Vidya

Vidya® é um antidiabético de tiazolidinediona que é indicado como um complemento à dieta e exercício para melhorar o controle do açúcar no sangue em adultos com diabetes mellitus tipo 2.

Restrições importantes de aplicação

• Devido ao seu mecanismo de ação, Vidya é ativo apenas na presença de insulina endógena. Portanto, Vidya não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou no tratamento da cetoacidose diabética.
• A administração concomitante de Vidya e insulina não é recomendada.

Vidya pode ser administrado em uma dose inicial de 4 mg, como uma dose diária única ou em 2 doses divididas. Em pacientes que não respondem adequadamente após 8 a 12 semanas de tratamento, a dose pode ser aumentada para 8 mg por dia, conforme determinado pela redução da glicemia plasmática em jejum (FPG). Um aumento na dose de Vidya deve ser acompanhado por um monitoramento cuidadoso de eventos adversos relacionados à retenção de líquidos. Vidya pode ser tomado com ou sem alimentos.

A dose diária total de Vidya não deve exceder 8 mg.

Os pacientes que recebem Vidya em combinação com outros agentes hipoglicêmicos podem estar em risco de hipoglicemia e pode ser necessária uma redução na dose do produto para cuidados.

Populações específicas de pacientes

Compromisso renal

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal quando Vidya é usado como monoterapia. Como a metformina é contra-indicada nesses pacientes, a administração concomitante de metformina e vidya também é contra-indicada em pacientes com insuficiência renal.

Compromisso hepático

As enzimas hepáticas devem ser medidas antes do início do tratamento com Vidya. A terapia com Vidya não deve ser iniciada se a evidência clínica do paciente de doença hepática ativa ou aumento dos níveis séricos de transaminase (ALT> 2,5 X limite superior do normal no início da terapia). Após o início da vidya, as enzimas hepáticas devem ser monitoradas regularmente, de acordo com o julgamento clínico da equipe médica.

Crianças

Os dados não são suficientes para recomendar o uso pediátrico de Vidya.

• Início da vidya em pacientes com insuficiência cardíaca estabelecida A New York Heart Association (NYHA) da Classe III ou IV está contra-indicada.
• Use em pacientes com histórico de hipersensibilidade à rosiglitazona ou a qualquer um dos ingredientes do produto.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Insuficiência cardíaca

Vidya, como outras tiazolidinedionas isoladamente ou em combinação com outros agentes antidiabéticos, pode causar retenção de líquidos, o que pode piorar ou levar à insuficiência cardíaca. Os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. Se esses sinais e sintomas se desenvolverem, a insuficiência cardíaca deve ser tratada de acordo com os padrões atuais de atendimento. Além disso, deve ser considerada a descontinuação ou redução da dose de rosiglitazona.

Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) NYHA Classe I e II tratados com Vidya têm um risco aumentado de eventos cardiovasculares. Um estudo ecocardiográfico de 52 semanas, duplo-cego e controlado por placebo foi realizado em 224 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e I ou II CHF da NYHA classe I (fração do compartimento <45%) em medicamentos antidiabéticos de fundo e terapia com ICC. Um comitê independente conduziu uma avaliação cega de eventos relacionados a fluidos (incluindo insuficiência cardíaca) e internações cardiovasculares de acordo com critérios predefinidos (decisão). Separados da decisão, outros eventos adversos cardiovasculares foram relatados pelos pesquisadores. Embora não tenha sido observada diferença no tratamento na alteração nas frações de ejeção em comparação com a linha de base, foram observados mais efeitos colaterais cardiovasculares após o tratamento com Vidya em comparação com o placebo durante o estudo de 52 semanas. (Veja a tabela 1.max.

Em um estudo de longo prazo com resultado cardiovascular (RECORD) em pacientes com diabetes tipo 2, a incidência de insuficiência cardíaca foi maior em pacientes tratados com Vidya [2, 7% (61 / 2.220) em comparação com o controle ativo 1,3% (29/2, 227), HR 2, 10 (IC 95% ...

O início de Vidya em pacientes com insuficiência cardíaca estabelecida nas classes III ou IV da NYHA é contra-indicado. Vidya não é recomendado em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática.

Pacientes com síndromes coronárias agudas não foram estudados em ensaios clínicos controlados. Dado o potencial de desenvolvimento de insuficiência cardíaca em pacientes com um evento coronário agudo, o início de Vidya não é recomendado para pacientes com um evento coronário agudo, e a descontinuação de Vidya durante esta fase aguda deve ser considerada.

Pacientes com status cardíaco de NYHA de Classe III e IV (com ou sem CHF) não foram estudados em ensaios clínicos controlados. Vidya não é recomendado em pacientes com status cardíaco de classe III e IV da NYHA.

Insuficiência cardíaca congestiva Durante a administração concomitante de Vidya com insulina

Nos estudos em que a insulina Vidya foi adicionada, Vidya aumentou o risco de insuficiência cardíaca. A administração concomitante de Vidya e insulina não é recomendada.

Em 7 estudos controlados, randomizados, duplo-cegos, com duração de 16 a 26 semanas e incluídos em uma metanálise, pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foram randomizados para co-gerenciar Vidya e insulina (N = 1.018) ou insulina (N = 815). Vidya foi adicionado à insulina nesses 7 estudos. Esses estudos incluíram pacientes com diabetes a longo prazo (duração média de 12 anos) e uma alta prevalência de doenças pré-existentes, incluindo neuropatia periférica, retinopatia, doença cardíaca isquêmica, doenças vasculares e insuficiência cardíaca congestiva. O número total de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva emergente foi de 23 (2,3%) e 8 (1,0%) no grupo que Vidya mais insulina ou. recebe o grupo de insulina.

Insuficiência cardíaca em estudos observacionais em diabéticos mais velhos que comparam Vidya com pioglitazona

Três estudos observacionais em diabéticos mais velhos (65 anos ou mais) descobriram que Vidya aumentou significativamente o risco de insuficiência cardíaca no hospital em comparação com o uso de pioglitazona. Outro estudo de observação em pacientes com idade média de 54 anos, que também incluiu uma análise em uma subpopulação de pacientes com idade> 65 anos, não encontrou aumento estatisticamente significativo nas visitas de emergência ou hospitalização por insuficiência cardíaca em pacientes tratados com Vidya em comparação com a pioglitazona no subgrupo mais antigo.

Eventos cardiovasculares graves

Dados de estudos clínicos controlados a longo prazo, prospectivos, randomizados e com Vidya em comparação com metformina ou sulfonilureias, especialmente um estudo de resultados cardiovasculares (RECORD), não observaram diferença na mortalidade geral ou nos principais eventos cardiovasculares adversos (MACE) E seus componentes. Uma metanálise de estudos principalmente de curto prazo indicou um risco aumentado de infarto do miocárdio com Vidya em comparação com o placebo.

Eventos cardiovasculares em ensaios grandes, de longo prazo, prospectivos, randomizados e controlados com Vidya

A gravação de um estudo de resultado cardiovascular projetado prospectivamente (acompanhamento médio de 5,5 anos; 4.447 pacientes) comparou a adição de Vidya à metformina ou a uma sulfonilureia (N = 2.220) com um grupo controle de metformina mais sulfonilureia (N = 2.227) em pacientes com tipo 2. A não inferioridade demonstrou ser o objetivo primário, hospitalização cardiovascular ou morte cardiovascular, para Vidya em comparação com o controle [HR 0,99 (95%): 0,85, 1,16)] nenhum risco geral aumentado de morbimortalidade cardiovascular. A mortalidade geral e as condições de condução do STRIDGHOLBEN foram consistentes com o endpoint primário, e o bloqueio de IC de 95% também desencadeou um aumento de 20% no risco de Vidya. As condições de condução para os componentes do MACE foram de 0,72 (95%): 0,49, 1,06) para o acidente vascular cerebral, 1,14 (95%): 0,80, 1,63) para infarto do miocárdio e 0,84 (95%): 0,59, 1,18) para morte cardiovascular.

Os resultados do RECORD estão alinhados com os resultados de 2 estudos clínicos controlados a longo prazo, prospectivos, randomizados e controlados (> 3 anos para cada estudo; um total de 9.620 pacientes) (veja a Figura 1). Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas para o KEULE e seus componentes entre Vidya e placebo em pacientes com tolerância reduzida à glicose (estudo DREAM), embora a incidência de eventos cardiovasculares tenha sido maior em indivíduos randomizados para Vidya em combinação com ramipril do que em indivíduos que randomizaram para ramipril sozinho. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas para o KEULE e seus componentes entre Vidya e metformina ou uma sulfonilureia em pacientes com diabetes tipo 2 que iniciaram a monoterapia com medicamentos orais (estudo ADOPT).

Figura 1: Condições de risco para o risco de KEULE, infarto do miocárdio e mortalidade geral com Vidya em comparação com um grupo controle em estudos de longo prazo

Eventos cardiovasculares em um grupo de 52 ensaios clínicos

Em uma metanálise de 52 estudos clínicos controlados, randomizados e duplo-cegos para avaliar a eficácia da redução da glicose no diabetes tipo 2 (duração média de 6 meses), foi observado um risco de infarto do miocárdio estatisticamente significativamente aumentado com Vidya em comparação com comparadores combinados [0,4% comparado a 0,3%; OU 1,8 (95%): 1. Um risco MACE estatisticamente insignificante foi observado em Vidya em comparação com comparadores combinados (OR 1) 44, IC 95%: 0,95, 2,20). Nos estudos controlados por placebo, um risco de infarto do miocárdio estatisticamente significativamente aumentado [0,4% versus 0,2%, OR 2,23 (95%): 1,14, 4,64)] e estatisticamente não aumentou significativamente o risco de MACE [0,7% versus 0,5%, OR 1,53 (95%): 0. Nos estudos controlados ativamente, não houve risco aumentado de infarto do miocárdio ou KEULE .

Mortalidade nos estudos de observação de Vidya em comparação com a pioglitazona

Três estudos observacionais em diabéticos mais velhos (65 anos ou mais) descobriram que Vidya aumentou significativamente o risco de mortalidade geral em comparação com o uso de pioglitazona. Um estudo de observação em pacientes com idade média de 54 anos não mostrou diferença na mortalidade geral entre pacientes tratados com Vidya em comparação com pioglitazona e relatou resultados semelhantes na subpopulação de pacientes> 65 anos. Outro pequeno estudo de observação prospectivo não mostrou diferenças estatisticamente significativas na mortalidade CV e na mortalidade geral em pacientes tratados com Vidya em comparação com a pioglitazona.

Edema

Vidya deve ser usado com cautela em pacientes com edema. Em um estudo clínico em voluntários saudáveis que receberam 8 mg de vidya uma vez ao dia por 8 semanas, houve um aumento estatisticamente significativo no volume plasmático médio em comparação ao placebo.

Como a tiazolidinediona, incluindo a rosiglitazona, pode causar retenção de líquidos que pode piorar ou levar à insuficiência cardíaca, Vidya deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência cardíaca. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca.

Em ensaios clínicos controlados em pacientes com diabetes tipo 2, foi relatado edema leve a moderado em pacientes tratados com Vidya e pode depender da dose. Pacientes com edema persistente tiveram mais eventos adversos relacionados ao edema quando iniciados com terapia combinada com insulina e Vidya.

Ganho de peso

O ganho de peso relacionado à dose foi observado apenas com Vidya e em combinação com outros agentes hipoglicêmicos (Tabela 2). O mecanismo de ganho de peso não é claro, mas provavelmente inclui uma combinação de retenção de líquidos e acúmulo de gordura.

Na experiência pós-comercialização, houve relatos de ganho de peso e ganho de peso incomumente rápidos que foram além dos aumentos geralmente observados em ensaios clínicos. Pacientes que experimentam esses aumentos devem ser examinados quanto ao acúmulo de líquidos e eventos relacionados ao volume, como edema excessivo e insuficiência cardíaca congestiva.

Tabela 2: Alterações de peso (kg) Desde a linha de base no ponto final durante os ensaios clínicos

Em um estudo de comparação de monoterapia de 4 a 6 anos (ADOPT) em pacientes que foram diagnosticados recentemente com diabetes tipo 2 que não foram tratados anteriormente com medicamentos antidiabéticos, a alteração média do peso foi fraudulenta (25.75. Percentis) em comparação com o valor inicial após 4 anos 3,5 kg (0,0, 8,1) para Vidya, 2,0 kg (-1,0, 4,8) para gliburida e -2,4 kg (-5, 4, 0,5) para metformina.

Num estudo de 24 semanas em doentes pediátricos com idades entre 10 e 17 anos que foram tratados com Vidya 4 a 8 mg por dia, um ganho de peso médio de 2,8 kg (25).75.

Efeitos hepáticos

As enzimas hepáticas devem ser medidas em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento com Vidya e depois regularmente de acordo com o julgamento clínico dos profissionais médicos. A terapia com Vidya não deve ocorrer em pacientes com valores elevados de enzimas hepáticas (ALT> 2,5X limite superior do normal). Pacientes com enzimas hepáticas ligeiramente elevadas (níveis de ALT ≤ 2.DIE limite superior do valor normal) no início ou durante o tratamento com Vidya devem ser examinados para determinar a causa do aumento da enzima hepática. O início ou continuação da terapia com Vidya em pacientes com elevações leves das enzimas hepáticas deve ser feito com cautela e incluir acompanhamento clínico rigoroso, incluindo monitoramento da enzima hepática, para determinar se as elevações das enzimas hepáticas se dissolvem ou pioram. Se os níveis de ALT aumentarem a qualquer momento> 3X o limite superior do normal em pacientes em terapia com Vidya, os níveis de enzimas hepáticas devem ser verificados o mais rápido possível. Se os níveis de ALT permanecerem> 3X no limite superior do normal, a terapia com Vidya deve ser interrompida.

Se um paciente desenvolver sintomas que indiquem disfunção hepática, que podem incluir náusea inexplicável, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia e / ou urina escura, as enzimas hepáticas devem ser verificadas. A decisão sobre se o paciente deve continuar a terapia com Vidya deve ser baseada na avaliação clínica até os testes laboratoriais. Se for observada icterícia, a terapia medicamentosa deve ser descontinuada.

Edema macular

Edema macular após o lançamento foi relatado em alguns diabéticos, Vidya ou outras receitas de tiazolidinedion. Alguns pacientes apresentaram visão turva ou diminuição da acuidade visual, mas alguns parecem ter sido diagnosticados com um exame oftalmológico de rotina. A maioria dos pacientes apresentava edema periférico no momento do diagnóstico de edema macular. Alguns pacientes tiveram uma melhora no edema macular após a interrupção da tiazolidinediona. Pacientes com diabetes devem fazer exames oftalmológicos regulares realizados por um oftalmologista, de acordo com os padrões de atendimento da American Diabetes Association. Além disso, qualquer diabético que relate sintomas visuais de qualquer tipo deve ser encaminhado imediatamente a um oftalmologista, independentemente da medicação subjacente ou de outra condição física do paciente.

Quebras

Estudos de longo prazo (ADOPT e RECORD) mostram uma incidência aumentada de ossos quebrados em pacientes, especialmente pacientes do sexo feminino que estão tomando Vidya. Esse aumento da incidência foi determinado após o primeiro ano de tratamento e persistiu no decorrer do estudo. A maioria das fraturas nas mulheres que receberam Vidya ocorreu no braço, mão e pé. Esses locais de fratura diferem daqueles que normalmente estão associados à osteoporose pós-menopausa (por exemplo,., Quadril ou coluna). Outros estudos sugerem que esse risco também pode se aplicar aos homens, embora o risco de fraturas pareça ser maior nas mulheres do que nos homens. O risco de fratura deve ser levado em consideração ao cuidar de pacientes tratados com Vidya e a avaliação e manutenção da saúde óssea devem ser levadas em consideração de acordo com os padrões atuais de atendimento.

Efeitos hematológicos

Em pacientes adultos tratados com Vidya, ocorreram reduções de dose na hemoglobina média e no hematócrito. As alterações observadas podem estar relacionadas ao aumento do volume plasmático observado no tratamento com Vidya.

Diabetes e controle de açúcar no sangue

Os pacientes que recebem Vidya em combinação com outros agentes hipoglicêmicos podem estar em risco de hipoglicemia e pode ser necessária uma redução na dose do produto para cuidados.

Medições regulares de açúcar no sangue em jejum e HbA1c devem ser realizadas para monitorar a resposta terapêutica.

ovulação

A terapia com Vidya, como outras tiazolidinediona, pode causar ovulação em algumas mulheres anovulatórias na pré-menopausa. Como resultado, esses pacientes podem ter um risco aumentado de gravidez enquanto tomam Vidya. Contracepção adequada em mulheres na pré-menopausa deve, portanto, ser recomendada. Esse possível efeito não foi estudado especificamente em estudos clínicos, portanto a frequência dessa ocorrência é desconhecida.

Embora um desequilíbrio hormonal tenha sido encontrado em estudos pré-clínicos, o significado clínico desse achado é desconhecido. Se ocorrerem distúrbios menstruais inesperados, os benefícios da terapia continuada com Vidya devem ser revistos.

Informações de aconselhamento do paciente

Informe o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado pela FDA (guia de medicação).

Existem vários medicamentos para o tratamento do diabetes tipo 2. Os benefícios e riscos de qualquer medicamento para diabetes disponível devem ser considerados ao escolher um medicamento para diabetes específico para um paciente em particular.

Os pacientes devem ser informados do seguinte:

• Vidya não é recomendado em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática.
• uma metanálise de estudos principalmente de curto prazo indicou um risco aumentado de infarto do miocárdio com Vidya em comparação com o placebo. Dados de ensaios clínicos de longo prazo com Vidya em comparação com outros agentes antidiabéticos (metformina ou sulfonilureias), incluindo um estudo de resultados cardiovasculares (RECORD), não mostraram diferença na mortalidade geral ou nos principais eventos cardiovasculares adversos (MACE) e seus componentes.
• Vidya não é recomendado para pacientes que tomam insulina.
• o tratamento do diabetes tipo 2 deve incluir o controle da dieta. A restrição calórica, a perda de peso e o exercício são essenciais para o tratamento correto do diabético, pois ajudam a melhorar a sensibilidade à insulina. Isso é importante não apenas no tratamento primário do diabetes tipo 2, mas também na manutenção da eficácia da terapia medicamentosa.
• é importante seguir as instruções da dieta e fazer o açúcar no sangue e a hemoglobina glicosilada serem testados regularmente. Pode levar 2 semanas para ver uma diminuição no açúcar no sangue e 2 a 3 meses para ver o efeito total do Vidya.
• O sangue é coletado para verificar sua função hepática antes de iniciar o tratamento e, em seguida, regularmente, de acordo com o julgamento clínico dos profissionais médicos. Pacientes com sintomas inexplicáveis de náusea, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia ou urina escura devem relatar esses sintomas ao seu médico imediatamente.
• Os doentes que experimentam um ganho de peso invulgarmente rápido ou uma aparência estéril ou falta de ar ou outros sintomas de insuficiência cardíaca durante o tratamento com Vidya devem comunicar estes sintomas ao seu médico imediatamente.
• Vidya pode ser tomado com ou sem refeições.
• Ao usar Vidya em combinação com outros agentes hipoglicêmicos, os pacientes e seus familiares devem ser explicados como o risco de hipoglicemia, seus sintomas e tratamento e condições que predispõem ao seu desenvolvimento.
• a terapia com Vidya, como outras tiazolidinediona, pode causar ovulação em algumas mulheres anovulatórias na pré-menopausa. Como resultado, esses pacientes podem ter um risco aumentado de gravidez enquanto tomam Vidya. Contracepção adequada em mulheres na pré-menopausa deve, portanto, ser recomendada. Esse possível efeito não foi estudado especificamente em estudos clínicos, portanto a frequência dessa ocorrência é desconhecida.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Carcinogênese

Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos foi realizado em camundongos CD-1 do rio Charles nas doses de 0,4, 1,5 e 6 mg / kg / dia nos alimentos (a dose mais alta é aproximadamente 12 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para humanos). Os ratos Sprague-Dawley foram administrados por 2 anos por administração oral nas doses de 0,05, 0,3 e 2 mg / kg / dia (a dose mais alta corresponde a aproximadamente 10 ou.

A rosiglitazona não era cancerígena no camundongo. Houve um aumento na incidência de graxa no camundongo em doses ≥1,5 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para humanos). Em ratos, houve um aumento significativo na incidência de tumores benignos de tecidos graxos (lipomas) em doses ≥0,3 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada em humanos). Essas alterações proliferativas em ambas as espécies são consideradas devido à superestimulação farmacológica persistente do tecido adiposo.

Mutagênese

A rosiglitazona estava nos testes bacterianos in vitro para mutações genéticas, o in vitro - Teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos, teste de micronúcleo de camundongo in vivo e in vivo / - in vitro - Teste de UDS de rato não mutagênico ou clastogênico. Houve um pequeno aumento (cerca de duas vezes) na mutação no in vitro - ensaio de linfoma de camundongo com ativação metabólica.

Compromisso de fertilidade

A rosiglitazona não teve efeito no acasalamento ou fertilidade de ratos machos administrados até 40 mg / kg / dia (aproximadamente 116 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada em humanos). A rosiglitazona alterou a ciclicidade estral (2 mg / kg / dia) e reduziu a fertilidade (40 mg / kg / dia) de ratos fêmeas em conexão com níveis plasmáticos mais baixos de progesterona e estradiol (aproximadamente 20 ou.). Não foram encontrados efeitos a 0,2 mg / kg / dia (aproximadamente 3 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para humanos). Em ratos juvenis, dosados aos 27 dias até a maturidade sexual (até 40 mg / kg / dia) não houve efeito no desempenho reprodutivo masculino ou na ciclicidade estral, desempenho de acasalamento ou incidência de gravidez em mulheres (AUC humana aproximadamente 68 vezes na dose diária máxima recomendada em humanos). Em macacos, rosiglitazona (0,6 e 4,3 e 15 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para humanos) reduziu o aumento da fase folicular no radiol sérico com uma redução resultante no aumento do hormônio luteinizante, um nível mais baixo de progesterona na fase lútea e uma amenorréia. O mecanismo para esses efeitos parece ser uma inibição direta da esteroidogênese ovariana.

Use em certas populações

Gravidez

Categoria de gravidez C .

Todas as gestações têm um risco subjacente de defeitos congênitos, perda ou outras conseqüências indesejáveis, independentemente da exposição ao medicamento. Esse risco de fundo é aumentado em gestações complicadas por hiperglicemia e pode ser reduzido com um bom controle metabólico. Para pacientes com histórico de diabetes ou diabetes gestacional, é essencial manter um bom controle metabólico antes da concepção e durante a gravidez. O monitoramento cuidadoso do controle da glicose é essencial nesses pacientes. A maioria dos especialistas recomenda que a insulina em monoterapia seja usada durante a gravidez para manter os níveis de açúcar no sangue o mais próximo possível do normal.

Dados humanos

Foi relatado que a rosiglitazona atravessa a placenta humana e é detectável no tecido fetal. O significado clínico desses achados é desconhecido. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Vidya só deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Teste de animais

Não houve efeito no implante ou embrião com tratamento com rosiglitazona durante a gravidez precoce em ratos, mas o tratamento durante a gravidez no meio do final foi associado à morte do feto e ao atraso no crescimento em ratos e coelhos. A teratogenicidade foi encontrada em doses de até 3 mg / kg em ratos e 100 mg / kg em coelhos (aproximadamente 20 ou. 75 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para humanos) não observada). A rosiglitazona causou placentapatologia em ratos (3 mg / kg / dia). O tratamento com lactação de ratos durante a gravidez reduziu o tamanho da ninhada, a viabilidade do recém-nascido e o crescimento pós-natal, com atrasos no crescimento pós-puberdade sendo reversíveis. Para efeitos na placenta, embrião / feto e prole, a dose foi ineficaz em 0,2 mg / kg / dia em ratos e 15 mg / kg / dia em coelhos. Esses níveis sem efeito são aproximadamente 4 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para humanos. A rosiglitazona reduziu o número de implantes uterinos e descendentes vivos quando adolescentes trataram ratos fêmeas aos 27 dias de maturidade sexual a 40 mg / kg / dia (aproximadamente 68 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada). A fraude no nível sem efeito 2 mg / kg / dia (cerca de 4 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada). Não houve impacto na sobrevivência ou crescimento pré ou pós-natal.

Trabalho e entrega

O efeito da rosiglitazona no trabalho e no parto em humanos é desconhecido.

Mães que amamentam

Material relacionado a medicamentos foi detectado no leite de ratos lactantes. Não se sabe se Vidya é excretado no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno, deve-se decidir, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe, se a amamentação deve ser interrompida ou se Vidya deve ser interrompida.

Uso pediátrico

Após um enema placebo, incluindo conselhos nutricionais, crianças com diabetes mellitus tipo 2 com idades entre 10 e 17 anos receberam um índice médio de massa corporal (IMC) de 33 kg / m de tratamento aleatório com 2 mg duas vezes ao dia de Vidya (n = 99) ou 500 mg de metformina duas vezes ao dia (n = 101) em uma semana 24, ensaio clínico duplo-cego. Como esperado, o FPG diminuiu em pacientes que não receberam medicação para diabetes (n = 104) e aumentou em pacientes que foram retirados durante o início de medicamentos anteriores (geralmente metformina) (n = 90). Após pelo menos 8 semanas de tratamento, 49% dos pacientes tratados com Vidya e 55% dos pacientes tratados com metformina dobraram sua dose, se FPG> 126 mg / dL. Para toda a população com intenção de tratar, na semana 24, a alteração média da linha de base em HbA1c foi de -0,14% com Vidya e -0,49% com metformina. Havia um número insuficiente de pacientes neste estudo para determinar estatisticamente se esses efeitos médios observados no tratamento eram semelhantes ou diferentes. Os efeitos do tratamento diferiram em pacientes que recusaram terapia antidiabética e em pacientes que haviam sido tratados anteriormente com terapia antidiabética (Tabela 6).

Tabela 6: Semana 24 FPG e HbA1c Alteração em comparação com a última observação básica - realizada em crianças com HbA1c basal> 6.max.3 8.2 8.8 8.5 Alteração da linha de base (média) -0.7 -0.5 -0.4 0.1 Diferença de tratamento ajustada_a (Rosiglitazona metformina)_b (IC95%) 0,2 (-0,6, 0,9) 0,5 (-0,2, 1,3)% dos pacientes com redução ≥ 0,7% na linha de base 63% 52% 54% 31% _a Mudança de linha de base significa quadrados menores significa ajuste para HbA1c, gênero e região de linha de base.
_bValores positivos para a diferença a favor da metformina.

Os seguintes efeitos colaterais são explicados em outras partes do rótulo :

• Insuficiência cardíaca
• Eventos cardiovasculares adversos graves
• Edema
• Ganho de peso
• Efeitos no fígado
• Edema macular
• Fraturas
• Efeitos hematológicos
• Ovulações

Experiência em estudo clínico

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Adultos

Em estudos clínicos, aproximadamente 9.900 pacientes com diabetes tipo 2 foram tratados com Vidya.

Estudos de curto prazo com Vidya em monoterapia e em combinação com outros agentes hipoglicêmicos: a incidência e os tipos de eventos adversos relatados como monoterapia em ensaios clínicos de curto prazo com Vidya são mostrados na Tabela 3.

Tabela 3: Efeitos colaterais (≥5% em cada grupo de tratamento) relatados pelos pacientes em pouco tempo_a estudos clínicos duplo-cegos com Vidya em monoterapia

No geral, os tipos de efeitos colaterais, independentemente da causalidade, relatados quando Vidya foi usado em combinação com uma sulfonilureia ou metformina, foram semelhantes aos da monoterapia com Vidya.

Os eventos de anemia e edema tendiam a ser relatados com mais frequência em doses mais altas e eram geralmente leves a moderados e geralmente não exigiam a descontinuação do tratamento com Vidya.

Anemia foi relatada em estudos duplo-cegos em 1,9% dos pacientes que receberam Vidya em monoterapia, em comparação com 0,7% com placebo, 0,6% com sulfonilureias e 2,2% com metformina. Os relatórios de anemia foram comparados à videoterapia ou em combinação com pacientes tratados com uma combinação de vidya e metformina (7,1%) e com uma combinação de vidya e sulfonilureia mais metformina (6,7%) com sulfonilureia (2,3%) maior. Níveis mais baixos de hemoglobina / hematócrito antes do tratamento em pacientes que participaram de estudos clínicos com uma combinação de metformina podem ter contribuído para uma maior taxa de notificação de anterem nesses estudos.

Em ensaios clínicos, foi relatado edema em 4,8% dos pacientes que receberam Vidya em monoterapia, em comparação com 1,3% com placebo, 1,0% com sulfonilureias e 2,2% com metformina. A taxa de notificação de ödemen foi maior (12,4%) para Vidya 8 mg em combinações de sulfonilureia em comparação com outras combinações, com exceção da insulina. Em 14,7% dos pacientes que receberam Vidya, foi relatado edema nos estudos de combinação de insulina, comparado a 5,4% apenas com insulina. Relatos de um novo início ou agravamento da insuficiência cardíaca ocorreram em 1% apenas para insulina e 2% (4 mg) e 3% (8 mg) para insulina em combinação com Vidya.

Estudos de terapia combinada controlada com sulfonilureias relataram sintomas hipoglicêmicos leves a moderados que parecem depender da dose. Poucos pacientes foram considerados graves sobre hipoglicemia (<1%) e alguns episódios de hipoglicemia (<1%). A hipoglicemia foi o evento adverso mais comumente relatado nos estudos de combinação de insulina em dose fixa, embora poucos pacientes tenham se retirado devido à hipoglicemia (4 em 408 para Vidya mais insulina e 1 em 203 apenas para insulina). As taxas de hipoglicemia, confirmadas pela concentração de açúcar no sangue dos capilares ≤ 50 mg / dL, foram de 6% apenas para insulina e 12% (4 mg) e 14% (8 mg) para insulina em combinação com Vidya.

Estudo de longo prazo com Vidya em monoterapia: Um estudo de 4 a 6 anos (ADOPT) comparou o uso de vidya (n = 1.456), gliburida (n = 1.441) e metformina (n = 1.454) como monoterapia em pacientes que tiveram diabetes tipo -2 recentemente foi diagnosticado e não havia sido tratado anteriormente com medicamentos antidiabéticos. A Tabela 4 mostra os efeitos colaterais, independentemente da causalidade; as taxas são expressas por exposição de 100 pacientes-ano (PY) para levar em consideração as diferenças na exposição aos medicamentos em estudo nos 3 grupos de tratamento.

Além disso, foram relatadas fraturas em um número maior de mulheres tratadas com Vidya (9,3%, 2,7 / 100 pacientes-ano) em comparação com a gliburida (3,5%, 1,3 / 100 pacientes-ano) ou metformina (5,1%, 1,5 / 100 pacientes-ano). A maioria das fraturas nas mulheres que receberam rosiglitazona foram relatadas na parte superior do braço, mão e pé. A incidência observada de fraturas em pacientes do sexo masculino foi semelhante nos 3 grupos de tratamento.

Tabela 4: Eventos adversos em terapia [≥5 eventos por 100 pacientes-ano (PY)] em cada grupo de tratamento Relatado em um estudo clínico de 4 a 6 anos, Vidya como monoterapia (ADDED)

Estudo de longo prazo com Vidya como terapia combinada (RECORD): GRAVAÇÃO (A rosiglitazona examinou os resultados cardíacos e a regulação da glicemia no diabetes) era um multicêntrico, randomizado, aberto, nenhum estudo de inferioridade em pacientes com diabetes tipo 2, que foi insuficientemente controlado, doses máximas de metformina ou sulfonilureia (glyburid, gliclazida ou glimepirida) para comparar o tempo, em torno do endpoint cardiovascular combinado de morte cardiovascular ou hospitalização cardiovascular entre pacientes randomizados para adicionar vidya à metformina ou sulfonilureia. O estudo incluiu pacientes, em que a metformina ou a sulfonilureia em monoterapia falharam; aqueles, onde metformina (n = 2.222) falhou, foram randomizados, para Vidya como terapia adicional (n = 1.117) ou add-on-sulfonilureia (n = 1.105) para obter, e aqueles, em que sulfonilureia (n = 2.225) falhou, foram randomizados, para Vidya como terapia adicional (n = 1.103) ou add-on-metformin (n = 1.122) para obter.). Os pacientes foram tratados para atingir HbA1c ≤ 7% ao longo do estudo.

A idade média dos pacientes neste estudo foi de 58 anos, 52% eram do sexo masculino e a duração média do acompanhamento foi de 5,5 anos. Vidya mostrou uma inferioridade ao controle ativo para o endpoint primário de hospitalização cardiovascular ou morte cardiovascular (HR 0,99, IC 95%: 0,85-1,16). Não houve diferenças significativas entre os grupos para endpoints secundários além da insuficiência cardíaca congestiva (consulte a Tabela 5). A incidência de insuficiência cardíaca congestiva foi significativamente maior em pacientes randomizados Vidya.

Tabela 5: resultados cardiovasculares (CV) do estudo RECORD

Houve um aumento na incidência de ossos quebrados em indivíduos randomizados para Vidya, além de metformina ou sulfonilureia, em comparação com aqueles randomizados para metformina mais sulfonilureia (8,3% vs. 5,3%). A maioria das fraturas foi relatada nas extremidades superiores e inferiores distais. O risco de fraturas pareceu ser maior nas mulheres em comparação com o controle (11,5% versus 6,3%) do que nos homens em comparação com o controle (5,3% versus 4,3%). Dados adicionais são necessários para determinar se há um risco aumentado de fratura nos homens após um período mais longo de acompanhamento.

Crianças

Vidya foi testado quanto à segurança em um único estudo controlado ativamente em pacientes pediátricos com diabetes tipo 2, nos quais 99 foram tratados com Vidya e 101 com metformina. Os efeitos colaterais mais comuns (> 10%), independentemente da causalidade para Vidya ou metformina, foram dor de cabeça (17% versus 14%), náusea (4% versus 11%), nasofaringite (3% versus 12%) e diarréia (1% versus 13%). Um caso de cetoacidose diabética no grupo metformação foi relatado neste estudo. Havia também 3 pacientes no grupo rosiglitazona que tinham FPG de aproximadamente 300 mg / dL, 2+ cetonúria e um aumento no intervalo de ânions.

Anomalias laboratoriais

Hematológico

Em pacientes adultos tratados com Vidya, ocorreram reduções de dose com hemoglobina moderada e hematócrito (diminuição média em estudos individuais de até 1,0 g / dL de hemoglobina e até 3,3% de hematócrito). As alterações ocorreram principalmente nos primeiros 3 meses após o início da terapia com Vidya ou após o aumento da dose em Vidya. O curso e a extensão da diminuição foram semelhantes em pacientes tratados com uma combinação de Vidya e outros agentes hipoglicêmicos ou monoterapia com Vidya. Os níveis pré-tratamento de hemoglobina e hematócrito foram mais baixos em pacientes em estudos combinados com metformina e podem ter contribuído para a maior taxa de notificação de anemia. Num único estudo em doentes pediátricos, diminuição da hemoglobina e do hematócrito (diminuição média de 0,29 g / dL e 0,95% ou.) foram relatados. Uma ligeira diminuição na hemoglobina e hematócrito também foi relatada em pacientes pediátricos tratados com Vidya. O número de glóbulos brancos diminuiu ligeiramente em pacientes adultos tratados com Vidya. Uma diminuição nos parâmetros hematológicos pode estar relacionada a um aumento no volume plasmático observado no tratamento com Vidya.

Lipídios

Alterações lipídicas séricas foram observadas em adultos após o tratamento com Vidya. Pequenas alterações nos parâmetros lipídicos séricos foram relatadas em crianças tratadas com Vidya por 24 semanas.

Níveis séricos de transaminase

Em estudos clínicos de pré-aprovação em 4.598 pacientes tratados com Vidya (exposição a 3.600 pacientes-ano) e em um estudo de 4 a 6 anos em 1.456 pacientes tratados com Vidya (exposição a 4.954 pacientes-ano), não houve evidência de hepatotoxicidade relacionada a medicamentos.

Em ensaios controlados antes da aprovação, 0,2% dos pacientes tratados com Vidya tiveram um aumento na ALT> 3X no limite superior do normal em comparação com 0,2% no placebo e 0,5% nos comparadores ativos. Os aumentos de ALT nos pacientes tratados com Vidya foram reversíveis. A hiperbilirrubinemia foi encontrada em 0,3% dos pacientes tratados com Vidya, em comparação com 0,9% tratados com placebo e 1% nos pacientes tratados com comparadores ativos. Em ensaios clínicos de pré-aprovação, não houve casos de reações idiossincráticas a medicamentos que levaram à insuficiência hepática.

No estudo ADOPT de 4 a 6 anos, pacientes tratados com Vidya (exposição de 4.954 pacientes-ano), gliburida (exposição de 4.244 pacientes-ano) ou metformina (exposição de 4.906 pacientes-ano) como monoterapia tiveram a mesma taxa de ALT aumentar para> 3X limite superior do normal (0,3 por 10000000 pacientes).

No REKORDSTUDIE, pacientes randomizados para vidya e metformina mais sulfonilureia (10.209 pacientes-ano de exposição), além de metformina ou sulfonilureia (10.209 pacientes-ano de exposição), apresentaram uma taxa de aumento da ALT para ≥3X limite superior do normal de cerca de 0, 2 ou.

Pós-experiência de marketing

Além dos efeitos colaterais relatados em ensaios clínicos, os eventos descritos abaixo foram identificados durante Vidya após a aprovação. Como esses eventos são relatados voluntariamente a partir de uma população de tamanho desconhecido, não é possível estimar com segurança sua frequência ou sempre estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Eventos adversos graves com ou sem resultado fatal foram relatados em pacientes recebendo terapia com tiazolidinediona que podem estar relacionados à expansão do volume (por exemplo,. insuficiência cardíaca, edema pulmonar e derrame pleural).

Existem relatos pós-comercialização de vidya da hepatite, elevações das enzimas hepáticas para 3 ou mais vezes o limite superior da insuficiência normal e hepática com e sem resultado fatal, embora a causalidade não tenha sido estabelecida.

Há relatos pós-comercialização de erupção cutânea com vidya, prurido, urticária, angioedema, reação anafilática, síndrome de Stevens-Johnson.

existem apenas dados limitados sobre sobredosagem humana. Em estudos clínicos em voluntários, Vidya foi administrado em doses orais de até 20 mg e foi bem tolerado. No caso de uma overdose, deve ser iniciado um tratamento de suporte adequado, determinado pelo estado clínico do paciente.

Pacientes com anormalidades lipídicas não foram excluídos dos ensaios clínicos com Vidya. Em todos os ensaios controlados de 26 semanas em toda a faixa de doses recomendada, o vidya como monoterapia foi associado a um aumento no colesterol total, LDL e HDL e a uma diminuição nos ácidos graxos livres. Essas alterações diferiram estatisticamente significativamente dos controles de placebo ou gliburida (Tabela 7).

O crescimento de LDL ocorreu principalmente durante os primeiros 1 a 2 meses de terapia com Vidya, e os níveis de LDL permaneceram acima da linha de base ao longo dos estudos. Por outro lado, o HDL continuou a subir ao longo do tempo. Como resultado, a proporção LDL / HDL atingiu o pico após 2 meses de terapia e pareceu diminuir ao longo do tempo. Devido à natureza temporal das alterações lipídicas, o estudo de 52 semanas controlado por glikurídeos é o mais relevante para avaliar os efeitos a longo prazo nos lipídios. No início, semana 26 e semana 52, as taxas médias de LDL / HDL foram de 3,1, 3,2 e 3,0 e. para Vidya 4 mg duas vezes ao dia. Os valores correspondentes para gliburida foram 3.2, 3.1 e 2.9. As diferenças na mudança da linha de base entre Vidya e gliburida na semana 52 foram estatisticamente significativas.

O padrão de alterações de LDL e HDL após o tratamento com Vidya em combinação com outros agentes hipoglicêmicos foi geralmente semelhante ao Vidya em monoterapia.

As alterações nos triglicerídeos durante o tratamento com Vidya foram variáveis e geralmente não diferiram estatisticamente dos controles de placebo ou gliburida.max.1 17,5 17,9 26,4 26,4 26,9 26,6 Alteração da linha de base (média) + 0,2% -7,8% -14,7% -2,4% -4 -4,7% -2 LDL   N 190 400 374 175 160 161 133 Linha de base (média)% 123,7 126,8 125,3 142,7 141,9 142,1 142,1 Alteração da linha de base (média) + 4,8% + 14,6% HDL    N 208 429 436 184 170 170 145 Linha de base (média)% 44,1 44,4 43,0 47,2 47,7 48,4 48,3 Alteração da linha de base (média) + 8,0% + 11,4% + 14 _a Os grupos eram agrupados uma vez ao dia e duas vezes ao dia.

A concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob a curva (AUC) da rosiglitazona aumentam proporcionalmente à dose no intervalo de doses terapêuticas (Tabela 8). A meia-vida de eliminação é de 3 a 4 horas e é independente da dose.

Tabela 8: Parâmetros farmacocinéticos médios (DP) para rosiglitazona De acordo com doses únicas orais (N = 32)

Absorção

A biodisponibilidade absoluta da rosiglitazona é de 99%. As concentrações plasmáticas máximas são observadas aproximadamente 1 hora após a administração. A administração de rosiglitazona com alimentos não alterou a exposição total (AUC), mas houve uma diminuição na Cmax em cerca de 28% e um atraso na Tmax (1,75 horas). Essas mudanças provavelmente não são clinicamente significativas; portanto, Vidya pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume médio (30%) oral de distribuição (Vss / F) de rosiglitazona é de aproximadamente 17,6 (30%) litros com base em uma análise farmacocinética da população. 99,8% da rosiglitazona está ligada às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.

Metabolismo

A rosiglitazona é amplamente metabolizada sem que um medicamento inalterado seja excretado na urina. As principais vias de metabolismo foram N-desmetilação e hidroxilação, seguidas de conjugação com sulfato e ácido glucurônico. Todos os metabólitos circulantes são muito menos potentes que os pais e, portanto, não se espera que contribuam para a atividade sensibilizante da insulina da rosiglitazona.

Dados in vitro mostram que a rosiglitazona é predominantemente metabolizada pela isoenzima 2c8 do citocromo P450 (CYP), com o CYP2C9 contribuindo como uma via lateral.

Eliminação

Após administração oral ou intravenosa de [₁₄C] o maleato de rosiglitazona foi de aproximadamente 64% ou. A meia-vida plasmática de [₁₄C] o material relacionado variou de 103 a 158 horas.

Farmacocinética da população Em pacientes com diabetes tipo 2

As análises farmacocinéticas da população de 3 grandes estudos clínicos, incluindo 642 homens e 405 mulheres com diabetes tipo 2 (35 a 80 anos), mostraram que a farmacocinética da rosiglitazona não é afetada pela idade, raça, tabagismo ou consumo de álcool. Foi demonstrado que tanto a depuração oral (CL / F) quanto o volume de distribuição oral constante (Vss / F) aumentam com o aumento do peso corporal. A faixa de valores previstos de CL / F e Vss / F variou <1,7 vezes e <2,3 vezes na faixa de peso observada nessas análises.. Além disso, foi demonstrado que a rosiglitazona CL / F é influenciada pelo peso e pelo sexo e é menor em pacientes do sexo feminino (cerca de 15%) .