrogram/kg I: İnterferon alfa-2b 3 MIU P 1,5/R: PEGINTRON (1,5 mikrogram/kg) + ribavirin (800 mg) P 0,5/R: PEGINTRON (1,5 ila 0,5 mikrogram/kg) + ribavirin (1000/1200 mg) I/R: İnterferon alfa-2b (3 MIU) + ribavirin (1000/1200 mg) * P 1.5 e karşı I için p<0.001 ** P 1.5/R ye karşı I/R için p = 0.0413 Tablo 7. PEGINTRON + ribavirin ile kalıcı yanıt oranları (ribavirin dozu, genotip ve viral yüke göre) HCV Genotipi Ribavirin dozu (mg/kg) P 1,5/R P 0,5/R I/R Tüm genotipler Hepsi 10,6 >10,6 %54 %50 %61 %47 %41 %48 %47 %27 %47 Genotip 1 Hepsi 10,6 >10,6 %42 %38 %48 %34 %25 %34 %33 %20 %34 Genotip 1 600.000 IU/ml Hepsi 10,6 >10,6 %73 %74 %71 %51 %25 %52 %45 %33 %45 Genotip 1 >600.000 IU/ml Hepsi 10,6 >10,6 %30 %27 %37 %27 %25 %27 %29 %17 %29 Genotip 2/3 Hepsi 10,6 >10,6 %82 %79 %88 %80 %73 %80 %79 %50 %80 P 1,5/R: PEGINTRON (1,5 mikrogram/kg) + ribavirin (800 mg) P 0,5/R: PEGINTRON (0,5-1,5 mikrogram/kg) + ribavirin (1000/1200 mg) I/R: İnterferon alfa-2b (3 MIU) + ribavirin (1000/1200 mg) PEGINTRON monoterapi çalışmasında, yaşam kalitesi haftada 0,5 mikrogram/kg PEGINTRON alan hastalarda haftada 1 kez 1,0 mikrogram/kg PEGINTRON veya haftada 3 kez 3 MIU interferon alfa-2b alanlara göre genel olarak daha az etkilenmiştir. Ayrı bir çalışmada genotip 2 veya 3 ile enfekte olan 224 hastaya 6 ay boyunca haftada 1 kez subkutan 1,5 mikrogram/kg PEGINTRON ile kombine olarak oral yolla 800 mg-1400 mg ribavirin verilmiştir. Vücut ağırlığına göre, 105 kg ın üzerinde olan sadece 3 hastaya 1400 mg dozda ribavirin verilmiştir (Tablo 8). Hastaların %24 ünde köprüleşme fibrozisi veya siroz mevcuttu (Knodell 3/4). Tablo 8. Tedavinin sonunda virolojik yanıt, kalıcı virolojik yanıt ve relaps (HCV genotipi ve viral yüke göre)* PEGINTRON haftada bir kez 1,5 mikrogram/kg + Ribavirin 800-1400 mg/gün Tedavi sonunda yanıt Kalıcı virolojik yanıt Relaps Tüm hastalar %94 (211/224) %81 (182/224) %12 (27/224) HCV 2 600.000 IU/ml >600.000 IU/ml %100 (42/42) %100 (20/20) %100 (22/22) %93 (39/42) %95 (19/20) %91 (20/22) %7 (3/42) %5 (1/20) %9 (2/22) HCV 3 600.000 IU/ml >600.000 IU/ml %93 (169/182) %93 (92/99) %93 (77/83) %79 (143/182) %86 (85/99) %70 (58/83) %14 (24/166) %8 (7/91) %23 (17/75) * 12. takip haftasında tespit edilemeyen HCV-RNA düzeyleri olan ve 24. takip haftasında verileri eksik olan hastalar tedaviye devam eden yanıt vermiş hastalar olarak değerlendirilmiştir. 12. takip haftasında ve sonrasında verileri eksik olan hastalar, 24. takip haftasında tedaviye yanıt vermemiş hastalar olarak değerlendirilmiştir. Bu çalışmadaki 6 aylık tedavi süresi, 1 yıllık öncü kombinasyon çalışmasına göre daha iyi tolere edilmiştir; tedaviyi bırakma oranı sırasıyla %5 e karşı %14 ve doz modifikasyonu oranı %18 e karşı %49 dur. Karşılaştırmalı olmayan bir çalışmada, genotip 1 ve düşük viral yükü olan (<600,000 IU/ml) 235 hasta haftada bir defa subkutan olarak 1.5 mikrogram/kg PEGINTRON ile kombine olarak vücut ağırlığına göre ayarlanmış ribavirin almıştır. 24 haftalık tedavi süresinden sonra tüm hastalarda kalıcı yanıt oranı %50 olmuştur. Hastaların %41 inde (97/235) plazma HCV-RNA düzeyleri tedavinin 4. haftasında ve 24. haftasında saptanamayan seviyelerdeydi. Bu alt grupta, kalıcı virolojik yanıt oranı %92 (89/97) olmuştur. Bu hastalardaki yüksek kalıcı yanıt oranı bir ara analizde (n=49) belirlenmiş ve prospektif olarak doğrulanmıştır (n=48). Geçmişteki sınırlı veriler, 48 haftalık tedavinin daha yüksek kalıcı yanıt oranı (11/11) ve daha düşük bir relaps riskiyle (24 haftalık tedavide 7/96 ya karşılık 0/11) bağlantılı olabileceğini göstermektedir. Kronik hepatit C genotip 1 hastası olan ve daha önce tedavi görmemiş 3070 erişkin hastada gerçekleştirilen, randomize, büyük bir çalışmada iki PEGINTRON/ribavirin rejimiyle 48 hafta tedavi (her ikisi de günde iki kısma bölünmüş olarak alınan 800-1400 mg oral ribavirinle birlikte kombinasyon tedavisi olarak haftada bir defa 1.5 mikrogram/kg ve 1 mikrogram/kg subkutan PEGINTRON) ile yine iki kısma bölünmüş olarak günde 1000-1200 mg oral ribavirinle birlikte haftada bir defa 180 mikrogram subkutan yolla verilen PegInterferon alfa-2a tedavisinin güvenlilik ve etkililikleri karşılaştırılmıştır. Tedaviye alınan yanıt, tedaviden 24 hafta sonra ölçülebilir HCV-RNA düzeylerinin saptanmaması şeklinde tanımlanan kalıcı virolojik yanıtla (KVY) ölçülmüştür (bkz. Tablo 9). Tablo 9. Tedavinin 12. haftasındaki virolojik yanıt, tedavi sonunda elde edilen yanıt, relaps oranı* ve KVY (kalıcı virolojik yanıt) Tedavi grubu Hasta yüzdesi (sayısı) PEGINTRON 1.5 mikrogram/kg + ribavirin PEGINTRON 1 mikrogram/kg + ribavirin peginterferon alfa-2a 180 mikrogram + ribavirin 12. tedavi haftasında HCV-RNA düzeyi saptanamayacak kadar düşük olan hastalar 40 (407/1,019) 36 (366/1,016) 45 (466/1,035) Tedavi sonunda yanıt 53 (542/1,019) 49 (500/1,016) 64 (667/1,035) Nüks 24 (123/523) 20 (95/475) 32 (193/612) KVY 40 (406/1,019) 38 (386/1,016) 41 (423/1,035) 12. tedavi haftasında HCV-RNA düzeyleri ölçülemeyecek kadar düşük olan hastalarda KVY 81 (328/407) 83 (303/366) 74 (344/466) * (HCV-RNA PCR testi, alt ölçüm limiti: 27 IU/ml) Tedavinin 12. haftasında erken virolojik yanıt alınmamış (HCV-RNA düzeylerinin ölçülebilir değerlerde ve tedavi başlangıcındakinden 600 000 IU/mL olan hastalarda ve 40 yaş üzeri hastalarda daha düşük olduğu görülmüştür. Beyaz ırktan hastalardaki KVY oranları, Afrika kökenli Amerikalı hastalardakinden daha yüksek olmuştur. Tedavi sonundaki HCV-RNA düzeyleri ölçülemeyecek kadar düşük olan hastalardaki relaps oranının %24 olduğu bildirilmiştir. Kalıcı virolojik yanıtın öngörülmesi-Daha önce tedavi almamış hastalar HCV-RNA virüs yükünün en az 2-log azalmış veya ölçülemeyecek kadar düşük olması onikinci haftadaki; virüs yükünün en az 1-log azalmış veya ölçülemeyecek kadar düşük olması ise dördüncü haftadaki virolojik yanıt olarak tanımlanmaktadır. Bu zaman aralıklarının (tedavinin 4. haftası ve 12. haftası) kalıcı yanıtı öngördüğü gösterilmiştir (Tablo 10). Tablo 10. PEGINTRON 1.5 mikrogram/kg/ribavirin 800-1400 mg kombinasyon tedavisinde tedavi dönemindeki virolojik yanıtın öngörme değeri Negatif Pozitif Belirtilen tedavi haftasında hiç yanıt yok KVY yok Negatif öngörme değeri Belirtilen tedavi haftasında hiç yanıt yok KVY yok Pozitif öngörme değeri Genotip 1* 4. haftada***(n=950) HCV-RNA negatif 834 539 %65 (539/834) 116 107 %92 (107/116) HCV-RNA negatif veya Virüs yükünde 1 log azalma 220 210 %95 (210/220) 730 392 %54 (392/730) 12.haftada ***(n=915) HCV-RNA negatif 508 433 %85 (433/508) 407 328 %81 (328/407) HCV-RNA negatif veya Virüs yükünde 2 log azalma 206 205 N/A† 709 402 %57 (402/709) Genotip 2, 3** 12. haftada (n= 215) HCV-RNA negatif veya Virüs yükünde 2 log azalma 2 1 %50 (1/2) 213 177 %83 (177/213) * Genotip 1 hastaları 48 hafta tedavi edilmiştir. ** Genotip 2-3 hastaları 24 hafta tedavi edilmiştir. *** Burada sunulan sonuçlar, tek bir ölçümde elde edilmiştir; Bazı hastalarda 4. veya 12. hafta sonuçları ölçülmemiş ya da yapılan ölçümlerde farklı sonuçlar elde edilmiş olabilir. † Protokolde kullanılmış olan kriterler: 12. haftada HCV-RNA pozitif ve tedavi başlangıcına göre HCV-RNA düzeyi <2 log10 azalmış olan hastalarda tedavi durdurulur. 12. haftada HCV-RNA pozitif ve tedavi başlangıcına göre HCV-RNA düzeyi >2 log10 azalmış olan hastalarda HCV-RNA testi 24. haftada tekrarlanır ve sonuç pozitif bulunursa, hasta tedaviyi bırakır. PEGINTRON monoterapisi ile tedavi edilen hastalarda kalıcı yanıt için negatif öngörü değeri %98 dir. HCV/HIV koenfeksiyonu olan hastalar Bu her iki enfeksiyonun da aynı zamanda mevcut olduğu hastalarda iki çalışma yapılmıştır ve söz konusu iki çalışmada hastaların tedaviye verdikleri yanıt, Tablo 11 de gösterilmektedir. Çalışma 1 (RIBAVIC; P01017), aynı zamanda HCV ile koenfekte, daha önce tedavi almamış, erişkin 412 kronik hepatit C hastasında gerçekleştirilmiş, çok-merkezli, randomize bir çalışmadır. Bu çalışmada, 48 hafta boyunca PEGINTRON (haftada 1.5 mikrogram/kg) ile kombine olarak ribavirin (günde 800 mg) veya interferon alfa-2b (haftada 3 defa 3 milyon IU) ile kombine olarak ribavirin (günde 800 mg) kullanmak üzere randomize edilen hastalar, bu sürenin sonunda 6 ay boyunca izlenmiştir. Çalışma 2 (P02080), aynı zamanda HIV ile koenfekte, daha önce tedavi almamış, erişkin 95 kronik hepatit C hastasının katıldığı, randomize, tek-merkezli bir çalışmadır. Bu çalışmada hastalar; PEGINTRON (vücut ağırlığına göre haftada 100 veya 150 mikrogram) ile kombine olarak ribavirin (vücut ağırlığına göre günde 800-1,200 mg) veya interferon alfa-2b (haftada 3 defa 3 milyon IU) ile kombine olarak ribavirin (vücut ağırlığına göre günde 800-1,200 mg), kullanmak üzere randomize edilmiştir. Genotip 2 veya 3 ile enfekte, viral yükü <800,000 IU/ml (Amplicor) olan tedavi döneminin 24 hafta, izleme döneminin 6 ay olduğu hastaların dışında kalan hastalarda bu tedavi 48 hafta boyunca uygulanmış ve bunu yine 6 aylık izleme dönemi takip etmiştir. Tablo 11. HCV/ HIV ile koenfekte olan ve PEGINTRON ile ribavirin kombinasyonu kullanılarak tedavi edilen hastalarda genotipe göre kalıcı virolojik yanıt Çalışma 11 Çalışma 22 PEGINTRON (haftada 1.5mikrogram/kg/ + ribavirin (800 mg) İnterferon alfa-2b (3 MIU TIW) + ribavirin (800 mg) p değeria PEGINTRON (haftada 100 veya 150cmikrogram) + ribavirin (800- 1,200 mg)d Interferon alfa-2b (3 MIU TIW) + ribavirin (800-1,200 mg)d p değerib Tüm hastalar %27 (56/205) %20 (41/205) 0.047 %44 (23/52) %21 (9/43) 0.017 Genotip 1, 4 %17 (21/125) %6 (8/129) 0.006 %38 (12/32) %7 (2/27) 0.007 Genotip 2, 3 %44 (35/80) %43 (33/76) 0.88 %53 (10/19) %47 (7/15) 0.730 MIU = milyon uluslararası ünite; TIW = haftada 3 defa. a Cochran-Mantel Haenszel Ki-kare testiyle. b ki-kare testine dayanan p değeri. c Vücut ağırlığı <75 kg olan hastalar haftada 100 mikrogram; 75 kg olan hastalar haftada 150 mikrogram PEGINTRON kullanmıştır. d ribavirin dozu, vücut ağırlığı <60 kg olan hastalarda 800 mg; 60-75 kg olan hastalarda 1,000 mg; >75 kg olan hastalarda 1,200 miligramdır. 1 Carrato F, Bani-Sadir F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36. Histolojik yanıt Çalışma 1 de, tedavi öncesinde ve sonrasında 412 hastadan karaciğer biyopsisi sonuçları mevcut olan 210 hasta (%51) değerlendirildiğinde; PEGINTRON ve ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen hastalarda hem Metavir skorunun hem Ishak evresinin azaldığı görülmüştür. Bu azalmalar; tedaviye yanıt alınan hastalarda istatistik anlama sahip (Metavir için -0.3, Ishak için -1.2) iken tedaviye yanıt alınamayan hastalarda stabildi (Metavir için -0.1, Ishak için -0.2). Aktivite açısından, kalıcı viral yanıt alınan hastaların üçte bir kadarında düzelme kaydedilmiş, hiçbirinde kötüleşme görülmemiştir. Bu çalışmada, fibroz bakımından hiçbir iyileşme gözlenmemiştir. Steatoz, HCV Genotip 3 ile enfekte hastalarda anlamlı şekilde iyileşmiştir. Önceki tedavileri başarısız olan hastaların PEGINTRON/ribavirin ile tekrar tedavisi Karşılaştırmalı olmayan bir çalışmada; orta ile ileri derecede fibrozisi olan ve daha önce interferon alfa/ribavirin kombinasyonu tedavisi başarısız olan 2,293 hasta, haftada bir kez 1.5 mikrogram/kg Peginterferon alfa-2b ve vücut ağırlığına göre ayarlanmış dozda ribavirin kombinasyonu kullanılarak tekrar tedavi edilmiştir. Daha önceki tedavinin başarısızlığı, yanıt vermeme (en az 12 hafta devam eden tedavinin sonunda HCV-RNA pozitif bulunması) veya relaps olarak tanımlanmıştır. Tedavinin 12. haftasında HCV-RNA negatif bulunan hastalar, tedaviye 48 hafta süreyle devam etmiş ve tedaviden sonra 24 hafta boyunca izlenmiştir. 12 hafta devam eden tedaviden sonra HCV-RNA düzeylerinin ölçülemeyecek değerlerde olması, 12. haftada yanıt alınması olarak tanımlanmıştır. Tedavinin sona ermesini takiben 24. haftada HCV-RNA düzeyinin ölçülemeyecek kadar düşük olması, Kalıcı Virolojik Yanıt (KVY) olarak tanımlanmıştır (Tablo 12). Tablo 12. Daha önceki tedavisi başarısız olan hastalarda tekrar-tedaviye yanıt oranları 12. tedavi haftasında HCV-RNA düzeyleri ölçülemeyecek değerde olan ve tekrar tedavi uygulandığında KVY elde edilen hastalar interferon alfa/ribavirin peginterferon alfa/ribavirin Genel popülasyon* 12. haftadaki yanıt yüzdesi (n/N) KVY yüzdesi (n/N) %99 güven aralığı 12. haftadaki yanıt yüzdesi (n/N) KVY yüzdesi (n/N) %99 güven aralığı KVY yüzdesi (n/N) %99 güven aralığı Toplam 38.6 (549/1,423) 59.4 (326/549) 54.0,64.8 31.5 (272/863) 50.4 (137/272) 42.6, 58.2 21.7 (497/2,293) 19.5, 23.9 Önceki yanıt Relaps 67.7 (203/300) 59.6 (121/203) 50.7, 68.5 58.1 (200/344) 52.5 (105/200) 43.4, 61.6 37.7 (243/645) 32.8, 42.6 Genotip1/4 59.7 (129/216) 51.2 (66/129) 39.8, 62.5 48.6 (122/251) 44.3 (54/122) 32.7, 55.8 28.6 (134/468) 23.3, 34.0 Genotip 2/3 88.9 (72/81) 73.6 (53/72) (60.2, 87.0) 83.7 (77/92) 64.9 (50/77) 50.9, 78.9 61.3 (106/173) 51.7, 70.8 NR 28.6 (258/903) 57.0 (147/258) 49.0, 64.9 12.4 (59/476) 44.1 (26/59) 27.4, 60.7 13.6 (188/1,385) 11.2, 15.9 Genotip 1/4 23.0 (182/790) 51.6 (94/182) 42.1, 61.2 9.9 (44/446) 38.6 (17/44) 19.7, 57.5 9.9 (123/1,242) 7.7, 12.1 Genotip 2/3 67.9 (74/109) 70.3 (52/74) 56.6, 84.0 53.6 (15/28) 60.0 (9/15) 27.4, 92.6 46.0 (63/137) 35.0, 57.0 Genotip 1 30.2 (343/1,135) 51.3 (176/343) 44.4, 58.3 23.0 (162/704) 42.6 (69/162) 32.6, 52.6 14.6 (270/1,846) 12.5, 16.7 2/3 77.1 (185/240) 73.0 (135/185) 64.6, 81.4 75.6 (96/127) 63.5 (61/96) 50.9, 76.2 55.3 (203/367) 48.6, 62.0 4 42.5 (17/40) 70.6 (12/17) 42.1, 99.1 44.4 (12/27) 50.0 (6/12) 12.8, 87.2 28.4 (19/67) 14.2, 42.5 METAVIR Fibroz skoru F2 46.0 (193/420) 66.8 (129/193) 58.1, 75.6 33.6 (78/232) 57.7 (45/78) 43.3, 72.1 29.2 (191/653) 24.7, 33.8 F3 38.0 (163/429) 62.6 (102/163) 52.8, 72.3 32.4 (78/241) 51.3 (40/78) 36.7, 65.9 21.9 (147/672) 17.8, 26.0 F4 33.6 (192/572) 49.5 (95/192) 40.2, 58.8 29.7 (116/390) 44.8 (52/116) 32.9, 56.7 16.5 (159/966) 13.4, 19.5 Başlangıçtaki Virüs Yükü HVL (>600,000 IU/ml) 32.4 (280/864) 56.1 (157/280) 48.4, 63.7 26.5 (152/573) 41.4 (63/152) 31.2, 51.7 16.6 (239/1,441) 14.1, 19.1 LVL (600,000 IU/ml) 48.3 (269/557) 62.8 (169/269) 55.2, 70.4 41.0 (118/288) 61.0 (72/118) 49.5, 72.6 30.2 (256/848) 26.1, 34.2 Yanıt alınamaması: Serum/plazma HCV-RNA nın en az 12 hafta devam eden tedaviden sonra pozitif olması. Plazma HCV-RNA düzeyi, bir merkez laboratuvarı tarafından, araştırmaya dayalı kantitatif bir polimeraz zincir reaksiyonu testiyle ölçülür. * Daha önce en az 12 hafta tedavi gördüğü doğrulanmamış 7 hasta, ITT (tedavi amaçlı) popülasyonuna dahildir. 12 haftalık tedavinin sonunda hastalardan yaklaşık %36 sında (821/2,286), araştırmaya dayalı (saptama limiti: 125 IU/ml) olan bir testle, plazma HCV-RNA düzeylerinin ölçülemeyecek kadar düşük olduğu görülmüştür. Bu alt gruptaki kalıcı virolojik yanıt oranının %56 (463/823) olduğu hesaplanmıştır. Daha önceki non-pegile interferon veya pegile interferon tedavisine yanıt alınamayan ve tekrarlanan 12 haftalık tedavi sonunda HCV-RNA negatif bulunan hastalarda kalıcı viral yanıt oranları sırasıyla %59 ve %50 olmuştur. Virüs yükü >2 log azalan, ancak tedavinin 12. haftasında virüs saptanan 480 hastadan 188 hastanın hepsinde tedaviye devam edilmiştir. Bu hastalarda KVY oranı %12 dir. Daha önceki pegile interferon/ribavirin tedavisine yanıt vermeyen hastaların tekrarlanan tedaviye 12. haftada yanıt verme olasılığı, non-pegile interferon alfa/ribavirin tedavisine yanıt vermemiş olanlardakinden daha düşüktür (%12.4 e karşılık %28.6), Ancak 12. haftada yanıt alınmışsa KVY oranları arasında, önceki tedavi veya önceki tedaviye alınan yanıt ne olursa olsun çok az fark vardır. Uzun dönemdeki etkililik verileri-Erişkinler Daha önce yapılan ve PEGINTRON un tek başına ya da ribavirinle birlikte kullanıldığı, büyük bir uzun uzun dönemli takip çalışmasına 567 hasta katılmıştır. Amacı, kalıcı viral yanıtın (KVY) devamlılığını ve sürekli seronegatifliğin klinik sonuçlar üzerindeki etkilerini değerlendirmek olan bu çalışmada 327 hasta, en az 5 yıl boyunca izlenmiş ve kalıcı viral yanıt alınmış olan 366 hastadan sadece 3 ünde, çalışma sırasında relaps gelişmiştir. Kaplan-Meier hesaplamaları, tüm hastalarda 5 yıllık kalıcı yanıtın devamlılık oranının %99 (%95 güven aralığı 0.90-1.00) olduğunu göstermiştir. PEGINTRON un tek başına ya da ribavirinle birlikte kullanıldığı kronik HCV tedavisinden sonra KVY, virüsün uzun süre ortadan kaybolmasıyla, karaciğer enfeksiyonunun düzelmesiyle ve kronik HCV nin "iyileşmesiyle" sonuçlanmaktadır. Ancak bu durum siroz hastalarında, hepatokarsinoma dahil karaciğer olaylarının gelişmesine engel değildir. Klinik etkililik ve güvenlilik-pediyatrik popülasyon Kompanse kronik hepatit C si ve saptanabilir HCV RNA sı bulunan, 3-17 yaş arası çocuklar ve ergenlerde yapılan çok-merkezli bir çalışmada hastalar, HCV genotipine ve başlangıçtaki virüs yüküne göre 24 veya 48 hafta süreyle günde 15 mg/kg ribavirin + haftada bir defa 60 mikrogram/m2 PEGINTRON kombinasyonuyla tedavi edilmişlerdir. %52 si kadın, %89 u beyaz olan ve %67 si HCV Genotip 1 ile enfekte, %63 ü 12 yaş altı olmak üzere; tedavi edilen toplam 107 hastanın tümü, tedavi tamamlandıktan sonra 24 hafta boyunca izlenmiştir. Çalışmaya esas olarak hafif-orta şiddette hepatit C hastası olan çocuklar alınmıştır. Ribavirin ile birlikte kombinasyon şeklinde kullanılan PEGINTRON un fayda/risk oranı; hastalığın şiddetle ilerlediği çocuklarla ilgili veriler mevcut olmaması ve istenmeyen etki potansiyeli nedeniyle, dikkatli göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.1, 4.4 ve 4.8). Bu çalışmanın sonuçları, Tablo 13 de özetlenmektedir. Tablo 13. Daha önce tedavi edilmemiş çocuklarda ve ergenlerde, genotipe ve tedavi süresine göre uzun süreli virolojik yanıt oranları (na,b, %) n = 107 24 Hafta 48 hafta Tüm Genotipler 26/27 (%96) 44/80 (55) Genotip 1 - 38/72 (%53) Genotip 2 14/15 (%93) - Genotip 3c 12/12 (%100) 2/3 (%67) Genotip 4 a Tedaviden sonra 24 hafta geçtiğinde saptanabilir HCV RNA bulunamaması, tedaviye yanıt alınması olarak yorumlanmıştır; ölçüm yönteminin alt saptama sınırı = 125 IU/ml. b n-belirtilen genotipte ve tedavi süresinde yanıt alınan hasta sayısı/tedavi edilen hasta sayısı c Genotip 3 ile enfekte hastalardan virüs yükü düşük (<600 000 IU/ml) olanlar 24 hafta; virüs yükü yüksek (600 000 IU/ml) olanlar ise 48 hafta süreyle tedavi edilmiştir. Uzun dönemli etkililik verileri-pediyatrik popülasyon Beş yıllık uzun dönemli, gözlemsel bir takip çalışması, çok-merkezli bir çalışmada tedavi uygulanmış olan kronik hepatit C li 94 peddiyatrik hastayı dahil etmiştir. Çalışmanın amacı, 24 veya 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2b ve ribavirin tedavisi aldıktan 24 hafta sonra kalıcı yanıt veren hastalarda kalıcı virolojik yanıtın (KVY) devamlılığını yıllık olarak değerlendirmek ve devam eden viral negatifliğin klinik sonuçlar üzerindeki etkisini incelemekti. Beş yılın sonunda, çalışmaya dahil edilen tüm hastaların %85 i (80/94) ve kalıcı yanıt veren hastaların %86 sı (54/63) çalışmayı tamamlamıştır. KVY ye ulaşmış hiçbir pediyatrik hastada 5 yıllık takip döneminde relaps görülmemiştir.