Roglin

Roglin pode ser administrado na dose inicial de 4 mg, como uma dose diária única ou em 2 doses divididas. Em pacientes que não respondem adequadamente após 8 a 12 semanas de tratamento, a dose pode ser aumentada para 8 mg por dia, conforme determinado pela redução da glicemia plasmática em jejum (FPG). Um aumento na dose de Roglin deve ser acompanhado por um monitoramento cuidadoso de eventos adversos relacionados à retenção de líquidos. Roglin pode ser tomado com ou sem alimentos.

A dose diária total de Roglin não deve exceder 8 mg.

Os pacientes que recebem Roglin em combinação com outros agentes hipoglicêmicos podem estar em risco de hipoglicemia e pode ser necessária uma redução na dose do produto para cuidados.

Populações específicas de pacientes

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose ao usar Roglin como monoterapia em pacientes com insuficiência renal. Como a metformina é contra-indicada nesses pacientes, a administração concomitante de metformina e Roglin também é contra-indicada em pacientes com insuficiência renal.

Compromisso hepático

As enzimas hepáticas devem ser medidas antes do início do tratamento com Roglin. A terapia com Roglin não deve ser iniciada se a evidência clínica do paciente de doença hepática ativa ou aumento dos níveis séricos de transaminase (ALT> 2,5 X limite superior do normal no início da terapia). Após o início de Roglin, as enzimas hepáticas devem ser monitoradas regularmente, de acordo com o julgamento clínico dos profissionais médicos.

Crianças

Os dados não são suficientes para recomendar o uso pediátrico de Roglin.

Os seguintes efeitos colaterais são explicados em outras partes do rótulo :

• Insuficiência cardíaca
• Eventos cardiovasculares adversos graves
• Edema
• Ganho de peso
• Efeitos no fígado
• Edema macular
• Fraturas
• Efeitos hematológicos
• Ovulações

Experiência em estudo clínico

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Adultos

Em estudos clínicos, aproximadamente 9.900 pacientes com diabetes tipo 2 foram tratados com Roglin.

Estudos de curto prazo com Roglin em monoterapia e em combinação com outros agentes hipoglicêmicos: a frequência e os tipos de eventos adversos relatados como monoterapia em estudos clínicos de curto prazo com Roglin são mostrados na Tabela 3.

Tabela 3: Efeitos colaterais (≥5% em cada grupo de tratamento) relatados pelos pacientes no curto prazo_a estudos clínicos duplo-cegos com Roglin em monoterapia

No geral, os tipos de efeitos colaterais, independentemente da causalidade, relatados quando Roglin foi usado em combinação com uma sulfonilureia ou metformina, foram semelhantes aos da monoterapia com Roglin.

Os eventos de anemia e edema tendiam a ser relatados com mais frequência em doses mais altas e eram geralmente leves a moderados e geralmente não exigiam a interrupção do tratamento com Roglin.

Anemia foi relatada em estudos duplo-cegos em 1,9% dos pacientes que receberam Roglin em monoterapia, em comparação com 0,7% com placebo, 0,6% com sulfonilureias e 2,2% com metformina. Os relatórios de anemia foram comparados à monoterapia com Roglin ou em combinação com pacientes tratados com uma combinação de Roglin e metformina (7,1%) e com uma combinação de Roglin e uma sulfonilureia mais metformina (6,7%) com uma sulfonilureia (2,3%) maior. Níveis mais baixos de hemoglobina / hematócrito antes do tratamento em pacientes que participaram de estudos clínicos com uma combinação de metformina podem ter contribuído para uma maior taxa de notificação de anterem nesses estudos.

Em ensaios clínicos, foi relatado edema em 4,8% dos pacientes que receberam Roglin em monoterapia, em comparação com 1,3% com placebo, 1,0% com sulfonilureias e 2,2% com metformina. A taxa de notificação de edema foi maior (12,4%) em Roglin 8 mg em combinações de sulfonilureia do que em outras combinações, com exceção da insulina. Em 14,7% dos pacientes que receberam Roglin, foi relatado edema nos estudos de combinação de insulina, comparado a 5,4% apenas com insulina. Relatos de um novo início ou agravamento da insuficiência cardíaca ocorreram em 1% apenas para insulina e 2% (4 mg) e 3% (8 mg) para insulina em combinação com Roglin.

Estudos de terapia combinada controlada com sulfonilureias relataram sintomas hipoglicêmicos leves a moderados que parecem depender da dose. Poucos pacientes foram considerados graves sobre hipoglicemia (<1%) e alguns episódios de hipoglicemia (<1%). A hipoglicemia foi o evento adverso mais comumente relatado nos estudos de combinação de insulina em dose fixa, embora poucos pacientes tenham se retirado devido à hipoglicemia (4 em 408 para Roglin mais insulina e 1 em 203 apenas para insulina). As taxas de hipoglicemia, confirmadas pela concentração de açúcar no sangue dos capilares ≤ 50 mg / dL, foram de 6% apenas para insulina e 12% (4 mg) e 14% (8 mg) para insulina em combinação com Roglin.

Estudo de longo prazo com Roglin como monoterapia: Um estudo de 4 a 6 anos (ADOPT) comparou o uso de Roglin (n = 1.456), gliburida (n = 1.441) e metformina (n = 1.454) como monoterapia em pacientes que tiveram diabetes tipo -2 recentemente foi diagnosticado que não havia sido tratado anteriormente com medicamentos antidiabéticos. A Tabela 4 mostra os efeitos colaterais, independentemente da causalidade; as taxas são expressas por exposição de 100 pacientes-ano (PY) para levar em consideração as diferenças na exposição aos medicamentos em estudo nos 3 grupos de tratamento.

Além disso, foram relatadas fraturas em um número maior de mulheres tratadas com Roglin (9,3%, 2,7 / 100 pacientes-ano) em comparação com a gliburida (3,5%, 1,3 / 100 pacientes-ano) ou metformina (5,1%, 1,5 / 100 pacientes-ano). A maioria das fraturas nas mulheres que receberam rosiglitazona foram relatadas na parte superior do braço, mão e pé. A incidência observada de fraturas em pacientes do sexo masculino foi semelhante nos 3 grupos de tratamento.

Tabela 4: Eventos adversos em terapia [≥5 eventos por 100 pacientes-ano (PY)] em cada grupo de tratamento Relatado em um estudo clínico de 4 a 6 anos de Roglin como monoterapia (ADDED)

Estudo de longo prazo com Roglin como terapia combinada (RECORD): GRAVAÇÃO (A rosiglitazona examinou os resultados cardíacos e a regulação da glicemia no diabetes) era um multicêntrico, randomizado, aberto, nenhum estudo de inferioridade em pacientes com diabetes tipo 2, insuficiente para doses máximas de metformina ou sulfonilureia (glyburid, gliclazida ou glimepirida) foi verificado, randomizado para a adição de roglin contra metformina ou sulfonilureia no momento de atingir o desfecho cardiovascular combinado de morte cardiovascular ou hospitalização cardiovascular entre pacientes. O estudo incluiu pacientes, em que a metformina ou a sulfonilureia em monoterapia falharam; aqueles, onde metformina (n = 2.222) falhou, foram randomizados, para Roglin como terapia complementar (n = 1.117) ou add-on-sulfonilureia (n = 1.105) para obter, e aqueles, em que sulfonilureia (n = 2.225) falhou, foram randomizados para receber Roglin como terapia adicional (n = 1.103) ou add-on-metformin (n = 1.122).). Os pacientes foram tratados para atingir HbA1c ≤ 7% ao longo do estudo.

A idade média dos pacientes neste estudo foi de 58 anos, 52% eram do sexo masculino e a duração média do acompanhamento foi de 5,5 anos. Roglin mostrou uma inferioridade ao controle ativo para o desfecho primário de hospitalização cardiovascular ou morte cardiovascular (HR 0,99, IC 95%: 0,85-1,16). Não houve diferenças significativas entre os grupos para endpoints secundários além da insuficiência cardíaca congestiva (consulte a Tabela 5). A incidência de insuficiência cardíaca congestiva foi significativamente maior em pacientes randomizados com Roglin.

Tabela 5: resultados cardiovasculares (CV) do estudo RECORD

Houve um aumento na incidência de fraturas ósseas em indivíduos randomizados para Roglin, além de metformina ou sulfonilureia, em comparação com aqueles randomizados para metformina mais sulfonilureia (8,3% vs. 5,3%). A maioria das fraturas foi relatada nas extremidades superiores e inferiores distais. O risco de fraturas pareceu ser maior nas mulheres em comparação com o controle (11,5% versus 6,3%) do que nos homens em comparação com o controle (5,3% versus 4,3%). Dados adicionais são necessários para determinar se há um risco aumentado de fratura nos homens após um período mais longo de acompanhamento.

Crianças

Roglin foi testado quanto à segurança em um único estudo controlado ativamente em pacientes pediátricos com diabetes tipo 2, nos quais 99 foram tratados com Roglin e 101 com metformina. Os efeitos colaterais mais comuns (> 10%), independentemente da causalidade de Roglin ou metformina, foram dor de cabeça (17% versus 14%), náusea (4% versus 11%), nasofaringite (3% versus 12%) e diarréia (1% versus 13%). Um caso de cetoacidose diabética no grupo metformação foi relatado neste estudo. Havia também 3 pacientes no grupo rosiglitazona que tinham FPG de aproximadamente 300 mg / dL, 2+ cetonúria e um aumento no intervalo de ânions.

Anomalias laboratoriais

Hematológico

Ocorreu uma diminuição dependente da dose na hemoglobina média e no hematócrito em pacientes adultos tratados com Roglin (diminuição média em estudos individuais de até 1,0 g / dL de hemoglobina e até 3,3% de hematócrito). As alterações ocorreram principalmente nos primeiros 3 meses após o início da terapia com Roglin ou após um aumento na dose de Roglin. O curso e a extensão da diminuição foram semelhantes em pacientes tratados com uma combinação de Roglin e outros agentes hipoglicêmicos ou monoterapia com Roglin. Os níveis pré-tratamento de hemoglobina e hematócrito foram mais baixos em pacientes em estudos combinados com metformina e podem ter contribuído para a maior taxa de notificação de anemia. Num único estudo em doentes pediátricos, diminuição da hemoglobina e do hematócrito (diminuição média de 0,29 g / dL e 0,95% ou.) foram relatados. Uma ligeira diminuição na hemoglobina e hematócrito também foi relatada em pacientes pediátricos tratados com Roglin. O número de glóbulos brancos diminuiu ligeiramente em adultos, assim como os pacientes tratados com Roglin. Uma diminuição nos parâmetros hematológicos pode estar relacionada a um aumento no volume plasmático observado no tratamento com Roglin.

Lipídios

Alterações lipídicas séricas foram observadas em adultos após o tratamento com Roglin. Pequenas alterações nos parâmetros lipídicos séricos foram relatadas em crianças tratadas com Roglin por 24 semanas.

Níveis séricos de transaminase

Em estudos clínicos de pré-aprovação em 4.598 pacientes tratados com Roglin (exposição a 3.600 pacientes-ano) e em um estudo de 4 a 6 anos em 1.456 pacientes tratados com Roglin (exposição a 4.954 pacientes-ano), não houve evidência de hepatotoxicidade relacionada a medicamentos.

Em ensaios controlados antes da aprovação, 0,2% dos pacientes tratados com Roglin tiveram aumentos na ALT> 3X no limite superior do normal em comparação com 0,2% no placebo e 0,5% nos comparadores ativos. Os aumentos de ALT nos pacientes tratados com Roglin foram reversíveis. A hiperbilirrubinemia foi encontrada em 0,3% dos pacientes tratados com Roglin, em comparação com 0,9% tratados com placebo e 1% nos pacientes tratados com comparadores ativos. Em ensaios clínicos de pré-aprovação, não houve casos de reações idiossincráticas a medicamentos que levaram à insuficiência hepática.

No estudo ADOPT de 4 a 6 anos, pacientes tratados com Roglin (exposição a 4.954 pacientes-ano), gliburida (exposição a 4.244 pacientes-ano) ou metformina (exposição a 4.906 pacientes-ano) como monoterapia tiveram a mesma taxa de ALT aumentar para> 3X limite superior do normal (0,3 por 10).

Em REKORDSTUDIE, pacientes randomizados para roglin e metformina mais sulfonilureia (10.209 pacientes-ano de exposição), além de metformina ou sulfonilureia (10.849 pacientes-ano de exposição), apresentaram uma taxa de aumento da ALT para ≥3X limite superior do normal de cerca de 0, 2 ou. 0,3 por 100 pacientes-ano de exposição.

Pós-experiência de marketing

Além dos efeitos colaterais relatados em ensaios clínicos, os eventos descritos abaixo foram identificados durante o uso de Roglin após a aprovação. Como esses eventos são relatados voluntariamente a partir de uma população de tamanho desconhecido, não é possível estimar com segurança sua frequência ou sempre estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Eventos adversos graves com ou sem resultado fatal foram relatados em pacientes recebendo terapia com tiazolidinediona que podem estar relacionados à expansão do volume (por exemplo,. insuficiência cardíaca, edema pulmonar e derrame pleural).

Existem relatos pós-comercialização de Roglin de hepatite, elevações das enzimas hepáticas para 3 ou múltiplos do limite superior do valor normal e insuficiência hepática com e sem resultado fatal, embora nenhuma causalidade tenha sido encontrada.

Há relatos pós-comercialização de roglin de erupção cutânea, prurido, urticária, angioedema, reação anafilática, síndrome de Stevens-Johnson.

Pacientes com anormalidades lipídicas não foram excluídos de estudos clínicos com Roglin. Em todos os ensaios controlados de 26 semanas em toda a faixa de doses recomendada, Roglin como monoterapia foi associado a um aumento no colesterol total, LDL e HDL e a uma diminuição nos ácidos graxos livres. Essas alterações diferiram estatisticamente significativamente dos controles de placebo ou gliburida (Tabela 7).

O crescimento de LDL ocorreu principalmente durante os primeiros 1 a 2 meses de terapia com Roglin, e os níveis de LDL permaneceram acima da linha de base ao longo dos estudos. Por outro lado, o HDL continuou a subir ao longo do tempo. Como resultado, a proporção LDL / HDL atingiu o pico após 2 meses de terapia e pareceu diminuir ao longo do tempo. Devido à natureza temporal das alterações lipídicas, o estudo de 52 semanas controlado por glikurídeos é o mais relevante para avaliar os efeitos a longo prazo nos lipídios. No início, semana 26 e semana 52, as taxas médias de LDL / HDL foram de 3,1, 3,2 e 3,0 para Roglin 4 mg duas vezes ao dia. Os valores correspondentes para gliburida foram 3.2, 3.1 e 2.9. As diferenças na mudança da linha de base entre Roglin e glyburid na semana 52 foram estatisticamente significativas.

O padrão de alterações de LDL e HDL após a terapia com Roglin em combinação com outros agentes hipoglicêmicos foi geralmente semelhante ao Roglin em monoterapia.

As alterações nos triglicerídeos durante o tratamento com Roglin foram variáveis e geralmente não diferiram estatisticamente dos controles de placebo ou gliburida.max.1 17,5 17,9 26,4 26,4 26,9 26,6 Alteração da linha de base (média) + 0,2% -7,8% -14,7% -4,7% -20 LDL   N 190 400 374 175 160 161 133 Linha de base (média)% 123,7 126,8 125,3 142,7 141,9 142,1 142,1 Alteração da linha de base (média) + 4,8% + 14,6% HDL    N 208 429 436 184 170 170 145 Linha de base (média)% 44,1 44,4 43,0 47,2 47,7 48,4 48,3 Alteração da linha de base (média) + 8,0% + 11,4% + 14 _a Os grupos eram agrupados uma vez ao dia e duas vezes ao dia.

A concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob a curva (AUC) da rosiglitazona aumentam proporcionalmente à dose no intervalo de doses terapêuticas (Tabela 8). A meia-vida de eliminação é de 3 a 4 horas e é independente da dose.

Tabela 8: Parâmetros farmacocinéticos médios (DP) para rosiglitazona De acordo com doses únicas orais (N = 32)

Absorção

A biodisponibilidade absoluta da rosiglitazona é de 99%. As concentrações plasmáticas máximas são observadas aproximadamente 1 hora após a administração. A administração de rosiglitazona com alimentos não alterou a exposição total (AUC), mas houve uma diminuição na Cmax em cerca de 28% e um atraso na Tmax (1,75 horas). Essas mudanças provavelmente não são clinicamente significativas; portanto, Roglin pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume médio (30%) oral de distribuição (Vss / F) de rosiglitazona é de aproximadamente 17,6 (30%) litros com base em uma análise farmacocinética da população. 99,8% da rosiglitazona está ligada às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.

Metabolismo

A rosiglitazona é amplamente metabolizada sem que um medicamento inalterado seja excretado na urina. As principais vias de metabolismo foram N-desmetilação e hidroxilação, seguidas de conjugação com sulfato e ácido glucurônico. Todos os metabólitos circulantes são muito menos potentes que os pais e, portanto, não se espera que contribuam para a atividade sensibilizante da insulina da rosiglitazona.

Dados in vitro mostram que a rosiglitazona é predominantemente metabolizada pela isoenzima 2c8 do citocromo P450 (CYP), com o CYP2C9 contribuindo como uma via lateral.

Eliminação

Após administração oral ou intravenosa de [₁₄C] o maleato de rosiglitazona foi de aproximadamente 64% ou. A meia-vida plasmática de [₁₄C] o material relacionado variou de 103 a 158 horas.

Farmacocinética da população Em pacientes com diabetes tipo 2

As análises farmacocinéticas da população de 3 grandes estudos clínicos, incluindo 642 homens e 405 mulheres com diabetes tipo 2 (35 a 80 anos), mostraram que a farmacocinética da rosiglitazona não é afetada pela idade, raça, tabagismo ou consumo de álcool. Foi demonstrado que tanto a depuração oral (CL / F) quanto o volume de distribuição oral constante (Vss / F) aumentam com o aumento do peso corporal. A faixa de valores previstos de CL / F e Vss / F variou <1,7 vezes e <2,3 vezes na faixa de peso observada nessas análises.. Além disso, foi demonstrado que a rosiglitazona CL / F é influenciada pelo peso e pelo sexo e é menor em pacientes do sexo feminino (cerca de 15%) .