Grepid

Film Kaplı tabletler

Akut koroner sendromlu hastalarda aterotrombotik komplikasyonların sekonder önlenmesi (ask ile kombinasyon halinde) :

- St segmentinde yükselmeyen akut koroner sendrom (Q dalgası olmayan kararsız angina/miyokard enfarktüsü), ilaç tedavisi alması gereken hastalar ve perkütan koroner girişim (stenasyonlu veya stenasyonsuz) veya aortokoroner bypass cerrahisi (CABG) gösterilen hastalar dahil. Klopidogrela azaltılmış sıklığı kombinasyon bitiş noktası, içerdiği kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü veya inme, yanı sıra sıklığı kombinasyon bitiş noktası, içerdiği kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü, inme, iskemi рефрактерную,

- St segmentinin yükselişi ile akut miyokard enfarktüsü. Klopidogrel almak, ölüm, tekrarlayan miyokard enfarktüsü veya inme dahil olmak üzere kombine son noktanın sıklığının yanı sıra herhangi bir nedenden ölümleri azaltmıştır.

İçine.yemek ne olursa olsun.

300 mg klopidogrel içeren tablet, akut koroner sendromlu hastalar için bir yükleme dozu olarak kullanılmak üzere tasarlanmıştır (bkz.

St segmentinde yükselmeyen akut koroner sendrom (kararsız angina, Q dalgası olmayan mı). Klopidogrel ile tedavi, tek bir 300 mg yükleme dozu ile başlamalı ve daha sonra günde bir kez 75 mg 1 dozunda almaya devam etmelidir.

Klopidogrel ile eşzamanlı olarak, günde bir kez 75 ila 325 mg 1 dozunda ASC almak gerekir. Klinik çalışmada CURE akut koroner sendromlu hastaların çoğu ayrıca heparin tedavisi aldı.

St segmentinin yükselişi ile akut miyokard enfarktüsü. Önerilen günlük klopidogrel dozu bir kez 75 mg'dır ve trombolitik kullanımı olan veya olmayan ASC ile birlikte alınır. Klopidogrel alımı hem yükleme dozu ile hem de onsuz başlayabilir (çalışmada CLARITY 300 mg yükleme dozu alındı). 75 yaşın üzerindeki hastalarda, klopidogrel ile tedavi, yükleme dozunu almadan başlamalıdır.

Farmakogenetik (genetik olarak azaltılmış İZOENZİM aktivitesi CYP2C19 olan hastalar). CYP2C19 izoenziminin düşük aktivitesi, klopidogrelin antiplatelet etkisinde bir azalma ile ilişkilidir. Düşük izoenzim CYP2C19 aktivitesi olan hastalarda daha yüksek dozların (600 mg — yükleme dozu, daha sonra 150 mg 1 günde bir kez) uygulanması, klopidogrelin antiplatelet etkisini arttırır (bkz. «farmakokinetik» alt bölüm «Farmakogenetik»). Cyp2c19 izoenziminin düşük aktivitesi olan hastalarda, daha yüksek dozlarda klopidogrel kullanımı düşünülebilir. Klinik sonuçları dikkate alan klinik çalışmalarda belirli bir hasta popülasyonu için kesin bir dozaj rejimi oluşturulmamıştır.

Özel hasta grupları

18 yaşın altındaki çocuklar. Pediatrik popülasyonlarda ilacın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Hastalar 75 yaşın üzerindedir. Doz ayarlaması gerekli değildir. 75 yaşın üzerindeki gönüllülerde, genç gönüllülerle karşılaştırıldığında, trombosit agregasyonu ve kanama zamanı açısından hiçbir fark görülmemiştir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar. Şiddetli böbrek hasarı olan hastalarda 75 mg/gün dozunda tekrarlanan klopidogrel dozlarından sonra (Cl kreatinin — 5 ila 15 ml/dakika) ADP kaynaklı trombosit agregasyonunun inhibisyonu (25%) sağlıklı gönüllülere kıyasla daha düşüktü, ancak, kanama süresinin uzaması, 75 mg/gün dozunda klopidogrel alan sağlıklı gönüllülerdeki verilerle karşılaştırılabilir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar. Şiddetli karaciğer hasarı olan hastalarda günlük 75 mg dozunda 10 gün boyunca klopidogrelin günlük olarak alınmasından sonra, ADP kaynaklı trombosit agregasyonunun inhibisyonu sağlıklı gönüllülerdeki verilerle karşılaştırılabilir. Her iki grupta da ortalama kanama süresi karşılaştırılabilir.

Farklı etnik köken hastaları. Klopidogrelin aktif metabolitine orta ve azaltılmış metabolizmasından sorumlu olan İZOENZİM CYP2C19 genlerinin allellerinin prevalansı, farklı etnik grupların temsilcileri arasında farklılık gösterir (bkz. CYP2C19 izoenziminin genotipinin klinik ortaya çıkan olaylar üzerindeki etkisini değerlendirmek için mongoloid ırk temsilcileri için sadece sınırlı veriler vardır.

Yer. Erkeklerde ve kadınlarda klopidogrelin farmakodinamik özelliklerini karşılaştıran küçük bir çalışmada, kadınlarda ADP kaynaklı trombosit agregasyonunun daha az inhibisyonu vardı, ancak kanama süresinin uzamasında hiçbir fark yoktu. CAPRIE'NİN büyük kontrollü çalışmasında (iskemik komplikasyon riski olan hastalarda ASC'YE karşı klopidogrel), klinik sonuçların insidansı, diğer yan etkiler ve klinik ve laboratuvar anormallikleri hem erkeklerde hem de kadınlarda benzerdi.

klopidogrel veya ilacın yardımcı maddelerinden herhangi birine aşırı duyarlılık,

şiddetli karaciğer yetmezliği,

peptik ülser kanaması veya intrakraniyal kanama gibi akut kanama,

nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, laktaz eksikliği ve glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu,

gebelik,

emzirme (bakınız bölüm «hamilelik ve emzirme»),

18 yaşın altındaki çocuklar (uygulamanın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir).

Dikkatle: orta karaciğer yetmezliği, hangi mümkündür yatkınlık kanama (sınırlı klinik tecrübe), böbrek yetmezliği (sınırlı klinik deneyim), bir hastalığın, hangi vardır gelişimine yatkınlık kanama (özellikle gastrointestinal veya göziçi) ve hastalarda, alarak aynı zamanda HP, bu hasara neden olabilir GASTROİNTESTİNAL mukoza (gibi ASA ve NSAİİ, t.H. seçici COX-2 inhibitörleri), kanama riski yüksek olan hastalar: travma, cerrahi müdahale veya diğer patolojik durumlar nedeniyle ASC, heparin, varfarin, glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri, nsaıd'ler, t.H. seçici COX-2 inhibitörlerinin yanı sıra, kullanımı kanama riski ile ilişkili olan diğer ilaçlar, SSRI'LAR (bkz.. "Etkileşim", "özel talimatlar"), CYP2C8 izoenziminin (repaglinid, paklitaksel) substratları olan ilaçlarla eşzamanlı uygulama (bkz.. "Etkileşim"), düşük izoenzim CYP2C19 aktivitesi olan hastalar (bkz. » Farmakokinetik " alt bölüm "Farmakogenetik», «Dozaj ve uygulama», «uyarılar»), belirtmek öykü alerjik ve hematolojik reaksiyonlar diğer тиенопиридины (örneğin tiklopidin, прасугрел) (fırsat çapraz alerjik ve hematolojik reaksiyonlar, bakınız «uyarılar»), son zamanlarda ameliyat ertelendi, geçici beyin dolaşımı veya iskemik inme (ile birleştirildiğinde, ASK, bakınız «uyarılar»).

Klinik çalışmalarda elde edilen veriler

Klopidogrelin güvenliği, 44.000'den fazla hastada, bir yıl veya daha uzun bir süre boyunca tedavi edilen 12.000'den fazla hastada incelenmiştir. Çalışmada 75 mg/gün dozunda genel olarak klopidogrel toleransı CAPRIE hastaların yaşı, cinsiyeti ve ırkından bağımsız olarak 325 mg/gün dozunda ASC tolere edilebilirliğine karşılık geldi. Beş büyük klinik çalışmada görülen klinik olarak anlamlı istenmeyen etkiler şunlardır: CAPRİE, CURE, CLARİTY, COMMİT ve ACTİVE A.

Kanama ve kanama

Klopidogrel ve ASC monoterapisinin karşılaştırılması. Klinik çalışmada CAPRIE klopidogrel alan hastalarda ve ASC alan hastalarda tüm kanamaların genel insidansı %9.3 idi.

Klopidogrel ve ASC kullanırken ağır kanama sıklığı karşılaştırılabilirdi: sırasıyla 1,4 ve 1,6%.

Genel olarak, klopidogrel alan hastalarda ve ASC alan hastalarda gastrointestinal kanama insidansı sırasıyla %2 ve %2,7 idi. hastaneye yatış gerektiren gastrointestinal kanama insidansı sırasıyla %0,7 ve %1,1 idi.

Klopidogrel alırken diğer lokalizasyonun toplam kanama sıklığı ASC ile karşılaştırıldığında daha yüksekti (sırasıyla %7.3'e karşılık %6.5). Bununla birlikte, klopidogrel ve ASC kullanırken ağır kanama sıklığı karşılaştırılabilirdi (sırasıyla %0.6 veya %0.4). Aşağıdaki kanamaların gelişimi en sık bildirilmiştir: purpura / morarma, burun kanaması. Daha az sıklıkla hematom, hematüri ve oküler hemorajilerin (çoğunlukla konjonktival) gelişimi bildirilmiştir. Klopidogrel ve ASC kullanırken intrakranial kanama sıklığı karşılaştırılabilirdi (sırasıyla %0.4 veya %0.5).

Klopidogrel ask ve plasebo ask kombinasyon tedavisinin karşılaştırılması. Klinik çalışmada CURE klopidogrel ask alan hastalar, ask plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında, büyük kanamaların (%3.7'ye karşı %2.7) ve küçük kanamaların (%5.1'e karşı %2.4) insidansında bir artış oldu. Temel olarak, büyük kanama kaynakları gastrointestinal sistem ve arterlerin delinme bölgeleriydi. Klopidogrel ask alan hastalarda yaşamı tehdit eden kanama insidansı, ask plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında anlamlı olarak farklı değildi (sırasıyla %2,2 ve %1,8), ölümcül kanama insidansı aynıydı (her iki tedavi tipinde %0,2).

Sıklığı değil, yaşamı tehdit eden büyük kanama oldu, önemli ölçüde daha yüksek olan hastalarda, klopidogrel ASK, hastalar ile karşılaştırıldığında, plasebo alarak ASK (1,6%, 1%, sırasıyla), ancak görülme sıklığı intrakranyal aynı oldu (0,1 oranında her iki türlü tedavisi). Klopidogrel ASC grubunda majör kanama insidansı ASC dozuna bağlıydı (<100 mg: %2.6, 100-200 mg: %3.5, >200 mg: %4.9) ve ASC plasebo grubunda majör kanama insidansı (<100 mg: %2, 100-200 mg: %2.3, >200 mg: %4).

Hastalarda, aortokoroner baypas daha fazla 5 gün önce antiplatelet tedavi kesilen, büyük kanama insidansı insidansı 7 gün sonra müdahale (clopidogrel ask grubunda 4,4% ve plasebo ask grubunda 5,3%).

Aortokoroner baypastan önceki son beş gün boyunca antiplatelet tedaviye devam eden hastalarda, müdahale sonrası bu olayların insidansı %9.6 (klopidogrel ask) ve %6.3 (plasebo ask) idi.

Klinik çalışmada CLARITY büyük kanama insidansı (intrakraniyal kanama veya hemoglobin azalması >5 g/dl ile kanama olarak tanımlanır) her iki tedavi grubunda da karşılaştırılabilirdi (sırasıyla klopidogrel ASC grubunda ve plasebo ASC grubunda %1.3'e karşı %1.1). Başlangıç özelliklerine ve fibrinolitik tedavi veya heparinoterapi türlerine göre ayrılmış hasta alt gruplarında benzerdi.

Klopidogrel ask ve plasebo ask tedavisinde ölümcül kanama insidansı (%0.8'e karşı %0.6) ve intrakranial kanamalar (%0.5'e karşı %0.7) sırasıyla her iki tedavi grubunda da düşük ve karşılaştırılabilirdi.

Klinik çalışmada COMMIT serebral olmayan majör kanama veya serebral kanamaların genel insidansı her iki tedavi grubunda da düşük ve benzerdi (klopidogrel ASC grubunda %0.6 ve plasebo ASC grubunda %0.5).

Klinik çalışmada ACTIVE-A klopidogrel ASC grubunda majör kanama insidansı ASC plasebo grubundan daha yüksekti (sırasıyla %6,7'ye karşılık %4,3). Büyük kanamalar esas olarak her iki grupta (%5,3'e karşı %3,5), esas olarak gastrointestinal sistemden (%3,5'e karşı %1,8) ekstrakraniyal idi. Klopidogrel ASC grubunda intrakranial kanamalar ASC plasebo grubuna göre daha fazlaydı (sırasıyla 1.4'e karşı %0.8).

Ölümcül kanama insidansında (1.1'e karşı %0.7) ve hemorajik inme (%0.8'e karşı %0.6) bu tedavi grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar yoktu.

Kan bozuklukları

Çalışmada CAPRIE şiddetli nötropeni (<0.45 * 10⁹/ l) klopidogrel alan 4 hastada (%0.04) ve ASC alan 2 hastada (%0.02) gözlenmiştir.

Klopidogrel alan 9599 hastanın ikisi, ASC alan 9586 hastanın hiçbirinde görülmeyen periferik kanda tam nötrofil yokluğu yaşadı. Klopidogrel alırken miyelotoksik etki geliştirme riski oldukça düşük olmasına rağmen, klopidogrel alan bir hastada ateş varsa veya başka enfeksiyon belirtileri varsa, Olası nötropeni için hastayı muayene etmelisiniz. Bir vakada klopidogrel ile tedavi edildiğinde, aplastik anemi gelişimi gözlendi.

Şiddetli trombositopeni insidansı (<80 * 10⁹/ l), klopidogrel alan hastaların %0.2'sini ve ASC alan hastalarda %0.1'i trombosit sayısında çok nadir görülen bir azalma olduğunu bildirmiştir. ≤30 * 10⁹/ L.

Araştırmada CURE ve CLARİTY her iki tedavi grubunda trombositopeni veya nötropeni ile karşılaştırılabilir sayıda hasta vardı.

Caprie, CURE, CLARİTY COMMİT ve ACTİVE-a klinik çalışmalarında gözlenen diğer klinik olarak anlamlı ADVERS REAKSİYONLAR

Yukarıdaki klinik çalışmalar sırasında gözlemlenen istenmeyen reaksiyonların sıklığı who sınıflandırmasına uygun olarak sunulmuştur: çok sık ≥10%, genellikle ≥1 % ve <10%, nadiren ≥0,1% ve <1%, nadiren ≥0,01 % ve < 0,1%, çok nadiren <0,01%, frekans bilinmemektedir-mevcut verilere göre istenmeyen reaksiyonların görülme sıklığını belirlemek mümkün değildir.

Sinir sisteminden: nadiren-baş ağrısı, baş dönmesi, parestezi, nadiren-vertigo.

Sindirim sisteminden: genellikle-hazımsızlık, karın ağrısı, ishal, seyrek olarak-mide bulantısı, gastrit, şişkinlik, kabızlık, kusma, mide ülseri, duodenal ülser.

Deri ve deri altı dokudan: seyrek olarak-döküntü, kaşıntı.

Kan ve lenfatik sistemden: nadiren-kanama zamanındaki artış, periferik kandaki trombosit sayısında azalma, lökopeni, periferik kandaki nötrofil sayısında azalma, eozinofili.

İlacın pazarlama sonrası deneyimi

Kan ve lenfatik sistemden: sıklığı bilinmeyen durumlarda ciddi kanama, genellikle deri altı, kas-iskelet, kas, göz kanaması (конъюнктивальных, doku ve gözün retina), kanama, solunum yolları (hemoptizi, pulmoner kanama), burun kanaması, hematüri ve kanama ameliyat sonrası yara durumlarda kanama fatal (özellikle intrakraniyal kanama, gastrointestinal kanama ve забрюшинные kanama), agranülositoz, granoulozitopenia, aplastik anemi/pancytopenia, trombotičeskoj trombositopenik purpura (TTP), edinsel hemofili A

Kalp tarafından: sıklık bilinmemektedir — Klopidogrel'e aşırı duyarlılık reaksiyonundan kaynaklanan Kounis sendromu (vazospastik alerjik anjina/alerjik miyokard enfarktüsü).

Bağışıklık sisteminden: sıklık bilinmemektedir — anafilaktoid reaksiyonlar, serum hastalığı, diğer tienopiridinlerle (tiklopidin, prasugrel gibi) çapraz alerjik ve hematolojik reaksiyonlar (bkz.

Ruhsal bozukluklar: frekans bilinmiyor-kafa karışıklığı, halüsinasyonlar.

Sinir sisteminden: frekans bilinmemektedir - tat algı bozuklukları, agevzia.

Gemilerin yanından: frekans bilinmemektedir-vaskülit, kan basıncında azalma.

Solunum sistemi, göğüs organları ve mediasteni: bilinmeyen frekans-bronkospazm, interstisyel pnömoni, eozinofilik pnömoni.

Sindirim sisteminden: frekans bilinmemektedir-kolit( ülseratif veya lenfositik dahil), pankreatit, stomatit.

Karaciğer ve safra yolları: frekans bilinmemektedir-hepatit( bulaşıcı olmayan), akut karaciğer yetmezliği.

Deri ve deri altı dokulardan: sıklığı bilinmeyen — макулезно-papüler eritematöz veya эксфолиативная döküntü, ürtiker, kaşıntı, anjiyonörotik ödem, büllöz dermatit (mnogoformnaya eritema, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz), akut jeneralize püstüloz èkzantematoznyj sendromu, ilaç aşırı duyarlılık, ilaç döküntü, eozinofili ve sistemik bulgular (DRESS- sendrom), egzama, liken planus.

Bir taraftan kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu: frekans bilinmemektedir-artralji (eklem ağrısı), artrit, miyalji.

Böbrek ve idrar yolundan: frekans bilinmemektedir-glomerülonefrit.

Uygulama yerinde yaygın bozukluklar ve bozukluklar: frekans bilinmiyor-ateş.

Genital organlardan ve meme bezinden: sıklık bilinmiyor-jinekomasti.

Laboratuvar ve enstrüman verileri: frekans bilinmemektedir-karaciğerin fonksiyonel durumunun laboratuvar parametrelerinin normundan sapma, kandaki kreatinin konsantrasyonunda bir artış.

Belirtiler: klopidogrel doz aşımı, kanama gelişiminde sonraki komplikasyonlarla birlikte kanama süresinin artmasına neden olabilir.

Tedavi: kanama olduğunda, uygun tıbbi önlemler gereklidir. Klopidogrel panzehiri kurulmamıştır. Uzun kanama süresinin hızlı bir şekilde iyileşmesi gerekiyorsa, trombosit kütlesinin transfüzyonu önerilir.

Klopidogrel, aktif metabolitlerinden biri trombosit agregasyonunun bir inhibitörü olan bir ön ilaçtır. Trombosit agregasyonunu baskılayan aktif bir metabolit oluşturmak için, klopidogrel sitokrom P450 (CYP450) sisteminin izoenzimleri ile metabolize edilmelidir. Aktif metabolit klopidogrel seçici P2Y ADP bağlanmasını engeller₁₂- trombosit reseptörü ve glikoprotein IIb/IIIa kompleksinin sonraki ADP aracılı aktivasyonu, trombosit agregasyonunun baskılanmasına yol açar. Geri dönüşümsüz bağlanma sayesinde, trombositler, yaşamlarının geri kalanı boyunca (yaklaşık 7-10 gün) ADP uyarımına karşı bağışıklık kazanırlar ve normal trombosit fonksiyonunun restorasyonu, trombosit yenileme hızına karşılık gelen bir oranda gerçekleşir. ADP dışındaki agonistlerin neden olduğu trombosit agregasyonu, ADP tarafından salınan trombositlerin artmış aktivasyonunu bloke ederek de inhibe edilir.

Aktif metabolitin oluşumu, bazıları polimorfizmde farklılık gösterebilen veya diğer ilaçlar tarafından inhibe edilebilen P450 sisteminin izoenzimleri yardımıyla meydana geldiğinden, tüm hastalarda trombosit agregasyonunun yeterli inhibisyonu mümkün değildir.

Klopidogrel'in günlük alımında, başvurunun ilk gününden itibaren 75 mg'lık bir dozda, ADP kaynaklı trombosit agregasyonunun belirgin bir şekilde bastırılması vardır, bu da 3-7 gün boyunca kademeli olarak artar ve daha sonra sabit bir seviyeye (denge durumuna ulaşıldığında) gider. Denge durumunda, trombosit agregasyonu ortalama %40-60 oranında bastırılır. Klopidogrel kesildikten sonra, trombosit agregasyonu ve kanama süresi yavaş yavaş başlangıç seviyesine geri döner, ortalama 5 gün boyunca.

Klinik çalışma ACTIVE-A vasküler komplikasyonlar için en az bir risk faktörü olan, ancak dolaylı antikoagülanları alamayan atriyal fibrilasyonu olan hastalarda, asetilsalisilik asit (ask) ile kombinasyon halinde klopidogrel (sadece bir ask ile karşılaştırıldığında) kombine inme, miyokard enfarktüsü, CNS damarlarının dışındaki sistemik tromboembolizm veya vasküler ölüm insidansını azaltmıştır.

Asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde klopidogrel almanın etkinliği erken tespit edildi ve 5 yıla kadar devam etti. Asetilsalisilik asit ile kombinasyon halinde klopidogrel alan bir grup hastada majör vasküler komplikasyon riskinin azaltılması, esas olarak inme insidansında daha fazla azalmaya bağlı olmuştur. ASC ile birlikte klopidogrel alırken herhangi bir şiddette inme riski azaldı ve ASC ile birlikte klopidogrel ile tedavi edilen grupta miyokard enfarktüsü insidansını azaltma eğilimi vardı, ancak merkezi sinir sistemi veya vasküler ölüm dışındaki tromboembolizm insidansında hiçbir fark yoktu. Ek olarak, ASC ile birlikte klopidogrel almak, kardiyovasküler nedenlerden dolayı hastaneye yatış günlerinin toplam sayısını azaltmıştır

Emme

At 75 mg/gün dozunda tek bir tekrarlanan oral uygulama klopidogrel hızla emilir.

Ortalama C_max kan plazmasındaki değişmemiş klopidogrel (yaklaşık 2,2-2,5 ng/ml, tek bir dozdan sonra 75 mg), uygulamadan yaklaşık 45 dakika sonra elde edilir. Böbrekler yoluyla klopidogrel metabolitlerinin atılımına göre, emilimi yaklaşık %50'dir.

Dağıtım

In vitro klopidogrel ve ana dolaşımdaki inaktif metaboliti, plazma proteinlerine (sırasıyla 98 ve 94%) geri dönüşümlü olarak bağlanır ve bu bağ 100 mg/ml konsantrasyonuna doymamış olur.

Metabolizma

Klopidogrel karaciğerde yoğun olarak metabolize edilir. In vitro ve in vivo klopidogrel iki şekilde metabolize edilir: birincisi esterazlar ve sonraki hidroliz yoluyla inaktif bir karboksilik asit türevi (sistemik kan dolaşımında dolaşan metabolitlerin %85'i) ve ikincisi sitokrom P450 sistemi ile oluşur. Başlangıçta, klopidogrel bir ara metabolit olan 2-okso-klopidogrel'e metabolize edilir. 2-okso-klopidogrelin sonraki metabolizması, klopidogrelin aktif metabolitinin oluşumuna yol açar — klopidogrelin tiyol türevi. In vitro bu aktif metabolit esas olarak CYP2C19 izoenzimi ile oluşur, ancak cyp1a2, CYP2B6 ve CYP3A4 dahil olmak üzere diğer bazı izoenzimler de oluşumunda yer alır. Çalışmalarda izole edilen klopidogrelin aktif tiyol metaboliti in vitro.trombosit reseptörlerine hızlı ve geri dönüşümsüz bir şekilde bağlanır, böylece agregasyonlarını inhibe eder.

C_max grepid ilacının tek bir yükleme dozundan sonra klopidogrelin aktif metaboliti^® (300 mg), grepid ilacının idame dozunu aldıktan 2 gün sonra 4 kat daha fazladır^® (75 mg). C_max aktif metabolit 30-60 dakika sonra elde edilir.

Atılım

İçinde 120 H insan Yuttuktan sonra ¹⁴C etiketli klopidogrel radyoaktivitenin yaklaşık %50'si böbreklerden idrarla atılır ve radyoaktivitenin yaklaşık %46'sı bağırsaklardan atılır. Tek bir oral dozdan sonra 75 mg T_1/2 klopidogrel yaklaşık 6 saattir. tek bir dozdan sonra ve tekrarlanan t dozlarını aldıktan sonra_1/2 kanda dolaşan ana inaktif metabolit 8 h'dir.

Farmakogenetik

İZOENZİM CYP2C19 ile hem aktif metabolit hem de ara metabolit — 2-okso-klopidogrel oluşur. Trombosit agregasyonu çalışmasında aktif metabolit klopidogrelin farmakokinetiği ve antiplatelet etkisi ex vivo. İZOENZİM CYP2C19 genotipine göre değişir. CYP2C19 * 1 geninin alleli tam fonksiyonel metabolizmaya karşılık gelirken, cyp2c19*2 ve CYP2C19*3 genlerinin allelleri işlevsel değildir. Cyp2c19*2 ve CYP2C19*3 genlerinin allelleri, caucasoid (%85) ve mongoloid ırklarının (%99) çoğunda metabolizmanın azalmasına neden olur%). Metabolizmanın yokluğunun veya azalmasının bağlandığı diğer aleller daha az yaygındır ve CYP2C19 gen allellerini içerir, ancak bunlarla sınırlı değildir*4, *5, *6, *7 ve * 8. Düşük cyp2c19 izoenzim aktivitesi olan hastalar, yukarıda belirtilen iki fonksiyon kaybı gen aleline sahip olmalıdır. Cyp2c19 izoenziminin düşük aktivitesine sahip kişilerin fenotiplerinin yayınlanmış görülme sıklığı, Kafkas ırkında — %2, negroid ırkında — %4 ve mongoloid ırkında — 14'tür%. Hastanın CYP2C19 izoenziminin genotipini belirlemek için özel testler vardır.

Göre çapraz bir araştırma, (40 gönüllü) ile ilgili kişilerin çok yüksek, yüksek, orta ve düşük faaliyet izofermenta CYP2C19, herhangi bir önemli farklılıklar pozlama aktif metaboliti ve orta değerlerde trombosit toplama inhibisyonu (ИАТ), ADP ile indüklenen, gönüllüler, çok yüksek, yüksek ve orta aktivite izofermenta CYP2C19 tespit edilmiştir. Düşük izoenzim cyp2c19 aktivitesine sahip gönüllülerde, aktif metabolite maruz kalma, yüksek izoenzim CYP2C19 aktivitesine sahip gönüllülere kıyasla %63-71 oranında azalmıştır. Kullandığınızda, şema tedavisi 300 mg yükleme dozu/75 mg idame dozu (300 mg/75 mg) gönüllüler düşük faaliyet izofermenta CYP2C19 антитромбоцитарное eylem azalmış, ortalama değerlerle ИАТ, bileşenleri, 24% (24 saat) ve %37 (5. gün) çalışması ile karşılaştırıldığında, ИАТ, bileşenleri 39% (24 h) ve %58'i (5. gün) çalışması, gönüllüler yüksek bir aktivite ile izofermenta CYP2C19 ve %37 (24 h) ve %60 (5. gün) çalışması gönüllü bir ara CYP2C19 aktivite izofermenta

Cyp2c19 izoenziminin düşük aktivitesine sahip gönüllüler ilacı tedavi rejimi altında aldıklarında 600 mg yükleme dozu / 150 mg idame dozu (600 mg / 150 mg), aktif metabolitin maruziyeti 300 mg/75 mg tedavi rejimine göre daha yüksekti. Ayrıca, ИАТ idi ve %32 (24 saat) ve %61'i (5. gün) çalışması, ne bir daha böyle bir gönüllü ile düşük faaliyet izofermenta CYP2C19, tedavi şeması 300 mg/75 mg oldu gibi yürütülen hasta gruplarında daha yüksek bir yoğunlukta CYP2S19-metabolizma, tedavi şeması 300 mg/75 mg. Bununla birlikte, klinik sonuçları dikkate alan çalışmalarda, bu gruptaki hastalar için klopidogrel dozaj rejimi (düşük izoenzim cyp2c19 aktivitesi olan hastalar) henüz belirlenmemiştir. Benzer sonuçlar bu çalışmanın meta analizi altı araştırma, bir giriş ve veri 335 gönüllü, klopidogrel ile tedavi ve verileri mümkün konsantrasyon denge elde etmek olduğunu gösterdi ile karşılaştırıldığında, gönüllüler yüksek bir aktivite ile izofermenta CYP2C19, gönüllüler hazırlama etkinliği izofermenta CYP2C19 pozlama aktif metaboliti azaldı %28, ve gönüllüler düşük faaliyet izofermenta CYP2C19 — %72 iken, ИАТ oldu azalır farklılıkları ile ИАТ 5,9 21,4% sırasıyla

Prospektif randomize kontrollü çalışmalarda klopidogrel ile tedavi edilen hastalarda CYP2C19 genotipinin klinik sonuçlar üzerindeki etkisinin değerlendirilmesi yapılmamıştır. Bununla birlikte, şu anda birkaç retrospektif analiz mevcuttur. Genotipleme sonuçları aşağıdaki klinik çalışmalarda elde edilir: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 ve ACTIVE-A. ve ayrıca yayınlanan birkaç kohort çalışmasında.

Çalışmada TRITON-TIMI 38 ve 3 kohort çalışmaları (Collet, Sibbing, Giusti) orta veya düşük izoenzim CYP2C19 aktivitesi olan kombine gruptaki hastalar, yüksek İZOENZİM CYP2C19 aktivitesi olanlara kıyasla daha yüksek kardiyovasküler komplikasyon insidansına (ölüm, miyokard enfarktüsü ve inme) veya stent trombozuna sahipti.

Çalışmada CHARISMA ve bir kohort çalışması (Simon). kardiyovasküler komplikasyonların insidansında bir artış, sadece CYP2C19 izoenziminin düşük aktivitesi olan hastalarda (cyp2c19 izoenziminin yüksek aktivitesi olan hastalarla karşılaştırıldığında) gözlenmiştir.

Çalışmada CURE, CLARITY, ACTIVE-A ve kohort çalışmalarından biri (Trenk). CYP2C19 metabolizmasının yoğunluğuna bağlı olarak kardiyovasküler komplikasyonların insidansında bir artış yoktu.

Bireysel hasta grupları

Özel hasta gruplarında klopidogrelin aktif metabolitinin farmakokinetiği incelenmemiştir.

Hastalar 75 yaşın üzerindedir. 75 yaşın üzerindeki gönüllülerde, genç gönüllülerle karşılaştırıldığında, trombosit agregasyonu ve kanama zamanı açısından hiçbir fark görülmemiştir. Doz ayarlaması gerekli değildir.

18 yaşın altındaki çocuklar. Klinik veriler eksik.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar. Sonra tekrarlanan doz klopidogrel 75 mg / gün hastalarda şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu (Cl kreatinin 5 için 15 ml / dakika), ADP kaynaklı trombosit agregasyonu inhibisyonu daha düşük 25% sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında, ancak, kanama süresinin uzaması benzerdi sağlıklı gönüllülerde, bir dozda klopidogrel ile tedavi 75 mg/gün.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar. Sağlıklı gönüllülere kıyasla ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda 10 gün boyunca günlük 75 mg dozunda günlük klopidogrel alımından sonra ADP kaynaklı trombosit agregasyonunun inhibisyon derecesinde anlamlı bir fark yoktu..

Irk ilişkisi. Bu izoenzimin orta ve düşük aktivitesine neden olan İZOENZİM CYP2C19 genlerinin allellerinin prevalansı, farklı ırk gruplarının temsilcilerinde farklıdır. Mongoloid ırkının temsilcilerindeki prevalansı hakkında sınırlı edebi veriler vardır, bu da iskemik komplikasyonların gelişimi için CYP2C19 izoenziminin genotipleme değerlerini değerlendirmelerine izin vermez.

• Antiplatelet ajan [antiplatelet ajanlar]

Kullanımı kanama riski ile ilişkili olan ilaçlar ile: klopidogrel ile potansiyel katkı etkilerinden dolayı kanama riski artar. Tedavi dikkatle yapılmalıdır.

Varfarin ile: her ne kadar klopidogrel 75 mg/gün warfarin farmakokinetiğini değiştirmedi (substrat İZOENZİM CYP2C9) veya hastalarda INR, uzun süreli warfarin ile tedavi, klopidogrel eşzamanlı kullanımı nedeniyle kan pıhtılaşması üzerindeki bağımsız ek etkisi kanama riskini artırır.

Bu nedenle, warfarin ve klopidogrel alırken dikkatli olunmalıdır.

İle blokatorami Iıb/Iııa-reseptör: olasılığı nedeniyle farmakodinamičeskogo arasındaki etkileşim klopidogrelom ve blokatorami Iıb/Iııa-reseptör eş zamanlı kullanımı dikkat gerektirir, özellikle hastalarda, kanama riski ile (travma ve cerrahi müdahaleler veya diğer patolojik durumlar) (bkz. «uyarılar»).

Asetilsalisilik asit (ASC): ADP kaynaklı trombosit agregasyonunu inhibe eden klopidogrel etkisini değiştirmez, ancak klopidogrel ASC'NİN kollajen indüklenen trombosit agregasyonu üzerindeki etkisini güçlendirir. Bununla birlikte, bir gün boyunca günde 500 mg 2 kez klopidogrel ile eş zamanlı ASC alımı, klopidogrel alımının neden olduğu kanama süresinde önemli bir artışa neden olmamıştır. T.doğru. klopidogrel ve ASC arasında, kanama riskinin artmasına neden olan farmakodinamik bir etkileşim mümkündür. Bu nedenle, birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Bununla birlikte, klinik çalışmalarda, hastalar 1 yıla kadar klopidogrel ve ask (75-325 mg 1 günde bir kez) ile kombinasyon tedavisi aldı

Heparin: sağlıklı bireylerin katılımıyla yapılan bir klinik araştırmaya göre, klopidogrel alırken heparin dozunun düzeltilmesi gerekli değildi ve antikoagülan etkisi değişmedi. Heparinin eşzamanlı kullanımı klopidogrelin antiplatelet etkisinden etkilenmedi. Klopidogrel ve heparin arasında, kanama riskini artırabilecek farmakodinamik bir etkileşim mümkündür, bu nedenle klopidogrel ve heparinin eşzamanlı kullanımı dikkat gerektirir.

Trombolitik: akut mı hastalarında klopidogrel, fibrin spesifik veya fibrin spesifik trombolitik ajanlar ve heparinin ortak kullanımının güvenliği incelenmiştir.

Klinik olarak anlamlı kanama sıklığı, trombolitik ajanların ve heparinin ASC ile birlikte kullanılması durumunda gözlemlenene benzerdi.

NSAID'LER: sağlıklı gönüllüleri içeren bir klinik çalışmada, klopidogrel ve Naproksen'in birlikte uygulanması, gastrointestinal sistem yoluyla gizli kan kaybını arttırdı.

Bununla birlikte, klopidogrel'in diğer NSAID'LERLE etkileşimi üzerine araştırma eksikliği nedeniyle, klopidogrel'i diğer NSAID'LERLE birlikte alırken gastrointestinal kanama riskinin artmış olup olmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle, nsaıd'lerin kullanımı, KDV. COX-2 inhibitörleri klopidogrel ile kombinasyon halinde, dikkatle yapılmalıdır (bkz.»özel talimatlar").

SSRI: SSRI'LAR trombosit aktivasyonunu bozduğundan ve kanama riskini arttırdığından, ssrı'ların klopidogrel ile eşzamanlı kullanımı dikkatle yapılmalıdır.

Güçlü ve orta derecede izoenzim inhibitörleri CYP2C9 Klopidogrel, aktif metabolitinin oluşumu için kısmen İZOENZİM CYP2C19 ile metabolize edildiğinden, bu İZOENZİMİ inhibe eden ilaçların kullanımı, klopidogrelin aktif metabolitinin oluşumunda bir azalmaya yol açabilir. Bu etkileşimin klinik önemi belirlenmemiştir. Bir önlem olarak, klopidogrel ve güçlü veya orta derecede CYP2C9 izoenzim inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. CYP2C9 izoenziminin güçlü ve orta inhibitörleri omeprazol, esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, siprofloksasin, simetidin, karbamazepin, okskarbazepin, kloramfenikoldür

Proton pompa inhibitörlerinin klopidogrel ile eşzamanlı olarak kullanılması, CYP2C19 izoenziminin güçlü veya orta derecede inhibitörleri (örneğin omeprazol, esomeprazol) ile önlenmelidir (bkz.» farmakokinetik", alt bölüm Farmakogenetik. "Özel talimatlar"). Proton pompa inhibitörleri klopidogrel ile eşzamanlı olarak alınacaksa, PANTOPRAZOL ve lansoprazol gibi CYP2C19 izoenziminin en az inhibisyonuna sahip bir proton pompa inhibitörü alınmalıdır. Klopidogrel ve eşzamanlı olarak kullanılan diğer ilaçlarla birlikte, Olası farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşimleri incelemek amacıyla bir dizi klinik çalışma yapılmıştır:

- klopidogrel'in atenolol ve/veya nifedipin ile eşzamanlı kullanımı ile klinik olarak anlamlı farmakodinamik etkileşim gözlenmemiştir,

- fenobarbital ve östrojenlerin eşzamanlı kullanımı klopidogrelin farmakodinamiği üzerinde önemli bir etkiye sahip değildi,

- digoksin ve teofilin farmakokinetik parametreleri klopidogrel ile kombine edildiğinde değişmedi,

- antasitler klopidogrel emilimini azaltmadı,

- fenitoin ve tolbutamid, klopidogrel ile eşzamanlı olarak güvenlik ile kullanılabilir (çalışma CAPRIE). Klopidogrelin, sitokrom P450 ailesinin CYP2C9 izoenzimi ile metabolize edilen NSAID'LERİN yanı sıra fenitoin ve tolbutamid gibi diğer ilaçların metabolizmasını da etkileyebileceği olası değildir,

- ACE inhibitörleri, diüretikler, beta-blokerler, BKC, hipolipidemik ajanlar, koroner vazodilatörler, hipoglisemik ajanlar (KDV. insülin), antiepileptik ajanlar, hormon replasman tedavisi ve gpııb/IIIa reseptör blokerleri: klinik çalışmalarda klinik olarak anlamlı istenmeyen etkileşimler tespit edilmemiştir.

CYP2C8 izoenziminin substratları olan ilaçlar. Klopidogrelin sağlıklı gönüllülerde sistemik repaglinid maruziyetini arttırdığı gösterilmiştir. Araştırmalar in vitro sistemik repaglinide maruz kalma artış izoenzim cyp2c8 glukuronid metaboliti klopidogrel inhibisyonu sonucu olduğu gösterilmiştir. Klopidogrel ve ilaçların eşzamanlı kullanımı ile dikkat edilmelidir, izoenzim CYP2C8 ile metabolize (örneğin, repaglinid, paklitaksel) plazma konsantrasyonlarında bir artış riski ile bağlantılı olarak.