Telavic

Kronik Hepatit C

Telavic® (telaprevir), peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde, siroz dahil, tedavi gören veya daha önce tedavi edilmiş olan kompanse karaciğer hastalığı olan yetişkin hastalarda genotip 1 kronik hepatit C'nin tedavisi için endikedir. önceki null yanıt verenler, kısmi yanıt verenler ve relapserler dahil olmak üzere interferon bazlı tedavi.

Telavic ile tedaviye başlarken aşağıdaki hususlar dikkate alınmalıdır:

• Telavic monoterapi olarak uygulanmamalı ve sadece hem peginterferon alfa hem de ribavirin ile reçete edilmelidir.
• Önceki null yanıt verenlerin (özellikle sirozlu olanlar) yüksek bir oranı Sürekli Virolojik Yanıt (SVR) elde etmedi ve Telavic kombinasyon tedavisi ile tedavide telaprevir direnci ile ilişkili ikameler ortaya çıktı.
• Telavic veya diğer HCV NS3 / 4A proteaz inhibitörlerini içeren bir tedavi rejimi ile tedaviyi daha önce başarısız olan hastalar için telavik etkinlik belirlenmemiştir.

Telavic / Peginterferon Alfa / Ribavirin Kombinasyon Tedavisi

Telavic tabletlerin önerilen dozu, günde iki kez (10-14 saat arayla) gıda (az yağlı değil) ile oral olarak alınan 1125 mg'dır (üç 375 mg tablet). Peginterferon alfa ve ribavirin için spesifik dozaj talimatları için, ilgili reçete bilgilerine bakın.

Tedavi Süresi

Telavic ile önerilen tedavi süresi peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde 12 haftadır. HCV RNA seviyeleri, kombinasyon tedavi süresini belirlemek ve tedavi yararsızlığını değerlendirmek için 4. ve 12. haftalarda izlenmelidir (Tablo 1 ve 2).

Tablo 1: Önerilen Tedavi Süresi (Ayrıca Tedavi Uygunluğu Kuralları için Tablo 2'ye bakınız)

4. ve 12. haftalarda yanıt rehberli tedaviye uygunluğu değerlendirmek amacıyla (bkz. Tablo 1) “tespit edilemeyen” bir HCV RNA (Hedef Tespit Edilmedi) sonuç gereklidir; teyit edilmiş bir “tespit edilebilir ancak nicelik sınırının altında” HCV RNA sonucu, “tespit edilemeyen” bir HCV RNA'sına eşdeğer kabul edilmemelidir (Hedef Tespit Edilmedi) sonuç.

Telavic kombinasyon tedavisinin 4. ve 12. haftalarında tespit edilemeyen HCV RNA (Hedef Tespit Edilmedi) olan sirozlu tedavi hastaları, 36 haftalık ek peginterferon alfa ve ribavirinden (toplam 48 hafta) yararlanabilir.

Doz Azaltma

Tedavi başarısızlığını önlemek için Telavic dozu azaltılmamalı veya kesilmemelidir. Peginterferon alfa ve ribavirinin doz modifikasyonu için ilgili reçete bilgilerine bakın.

Dozun Sonlandırılması

Viral yanıtı yetersiz olan hastaların SVR elde etme olasılığı düşüktür ve tedaviye bağlı direnç ikameleri geliştirebilir. Tedavi Haftası 4 veya 12'de (1) HCV RNA seviyeleri 1000 IU / mL'den yüksek olan tüm hastalarda tedavinin kesilmesi önerilir; veya (2) Tedavi Haftası 24'te saptanabilir HCV RNA düzeylerini doğruladı (bkz. Tablo 2).

Tablo 2: Tedavi Uygunluğu Kuralları: Tüm Hastalar

Peginterferon alfa veya ribavirin herhangi bir nedenle kesilirse, Telavic de kesilmelidir.

Peginterferon alfa ve ribavirin ile kontrendikasyonlar Telavik kombinasyon tedavisi için de geçerlidir.

Telavik kombinasyon tedavisi kontrendikedir:

• hamile olan veya hamile kalabilecek kadınlar. Ribavirin hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilaç tedavisini alırken hamile kalırsa, hasta bir fetusun potansiyel tehlikesinden haberdar edilmelidir.
• kadın partnerleri hamile olan erkekler.

Telavic, CYP3A'nın güçlü bir inhibitörüdür. Telavic, klerens için CYP3A'ya oldukça bağımlı olan ve yüksek plazma konsantrasyonlarının ciddi ve / veya hayatı tehdit eden olaylarla (dar terapötik indeks) ilişkili olduğu ilaçlarla birleştirildiğinde kontrendikedir. Telavic, CYP3A'yı güçlü bir şekilde indükleyen ilaçlarla birleştirildiğinde kontrendikedir ve bu nedenle Telavic'in daha düşük maruz kalmasına ve etkinlik kaybına yol açabilir. Kontrendike ilaçlar aşağıda Tablo 3'te listelenmiştir [ayrıca bkz İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ, Tablo 5 ve

Uygulanan en yüksek belgelenmiş doz, sadece Telavic'li sağlıklı kişilerde 4 gün boyunca 8 saatte bir 1875 mg'dır. Bu çalışmada, 750 mg q8h rejimine kıyasla 1875 mg q8h rejimi ile aşağıdaki yaygın advers olaylar daha sık bildirilmiştir: mide bulantısı, baş ağrısı, ishal, iştah azalması, disgeus ve kusma.

Telavic ile aşırı doz için spesifik bir antidot mevcut değildir. Telavic ile aşırı doz tedavisi, hayati belirtilerin izlenmesi ve hastanın klinik durumunun gözlemlenmesi dahil olmak üzere genel destekleyici önlemlerden oluşur. Doz aşımı durumunda, emilmemiş materyalin gastrointestinal sistemden çıkarılması, klinik izleme (elektrokardiyogram elde etmek dahil) kullanılması ve gerekirse destekleyici tedavi uygulanması gibi standart destekleyici önlemlerin kullanılması mantıklıdır.

Telaprevir'in periton veya hemodiyaliz ile diyaliz edilip edilemeyeceği bilinmemektedir.

EKG Değerlendirmesi

Telaprevir 750 ve 1875 mg'ın QTc aralığı üzerindeki etkisi, 44 kişide çift kör, çift kukla, randomize, plasebo ve aktif kontrollü (moksifloksasin 400 mg) dört dönemli çapraz kapsamlı QT çalışmasında değerlendirildi. Küçük etkileri tespit etme yeteneği gösterilen çalışmada, Fridericia düzeltme yöntemine (QTcF) dayanan en büyük plasebo ayarlı, taban çizgisi düzeltilmiş QTc için tek taraflı% 95 güven aralığının üst sınırı 10 ms'nin altındaydı. ilgilendirmek. 1875 mg'lık doz, yüksek maruziyetli klinik senaryoyu temsil etmek için yeterlidir.

Telaprevirin farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetişkin deneklerde ve kronik hepatit C'li deneklerde değerlendirilmiştir. Birden fazla telaprevir dozunun ardından (8 saatte bir 750 mg) genotip 1 kronik hepatit C'li tedavi hastalarında peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde, anlamına gelmek (SD) Cmax 3510 idi (1280) ng / mL, Cmin 2030'du (930) ng / mL, AUC8h 22.300 idi (8650) ng • saat / mL .

Telaprevir toplam maruziyeti (AUC24h, ss), toplam günlük 2250 mg dozunun 8 saatte bir 750 mg veya günde iki kez 1125 mg olarak uygulanıp uygulanmadığına bakılmaksızın benzerdi.

Emilim ve Biyoyararlanım

Telaprevir oral olarak mevcuttur, büyük olasılıkla ince bağırsakta emilir, kolonda emilim kanıtı yoktur. Tek bir telaprevir dozundan sonra maksimum plazma konsantrasyonlarına genellikle 4 ila 5 saat sonra ulaşılır. İnsan Caco-2 hücreleri ile yapılan in vitro çalışmalar, telaprevirin bir P-glikoprotein (P-gp) substratı olduğunu gösterdi. Telaprevire maruz kalma, peginterferon alfa ve ribavirinin birlikte uygulanması sırasında sadece telaprevir uygulamasından daha yüksektir.

Yiyeceklerin Oral Absorpsiyon Üzerine Etkileri

Telaprevir, standart bir yağ unu (533 kcal ve 21 g yağ içeren) ile telaprevir'e sistemik maruziyet (EAA), telaprevir açlık koşulları altında uygulandığına kıyasla% 237 artmıştır. Ek olarak, yemek türü telaprevire maruziyeti önemli ölçüde etkiler. Oruç ile ilgili olarak, telaprevir az yağlı bir yemek (249 kcal, 3.6 g yağ) ve yüksek yağlı bir yemek (928 kcal, 56 g yağ) ile uygulandığında, telaprevir'e sistemik maruziyet (EAA) yaklaşık olarak artmıştır. % 117 ve% 330. Telavic dozları, Faz 3 çalışmalarında yaklaşık 20 gram yağ içeren bir yemek veya atıştırmalık tamamlandıktan sonra 30 dakika içinde uygulandı. Bu nedenle, Telavic her zaman yiyecekle birlikte alınmalıdır (az yağlı değil).

Dağıtım

İn vitro0.1 μM (mL başına 68 ng) ila 20 μM (mL başına 13600 ng) konsantrasyon aralığında, telaprevir plazma proteinlerine yaklaşık% 59 ila% 76 oranında bağlanır. Telaprevir öncelikle alfa 1-asit glikoprotein ve albümine bağlanır ve bağlanma konsantrasyona bağlıdır ve artan telaprevir konsantrasyonları ile azalır. Oral uygulamadan sonra, tipik görünür dağılım hacminin (Vd / F) 252 L olduğu ve bireyler arası değişkenliğin% 72 olduğu tahmin edildi.

Metabolizma

Telaprevir, hidroliz, oksidasyon ve indirgeme içeren karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize edilir. Dışkı, plazma ve idrarda çoklu metabolitler tespit edildi. Tekrarlanan oral uygulamadan sonra, telaprevirin R-diastereomerinin (30 kat daha az aktif), pirazinoik asit ve telaprevirin a-ketoamid bağında (aktif olmayan) azalmaya uğrayan bir metabolitin baskın metabolitleri olduğu bulunmuştur. telaprevir. Rekombinant insan sitokrom P450 (CYP) izoformları kullanılarak yapılan in vitro çalışmalar, CYP3A4'ün CYP aracılı telaprevir metabolizmasından sorumlu ana izoform olduğunu gösterdi. Rekombinant aldo-ketoredüktazlar kullanan in vitro çalışmalar, bu ve potansiyel olarak diğer redüktazların da telaprevirin azaltılmasından sorumlu olduğunu göstermiştir. Diğer proteolitik enzimler de telaprevirin hidrolizinde rol oynar. CYP aracılı olmayan bu metabolizma yolları, telaprevirin çoklu dozundan sonra büyük bir rol oynamaktadır.

Eliminasyon

750 mg'lık tek bir oral dozun uygulanmasını takiben ¹⁴Sağlıklı kişilerde C-telaprevir, dozdan sonraki 96 saat içinde dışkı, idrar ve süresi dolmuş havada toplam radyoaktivitenin% 90'ı geri kazanılmıştır. Uygulanan radyoaktif dozun medyan geri kazanımı dışkıda yaklaşık% 82, ekshale havada% 9 ve idrarda% 1 idi. Değişmeyenlerin katkısı ¹⁴Dışkıda geri kazanılan toplam radyoaktiviteye doğru C-telaprevir ve telaprevirin R-diastereomeri sırasıyla% 31.9 ve% 18.8 idi. Oral uygulamadan sonra, görünen toplam klerensin (Cl / F) saatte 32.4 L olduğu ve bireyler arası değişkenliğin% 27.2 olduğu tahmin edildi. 750 mg telaprevir'in tek doz oral uygulamasından sonra ortalama eliminasyon yarılanma ömrü tipik olarak yaklaşık 4.0 ila 4.7 saat arasında değişmektedir. Kararlı durumda, etkili yarılanma ömrü yaklaşık 9 ila 11 saattir.