Brilinta

BRILINTA yı aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ Eğer; • Tikagrelore veya BRILINTA nın diğer yardımcı maddelerine alerjiniz (aşırı duyarlılığınız) varsa, • Aktif olarak bir kanamanız mevcut ise, • Beyin kanamasından kaynaklanan inme geçirdiyseniz, • Ciddi karaciğer hastalığınız varsa, • Aşağıdaki ilaçlardan herhangi birini kullanıyorsanız: -Ketokonazol (mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılır), -Klaritromisin (bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kullanılır), -Nefazodon (depresyon tedavisinde kullanılır), -Ritonavir ve atazanavir (HIV enfeksiyonlarının ve AİDS in tedavisinde kullanılır) Eğer yukarıda bahsedilenlerden herhangi biri sizde ortaya çıkarsa BRILINTA yı kullanmayınız. Eğer emin değilseniz ilacı almadan önce doktor veya eczacınıza danışınız. BRILINTA yı aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ Eğer; • Aşağıdaki durumlardan biri nedeniyle kanama riskiniz yüksekse: -Yakın zamanda önemli bir yaralanma geçirdiyseniz, -Yakın zamanda cerrahi müdahale (diş tedavisi dahil, bunun hakkında diş hekiminize danışınız) geçirdiyseniz, -Kan pıhtılaşmasını etkileyen bir hastalığınız varsa, -Yakın zamanda mide veya barsak kanaması (mide ülseri veya barsak "polipleri" gibi) geçirdiyseniz. • BRILINTA kullanırken herhangi bir zamanda cerrahi müdahale geçirmeniz gerekirse (diş tedavisi dahil). Bunun sebebi kanama riskinin artmasıdır. Doktorunuz cerrahi müdahaleden 7 gün önce bu ilacı almayı kesmenizi isteyebilir. Kalp atış hızınız anormal şekilde yavaşsa (genellikle dakikada 60 atımdan daha az) ve sizde kalp atışlarınızı düzenleyen bir cihaz (pacemaker) mevcut değilse, • Astım veya diğer akciğer problemleriniz ya da solunum güçlüğünüz varsa, • Karaciğeriniz ile ilgili herhangi bir sorun yaşadıysanız veya daha önce karaciğerinizi etkileyen bir hastalık geçirdiyseniz. • Kan testiniz, kanınızda normalden fazla miktarda ürik asit olduğunu gösteriyorsa.. Bu uyarılar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız. BRILINTA nın yiyecek ve içecek ile kullanılması BRILINTA yiyecek ve içeceklerle birlikte kullanılabilir. BRILINTA tedavisi alırken greyfurt suyu içmeyiniz. İlacın etki etme yolunu değiştirebilir. Hamilelik İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. Hamileyseniz veya hamile olma ihtimaliniz varsa BRILINTA kullanılması tavsiye edilmez. BRILINTA kullanırken hamile kalmamak için uygun doğum kontrol yöntemleri kullanınız. Hamileyseniz, hamile olma ihtimaliniz varsa ya da hamile kalmayı planlıyorsanız BRILINTA yı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. BRILINTA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız... Emzirme İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. BRILINTA nın vücutta oluşan ürünleri süte geçmektedir. BRILINTA kullanmadan önce doktorunuza emzirdiğinizi söyleyiniz. Doktorunuz bu süre zarfında BRILINTA kullanmanızın yarar ve risklerini size açıklayacaktır. Emzirmenin kesilmesine ya da BRILINTA tedavisinin kesilmesine/tedaviden kaçınılmasına karar verilmelidir. Araç ve makine kullanımı BRILINTA nın araç veya makine kullanma yeteneğinizi etkilemesi beklenmez. BRILINTA kullanıyorken sizde sersemlik veya zihin karışıklığı ortaya çıkarsa, araç veya makine kullanırken dikkatli olmalısınız. Diğer ilaçlarla birlikte kullanımı Yakın zamanda almış olduğunuz veya almakta olduğunuz diğer ilaçları doktorunuza veya eczacınıza bildiriniz. Çünkü BRILINTA bazı ilaçların çalışma mekanizmasını etkileyebilir ve bazı ilaçların da BRILINTA üzerinde etkisi olabilir. Eğer aşağıdaki ilaçların herhangi birisini kullanıyorsanız doktorunuza ya da eczacınıza haber veriniz: • Günde 40 mg dan fazla simvastatin ya da lovastatin (yüksek kolesterolün tedavi edilmesinde kullanılan ilaçlar), • Rifampisin (bir antibiyotik), • Fenitoin, karbamazepin ve fenobarbital (epilepsi nöbetlerinin kontrol edilmesinde kullanılır), • Digoksin (kalp yetmezliğinin tedavisinde kullanılır), • Siklosporin (vücut savunmasının zayıflatılmasında kullanılır), • Kinidin ve diltiazem (anormal kalp ritimlerinin tedavisinde kullanılır), • Beta blokörler ve verapamil (yüksek kan basıncının tedavisinde kullanılır).. Özellikle kanama riskinizi artıran aşağıdaki ilaçlardan herhangi birini kullanıyorsanız mutlaka doktorunuza veya eczacınıza bildiriniz: • Varfarin içeren ve genellikle "kan sulandırıcılar" olarak adlandırılan "oral antikoagülanlar", • İbuprofen ve naproksen gibi genellikle ağrı kesici, ateş düşürücü olarak alınan nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ ler olarak kısaltılır), • Paroksetin, sertralin ve sitalopram gibi antidepresan (depresyona karşı etkili) olarak alınan selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI lar olarak kısaltılır), • Ketokonazol (mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılır), klaritromisin (bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde kullanılır), nefazodon (antidepresan bir ilaç), ritonavir ve atazanavir (HIV enfeksiyonu ve AIDS tedavisinde kullanılır), sisaprid (mide yanmasının tedavisinde kullanılır), ergot alkaloidleri (migren ve baş ağrısı tedavisinde kullanılır) gibi diğer ilaçlar. Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.

Tikagrelor öncelikle bir CYP3A4 substratıdır ve zayıf bir CYP3A4 inhibitörüdür. Tikagrelor aynı zamanda bir P-glikoprotein (P-gp) substratı ve zayıf bir P-gp inhibitörüdür ve bu nedenle P-gp substratlarına maruziyeti artırabilir. Diğer tıbbi ürünlerin BRILINTA üzerindeki etkisi CYP3A4 ile metabolize olan tıbbi ürünler CYP3A4 inhibitörleri • Güçlü CYP3A4 inhibitörleri-Ketokonazolün tikagrelor ile birlikte uygulanması tikagrelorun Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2.4 kat ve 7.3 kat arttırmış, aktif metabolitin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %89 ve %56 azalmıştır. Diğer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (klaritromisin, nefazadon, ritonavir ve atanazavir) benzer etki göstermesi beklenir ve bu nedenle güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin BRILINTA ile aynı anda kullanımları kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). • Orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri-Diltiazemin tikagrelor ile birlikte uygulanması tikagrelorun Cmaks değerini %69, EAA değerini 2.7 kat artırmış ve aktif metabolitin Cmaks değerini %38 azaltmış, EAA değerini değiştirmemiştir. Tikagrelorun diltiazem plazma düzeyleri üzerinde etkisi yoktur. Diğer orta dereceli CYP3A4 inhibitörlerinin de (örn.; amprenavir, aprepitant, eritromisin ve flukonazol) benzer bir etki göstermesi beklenir ve bunlar BRILINTA ile aynı anda uygulanabilir. CYP3A4 indükleyicileri Rifampisinin tikagrelor ile birlikte uygulanması, tikagrelorun Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %73 ve %86 azaltmıştır. Aktif metabolitin Cmaks değeri değişmemiş ve EAA değeri %46 azalmıştır. Diğer CYP3A4 indükleyicilerinin (örn.; fenitoin, karbamazepin ve fenobarbital) BRILINTA ya maruziyeti azaltması beklenir. BRILINTA nın potent CYP3A indükleyicileri ile birlikte uygulanması, BRILINTA maruziyetini ve etkililiğini azaltabilir; bu nedenle BRILINTA ile eşzamanlı olarak uygulanmaları tercih edilmez. Siklosporin (P-gp ve CYP3A inhibitörü) Tikagrelor ile eşzamanlı olarak sisklosporin (600 mg) uygulanması, tikagrelorun Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla 2.3 ve 2.8 kat artırmıştır. Siklosporin varlığında aktif metabolitin EAA değeri %32 artarken, Cmaks %15 azalmıştır. BRILINTA nın, güçlü P-glikoprotein (P-gp) inhibitörleri ve orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri (örn.; verapamil, kinidin) olan ve tikagrelor maruziyetini de artırabilecek diğer etkin maddelerle eşzamanlı kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. Eğer bu ilişkiden kaçınılamıyorsa eşzamanlı kullanımda dikkatli olunmalıdır. Diğerleri Klinik farmakoloji etkileşim çalışmaları, tikagrelorun heparin, enoksaparin ve ASA veya desmopresin ile birlikte uygulanmasının, tek başına tikagrelor uygulanmasına kıyasla tikagrelor ya da aktif metabolit farmakokinetiği ya da ADP nin indüklediği trombosit agregasyonu üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir. Klinik olarak endike olduğu takdirde, hemostazı değiştiren tıbbi ürünler tikagrelor ile kombinasyon halinde uygulanırken dikkatle kullanılmalıdır. Günlük yüksek miktarlarda greyfurt suyu (3x200 ml) tüketiminin ardından tikagrelor maruziyetinde 2 katlık bir artış gözlenmiştir. Bu düzeyde bir maruziyet artışının çoğu hasta için klinik açıdan anlamlı olması beklenmez.. BRILINTA nın diğer tıbbi ürünler üzerinde etkisi CYP3A4 ile metabolize olan tıbbi ürünler • Simvastatin-Tikagrelor ve simvastatinin birlikte uygulanması, simvastatin Cmaksdeğerini %81, EAA değerini %56 artırmıştır ve bazı bireysel 2-3 kat artışlarla birlikte simvastatin asit Cmaks değerini %64 veEAA değerini %52 artırmıştır. Tikagrelorun günde 40 mg ı aşan simvastatin dozlarıyla birlikte uygulanması, simvastatinin advers etkilerinin meydana gelmesine neden olabilir ve böyle uygulamalara potansiyel yararlarla karşılaştırma yapılarak karar verilmelidir. Simvastatinin tikagrelor plazma düzeyi üzerinde etkisi yoktur. BRILINTA lovastatin üzerinde de benzer etki gösterebilir. Tikagrelorun 40 mg ın üzerindeki simvastatin veya lovastatin dozlarıyla eşzamanlı olarak uygulanması tavsiye edilmemektedir. Atorvastatin-Atorvastatin ve tikagrelorun birlikte uygulanması, atorvastatin asit Cmaks değerini %23 ve EAA değerini %36 artırmıştır. Tüm atorvastatin asit metabolitleri için EAA ve Cmaks ta benzer artışlar gözlenmiştir. Bu artışların klinik açıdan anlamlı olmadığı düşünülmektedir. • CYP3A4 ile metabolize olan diğer statinler üzerinde benzer bir etki dışlanamaz. PLATO çalışmasında yer alan ve tikagrelor alan hastalar çeşitli statinler kullanmışlar, bu tıbbi ürünleri alan PLATO kohort grubunun %93 ünde statin güvenliliği ile ilişkili bir endişe yaşanmamıştır. Tikagrelor hafif bir CYP3A4 inhibitörüdür. BRILINTA ile dar terapötik indekse sahip CYP3A4 substratlarının (örn.; sisaprid ya da ergot alkaloidleri) eşzamanlı uygulaması önerilmez; çünkü tikagrelor bu tıbbi ürünlere maruziyeti artırabilir. P-glikoprotein (P-gp) substratları (digoksin, siklosporin dahil) Eşzamanlı tikagrelor uygulaması, digoksin Cmaks değerini %75, EAA değerini %28 artırmıştır. Tikagrelor ile eşzamanlı uygulamanın ardından ortalama taban digoksin düzeyleri yaklaşık olarak %30 artmış, bazı kişilerdeki artış maksimum 2 kata kadar ulaşmıştır. Digoksin varlığında tikagrelorun ve aktif metabolitinin Cmaks ve EAA değerleri etkilenmemiştir. Bu sebeple, digoksin gibi dar terapötik indeksli ve P-gp bağımlı ilaçlar BRILINTA ile aynı anda verildiğinde uygun klinik ve/veya laboratuvar takibinin yapılması önerilir. Tikagrelorun, sisklosporin kan düzeyleri üzerinde etkisi olmamıştır. Tikagrelorun diğer P-gp substratları üzerindeki etkileri çalışılmamıştır. CYP2C9 ile metabolize olan tıbbi ürünler Tikagrelorun tolbutamid ile birlikte uygulanması, her iki tıbbi ürünün de plazma düzeylerini değiştirmemiş, bu da tikagrelorun CYP2C9 inhibitörü olmadığı ve varfarin ve tolbutamid gibi CYP2C9 bağımlı metabolize olan tıbbi ürünlerin metabolizmasını değiştirmeyeceği izlenimini vermiştir. Oral kontraseptifler Tikagrelorun levonorgestrel ve etinil estradiol ile birlikte uygulanması etinil estradiol maruziyetini yaklaşık %20 artırmış; fakat levonorgestrelin farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Levonorgestrel ve etinil estradiol BRILINTA ile birlikte uygulandığında oral kontraseptifin etkililiği üzerinde klinik olarak ilişkili bir etki beklenmemektedir. Bradikardi oluşturduğu bilinen tıbbi ürünler Çoğunlukla asemptomatik olan ventriküler duraklamalar ve bradikardi gözlemleri nedeniyle, BRILINTA nın bradikardiyi uyardığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı uygulaması sırasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Bununla birlikte, PLATO çalışmasında bradikardiyi uyardığı bilinen bir ya da daha fazla tıbbi ürünün (örn.; %96 beta blokörler, %33 kalsiyum kanal blokörleri diltiazem ve verapamil ve %4 digoksin) eşzamanlı uygulamasının ardından klinik açıdan anlamlı advers reaksiyon kanıtı gözlenmemiştir. Diğer eşlik eden tedavi Klinik çalışmalarda birlikte uygulama koşulları için gerektiğinde BRILINTA, yaygın olarak ASA, proton pompası inhibitörleri, statinler, beta blokörler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokörleri ile birlikte uzun dönemli olarak uygulanmış, ayrıca heparin, düşük molekül ağırlıklı heparin ve intravenöz GpIIb/IIIa inhibitörleri ile birlikte kısa sürelerle uygulanmıştır (Bkz. Bölüm 5.1). Bu tıbbi ürünlerle klinik olarak anlamlı advers etkileşimlere dair herhangi bir kanıt gözlenmemiştir. BRILINTA nın, heparin, enoksaparin ya da desmopressin ile eşzamanlı uygulamasının aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTz), aktif pıhtılaşma zamanı (APZ) ya da faktör Xa testleri üzerinde etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, potansiyel farmakodinamik etkileşimler nedeniyle, BRILINTA nın hemostazı değiştirdiği bilinen tıbbi ürünlerle eşzamanlı uygulaması sırasında dikkatli olunmalıdır. Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) (örn.;paroksetin, sertralin ve sitalopram) ile kutanöz kanama anomalilerini içeren raporlar nedeniyle, kanama riskini artırabileceğinden BRILINTA ile SSRI lar uygulanırken dikkatli olunması önerilmektedir.

Tüm ilaçlar gibi, BRILINTA nın içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir. Bu ilacın kullanımı sırasında aşağıdaki yan etkiler ortaya çıkabilir: BRILINTA kan pıhtılaşmasını etkilediğinden çoğu yan etki kanama ile ilişkilidir. Kanama vücudunuzun herhangi bir kısmında meydana gelebilir. Bazı kanamalar (morarma ve burun kanaması gibi) yaygındır. Ciddi kanamalar yaygın olmamakla birlikte yaşamı tehdit edebilir. Yan etkilerin sıklığı aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır: • Çok yaygın: 10 hastanın en az 1 inde görülebilir. • Yaygın: 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinde veya birinden fazla görülebilir. • Yaygın olmayan: 100 hastanın birinden az, fakat 1,000 hastanın birinde veya birinden fazla görülebilir. • Seyrek: 1,000 hastanın birinden az, fakat 10,000 hastanın birinde veya birinden fazla görülebilir. • Çok seyrek: 10,000 hastanın birinden az görülebilir. • Sıklığı bilinmeyen: Eldeki veriler ile tahmin edilememektedir. Aşağıdakilerden biri olursa, BRILINTA yı kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz • Beyin veya kafatası içinde kanama yaygın olmayan bir yan etkidir ve aşağıdaki inme belirtilerine neden olabilir: -Kol, bacak veya yüzünüzde aniden ortaya çıkan uyuşma veya cansızlık (özellikle vücudunuzun sadece bir tarafında olması halinde) -Aniden ortaya çıkan sersemlik, konuşma veya diğerlerini anlamada güçlük -Aniden ortaya çıkan yürüme güçlüğü, denge veya koordinasyon kaybı (yaygın olmayan) -Aniden hissedilen baş dönmesi veya bilinen sebebi olmayan aniden ortaya çıkan şiddetli baş ağrısı • Aşağıdaki kanama belirtileri: -Şiddetli veya kontrol edemediğiniz kanama -Beklenmeyen kanama veya uzun süren kanama -Pembe, kırmızı veya kahverengi idrar -Kırmızı kan kusma veya kusmuğunuzun "kahve taneleri" gibi görünmesi -Kırmızı veya siyah dışkı (katran gibi görünen) -Öksürükle veya kusmayla kan pıhtısı gelmesi • Bayılma (senkop): -Beyne kan akışında ani düşme nedeniyle geçici bilinç kaybı (yaygın) Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir. Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir. Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz, doktorunuza söyleyiniz • Nefes darlığı hissedilmesi-çok yaygın. Bu durum kalp rahatsızlığınızdan veya başka bir nedenden kaynaklanabilir veya BRILINTA nın bir yan etkisi olabilir. BRILINTA ile ilişkili nefessizlik genellikle hafif şiddette olup, çoğu kez istirahat halinde meydana gelen ve tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkan, birçoğu kaybolan ani, beklenmedik hava açlığı ile karakterizedir. Eğer nefes darlığınız giderek kötüleşir veya uzun sürerse, doktorunuza bildiriniz. Doktorunuz tedaviye veya daha kapsamlı muayeneye gerek olup olmadığına karar verecektir. Olası diğer yan etkiler Çok yaygın • Kanınızda yüksek ürik asit düzeyi (testlerde görüldüğü üzere) • Kan hastalıklarının neden olduğu kanamalar • Nefes darlığı Yaygın • Tansiyon düşüklüğü (hipotansiyon) • Solunum sistemi kanamaları (kanlı balgam hemoptizi) • Morarma • Baş ağrısı • Sersemlik hissetme ya da oda dönüyor gibi hissetmek • İshal veya hazımsızlık • Kendini hasta hissetme (bulantı) • Kabızlık • Deri altında veya deride kanama • Kaşıntı • Döküntü • Eklemlerinizde şiddetli ağrı ve şişlik-bunlar gut belirtileridir. • Baş dönmesi veya sersemlik hissetme veya bulanık görme-bunlar düşük kan basıncı belirtileridir. • Burun kanaması • Ameliyat sonrası veya kesik (örn.; tıraş olurken oluşan) sonrası kanama ve yarada normalden fazla kanama olması-travma sonrası kanama • Mide kanaması (ülser) • Diş etinde kanama • İdrar yolunda kanama • Böbreklerin düzenli çalışıp çalışmadığını gösteren kan kreatinin düzeyinde artış Yaygın olmayan • Tümör kanamaları (mesane kanseri, gastrik kanser ve kolon kanseri) • Zihin karışıklığı • Gözünüzdeki kanlanma nedeniyle görmede problemler • Normal adet (menstrüel) kanamanızdan daha şiddetli veya farklı zamanlarda olan vajinal kanama • Eklemlerinizde ve kaslarınızda ağrılı şişliğe neden olan kanama • Kulağınızda kanama • İç kanama, baş dönmesi veya sersemlik hissetmeye neden olabilir. • Alerji sonucu yüz ve boğazda şişmeyi de içeren aşırı duyarlılık • Üreme sistemi kanamaları Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz. Yan etkilerin raporlanması Kullanma Talimatında yer alan veya almayan herhangi bir yan etki meydana gelmesi durumunda hekiminiz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz. Ayrıca yan etkileriwww.titck.gov.tr sitesinde yer alan "İlaç Yan Etki Bildirimi" ikonuna tıklayarak ya da 0 800 314 00 08 numaralı yan etki bildirim hattını arayarak Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM) ne bildiriniz. Meydana gelen yan etkileri bildirerek kullanmakta olduğunuz ilacın güvenliliği hakkında daha fazla bilgi edinilmesine katkı sağlamış olacaksınız.

Farmakoterapötik grup: Trombosit agregasyon inhibitörleri (Heparin hariç) ATC kodu: B01AC24 Etki mekanizması BRILINTA, oral, doğrudan etkili, selektif ve geri dönüşümlü olarak bağlanan bir P2Y12reseptör antagonisti olan ve ADP-aracılı P2Y12 ye bağımlı trombosit aktivasyonunu ve agregasyonunu inhibe eden, siklopentiltriazolopirimidin (SPTP) kimyasal sınıfının bir üyesi olan tikagrelor içermektedir. Tikagrelor ADP nin reseptöre bağlanmasını engellemez ancak P2Y12 reseptörüne bağlandığı zaman ADP-uyarılı sinyal iletimini engeller. Trombositler aterosklerotik hastalığın trombotik komplikasyonlarının başlaması ve/veya gelişmesine katıldıkları için, trombosit fonksiyonu inhibisyonunun ölüm, MI veya inme gibi KV olay riskini azalttıkları gösterilmiştir. Tikagrelor, aynı zamanda dengeleyici nükleozid taşıyıcısı-1 (ENT-1) i inhibe ederek lokal endojen adenozin düzeylerini de arttırır. Tikagrelorun, sağlıklı kişilerde ve AKS hastalarında aşağıdaki adenozin-uyarılı etkileri arttırdığı belgelenmiştir: vazodilatasyon (sağlıklı gönüllüler ve AKS hastalarında koroner kan akışı artışlarıyla ölçülür; baş ağrısı), trombosit fonksiyonu inhibisyonu (in vitro olarak insanda tam kanda) ve dispne. Bununla birlikte, gözlemlenen adenozin artışları ve klinik sonuçlar (örn.;morbidite-mortalite) arasındaki bağlantı açıkça ortaya konmamıştır. Farmakodinamik etkiler Etkinin başlaması ASAtedavisi görmekte olan stabil koroner arter hastalığı (KAH) olan hastalarda, tikagrelor, 0.5 saatte 180 mg yükleme dozundan sonra yaklaşık %41 lik ortalama trombosit agregasyon inhibisyonu (TAİ) değeri ile hızlı farmakolojik etki başlangıcı göstermiştir; %89 luk maksimum TAİ etkisi dozdan 2-4 saat sonra ortaya çıkmış ve 2-8 saat arasında sürmüştür. Dozdan 2 saat sonra hastaların %90 ında nihai kapsamlı TAİ>%70 dir. Etkinin sonlanması Eğer KABG prosedürü planlanıyorsa, tikagrelorun prosedürden önce 96 saatten daha kısa bir süre içerisinde kesilmesi durumunda tikagrelor kanama riski klopidogrele göre artmaktadır. Geçiş verileri Klopidogrel 75 mg dan günde iki kez tikagrelor 90 mg a geçiş, %26.4. mutlak TAİ artışı ile sonuçlanır ve tikagrelordan klopidogrele geçiş %24.5. mutlak TAİ azalması ile sonuçlanır. Hastalar antitrombositik etkide herhangi bir kesinti olmaksızın klopidogrelden tikagrelore geçebilir (Bkz. Bölüm 4.2). Klinik etkililik ve güvenlilik BRILINTA nın etkililiği ve güvenliliği için klinik bulgular iki faz 3 çalışmasından elde edilmiştir: • PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes] çalışması, her ikisi de ASA ve diğer standart tedavi ile kombinasyon halinde verilen tikagrelorun klopidogrel ile karşılaştırılması • PEGASUS TIMI-54 [PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients] çalışması, ASA ile kombinasyon halinde tikagrelor tedavisinin tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırılması PLATO çalışması (Akut Koroner Sendromlar) PLATO çalışması, stabil olmayan anjina (UA), ST yükselmesiz miyokard enfarktüsü (NSTEMI) veya ST yükselmeli miyokard enfarktüsü (STEMI) semptomlarının başlangıçlarının 24 saati içinde bulunan ve öncelikle tıbbi olarak veya perkutan koroner girişim (PKG) veya KABG ile tedavi edilen 18624 hastayı kapsamaktadır. Klinik etkililik Günde bir defa ASA uygulanan arka plan tedavisinde, günde iki defa 90 mg tikagrelorun KV ölüm, Mİ veya inmeden oluşan kompozit sonlanım noktasını önleme açısından günde bir defa 75 mg klopidogrelden üstün olduğu görülmüş olup, farka KV ölüm ve Mİ neden olmuştur. Hastalara 300 mg klopidogrel yükleme dozu (PKG uygulanacaksa 600 mg da verilebilir) veya 180 mg tikagrelor verilmiştir. Bu sonuç erken dönemde ortaya çıkmış (30 günde mutlak risk azalması [MRA] %0.6 ve nispi risk azalması [NRA] %12), 12 aylık dönem süresince istikrarlı bir tedavi etkisi söz konusu olmuş, %16 lık NRA ile senede %1.9 lık MRA sağlanmıştır. Bu sonuçlar, hastaların 12 ay süreyle günde iki kez tikagrelor 90 mg ile tedavi edilmesinin uygun olduğunu göstermektedir (Bkz. Bölüm 4.2). 54 AKS hastasının klopidogrel yerine tikagrelor ile tedavi edilmesi, 1 aterotrombotik vakayı önleyecek; 91 hastanın tedavi edilmesi ise 1 KV ölümü önleyecektir (Bkz. Şekil 1 ve Tablo 3). Tikagrelorun klopidogrele kıyasla tedavi etkisi; kilo, cinsiyet, diyabet tıbbi öyküsü, geçici iskemik atak veya hemorajik olmayan inme veya revaskülarizasyon; heparinler, GpIIb/IIIa inhibitörleri ve proton pompası inhibitörleri içeren eşzamanlı tedaviler (Bkz.Bölüm 4.5); nihai indeks olgu tanısı (STEMI, NSTEMI veya UA) ve randomizasyonda hedeflenen tedavi yolağı (invazif veya tıbbi) dahil olmak üzere pek çok alt grup arasında tutarlıdır. Birincil sonlanım noktasına ait tehlike oranının (TO) Kuzey Amerika da klopidogreli desteklediği; ancak dünyanın geri kalanında tikagreloru desteklediği düşük düzeyde anlamlı bir tedavi etkileşimi gözlenmiş olup, bu etkileşimin incelenen genel popülasyonun yaklaşık %10 unu temsil ettiği görülmüştür (etkileşim p-değeri = 0.045). Araştırmaya yönelik analizler, ASA dozunun artmasıyla birlikte tikagrelor ile etkililiğinin azaldığı gözlendiği için ASA dozuyla olası bir ilişki olduğunu ortaya koymaktadır. BRILINTA ile birlikte verilecek olan kronik günlük ASA dozları 75-150 mg olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2. ve4.4). Şekil 1 de bileşik etkililik sonlanım noktasında herhangi bir olayın tahmini ilk görülme riski gösterilmektedir. Şekil 1. KV ölüm, Mİ ve inmeninbirincil klinik bileşik sonlanım noktası analizi (PLATO) BRILINTA, klopidogrel ile kıyaslandığında hem UA/NSTEMI hem de STEMI popülasyonunda birincil bileşik sonlanım noktasının ortaya çıkmasını azaltır (Tablo 3). Dolayısıyla, medikal tedavi gören hastalar ve perkutan koroner girişim (PKG) ya da koroner bypass grefti (KABG) ile tedavi edilen hastalar dahil olmak üzere AKS hastalarında (stabil olmayan anjina, ST yükselmesiz Miyokart İnfarktüsü [NSTEMI] ve ST yükselmeli Miyokart İnfarktüsü [STEMI]) düşük doz ASA ile birlikte günde iki kez BRILINTA 90 mg kullanılabilir. Tablo 3. Birincil ve ikincil etkililik sonlanım noktalarının analizi (PLATO) Günde iki kez tikagrelor 90 mg (olay yaşayan hasta % si)N=9333 Günde bir kez klopidogrel 75 mg (olay yaşayan hasta % si)N=9291 MRAa (%/yıl) NRAa(%) (%95 GA) p-değeri KV ölüm, Mİ (sessiz Mİ hariç) ya da inme 9.3 10.9 1.9 16 (8, 23) 0.0003 İnvazif müdahale 8.5 10.0 1.7 16 (6, 25) 0.0025 Medikal müdahale 11.3 13.2 2.3 15 (0.3, 27) 0.0444d KV ölüm 3.8 4.8 1.1 21 (9, 31) 0.0013 Mİ (sessiz Mİ hariç)b 5.4 6.4 1.1 16 (5, 25) 0.0045 İnme 1.3 1.1 -0.2 -17 (-52, 9) 0.2249 Tüm nedenlere bağlı mortalite, Mİ (sessiz Mİ hariç) ya da inme 9.7 11.5 2.1 16 (8, 23) 0.0001 KV ölüm, toplam Mİ, inme, CRİ, RI, GİA ya da diğer ATOc 13.8 15.7 2.1 12 (5, 19) 0.0006 Tüm nedenlere bağlı mortalite 4.3 5.4 1.4 22 (11, 31) 0.0003d Belirli stent trombozu 1.2 1.7 0.6 32 (8, 49) 0.0123d a MRA = mutlak risk azalması; NRA = nispi risk azalması = (1-Tehlike oranı) x %100. Negatif NRA nispi risk artışını göstermektedir. b Sessiz Mİ hariç. c CRİ = Ciddi reküren iskemi; RI = Reküren iskemi; GİA = Geçici iskemik atak; ATO = Arteriyel trombotik olay. Toplam Mİ, sessiz Mİ yi içerir ve olayın tarihi, keşfedildiği tarih olarak belirlenir. d Nominal anlamlılık değeri; tüm diğerleri önceden tanımlanmış hiyerarşi testine göre resmi olarak ve istatistiksel açıdan anlamlıdır. PLATO genetik alt çalışması PLATO çalışmasında 10285 hastanın CYP2C19 ve ABCB1 genotiplerinin belirlenmesi, genotip gruplarının PLATO sonuçlarıyla ilişkilerini ortaya koymuştur. Tikagrelorun klopidogrele göre majör KV olayları azaltmadaki üstünlüğü, hastanın CYP2C19 ya da ABCB1 genotipinden anlamlı oranda etkilenmemiştir. Genel PLATO çalışmasına benzer şekilde, toplam PLATO majör kanama, CYP2C19 ya da ABCB1 genotipinden bağımsız olarak tikagrelor ve klopidogrel arasında farklılık göstermemiştir. KABG olmayan PLATO majör kanama, bir ya da daha fazla CYP2C19 fonksiyon kaybı alleli olan hastalarda klopidogrel ile karşılaştırıldığında tikagrelor ile artış göstermiştir; fakat fonksiyon kaybı alleli olmayan hastalarda klopidogrele benzerdir. Kombine etkililik ve güvenlilik bileşimi Kombine etkililik ve güvenlilik bileşimi (KV ölüm, Mİ, inme veya PLATO tanımlı "toplam majör" kanama) klopidogrel ile karşılaştırıldığında tikagrelorun etkililiğindeki faydanın, AKS den sonraki 12 ayda majör kanama olayları ile dengelenmediğini göstermektedir (MRA %1.4, NRA %8, TO 0.92; p=0.0257). Klinik güvenlilik Holter alt çalışması PLATO çalışması sırasında ventriküler duraklamaların ve diğer aritmik olayların ortaya çıkışını incelemek üzere araştırmacılar yaklaşık 3000 hastadan oluşan bir alt grupta Holter izlemi yapmıştır; bu hastaların yaklaşık 2000 nininde hem AKS lerinin akut fazında hem de bir ay sonrasında kayıtlar mevcuttur. İncelenen primer değişken, 3 saniyelik ventriküler duraklamaların ortaya çıkmasıdır. Akut fazda klopidogrele (%3.5) göre BRILINTA (%6.0) ile daha fazla hastada ventriküler duraksamalar olmuştur, 1 ay sonra bu oranlar sırasıyla %2.2 ve %1.6 dır (Bkz. Bölüm 4.4). AKS nin akut fazında ventriküler duraklamalardaki artış, KKY öyküsü olan tikagrelor hastalarında daha belirgin olmuştur (KKY öyküsü olmayan hastalarda %9.2 ye karşı %5.4; klopidogrel hastalarında, KKY öyküsü olmayanlarda %3.6 ya karşı %4.0). Bu dengesizlik bir ayda ortaya çıkmamıştır: KKY öyküsü olan ve olmayan tikagrelor hastaları için sırasıyla %2.0 a karşı %2.1 ve klopidogrel ile %3.8 e karşı %1.4 tür. Bu hasta popülasyonunda bu dengesizlik ile ilişkili advers klinik sonuçlar söz konusu olmamıştır (pacemaker yerleştirilmesi durumları hariç). PEGASUS Çalışması (Miyokart İnfarktüsü Öyküsü) PEGASUS TIMI-54 çalışması, Mİ öyküsü ve aterotromboz açısından ek risk faktörleri olan hastalarda tek başına ASA tedavisi ile karşılaştırıldığında düşük doz ASA (75-150 mg) ile kombinasyon halinde 2 doz şeklinde (ya günde iki kez 90 mg ya da günde iki kez 60 mg) verilen tikagrelor ile aterotrombotik olayların önlenmesini değerlendiren 21,162 hastalı, olayların yön verdiği, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu, uluslararası çok merkezli bir çalışmadır. 50 yaş veya üzeri, Mİ öyküsü (randomizasyondan 1 ila 3 yıl önce) ve aşağıdaki aterotromboz risk faktörlerinden en azından birine sahip hastalar çalışmaya katılım açısından uygun bulunmuştur: 65 yaş, ilaç tedavisi gerektiren diabetes mellitus, önceden geçirilmiş ikinci bir Mİ, çoklu damar KAH bulgusu veya son evre olmayan kronik böbrek fonksiyon bozukluğu. Hastalar şu durumlarda çalışmaya katılım açısından uygunsuz bulunmuştur: Çalışma süresince P2Y12 reseptör antagonisti, dipiridamol, silostazol veya antikoagülan tedavisi planlanmışsa; pıhtılaşma bozukluğu varsa veya iskemik inme veya intrakraniyal kanama öyküsü varsa, santral sinir sistemi tümörü veya bir intrakraniyal vasküler anomali varsa; önceki 6 ay içinde gastrointestinal kanamaları olmuşsa veya önceki 30 gün içinde majör ameliyat geçirmişlerse. Klinik etkililik Şekil 2. KV ölüm, Mİ ve inmenin birincil klinik bileşik sonlanım noktası analizi (PEGASUS) Tablo 4. Birincil ve İkincil Etkililik Sonlanım Noktalarının Analizi (PEGASUS) Günde iki kez tikagrelor 60 mg + ASAN=7045 Tek başına ASAN=7067 p-değeri Özellikler Olay görülen hastalar %KM TO (%95 GA) Olay görülen hastalar %KM Birincil sonlanım noktası KV ölüm/Mİ/İnme bileşimi 487 (%6.9) %7.8 0.84 (0.74, 0.95) 578 (%8.2) %9.0 0.0043 (s) KV ölüm 174 (%2.5) %2.9 0.83 (0.68, 1.01) 210 (%3.0) %3.4 0.0676 Mİ 285 (%4.0) %4.5 0.84 (0.72, 0.98) 338 (%4.8) %5.2 0.0314 İnme 91 (%1.3) %1.5 0.75 (0.57, 0.98) 122 (%1.7) %1.9 0.0337 İkincil sonlanım noktası KV ölüm 174 (%2.5) %2.9 0.83 (0.68, 1.01) 210 (%3.0) %3.4 - Tüm nedenlere bağlı mortalite 289 (%4.1) %4.7 0.89 (0.76, 1.04) 326 (%4.6) %5.2 - Tehlike oranı ve p-değerleri, tek açıklayıcı değişken olarak tedavi grubu ile Cox orantılı tehlikeler modelinden hareketle tek başına ASA tedavisine karşın tikagrelor için ayrı ayrı hesaplanır. 36 ayda hesaplanan Kaplan-Meier yüzdesi. Not: KV ölüm, Mİ ve İnme bileşenleri için ilk olayların sayısı her bir bileşen için ilk olayların gerçek sayısı olup, bileşik sonlanım noktasındaki olay sayısına ilave edilmez. (s) İstatistiksel anlamı belirtir. GA=Güven aralığı; KV=Kardiyovasküler; TO=Tehlike oranı; KM=Kaplan-Meier; Mİ=Miyokard infarktüsü. ASA ile kombinasyon halinde hem günde iki kez 60 mg hem de günde iki kez 90 mg tikagrelor rejimleri çalışma periyodu boyunca tutarlı bir tedavi etkisi ile aterotrombotik olayların önlenmesinde (bileşik sonlanım noktası: KV ölüm, Mİ ve inme) tek başına ASA dan üstün olup, tikagrelor 60 mg için %16 nispi risk azalması (NRA) ve %1.27 mutlak risk azalması (MRA) ve tikagrelor 90 mg için %15 NRA ve %1.19 MRA değerlerini vermektedir. 90 mg ve 60 mg ın etkililik profili benzer olmasına rağmen, daha düşük dozun kanama ve dispne riski ile ilişkili olarak daha iyi güvenlilik profiline ve tolerabiliteye sahip olduğuna dair kanıtlar bulunmaktadır. Bu nedenle, ASA ile birlikte yalnızca günde iki kez uygulanan BRILINTA 60 mg Mİ öyküsü olan ve aterotrombotik olay gelişimi açısından yüksek risk taşıyan hastalarda aterotrombotik olayların (KV ölüm, Mİ ve inme) önlenmesi için önerilmektedir. Tek başına ASA ya göre günde iki kez tikagrelor 60 mg KV ölüm, Mİ ve inme birincil bileşik sonlanım noktasını anlamlı olarak azaltır. Bileşenlerin her biri birincil bileşik sonlanım noktasında azalmaya katkıda bulunmuştur (KV ölüm %17 NRA, Mİ %16 NRA ve inme %25 NRA). Birinci günden 360. güne kadar (%17 NRA) ve 361 gün ve sonrasındaki (%16 NRA) bileşik sonlanım noktası NRA ları benzerdir. Uzatılmış tedaviden 3 yıl sonrasında tikagrelore ait etkililik ve güvenlilik verileri sınırlıdır. Mİ den 2 yıldan fazla bir sürede klinik olarak stabil olan hastalarda veya önceki ADP reseptör inhibitörü tedavisi bırakıldıktan sonra bir yıldan fazla süre geçtiğinde günde iki kere tikagrelor 60 mg uygulandığında fayda olduğu yönünde kanıt söz konusu olmamıştır (KV ölüm, Mİ ve inmede birincil bileşik sonlanım noktasında azalma yoktur; ancak majör kanamada artış vardır) (ayrıca Bkz. Bölüm 4.2). Klinik güvenlilik Kanama ve dispne nedeniyle tikagrelor 60 mg ile tedaviyi kesme oranı,>75 yaş hastalarda (%42), daha genç hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek olmuş (%23-%31 aralığında),>75 yaş hastalarda plaseboya karşın fark %10 dan yüksek bulunmuştur (%42 ye karşın %29). Pediyatrik popülasyon Avrupa İlaç Ajansı, verilen endikasyonda pediyatrik popülasyonun tüm alt kümelerinde BRILINTA ile çalışma sonuçlarını sunma zorunluluğunu iptal etmiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).