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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 06.04.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Xigduo (dapagliflozina e metformina HCL de liberação prolongada) é indicado como um complemento à dieta e exercício para melhorar o controle do açúcar no sangue em adultos com diabetes mellitus tipo 2 quando o tratamento com dapagliflozina e metformina é apropriado.
Restrições de aplicação
Xigduo não é recomendado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou cetoacidose diabética.
Dosagem recomendada
- Os profissionais de saúde devem individualizar a dose inicial de Xigduo com base no tratamento atual do paciente.
Pacientes com insuficiência renal
Avalie a função renal antes e depois da terapia com Xigduo.
Xigduo está contra-indicado em pacientes com uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) abaixo de 60 mL / min / 1,73 m².
Não é necessário ajuste da dose para Xigduo em doentes com compromisso renal ligeiro (eGFR de 60 mL / min / 1,73 m² ou superior).
Abortar em imagens contrastantes iodadas
Pare o Xigduo no momento ou antes de um procedimento contrastante iodado em pacientes com histórico de doença hepática, alcoolismo ou insuficiência cardíaca ou em pacientes que recebem contraste iodado intra-arterial. Avalie o EGFR 48 horas usando o procedimento de imagem; reinicie o Xigduo quando a função renal estiver estável.
xigduo está contra-indicado em pacientes com:
- Compromisso renal moderado a grave (eGFR abaixo de 60 mL / min / 1,73 m²), doença renal em estágio terminal ou pacientes em diálise.
- História de uma reação de hipersensibilidade grave à dapagliflozina ou hipersensibilidade ao cloridrato de metformina.
- Acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética, com ou sem coma. A cetoacidose diabética deve ser tratada com insulina.
AVISO
Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.
PRECAUÇÕES
Acidose láctica
Houve casos de acidose láctica associada à metformina pós-comercialização, incluindo casos fatais. Esses casos começaram sutilmente e foram acompanhados por sintomas inespecíficos, como mal-estar, mialgia, dor abdominal, falta de ar ou aumento da sonolência; No entanto, hipotermia, hipotensão e bradiarritmias resistentes ocorreram com acidose grave.
A acidose láctica associada à metformina foi caracterizada por concentrações aumentadas de lactato no sangue ( > 5 mmol / litro) ânion - acidose (sem sinais de cetonúria ou cetonemia) e uma proporção aumentada de lactato-piruvato; níveis plasmáticos de metformina geralmente> 5 mcg / mL. A metformina reduz a captação hepática de lactato, aumentando o nível sanguíneo de lactato, o que pode aumentar o risco de acidose láctica, especialmente para pacientes de alto risco.
Se houver suspeita de acidose láctica associada à metformina, medidas gerais de suporte devem ser tomadas imediatamente em um hospital, juntamente com a descontinuação imediata de Xigduo.
Em pacientes tratados com Xigduo com diagnóstico ou forte suspeita de acidose láctica, recomenda-se hemodiálise imediata para corrigir a acidose e remover a metformina acumulada (o cloridrato de metformina é dialisável com uma depuração de até 170 mL / minuto em boas condições hemodinâmicas). A hemodiálise muitas vezes reverteu os sintomas e a recuperação.
Informe os pacientes e sua família sobre os sintomas da acidose láctica e, se esses sintomas aparecerem, peça para eles pararem o XIGDUO XR e relatem esses sintomas ao seu médico.
Para cada um dos fatores de risco conhecidos e possíveis para a acidose láctica associada à metformina, são fornecidas recomendações abaixo para reduzir o risco de acidose láctica associada à metformina e gerenciá-la
Compromisso renal
Casos pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina ocorreram principalmente em pacientes com insuficiência renal significativa. O risco de acúmulo de metformina e acidose láctica associada à metformina aumenta com a insuficiência renal grave, uma vez que a metformina é essencialmente excretada pelo rim. As recomendações clínicas baseadas na função renal do paciente incluem:
Antes de iniciar o Xigduo, você receberá uma taxa de filtragem glomerular estimada (eGFR).
Xigduo está contra-indicado em pacientes com um eGFR abaixo de 60 mL / min / 1,73 m².
Receba um eGFR pelo menos anualmente em todos os pacientes que tomam Xigduo. A função renal deve ser avaliada com mais frequência em pacientes com risco aumentado de desenvolver insuficiência renal (por exemplo,. os idosos).
Interação com drogas
A administração concomitante de Xigduo com certos medicamentos pode aumentar o risco de acidose láctica associada à metformina: aqueles que prejudicam a função renal levam a uma alteração hemodinâmica significativa, perturbam o equilíbrio ácido-base ou aumentam o acúmulo de metformina (por exemplo,. medicamentos catiônicos). Portanto, considere o monitoramento mais frequente do paciente.
65 anos ou mais
O risco de acidose láctica associada à metformina aumenta com a idade do paciente, pois os pacientes idosos têm maior probabilidade de apresentar insuficiência hepática, renal ou cardíaca do que os pacientes mais jovens. Avalie a função renal com mais frequência em idosos.
Estudos radiológicos com agentes de contraste: a administração de agentes de contraste iodados intravasculares em pacientes tratados com metformina levou a uma diminuição aguda da função renal e à ocorrência de acidose láctica. Pare o Xigduo no momento ou antes de um procedimento contrastante iodado em pacientes com histórico de disfunção hepática, alcoolismo ou insuficiência cardíaca ou em pacientes que recebem contraste iodado intra-arterial. Avalie o eGFR novamente 48 horas após o procedimento de imagem e reinicie o Xigduo se a função renal estiver estável.
Cirurgia e outros procedimentos
A retenção de alimentos e líquidos durante a cirurgia ou outros procedimentos pode aumentar o risco de depleção de volume, hipotensão e insuficiência renal. Xigduo deve ser interrompido temporariamente, enquanto os pacientes têm ingestão limitada de alimentos e ingestão de líquidos.
Condições hipóxicas
Vários dos casos pós-comercialização de acidose láctica associada à metformina ocorreram em insuficiência cardíaca aguda (especialmente hipoperfusão e hipoxemia). Colapso cardiovascular (choque), infarto agudo do miocárdio, sepse e outras condições associadas à hipoxemia foram associadas à acidose láctica e também podem causar azotemia pré-renal. Se tais eventos ocorrerem, pare o Xigduo.
Consumo excessivo de álcool
O álcool potencializa os efeitos da metformina no metabolismo do lactato e isso pode aumentar o risco de acidose láctica associada à metformina. Atenção pacientes com consumo excessivo de álcool enquanto recebe XIGDUO XR .
Compromisso hepático
Pacientes com insuficiência hepática desenvolveram-se com casos de acidose láctica associada à metformina. Isso pode ser atribuído à depuração perturbada do lactato, o que leva a níveis mais altos de sangue no lactato. Portanto, evite usar Xigduo em pacientes com testes clínicos ou laboratoriais para doença hepática.
Hipotensão
A dapagliflozina causa contração intravascular do volume. Hipotensão sintomática pode ocorrer após o início da dapagliflozina, especialmente em pacientes com insuficiência renal (eGFR abaixo de 60 mL / min / 1, 73 m²), pacientes idosos ou pacientes com diuréticos abrasivos.
Antes de iniciar o Xigduo em pacientes com uma ou mais dessas características, o status do volume deve ser avaliado e corrigido. Monitore os sinais e sintomas de hipotensão após o início da terapia.
Cetoazidose
Relatos de cetoacidose, uma condição grave com risco de vida que requer hospitalização urgente, foram relatados na vigilância pós-comercialização em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2 que têm co-transportador de glicose sódica-2 (SGLT2) - Inibidores, incluindo dapagliflozina, identificados. Foram relatados casos fatais de cetoacidose em pacientes recebendo dapagliflozina. Xigduo não está indicado no tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 1.
Pacientes tratados com Xigduo que apresentam sinais e sintomas consistentes com acidose metabólica grave devem ser examinados quanto à cetoacidose, independentemente dos níveis de açúcar no sangue, pois pode ocorrer cetoacidose associada a Xigduo, mesmo que o nível de açúcar no sangue esteja abaixo de 250 mg / dL. Se houver suspeita de cetoacidose, Xigduo deve ser descontinuado, o paciente examinado e o tratamento imediato iniciado. O tratamento da cetoacidose pode exigir a substituição de insulina, líquidos e carboidratos.
Em muitos relatórios pós-comercialização, e especialmente em pacientes com diabetes tipo 1, a presença de cetoacidose não foi imediatamente reconhecida e o início do tratamento foi atrasado porque o nível de açúcar no sangue estava abaixo dos valores normalmente esperados para a cetoacidose diabética (geralmente menos de 250 mg / dL). Os sinais e sintomas na apresentação foram consistentes com a desidratação e acidose metabólica grave e incluíram náusea, vômito, dor abdominal, mal-estar geral e falta de ar. Em alguns casos, mas não em todos, fatores predisponentes à cetoacidose, como redução da dose de insulina, doença febril aguda, ingestão calórica reduzida devido a doença ou cirurgia, distúrbios pancreáticos que indicam deficiência de insulina (por exemplo,., Diabetes tipo 1, histórico de pancreatite ou cirurgia pancreática) e abuso de álcool identificados.
Antes de iniciar o Xigduo, considere fatores do histórico do paciente que podem predispor à cetoacidose, incluindo deficiência de insulina pancreática por qualquer motivo, restrição calórica e abuso de álcool. Nos pacientes tratados com Xigduo, você deve considerar o monitoramento da cetoacidose e interromper temporariamente o xigduo em situações clínicas que se predispõem à cetoacidose (por exemplo,. jejum prolongado devido a doença aguda ou cirurgia) .
Lesão renal aguda e comprometimento da função renal
A dapagliflozina causa contração intravascular do volume e pode levar à disfunção renal. Houve relatos pós-comercialização de lesões renais agudas, algumas das quais requerem hospitalização e diálise, em pacientes recebendo dapagliflozina: alguns relatos afetaram pacientes com menos de 65 anos de idade.
Antes de iniciar o Xigduo, considere fatores que podem predispor os pacientes a danos renais agudos, incluindo hipovolemia, insuficiência renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva e medicamentos concomitantes (diuréticos, inibidores da ECA, ARBs, AINEs). Considere parar temporariamente o xigduo se a ingestão oral for reduzida (por exemplo,. doença aguda ou jejum) ou perda de líquido (doença gastrointestinal ou calor excessivo). monitorar pacientes quanto a sinais e sintomas de lesão renal aguda. Se ocorrer uma lesão renal aguda, pare Xigduo imediatamente e inicie o tratamento.
A dapagliflozina aumenta a creatinina sérica e reduz a eGFR. Pacientes idosos e pacientes com insuficiência renal podem ser mais suscetíveis a essas alterações. Efeitos colaterais relacionados à função renal podem ocorrer após o início do Xigduo. A função renal deve ser avaliada antes de iniciar o Xigduo e depois monitorada periodicamente. Xigduo está contra-indicado em pacientes com um eGFR abaixo de 60 mL / min / 1,73 m².
Urosepse e pielonefrite
Houve relatos pós-comercialização de infecções graves do trato urinário, incluindo urose e pielonefrite, que requerem hospitalização em pacientes que recebem inibidores da SGLT2, incluindo dapagliflozina. O tratamento com inibidores da SGLT2 aumenta o risco de infecções do trato urinário. Avalie os pacientes quanto a sinais e sintomas de infecções do trato urinário e trate-os imediatamente, se indicado.
Uso Com medicamentos conhecidos por causar hipoglicemia
Dapagliflozin
Sabe-se que os secretagogos de insulina e insulina causam hipoglicemia. A dapagliflozina pode aumentar o risco de hipoglicemia em combinação com insulina ou secreção de insulina. Portanto, pode ser necessária uma dose mais baixa de insulina ou secretagoga de insulina para minimizar o risco de hipoglicemia quando usado em combinação com Xigduo.
cloridrato de metformina
A hipoglicemia não ocorre em pacientes que recebem metformina isoladamente em condições normais de uso, mas pode ocorrer se a ingestão calórica for baixa, se o treinamento extenuante não for compensado pela suplementação calórica ou quando usado simultaneamente com outros agentes de redução de glicose (como sulfonilureias e insulina) ou etanol. Pacientes idosos, enfraquecidos ou desnutridos, bem como pacientes com glândula adrenal - ou insuficiência hipofisária ou intoxicação alcoólica são particularmente suscetíveis a efeitos hipoglicêmicos. A hipoglicemia pode ser difícil de detectar em idosos e em pessoas que tomam medicamentos beta-adrenérgicos.
Concentrações de vitamina B12
Em estudos clínicos controlados com metformina com duração de 29 semanas, foi observada uma diminuição nos níveis subnormais dos níveis anteriormente normais de vitamina B12 no soro sem manifestações clínicas em aproximadamente 7% dos pacientes. No entanto, essa diminuição, possivelmente devido a uma perturbação na absorção de B12 do complexo de fatores intrínsecos B12, raramente é associada à anemia e parece ser rapidamente reversível com a descontinuação da suplementação de metformina ou vitamina B12. A medição anual dos parâmetros hematológicos é recomendada em pacientes em uso de Xigduo e quaisquer anormalidades óbvias devem ser adequadamente investigadas e tratadas.
Certas pessoas (pessoas com vitamina B12 insuficiente ou absorção ou absorção de cálcio) parecem estar predispostas ao desenvolvimento de níveis subnormais de vitamina B12. Medições séricas de rotina de vitamina B12 em intervalos de 2 a 3 anos podem ser úteis nesses pacientes.
Infecções micóticas genitais
A dapagliflozina aumenta o risco de infecções micóticas genitais. Pacientes com histórico de infecções micóticas genitais desenvolveram infecções micóticas genitais mais comuns. Monitore e trate adequadamente.
O colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) aumenta
Aumentos de LDL-C ocorrem com dapagliflozina. Monitore o LDL-C e trate para cada padrão de atendimento após iniciar o Xigduo.
Câncer de bexiga
Em 22 ensaios clínicos, foram relatados casos recém-diagnosticados de câncer de bexiga em 10/6045 pacientes (0,17%) tratados com dapagliflozina e 1/3512 pacientes (0,03%) tratados com placebo / comparador. Depois de excluir pacientes que foram expostos ao medicamento por menos de um ano no momento do diagnóstico de câncer de bexiga, houve 4 casos com dapagliflozina e nenhum caso com placebo / comparador. Fatores de risco de câncer de bolhas e hematúria (um indicador potencial de tumores pré-existentes) foram pesados entre o baixo tratamento no início do estudo. Havia poucos casos para determinar se esses eventos estavam relacionados à dapagliflozina.
Não há dados suficientes para determinar se a dapagliflozina afeta os tumores existentes da bexiga. Como resultado, o XIGDUO XR não deve ser usado em pacientes com câncer de bexiga ativo. Em pacientes com histórico de câncer de bexiga, os benefícios do controle do açúcar no sangue sobre riscos desconhecidos de recorrência do câncer de Xigduo devem ser considerados.
Resultados macrovasculares
Não houve estudos clínicos que forneçam evidências conclusivas de mitigação de risco macrovascular com Xigduo.
Informações de aconselhamento do paciente
Por favor consulte Etiqueta aprovada pelo paciente pela FDA (guia de medicação).
Instruções
Instrua o paciente a Guia de medicamentos Leia antes de iniciar o tratamento com Xigduo e leia-o novamente sempre que a receita for renovada.
Informe os pacientes sobre os riscos e benefícios potenciais do Xigduo e sobre formas alternativas de terapia. Informe também os pacientes sobre a importância de aderir às instruções nutricionais, atividade física regular, monitoramento regular de açúcar no sangue e testes de HbA1c, detecção e tratamento de hipoglicemia e hiperglicemia e avaliação de complicações do diabetes. Aconselhe os pacientes a procurar aconselhamento médico imediatamente em situações estressantes, como febre, trauma, infecção ou cirurgia, pois a necessidade de medicação pode mudar.
Diga aos pacientes que a incidência de hipoglicemia pode aumentar se Xigduo for adicionado à secreção de insulina (por exemplo,. sulfonilureia) ou insulina.
Instrua o paciente a informar imediatamente o seu médico se estiver grávida ou prestes a engravidar. Com base em dados de animais, o Xigduo pode causar danos fetais no segundo e terceiro trimestres da gravidez.
Instrua o paciente a informar seu médico imediatamente se estiver amamentando ou planejando amamentar. Não se sabe se Xigduo é excretado no leite materno; com base em dados de animais, no entanto, Xigduo pode prejudicar os bebês que amamentam.
Diga aos pacientes que os efeitos colaterais mais comuns associados ao uso do Xigduo são infecções micóticas genitais femininas, nasofaringite, infecções do trato urinário, diarréia, dor de cabeça, náusea e vômito.
Instrua os pacientes que o XIGDUO XR deve ser engolido inteiro e não esmagado ou mastigado, e que os ingredientes inativos podem ocasionalmente ser eliminados nas fezes como uma massa macia que pode se parecer com o comprimido original.
Instrua os pacientes a tomar Xigduo apenas conforme prescrito. Se faltar uma dose, aconselhe o paciente a tomá-la assim que se lembrar, a menos que esteja quase na hora da próxima dose; nesse caso, o paciente deve pular a dose esquecida e o medicamento regularmente no próximo período de tempo programado. Aconselhe os pacientes a não tomar 2 comprimidos de XIGDUO XR ao mesmo tempo, a menos que seu médico lhe diga o contrário.
Acidose láctica
Informe os pacientes sobre os riscos de acidose láctica devido ao componente metformina e seus sintomas e condições que predispõem ao seu desenvolvimento. Recomende ao paciente que pare o Xigduo imediatamente e notifique seu médico imediatamente se ocorrer hiperventilação inexplicável, mialgia, mal-estar, sonolência incomum, tontura, batimentos cardíacos lentos ou irregulares, sensação de frio (especialmente nas extremidades) ou outros sintomas inespecíficos. Os sintomas gastrointestinais geralmente aparecem no início do tratamento com metformina e podem ocorrer no início da terapia com Xigduo; no entanto, informe os pacientes a consultar seu médico se você desenvolver sintomas não resolvidos. Embora seja improvável que os sintomas gastrointestinais que aparecem após a estabilização estejam relacionados ao medicamento, os sintomas devem ser examinados para determinar se podem ser acidose láctica ou qualquer outra condição grave.
Aconselhe os pacientes contra o consumo excessivo de álcool enquanto estiver recebendo Xigduo.
Informe os pacientes sobre a importância de testes regulares da função renal e parâmetros hematológicos quando tratados com Xigduo.
Instrua os pacientes a informar o seu médico antes de qualquer cirurgia ou procedimento radiológico que você está tomando Xigduo, pois pode ser necessário parar temporariamente de tomar Xigduo até que a função renal seja confirmada como normal.
Hipotensão
Informe os pacientes que pode ocorrer hipotensão sintomática com Xigduo e aconselhe você a entrar em contato com seu médico se esses sintomas ocorrerem. Diga aos pacientes que a desidratação pode aumentar o risco de hipotensão e ter ingestão adequada de líquidos.
Cetoazidose
Diga aos pacientes que a cetoacidose é uma condição grave para risco de vida. Foram relatados casos de cetoacidose durante o uso de dapagliflozina. Instrua os pacientes a verificar cetonas (se possível) se ocorrerem sintomas que correspondam à cetoacidose, mesmo que o açúcar no sangue não seja aumentado. Se aparecerem sintomas de cetoacidose (incluindo náusea, vômito, dor abdominal, fadiga e falta de ar), peça aos pacientes que parem com Xigduo e consultem um médico imediatamente.
Danos nos rins agudos
Diga aos pacientes que foi relatado dano renal agudo ao usar dapagliflozina. Aconselhe os pacientes a procurar aconselhamento médico imediatamente se tiverem diminuído a ingestão oral (devido a doenças agudas ou em jejum) ou aumento da perda de líquidos (devido a vômitos, diarréia ou calor excessivo), pois pode ser apropriado usar o Xigduo nessas configurações para cancelar temporariamente.
Infecções graves do trato urinário
Informe os pacientes sobre o potencial de infecções do trato urinário que podem ser graves. Forneça informações sobre os sintomas de infecções do trato urinário. Aconselhe-o a procurar aconselhamento médico imediatamente se esses sintomas ocorrerem.
Infecções micóticas genitais em mulheres (por exemplo,. Vulvovaginite)
Diga às pacientes do sexo feminino que podem ocorrer infecções vaginais por levedura e conte-lhes sobre os sinais e sintomas de infecções vaginais por levedura. Assessoria em opções de tratamento e quando procurar aconselhamento médico.
Infecções micóticas genitais em homens (por exemplo,. balanite)
Informe pacientes do sexo masculino que infecções por levedura do pênis (por exemplo,. pode ocorrer balanite ou balanopostite), especialmente em pacientes com histórico. Conte-nos sobre os sinais e sintomas de balanite e balanopostite (erupção cutânea ou avermelhada da glande ou prepúcio do pênis). Assessoria em opções de tratamento e quando procurar aconselhamento médico.
reações de hipersensibilidade
Informe os pacientes que reações graves de hipersensibilidade (por exemplo,. urticária e angioedema) foram relatados com os componentes do XIGDUO XR. Aconselhe os pacientes a relatar imediatamente sinais ou sintomas sugerindo uma reação alérgica ou angioedema e pare de tomar o medicamento até consultar os prescritores.
Câncer de bexiga
Diga aos pacientes que você relatará imediatamente sinais de hematúria macroscópica ou outros sintomas que possam estar relacionados ao câncer de bexiga.
Testes de laboratório
Devido ao mecanismo de ação da dapagliflozina, os pacientes que fazem Xigduo testam positivamente glicose na urina.
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Xigduo
Não foram realizados estudos em animais com Xigduo para avaliar a carcinogênese, mutagênese ou comprometimento da fertilidade. Os dados a seguir são baseados nos resultados de estudos com dapagliflozina e metformina individualmente.
Dapagliflozin
A dapagliflozina não induziu tumores em uma das doses em camundongos ou ratos, que foram avaliadas em estudos de carcinogenicidade de dois anos. As doses orais em camundongos consistiram em 5, 15 e 40 mg / kg / dia em homens e 2, 10 e 20 mg / kg / dia em mulheres, e as doses orais em ratos foram de 0,5, 2 e 10 mg / kg / dia para homens e mulheres. As doses mais altas avaliadas em camundongos foram aproximadamente 72 vezes (homens) e 105 vezes (mulheres) a dose clínica de 10 mg / dia com base na exposição ao auc. Em ratos, a dose mais alta foi de aproximadamente 131 vezes (homens) e 186 vezes (mulheres) a dose clínica de 10 mg / dia, com base na exposição ao auc.
A dapagliflozina foi negativa e positiva em vários testes de mutagenicidade em ames in vitro - testes de clastogenicidade na presença de ativação de S9 e em concentrações ≥ 100 μg / mL. A dapagliflozina foi negativa para a clastogenicidade em vários in vivo - Estudos para avaliar o reparo micronuclear ou de DNA em ratos com exposição múltipla> 2100 vezes a dose clínica.
Não houve sinal de carcinogenicidade ou mutagenicidade em experimentos com animais, o que indica que a dapagliflozina não é um risco genotóxico para os seres humanos.
A dapagliflozina não teve efeito no acasalamento, fertilidade ou desenvolvimento embrionário precoce em ratos machos ou fêmeas tratados quando múltiplos expostos ≤ 1708 e 998 vezes as doses máximas humanas recomendadas em homens e mulheres, respectivamente.
cloridrato de metformina
Estudos de carcinogenicidade a longo prazo foram realizados em ratos (duração da dose 104 semanas) e camundongos (duração da dose 91 semanas) em doses até 900 inclusive. Essas doses são aproximadamente 4 vezes o MRHD de 2000 mg, com base na comparação da superfície corporal. Nenhuma evidência de carcinogenicidade com metformina foi encontrada em camundongos machos ou fêmeas. Da mesma forma, nenhum potencial tumoral foi observado na metformina em ratos machos. No entanto, houve um aumento da incidência de pólipos benignos de útero estromal em ratos fêmeas tratadas com 900 mg / kg / dia.
Não houve evidência de um potencial mutagênico de metformina a seguir in vitro - testes: teste de Ames (S. typhimurium), teste de mutação genética (células de linfoma de camundongo) ou teste de aberração cromossômica (linfócitos humanos). Resultados no in vivo O teste de micronúcleo do mouse também foi negativo.
A fertilidade de ratos machos ou fêmeas não foi afetada pela metformina quando administrada em doses de até 600 mg / kg / dia, o que é aproximadamente 3 vezes o MRHD, com base em comparações da superfície corporal.
Use em certas populações
Gravidez
Categoria de gravidez C
Não há estudos adequados e bem controlados sobre Xigduo ou seus componentes individuais em mulheres grávidas. Com base nos resultados de estudos de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento em animais, a dapagliflozina, um componente do Xigduo, pode afetar o desenvolvimento e a maturação dos rins. Um estudo com ratos juvenis mostrou um aumento da incidência e / ou dilatações pélvicas e tubulares renais graves na dose mais baixa testada, que foi aproximadamente 15 vezes a exposição clínica de uma dose de 10 mg.
Esses resultados ocorreram em exposições a medicamentos em períodos de desenvolvimento animal que se correlacionam com o segundo e o terceiro trimestres da gravidez humana. Considere terapias alternativas adequadas durante a gravidez, especialmente no segundo e terceiro trimestres. Xigduo só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Dapagliflozin
Num estudo de toxicidade juvenil, foram relatados pesos renais aumentados e dilatações pélvicas e tubulares renais em todos os níveis quando a dapagliflozina foi administrada diretamente a ratos jovens do dia pós-natal (PND) 21 ao PND 90 em doses de 1, 15 ou 75 mg / kg / dia. A exposição na dose mais baixa testada foi 15 vezes a dose clínica máxima com base na AUC. As dilatações da piscina renal e tubular observadas em animais jovens não se reverteram completamente na fase de recuperação de aproximadamente um mês.
Em um estudo de desenvolvimento pré-natal e pós-natal, ratos maternos de 6 anos. dia da gravidez até 21. dia de lactação administrado em doses de 1, 15 ou 75 mg / kg / dia, e filhotes foram indiretamente expostos no útero e durante toda a lactação. Foi observada incidência aumentada ou dilatação grave da cobertura renal em filhotes adultos de barragens tratadas a 75 mg / kg / dia (exposição de fraude de dapagliflozina de mãe e filhote 1415 vezes ou. 137 vezes os valores humanos na dose clínica). Foram observadas reduções relacionadas à dose no peso corporal do filhote em doses ≥ 1 mg / kg / dia (aproximadamente ≥ 19 vezes a dose clínica)). A 1 mg / kg / dia ou aproximadamente 19 vezes a dose clínica, não foram encontrados efeitos adversos nos parâmetros de desenvolvimento.
Em estudos de desenvolvimento embrião-fetal em ratos e coelhos, a dapagliflozina foi administrada por intervalos que coincidem com o primeiro período do trimestre de organogênese em humanos. A toxicidade no desenvolvimento não foi observada em coelhos em nenhuma dose testada. Em ratos, a dapagliflozina não foi embrião-tal nem teratogênica em doses de até 75 mg / kg / dia ou 1441 vezes a dose clínica máxima de 10 mg. Em doses mais altas em ratos, foram observadas malformações nos vasos sanguíneos, costelas, vértebras, manúrias e variações esqueléticas em fetos a 150 mg / kg ou 2344 vezes a dose clínica de 10 mg.
cloridrato de metformina
A metformina não era teratogênica em ratos e coelhos em doses de até 600 mg / kg / dia. Isso corresponde a uma exposição de aproximadamente 2 e 6 vezes o MRHD de 2000 mg, com base em comparações da superfície corporal de ratos ou. A determinação das concentrações fetais mostrou uma barreira parcial da placenta contra a metformina.
Mães que amamentam
Não se sabe se Xigduo é excretado no leite materno. Em estudos realizados com os componentes individuais, a dapagliflozina (que atinge 0,49 vezes o plasma materno) e a metformina no leite de ratos lactantes são excretadas.
Dados em adolescentes Os ratos expostos diretamente à dapagliflozina mostraram um risco para o rim em desenvolvimento (pélvis e dilatações tubulares) durante a maturação. Como a maturação do rim humano no útero e nos primeiros 2 anos de vida ocorre quando a exposição à lactação pode ocorrer, pode haver um risco para o rim humano em desenvolvimento. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno e como podem ocorrer efeitos colaterais graves da dapagliflozina em crianças que amamentam, deve-se decidir se a amamentação deve ser interrompida ou se Xigduo deve ser interrompido, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do Xigduo em pacientes pediátricos com menos de 18 anos não foram estabelecidas.
Aplicação geriátrica
Xigduo
Dependendo da idade, nenhuma alteração é recomendada para a dose de xigduo. Uma avaliação mais frequente da função renal é recomendada em idosos.
Dapagliflozin
Um total de 1424 (24%) dos 5936 pacientes tratados com dapagliflozina tinham 65 anos ou mais e 207 (3,5%) pacientes tinham 75 anos ou mais em um conjunto de 21 estudos clínicos controlados e de segurança e eficácia controlados, em dupla ocultação, de dapagliflozina. Após verificar a função renal (eGFR), a eficácia foi semelhante em pacientes com menos de 65 anos e mais de 65 anos. Em pacientes com 65 anos, uma proporção maior de pacientes tratados com dapagliflozina teve efeitos colaterais relacionados à depleção de volume e insuficiência renal ou falha em comparação aos pacientes tratados com placebo.
cloridrato de metformina
Os ensaios clínicos controlados com metformina não incluíram um número suficiente de pacientes idosos para determinar se você estava respondendo de maneira diferente dos pacientes mais jovens, embora outras experiências clínicas relatadas não tenham encontrado diferenças nas reações entre idosos e jovens. Sabe-se que a metformina é significativamente excretada no rim e que o risco de acidose láctica com metformina é maior em pacientes com insuficiência renal moderada a grave. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cuidadosa, geralmente começando na extremidade inferior da faixa de doses, refletindo o aumento da frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca, bem como doença concomitante ou outra terapia medicamentosa, refletindo a maior risco de acidose láctica. Avalie a função renal com mais frequência em idosos.
Pacientes com insuficiência renal leve (eGFR e ge; 60 a <90 mL / min / 1,73 m²)
Dapagliflozin
O conjunto de 21 estudos clínicos de segurança e eficácia, duplo-cegos, ativos e controlados por placebo (dapagliflozina em monoterapia ou em combinação com outros medicamentos antidiabéticos) incluiu 53% (4906/9339) dos pacientes com insuficiência renal leve. O perfil de segurança em pacientes com insuficiência renal leve é semelhante ao da população em geral.
Compromisso hepático
O uso de metformina em pacientes com insuficiência hepática tem sido associado a alguns casos de acidose láctica. Xigduo não é recomendado em doentes com compromisso hepático.
Os seguintes efeitos colaterais importantes são descritos abaixo e em outras partes do rótulo :
- Acidose láctica
- Hipotensão
- Cetoazidose
- Lesão renal aguda e insuficiência renal
- Urosepse e pielonefrite
- Use com medicamentos conhecidos por causar hipoglicemia
- Concentrações de vitamina B12
- Infecções micóticas genitais
- O colesterol de lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C) aumenta
- Câncer de bexiga
experiência em estudos clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
Dapagliflozina e cloridrato de metformina
Dados de um conjunto predeterminado de pacientes de 8 estudos de curto prazo, controlados por placebo, com dapagliflozina que foram co-administrados com metformina foram usados para avaliar a segurança. Esse pool incluiu vários estudos adicionais (metformina isoladamente e em combinação com um inibidor da dipeptidilpeptidase-4 [DPP4] e metformina ou insulina e metformina, 2 primeira combinação com estudos de metformina e 2 estudos em pacientes com doenças cardiovasculares [DCV] e diabetes tipo 2 que recebeu seu tratamento habitual. Para estudos envolvendo terapia de fundo com e sem metformina, apenas pacientes recebendo metformina foram incluídos no pool controlado por placebo do estudo 8. Nestes 8 estudos, 983 pacientes foram tratados com 10 mg de dapagliflozina e metformina uma vez ao dia e 1185 com placebo e metformina. Esses 8 estudos oferecem uma duração média de exposição de 23 semanas. A idade média da população era de 57 anos e 2% tinham mais de 75 anos. Cinquenta e quatro por cento (54%) da população eram do sexo masculino; 88% branco, 6% asiático e 3% preto ou afro-americano. No início, a população apresentava diabetes em média por 8 anos, a hemoglobina média A1c (HbA1c) era de 8,4% e a função renal era normal ou leve em 90% dos pacientes e com insuficiência moderada em 10% dos pacientes.
A incidência geral de eventos adversos no pool de curto prazo, controlado por placebo, com 8 estudos em pacientes tratados com 10 mg de dapagliflozina e metformina foi de 60,3% versus 58,2% para o grupo placebo e metformação. A descontinuação da terapia devido a eventos adversos em pacientes que receberam dapagliflozina 10 mg e metformina foi de 4% em comparação com 3,3% para os grupos placebo e metformação. Os eventos mais comumente relatados que resultaram em descontinuação e foram relatados em pelo menos 3 pacientes tratados com 10 mg de dapagliflozina e metformina foram disfunção renal (0,7%), aumento da creatinina no sangue (0,2%), diminuição da depuração da creatinina renal (0,2%) e urinária infecção do trato) (0,2%.
A Tabela 1 mostra os efeitos colaterais comuns associados ao uso de dapagliflozina e metformina. Esses efeitos colaterais não ocorreram no início do estudo, foram mais comuns na dapagliflozina e na metformina do que no placebo e ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com dapagliflozina 5 mg ou dapagliflozina 10 mg.
Tabela 1: Efeitos colaterais em estudos controlados por placebo relatados em ≥ 2% dos pacientes tratados com dapagliflozina e metformina
Efeitos colaterais | % de pacientes | ||
Conjunto de 8 estudos controlados por placebo | |||
Placebo e metformina N = 1185 | dapagliflozina 5 mg e metformina N = 410 | Dapagliflozina 10 mg e metformina N = 983 | |
infecções micóticas genitais femininas1 | 1.5 | 9.4 | 9.3 |
Nasofaringite | 5.9 | 6.3 | 5.2 |
Infecções do trato urinário2 | 3.6 | 6.1 | 5.5 |
< | 5.6 | 5.9 | 4.2 |
1 | 2.8 | 5.4 | 3.3 |
Infecções micóticas genitais masculinas3 | 0 | 4.3 | 3.6 |
1 | 2.4 | 4.1 | 2.6 |
1 | 2.0 | 3.9 | 2.6 |
Dor nas costas | 3.2 | 3.4 | 2.5 |
1 | 2.2 | 3.2 | 1.8 |
1 | 1.9 | 3.2 | 1.4 |
1 | 1.6 | 2.9 | 1.9 |
Dislipidemia | 1.4 | 2.7 | 1.5 |
Faringite | 1.1 | 2.7 | 1.5 |
aumento da micção4 | 1.4 | 2.4 | 2.6 |
Desconforto ao urinar | 1.1 | 2.2 | 1.6 |
1As infecções micóticas genitais incluem os seguintes efeitos colaterais, listados na ordem de frequência relatada para as mulheres: infecção micótica vulvovaginal, infecção vaginal, infecção genital, vulvovaginite, infecção genital por fungos, candidíase vulvovaginal, abscesso vulval, candidíase genital e vaginite bacteriana. (N para mulheres: placebo e metformina = 534, dapagliflozina 5 mg e metformina = 223, dapagliflozina 10 mg e metformina = 430). 2As infecções do trato urinário incluem os seguintes efeitos colaterais, listados na ordem da frequência relatada: infecções do trato urinário, cistite, pielonefrite, uretrite e prostatite. 3As infecções micóticas genitais incluem os seguintes efeitos colaterais, listados na ordem de frequência relatada para homens: balanite, infecção genital fúngica, balanite candida, candidíase genital, infecção genital, pós-hite, balanopostite. (N para homens: placebo e metformina = 651, dapagliflozina 5 mg e metformina = 187, dapagliflozina 10 mg e metformina = 553). 4O aumento da micção inclui os seguintes efeitos colaterais, listados na ordem da frequência relatada: pollakisuria, poliúria e aumento da excreção de urina. |
cloridrato de metformina
Diarréia e náusea / vômito foram relatados em estudos de monoterapia controlados por placebo com liberação prolongada de metformina> 5% dos pacientes tratados com metformina e com mais frequência do que em pacientes tratados com placebo (9,6% versus 2,6% para diarréia e 6,5% versus 1,5% para náusea / vômito). A diarréia levou à descontinuação da medicação do estudo em 0,6% dos pacientes tratados com liberação prolongada de metformina.
Pool De 12 estudos controlados por placebo sobre dapagliflozina 5 e 10 mg
Dapagliflozin
Os dados da Tabela 2 vêm de 12 estudos controlados por placebo na faixa de 12 a 24 semanas. Em 4 estudos, a dapagliflozina foi usada como monoterapia e em 8 estudos a dapagliflozina como um complemento à terapia antidiabética de fundo ou como uma terapia combinada com metformina.
Esses dados refletem a exposição de 2338 pacientes à dapagliflozina com uma duração média de exposição de 21 semanas. Pacientes que receberam placebo (N = 1393), dapagliflozina 5 mg (N = 1145) ou dapagliflozina 10 mg (N = 1193) uma vez ao dia. A idade média da população era de 55 anos e 2% tinham mais de 75 anos. Cinqüenta por cento (50%) da população eram do sexo masculino; 81% eram brancos, 14% eram asiáticos e 3% eram negros ou afro-americanos. No início do estudo, a população apresentava diabetes em média por 6 anos e apresentava um HbA1c médio de 8,3% e 21% haviam encontrado complicações microvasculares do diabetes. A função renal no início do estudo foi normal ou leve em 92% dos pacientes e moderadamente prejudicada em 8% dos pacientes (média de eGFR 86 mL / min / 1,73 m²).
A Tabela 2 mostra os efeitos colaterais comuns associados ao uso de dapagliflozina. Esses efeitos colaterais não ocorreram no início do estudo, foram mais comuns na dapagliflozina do que no placebo e ocorreram em pelo menos 2% dos pacientes tratados com dapagliflozina 5 mg ou dapagliflozina 10 mg.
Tabela 2: Efeitos colaterais em estudos controlados por placebo relatados em ≥ 2% dos pacientes tratados com dapagliflozina
Efeitos colaterais | % de pacientes | ||
Conjunto de 12 estudos controlados por placebo | |||
Placebo N = 1393 | dapagliflozin 5 mg N = 1145 | dapagliflozin 10 mg N = 1193 | |
infecções micóticas genitais femininas1 | 1.5 | 8.4 | 6.9 |
Nasofaringite | 6.2 | 6.6 | 6.3 |
Infecções do trato urinário2 | 3.7 | 5.7 | 4.3 |
Dor nas costas | 3.2 | 3.1 | 4.2 |
aumento da micção3 | 1.7 | 2.9 | 3.8 |
Infecções micóticas genitais masculinas4 | 0.3 | 2.8 | 2.7 |
1 | 2.4 | 2.8 | 2.5 |
1 | 2.3 | 2.7 | 2.3 |
Dislipidemia | 1.5 | 2.1 | 2.5 |
1 | 1.5 | 2.2 | 1.9 |
Desconforto ao urinar | 0,7 | 1.6 | 2.1 |
Dor nas extremidades | 1.4 | 2.0 | 1.7 |
1As infecções micóticas genitais incluem os seguintes efeitos colaterais, listados na ordem de frequência relatada para as mulheres: infecção micótica vulvovaginal, infecção vaginal, candidíase vulvovaginal, vulvovaginite, infecção genital, infecção fúngica genital, vulvite, infecção do trato urogenital, infecção do vulvalabscesso e vaginite infecção bacteriana. (N para mulheres: placebo = 677, dapagliflozina 5 mg = 581, dapagliflozina 10 mg = 598). 2As infecções do trato urinário incluem os seguintes efeitos colaterais, listados na ordem da frequência relatada: infecção do trato urinário, cistite, Escherichia - infecção do trato urinário, infecção do trato urogenital, pielonefrite, trigonite, uretrite, infecção renal e prostatite. 3O aumento da micção inclui os seguintes efeitos colaterais, listados na ordem da frequência relatada: pollakisuria, poliúria e aumento da excreção de urina. 4As infecções micóticas genitais incluem os seguintes efeitos colaterais, listados na ordem de frequência relatada para homens: balanite, infecção genital fúngica, balanite candida, candidíase genital, infecção genital masculina, infecção do pênis, balanopostite, infecciosa, infecção genital, pós-hite. (N para homens: placebo = 716, dapagliflozina 5 mg = 564, dapagliflozina 10 mg = 595). |
Pool De 13 estudos controlados por placebo sobre dapagliflozina 10 mg
A segurança e tolerabilidade da dapagliflozina 10 mg também foram examinadas em um conjunto maior de estudos controlados por placebo. Esse pool combinou 13 estudos controlados por placebo, incluindo 3 estudos em monoterapia, 9 estudos adicionais de terapia de fundo com medicamentos antidiabéticos e uma primeira combinação com o estudo da metformina. Nestes 13 estudos, 2360 pacientes foram tratados com 10 mg de dapagliflozina uma vez ao dia por um período médio de exposição de 22 semanas. A idade média da população era de 59 anos e 4% tinham mais de 75 anos. Cinqüenta e oito por cento (58%) da população eram do sexo masculino; 84% eram brancos, 9% eram asiáticos e 3% eram negros ou afro-americanos. No início do estudo, a população apresentava diabetes em média por 9 anos e apresentava um HbA1c médio de 8,2% e 30% haviam encontrado doenças microvasculares. A função renal no início do estudo foi normal ou leve em 88% dos pacientes e moderadamente prejudicada em 11% dos pacientes (média de eGFR 82 mL / min / 1,73 m²).
Exaustão de volume
A dapagliflozina causa uma diurese osmótica, o que pode levar a uma redução no volume intravascular. Os efeitos colaterais relacionados à exaustão por volume (incluindo relatos de desidratação, hipovolemia, hipotensão ou hipotensão ortostática) são mostrados na Tabela 3 para o estudo de 12 e 13 estudos, brevemente, controlado por placebo..
Tabela 3: Efeitos colaterais da redução de volume1 em estudos clínicos com dapagliflozina
Conjunto de 12 estudos controlados por placebo | Conjunto de 13 estudos controlados por placebo | ||||
Placebo | Dapagliflozin 5 mg | Dapagliflozin 10 mg | Placebo | Dapagliflozin 10 mg | |
População total N (%) | N = 1393 | N = 1145 | N = 1193 | N = 2295 | N = 2360 |
5 (0,4%) | 7 (0,6%) | 9 (0,8%) | 17 (0,7%) | 27 (1,1%) | |
Subgrupo de pacientes n (%) | |||||
Pacientes com diuréticos abrasivos | n = 55 | n = 40 | n = 31 | n = 267 | n = 236 |
1 (1,8%) | 0 | 3 (9,7%) | 4 (1,5%) | 6 (2,5%) | |
Pacientes com insuficiência renal moderada com eGFR & ge; 30 e <60 mL / min / 1,73 m² | n = 107 | n = 107 | n = 89 | n = 268 | n = 265 |
2 (1,9%) | 1 (0,9%) | 1 (1,1%) | 4 (1,5%) | 5 (1,9%) | |
Pacientes ≥ 65 anos | n = 276 | n = 216 | n = 204 | n = 711 | n = 665 |
1 (0,4%) | 1 (0,5%) | 3 (1,5%) | 6 (0,8%) | 11 (1,7%) | |
1 A exaustão alta contém relatos de desidratação, hipovolemia, hipotensão ou hipotensão ortostática. |
Função renal prejudicada
O uso de dapagliflozina foi associado a um aumento da creatinina sérica e a uma diminuição da eGFR (ver Tabela 4). A creatinina sérica e a eGFR retornaram à linha de base na semana 24 em pacientes com função renal normal ou levemente comprometida no início do estudo. Os efeitos colaterais relacionados aos rins, incluindo insuficiência renal e crescimento de creatinina no sangue, foram mais comuns em pacientes tratados com dapagliflozina (ver Tabela 5). Pacientes idosos e com insuficiência renal foram mais suscetíveis a esses efeitos colaterais (ver Tabela 5). Foi observada diminuição persistente no eGFR em pacientes com insuficiência renal moderada (eGFR 30 a menos de 60 mL / min / 1). 73 m²).
Tabela 4: Alterações na creatinina sérica e no eGFR relacionadas à dapagliflozina no conjunto de 12 estudos controlados por placebo e insuficiência renal moderada
Conjunto de 12 estudos controlados por placebo | ||||
Placebo N = 1393 | Dapagliflozin 5 mg N = 1145 | Dapagliflozin 10 mg N = 1193 | ||
Média da linha de base | Creatinina sérica (mg / dL) | 0,853 | 0,860 | 0,847 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 86,0 | 85,3 | 86,7 | |
Mudança na semana 1 | Creatinina sérica (mg / dL) | -0,003 | 0,029 | 0,041 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0.4 | -2,9 | -4.1 | |
Mudança na semana 24 | Creatinina sérica (mg / dL) | -0,005 | -0,001 | 0,001 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0,8 | 0,8 | 0.3 | |
Estudo moderado de insuficiência renal | ||||
Placebo-N = 84 | Dapagliflozina 5 mg (N = 83 | Dapagliflozin 10 mg N = 85 | ||
Média da linha de base | Creatinina sérica (mg / dL) | 1.46 | 1,53 | 1,52 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 45,6 | 44,2 | 43,9 | |
Mudança na semana 1 | Creatinina sérica (mg / dL) | 0,01 | 0,13 | 0,18 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0,5 | -3,8 | -5,5 | |
Mudança na semana 24 | Creatinina sérica (mg / dL) | 0,02 | 0,08 | 0,16 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0,03 | -4,0 | -7,4 | |
Mudança na semana 52 | Creatinina sérica (mg / dL) | 0,10 | 0,06 | 0,15 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | -2,6 | -4.2 | -7,3 |
Tabela 5: Proporção de pacientes com pelo menos um efeito colateral relacionado à insuficiência renal
Característica da linha de base | Conjunto de 6 estudos controlados por placebo (até 104 semanas) 1 | Conjunto de 9 estudos controlados por placebo (até 104 semanas) 2 | |||
Placebo | / td> | dapagliflozin 5 mg | Dapagliflozin 10 mg | Placebo | dapagliflozin 10 mg |
Pacientes da população total (%) com pelo menos um evento | N = 785 13 (1,7%) | n = 767 14 (1,8%) | n = 859 16 (1,9%) | n = 1956 82 (4,2%) | n = 2026 136 (6,7%) |
65 anos e pacientes idosos (%) com pelo menos um evento | n = 190 4 (2,1%) | n = 162 5 (3,1%) | n = 159 6 (3,8%) | n = 655 52 (7,9%) | n = 620 87 (14,0%) |
eGFR - ≥ 30 e <60 mL / min / 1,73 m² de pacientes (%) com pelo menos um evento | n = 77 5 (6,5%) | n = 88 7 (8,0%) | n = 75 9 (12,0%) | n = 249 40 (16,1%) | n = 251 71 (28,3%) |
65 anos ou mais e eGFR & ge; Pacientes de 30 e <60 mL / min / 1,73 m² (%) com pelo menos um evento | n = 41 2 (4,9%) | n = 43 3 (7,0%) | n = 35 4 (11,4%) | n = 141 27 (19,1%) | n = 134 47 (35,1%) |
1Subconjunto de pacientes do conjunto de 12 estudos controlados por placebo com extensões de longo prazo. 2Subconjunto de pacientes do conjunto de 13 estudos controlados por placebo com extensões de longo prazo. |
A segurança da dapagliflozina foi investigada em um estudo em pacientes com insuficiência renal moderada (eGFR 30 a menos de 60 mL / min / 1, 73 m²). Neste estudo, 13 pacientes apresentaram ossos quebrados com uma duração de tratamento de até 104 semanas. Não houve fraturas no grupo placebo, 5 ocorreram no grupo de 5 mg de dapagliflozina e 8 no grupo de 10 mg de dapagliflozina. Oito dessas 13 fraturas ocorreram em pacientes com um eGFR basal de 30 a 45 mL / min / 1,73 m². Onze das 13 fraturas foram relatadas nas primeiras 52 semanas. Não havia um padrão óbvio em relação ao local da fratura anatômica.
Hipoglicemia
A frequência da hipoglicemia por estudo é mostrada na Tabela 6. A hipoglicemia era mais comum quando a dapagliflozina foi adicionada à sulfonilureia ou insulina.
Tabela 6: Incidência maior1 e menor2 Hipoglicemia em estudos controlados por placebo
N = 225
Placebo | Dapagliflozin 5 mg | Dapagliflozin 10 mg | ||
Complemento à metformina 1 (24 semanas) | N = 137 | N = 137 | N = 135 | |
Maior [n (%)] | 0 | 0 | 0 | |
Pequeno [n (%)] | 0 | 2 (1,5) | 1 (0,7) | |
Complemento de controle ativo à metformina versus glipizida (52 semanas) | N = 408 | - | N = 406 | |
Maior [n (%)] | 3 (0,7) | - | 0 | |
Pequeno [n (%)] | 147 (36,0) | - | 7 (1,7) | |
Complemento ao inibidor de dpp4 (com ou sem metformina) (24 semanas) | N = 226 | - | ||
Maior [n (%)] | 0 | - | 1 (0,4) | |
Pequeno [n (%)] | 3 (1,3) | - | 4 (1,8) | |
Adição à insulina com ou sem outras DAU3 (24 semanas) | N = 197 | N = 212 | N = 196 | |
Maior [n (%)] | 1 (0,5) | 1 (0,5) | 1 (0,5) | |
Pequeno [n (%)] | 67 (34,0) | 92 (43,4) | 79 (40,3) | |
1os episódios mais importantes de hipoglicemia foram definidos como episódios sintomáticos que requerem suporte externo (terceiro) devido à consciência ou comportamento grave com comprometimento com um valor capilar ou plasmático de glicose <54 mg / dL e recuperação imediata após o tratamento com glicose ou glucagon. 2 Episódios menores de hipoglicemia foram definidos como episódios sintomáticos com uma medição capilar ou plasmática de glicose <63 mg / dL, independentemente da necessidade de suporte externo ou medição capilar ou plasma de glicose assintomática <63 mg / dL, que não é considerado um episódio importante qualificado . 3DAU = terapia antidiabética oral. |
Infecções micóticas genitais
As infecções micóticas genitais foram mais comuns no tratamento com dapagliflozina. Infecções micóticas genitais foram relatadas em 0,9% dos pacientes que receberam placebo, 5,7% em dapagliflozina 5 mg e 4,8% em dapagliflozina 10 mg, no pool controlado por placebo de 12 estudos. Ocorreu uma descontinuação do estudo devido a infecção genital em 0% dos pacientes tratados com placebo e 0%. 2% dos pacientes tratados com dapagliflozina 10 mg. As infecções foram relatadas com mais frequência em mulheres do que em homens (ver Tabela 2). As infecções micóticas genitais mais comumente relatadas foram infecções micóticas vulvovaginais em mulheres e balanite em homens. Pacientes com histórico de infecções micóticas genitais tiveram uma infecção micótica genital com mais frequência do que pacientes sem histórico (10,0%, 23,1% e 25,0% vs. 0,8%, 5,9% e 5,0% no placebo dapagliflozin 5 mg e dapagliflozin 10 mg e.).
reações de hipersensibilidade
Reações de hipersensibilidade (por exemplo,. angioedema, urticária, hipersensibilidade) foram relatados com o tratamento com dapagliflozina. Durante o programa clínico, 0,2% dos pacientes tratados com comparadores e 0,3% dos pacientes tratados com dapagliflozina relataram reações anafiláticas graves, efeitos colaterais cutâneos graves e angioedema. Se você tiver reações de hipersensibilidade, pare de usar dapagliflozina; trate e monitore por padrão de atendimento até que os sinais e sintomas desapareçam.
Testes de laboratório
Aumento do hematócrito
Dapagliflozin
No conjunto de 13 estudos controlados por placebo, foi observado um aumento nos valores médios de hematócrito desde o início em pacientes tratados com dapagliflozina da semana 1 e da semana 16, quando foi observada a diferença média máxima para o início do estudo. Na semana 24, a alteração média no hematócrito desde a linha de base foi de -0,33% no grupo placebo e 2,30% no grupo dapagliflozina 10 mg. Na semana 24, foram relatados valores de hematócrito> 55% em 0,4% dos pacientes tratados com placebo e 1,3% dos pacientes tratados com 10 mg de dapagliflozina.
Aumento do fósforo inorgânico no soro
Dapagliflozin
No conjunto de 13 estudos controlados por placebo, foi relatado um aumento no nível médio de fósforo sérico em comparação com o valor basal na semana 24 em pacientes tratados com 10 mg de dapagliflozina em comparação com pacientes tratados com placebo (aumento médio de 0,13 mg / dL em comparação com 0,04 mg / dL). Proporções mais altas de pacientes com anormalidades laboratoriais pronunciadas na hiperfosfatemia (≥ 5,6 mg / dL com idade entre 17 e 65 anos ou ≥ 5,1 mg / dL com idade ≥ 66 anos) foram comparados no grupo dapagliflozin-10 mg ao grupo placebo na semana 24 (1,7% versus 0.
Aumento do colesterol da lipoproteína Dapagliflozina de baixa densidade
Dapagliflozin
No conjunto de 13 estudos controlados por placebo, foram relatadas alterações nos níveis médios de lipídios em comparação com a linha de base em pacientes tratados com dapagliflozina. A variação percentual média da linha de base na semana 24 frauda 0,0% versus 2,5% para o colesterol total e -1,0% versus 2,9% para o colesterol LDL no placebo e.
Concentrações de vitamina B12
cloridrato de metformina
A metformina pode diminuir a concentração de vitamina B12 no soro. A medição anual dos parâmetros hematológicos é recomendada em pacientes em uso de Xigduo e quaisquer anormalidades óbvias devem ser adequadamente investigadas e tratadas.
Pós-experiência de marketing
Dapagliflozin
Efeitos colaterais adicionais foram identificados durante o uso pós-aprovação de dapagliflozina. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, geralmente não é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
- Cetoazidose
- Lesão renal aguda e insuficiência renal
- Urosepse e pielonefrite
- Erupção cutânea
cloridrato de metformina
- Lesão hepática hepatocelular colestática, hepatocelular e mista
Dapagliflozin
Não houve relatos de sobredosagem durante o programa de desenvolvimento clínico da dapagliflozina. Se tomar uma overdose, entre em contato com o centro de controle de intoxicações. Também faz sentido tomar medidas de suporte ditadas pelo estado clínico do paciente. A remoção de dapagliflozina por hemodiálise não foi estudada.
cloridrato de metformina
Ocorreu uma overdose de cloridrato de metformina, incluindo quantidades> 50 gramas. Hipoglicemia foi relatada em aproximadamente 10% dos casos, mas nenhuma relação causal com o cloridrato de metformina foi estabelecida. A acidose láctica foi relatada em aproximadamente 32% dos casos de overdose de metformina. A metformina pode ser dialisada em boas condições hemodinâmicas, com uma folga de até 170 mL / min. Portanto, a hemodiálise para remover o medicamento de pacientes suspeitos de ter uma dose de excesso de metformina pode ser útil.
geral
Dapagliflozin
Foi observado um aumento na quantidade de glicose excretada na urina em voluntários saudáveis e em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 após a administração de dapagliflozina (veja a Figura 1). Doses de dapagliflozina de 5 ou 10 mg por dia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 por 12 semanas resultaram na excreção de aproximadamente 70 gramas de glicose na urina por dia. Foi observada excreção quase máxima de glicose na dose diária de dapagliflozina de 20 mg. Essa excreção de glicose na urina com dapagliflozina também leva a um aumento no volume de urina.
Figura 1: Diagrama de dispersão e linha de alteração ajustada em comparação com o valor inicial na quantidade de glicose de 24 horas na urina em comparação com a dose de dapagliflozina em indivíduos saudáveis e indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) (lote semi-log)
Eletrofisiologia cardíaca
Em um estudo em voluntários saudáveis, a dapagliflozina não foi associada a um prolongamento clinicamente significativo do intervalo QTc em doses diárias de até 150 mg (15 vezes a dose recomendada). Além disso, após doses únicas de até 500 mg (50 vezes a dose recomendada) de dapagliflozina, não foi observado efeito clinicamente significativo no intervalo QTc em voluntários saudáveis.
Xigduo
Os comprimidos combinados de Xigduo são considerados bioequivalentes à administração simultânea de doses apropriadas de dapagliflozina (FARXIGA®) e cloridrato de metformina com liberação prolongada (GLUCOPHAGE® XR), que são administrados juntos como comprimidos únicos.
A administração de Xigduo em voluntários saudáveis após uma refeição padrão em comparação com o estado sóbrio levou à mesma exposição para dapagliflozina e metformina com liberação prolongada. Comparado ao estado sóbrio, a refeição padrão levou a uma redução de 35% e a um atraso de 1 a 2 horas nas concentrações plasmáticas máximas de dapagliflozina. Este efeito dos alimentos não é considerado clinicamente significativo. Os alimentos não têm efeitos relevantes na farmacocinética da metformina quando administrados como comprimidos combinados de xigduo.
Absorção
Dapagliflozin
Após administração oral de dapagliflozina, a concentração plasmática máxima (Cmax) é normalmente atingida dentro de 2 horas quando em jejum. Os valores de Cmax e AUC aumentam a dose proporcionalmente com um aumento na dose de dapagliflozina na faixa de doses terapêuticas. A biodisponibilidade oral absoluta da dapagliflozina após a administração de uma dose de 10 mg é de 78%. A administração de dapagliflozina com uma refeição rica em gordura reduz a Cmax em até 50% e estende a Tmax em cerca de 1 hora, mas não altera a AUC em comparação com o estado sóbrio. Essas alterações não são consideradas clinicamente significativas e a dapagliflozina pode ser administrada com ou sem alimentos.
cloridrato de metformina
Após uma dose oral única de liberação prolongada de metformina, a Cmax é atingida com uma mediana de 7 horas e um intervalo de 4 a 8 horas. A extensão da absorção de metformina (medida pela AUC) do comprimido retardado com metformina aumentou cerca de 50% quando administrado com alimentos. Não houve efeito dos alimentos na Cmax e na Tmax da metformina.
Distribuição
Dapagliflozin
A dapagliflozina é aproximadamente 91% ligada à proteína. A ligação às proteínas não é alterada em pacientes com disfunção renal ou hepática.
cloridrato de metformina
Não foram realizados estudos de distribuição com metformina com liberação prolongada; o volume aparente de distribuição (V / F) de metformina após doses orais únicas de metformina com liberação imediata de 850 mg de fraude, mas uma média de 654 ± 358 L. A metformina contrasta com as sulfonilureias, com mais de 90% de proteína ligada, negligentemente ligado às proteínas plasmáticas. A metformina é dividida em eritrócitos.
Metabolismo
Dapagliflozin
O metabolismo da dapagliflozina é principalmente mediado pelo UGT1A9; O metabolismo mediado pelo CYP é uma via de depuração menor em humanos. A dapagliflozina é amplamente metabolizada, principalmente para obter dapagliflozina 3-O-glucuronida, que é um metabolito inativo. A dapagliflozina 3-O-glucuronida representou 61% de uma dose de dapagliflozina de 50 mg [14C] e é o componente predominante relacionado ao medicamento no plasma humano.
cloridrato de metformina
Estudos intravenosos de dose única em voluntários saudáveis mostram que a metformina é excretada inalterada na urina e não sofre metabolismo hepático (nenhum metabolito foi identificado em humanos) ou excreção biliar.
Não foram realizados estudos de metabolismo com comprimidos de metformint de liberação prolongada.
Eliminação
Dapagliflozin
A dapagliflozina e os metabolitos relacionados são principalmente eliminados pela via renal. Após uma dose única de 50 mg [14C] - dapagliflozina, 75% e 21% da radioatividade total na urina ou. Menos de 2% da dose é excretada na urina como medicamento. Cerca de 15% da dose é excretada nas fezes como mãe medicada. A meia-vida média terminal plasmática (t½) da dapagliflozina é de aproximadamente 12,9 horas após uma dose oral única de 10 mg de dapagliflozina.
cloridrato de metformina
A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior que a depuração da creatinina, indicando que a secreção tubular é a principal via de eliminação da metformina. Após administração oral, aproximadamente 90% da droga absorvida é eliminada pela via renal nas primeiras 24 horas, com a meia-vida da secreção plasmática sendo de aproximadamente 6,2 horas. A meia-vida de eliminação no sangue é de aproximadamente 17,6 horas, o que indica que a massa de eritrócitos pode ser um compartimento da distribuição.