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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 13.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
O Gludex® é um antidiabético de tiazolidinediona que é indicado como um complemento à dieta e exercício para melhorar o controle do açúcar no sangue em adultos com diabetes mellitus tipo 2.
Restrições importantes de aplicação
- Devido ao seu mecanismo de ação, o gludex é ativo apenas na presença de insulina endógena. Portanto, o Gludex não deve ser usado em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou no tratamento da cetoacidose diabética.
- o manejo de gludex e insulina não é recomendado.
O Gludex pode ser administrado em uma dose inicial de 4 mg, como uma dose diária única ou em 2 doses divididas. Em pacientes que não respondem adequadamente após 8 a 12 semanas de tratamento, a dose pode ser aumentada para 8 mg por dia, conforme determinado pela redução da glicemia plasmática em jejum (FPG). Um aumento na dose de Gludex deve ser acompanhado por um monitoramento cuidadoso de eventos adversos relacionados à retenção de líquidos. O Gludex pode ser tomado com ou sem alimentos.
A dose diária total de Gludex não deve exceder 8 mg.
Os pacientes que recebem Gludex em combinação com outros agentes hipoglicêmicos podem estar em risco de hipoglicemia e podem precisar reduzir a dose do produto para tratamento.
Populações específicas de pacientes
Compromisso renal
Não é necessário ajuste da dose ao usar o Gludex como monoterapia em pacientes com insuficiência renal. Como a metformina é contra-indicada nesses pacientes, a administração concomitante de metformina e gludex também é contra-indicada em pacientes com insuficiência renal.
Compromisso hepático
As enzimas hepáticas devem ser medidas antes do início do tratamento com Gludex. A terapia com Gludex não deve ser iniciada se os sinais clínicos do paciente de doença hepática ativa ou um nível sérico aumentado de transaminase (ALT> 2,5 X limite superior do normal no início da terapia). Após o início do gludex, as enzimas hepáticas devem ser monitoradas regularmente, de acordo com o julgamento clínico dos profissionais médicos.
Crianças
Os dados não são suficientes para recomendar o uso pediátrico do Gludex.
- o início do gludex em pacientes com insuficiência cardíaca estabelecida da classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) é contra-indicado.
- Use em pacientes com histórico de hipersensibilidade à rosiglitazona ou a qualquer um dos ingredientes do produto.
AVISO
Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.
PRECAUÇÕES
Insuficiência cardíaca
Como outras tiazolidinedionas isoladamente ou em combinação com outros agentes antidiabéticos, o gludex pode causar retenção de líquidos, o que pode piorar ou levar à insuficiência cardíaca. Os pacientes devem ser observados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca. Se esses sinais e sintomas se desenvolverem, a insuficiência cardíaca deve ser tratada de acordo com os padrões atuais de atendimento. Além disso, deve ser considerada a descontinuação ou redução da dose de rosiglitazona.
Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) NYHA Classe I e II tratados com Gludex têm um risco aumentado de eventos cardiovasculares. Um estudo ecocardiográfico de 52 semanas, duplo-cego e controlado por placebo foi realizado em 224 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e I ou II CHF da NYHA classe I (fração do compartimento <45%) em medicamentos antidiabéticos de fundo e terapia com ICC. Um comitê independente conduziu uma avaliação cega de eventos relacionados a fluidos (incluindo insuficiência cardíaca) e internações cardiovasculares de acordo com critérios predefinidos (decisão). Separados da decisão, outros eventos adversos cardiovasculares foram relatados pelos pesquisadores. Embora não tenha sido observada diferença no tratamento na alteração nas frações de ejeção em comparação com a linha de base, foram observados mais efeitos colaterais cardiovasculares após o tratamento com Gludex em comparação com o placebo durante o estudo de 52 semanas. (Veja a tabela 1.max.
Em um estudo de longo prazo com resultado cardiovascular (RECORD) em pacientes com diabetes tipo 2, a incidência de insuficiência cardíaca foi maior em pacientes tratados com gludex [2, 7% (61 / 2.220) em comparação com o controle ativo 1,3% (29/2, 227), HR 2, 10 (IC 95% ...
O início do gludex em pacientes com insuficiência cardíaca estabelecida nas classes III ou IV da NYHA é contra-indicado. Gludex não é recomendado em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática.
Pacientes com síndromes coronárias agudas não foram estudados em ensaios clínicos controlados. Dado o potencial de desenvolvimento de insuficiência cardíaca em pacientes com um evento coronário agudo, o início do gludex não é recomendado para pacientes com um evento coronário agudo, e a descontinuação do gludex durante essa fase aguda deve ser considerada.
Pacientes com status cardíaco de NYHA de Classe III e IV (com ou sem CHF) não foram estudados em ensaios clínicos controlados. O Gludex não é recomendado em pacientes com status cardíaco de classe III e IV da NYHA.
Insuficiência cardíaca congestiva Durante a administração concomitante de Gludex com insulina
Nos estudos em que a insulina gludex foi adicionada, o gludex aumentou o risco de insuficiência cardíaca. O manejo simultâneo de Gludex e insulina não é recomendado.
Em 7 estudos controlados, randomizados, duplo-cegos, com duração de 16 a 26 semanas e incluídos em uma metanálise, pacientes com diabetes mellitus tipo 2 foram randomizados para co-gerenciar gludex e insulina (N = 1.018) ou insulina (N = 815). A insulina Gludex foi adicionada nesses 7 estudos. Esses estudos incluíram pacientes com diabetes a longo prazo (duração média de 12 anos) e uma alta prevalência de doenças pré-existentes, incluindo neuropatia periférica, retinopatia, doença cardíaca isquêmica, doenças vasculares e insuficiência cardíaca congestiva. O número total de pacientes com insuficiência cardíaca congestiva emergente foi de 23 (2,3%) e 8 (1,0%) no grupo que incluiu gludex mais insulina ou. recebe o grupo de insulina.
Insuficiência cardíaca em estudos observacionais em diabéticos mais velhos, nos quais o gludex foi comparado à pioglitazona
Três estudos observacionais em diabéticos mais velhos (65 anos ou mais) mostraram que o gludex aumentou significativamente o risco de insuficiência cardíaca no hospital em comparação com o uso de pioglitazona. Outro estudo de observação em pacientes com idade média de 54 anos, que também incluiu uma análise em uma subpopulação de pacientes> 65 anos, não encontrou aumento estatisticamente significativo nas visitas de emergência ou hospitalização por insuficiência cardíaca em pacientes tratados com gludex em comparação com pioglitazona no subgrupo mais antigo.
Eventos cardiovasculares graves
Dados de estudos clínicos controlados a longo prazo, prospectivos, randomizados e com gludex em comparação com metformina ou sulfonilureias, especialmente um estudo de resultados cardiovasculares (RECORD), não observaram diferença na mortalidade geral ou nos principais eventos cardiovasculares adversos (MACE) E seus componentes . Uma metanálise de estudos principalmente de curto prazo indicou um risco aumentado de infarto do miocárdio com gludex em comparação com o placebo.
Eventos cardiovasculares em estudos grandes, de longo prazo, prospectivos, randomizados e controlados com gludex
A gravação de um estudo de resultado cardiovascular projetado prospectivamente (acompanhamento médio de 5,5 anos; 4.447 pacientes) comparou a adição de gludex à metformina ou a sulfonilureia (N = 2.220) com um grupo controle de metformina mais sulfonilureia (N = 2.227) em pacientes com tipo 2. A não inferioridade demonstrou ser o objetivo primário, hospitalização cardiovascular ou morte cardiovascular, para o Gludex em comparação com o controle [HR 0,99 (95%): 0,85, 1,16)] nenhum risco geral aumentado de morbimortalidade cardiovascular. As condições de condução para a mortalidade por todas as causas e o STRIDGKOLBEN correspondiam ao endpoint primário, e o bloqueio de IC de 95% também desencadeou um aumento de risco de 20% para o gludex. As condições de condução para os componentes do MACE foram de 0,72 (95%): 0,49, 1,06) para o acidente vascular cerebral, 1,14 (95%): 0,80, 1,63) para infarto do miocárdio e 0,84 (95%): 0,59, 1,18) para morte cardiovascular.
Os resultados do RECORD estão alinhados com os resultados de 2 estudos clínicos controlados a longo prazo, prospectivos, randomizados e controlados (> 3 anos para cada estudo; um total de 9.620 pacientes) (veja a Figura 1). Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas para a perna E seus componentes entre o gludex e o placebo em pacientes com tolerância reduzida à glicose (estudo DREAM), embora a incidência de eventos cardiovasculares tenha sido maior em indivíduos randomizados para gludex em combinação com ramipril do que em indivíduos que randomizaram para ramipril sozinho. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas para o KEULE e seus componentes entre o gludex e a metformina ou uma sulfonilureia em pacientes com diabetes tipo 2 que iniciaram a monoterapia com medicamentos orais (estudo ADOPT).
Figura 1: Condições de risco para o risco de KEULE, infarto do miocárdio e mortalidade geral com gludex em comparação com um grupo controle em experimentos de longo prazo
Eventos cardiovasculares em um grupo de 52 ensaios clínicos
Em uma metanálise de 52 estudos clínicos controlados, randomizados e duplo-cegos para avaliar a eficácia da redução da glicose no diabetes tipo 2 (duração média de 6 meses), foi observado um risco de infarto do miocárdio estatisticamente significativamente aumentado com gludex em comparação com comparadores combinados [ 0,4% comparado a 0,3%; OU 1,8 (95%):. Um risco MACE estatisticamente insignificante foi observado com o Gludex em comparação com comparadores combinados (OR 1) .44, IC 95%: 0,95, 2,20). Nos estudos controlados por placebo, um risco de infarto do miocárdio estatisticamente significativamente aumentado [0,4% versus 0,2%, OR 2,23 (95%): 1,14, 4,64)] e estatisticamente não aumentou significativamente o risco de MACE [0,7% versus 0,5%, OR 1,53 (95%): 0. Nos estudos controlados ativamente, não houve risco aumentado de infarto do miocárdio ou KEULE .
Mortalidade nos estudos de observação do Gludex em comparação com a pioglitazona
Três estudos observacionais em diabéticos mais velhos (65 anos ou mais) mostraram que o gludex aumentou significativamente o risco de mortalidade geral em comparação com o uso de pioglitazona. Um estudo de observação em pacientes com idade média de 54 anos não mostrou diferença na mortalidade geral entre pacientes tratados com gludex em comparação com pioglitazona e relatou resultados semelhantes na subpopulação de pacientes> 65 anos. Outro pequeno estudo de observação prospectivo não mostrou diferenças estatisticamente significativas na mortalidade CV e na mortalidade geral em pacientes tratados com Gludex em comparação com a pioglitazona.
Edema
Gludex deve ser usado com cautela em pacientes com edema. Em um estudo clínico em voluntários saudáveis que receberam 8 mg de gludex uma vez ao dia por 8 semanas, houve um aumento estatisticamente significativo no volume plasmático médio em comparação ao placebo.
Como a tiazolidinediona, incluindo a rosiglitazona, pode causar retenção de líquidos que pode piorar ou levar à insuficiência cardíaca, o Gludex deve ser usado com cautela em pacientes com insuficiência cardíaca. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca.
Em ensaios clínicos controlados em pacientes com diabetes tipo 2, foi relatado edema leve a moderado em pacientes tratados com gludex e pode depender da dose. Pacientes com edema persistente tiveram mais eventos adversos associados ao edema quando iniciados com terapia combinada com insulina e gludex.
Ganho de peso
O ganho de peso relacionado à dose foi observado apenas com o Gludex e em combinação com outros agentes hipoglicêmicos (Tabela 2). O mecanismo de ganho de peso não é claro, mas provavelmente inclui uma combinação de retenção de líquidos e acúmulo de gordura.
Na experiência pós-comercialização, houve relatos de ganho de peso e ganho de peso incomumente rápidos que foram além dos aumentos geralmente observados em ensaios clínicos. Pacientes que experimentam esses aumentos devem ser examinados quanto ao acúmulo de líquidos e eventos relacionados ao volume, como edema excessivo e insuficiência cardíaca congestiva.
Tabela 2: Alterações de peso (kg) Desde a linha de base no ponto final durante os ensaios clínicos
Monoterapia | Duração | Grupo de controle | Gludex 4 mg | Gludex 8 mg | |
Mediana (25o, 75o percentis) | Mediana (25o, 75o percentis) | Mediana (25o, 75o percentis) | |||
"Este é um processo normal", disse ele ao "Süddeutsche Zeitung"!.9. (-2,8, 0,9) N = 210 | 1.0 (-0,9, 3,6) N = 436 | 3.1 (1.1, 5.8) N = 439 | |||
52 semanas | Sulfonilureia | 2.0 (0, 4.0) N = 173 | 2.0 (-0,6, 4,0) N = 150 | 2.6 (0, 5.3) N = 157 | |
Terapia combinada | |||||
Sulfonilureia | 24-26 semanas | Sulfonilureia | 0 (-1,0, 1,3) N = 1.155 | 2.2 (0,5, 4,0) N = 613 | 3.5 (1,4, 5,9) N = 841 |
Metformina | 26 semanas | metformina | -1,4 (-3,2, 0,2) N = 175 | 0,8 (-1,0, 2,6) N = 100 | 2.1 (0, 4.3) N = 184 |
Insulina | 26 semanas | insulina | 0,9 (-0,5, 2,7) N = 162 | 4.1 (1,4, 6,3) N = 164 | 5.4 (3,4, 7,3) N = 150 |
Sulfonilureia + metformina | 26 semanas | Sulfonilureia + metformina | 0.2 (-1,2, 1,6) N = 272 | 2.5 (0,8, 4,6) N = 275 | 4.5 (2,4, 7,3) N = 276 |
Em um estudo de comparação de monoterapia de 4 a 6 anos (ADOPT) em pacientes que foram diagnosticados recentemente com diabetes tipo 2 que não haviam sido tratados anteriormente com medicamentos antidiabéticos, a alteração média do peso foi fraudulenta (25.75. Percentis) em comparação com o valor inicial após 4 anos 3,5 kg (0,0, 8,1) para gludex, 2,0 kg (-1,0, 4,8) para gliburida e -2,4 kg (-5, 4, 0,5) para metformina.
Num estudo de 24 semanas em doentes pediátricos com idades entre 10 e 17 anos que foram tratados com Gludex 4 a 8 mg por dia, um ganho de peso médio de 2,8 kg (25).75.
Efeitos hepáticos
As enzimas hepáticas devem ser medidas em todos os pacientes antes de iniciar o tratamento com Gludex e periodicamente depois, de acordo com o julgamento clínico dos profissionais médicos. A terapia com Gludex não deve ocorrer em pacientes com valores elevados de enzimas hepáticas (ALT> 2,5X limite superior do normal). Pacientes com enzimas hepáticas levemente elevadas (níveis de ALT ≤ 2.DIE limite superior do valor normal) no início ou durante o tratamento com gludex devem ser examinados para determinar a causa do aumento da enzima hepática. O início ou continuação da terapia com Gludex em pacientes com elevações leves das enzimas hepáticas deve ser feito com cautela e incluir acompanhamento clínico rigoroso, incluindo monitoramento da enzima hepática, para determinar se as elevações das enzimas hepáticas se dissolvem ou pioram. Se os níveis de ALT aumentarem> 3X o limite superior do valor normal em pacientes que recebem terapia com Gludex o tempo todo, os níveis de enzimas hepáticas devem ser verificados o mais rápido possível. Se os níveis de ALT permanecerem> 3X no limite superior do normal, a terapia com Gludex deve ser descontinuada.
Se um paciente desenvolver sintomas que indiquem disfunção hepática, que podem incluir náusea inexplicável, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia e / ou urina escura, as enzimas hepáticas devem ser verificadas. A decisão sobre se a terapia pacientemente continuada com o Gludex deve ser baseada em julgamentos clínicos até avaliações laboratoriais. Se for observada icterícia, a terapia medicamentosa deve ser descontinuada.
Edema macular
Edema macular após o lançamento foi relatado em alguns diabéticos, no gludex ou em outras receitas de tiazolidinedion. Alguns pacientes apresentaram visão turva ou diminuição da acuidade visual, mas alguns parecem ter sido diagnosticados com um exame oftalmológico de rotina. A maioria dos pacientes apresentava edema periférico no momento do diagnóstico de edema macular. Alguns pacientes tiveram uma melhora no edema macular após a interrupção da tiazolidinediona. Pacientes com diabetes devem fazer exames oftalmológicos regulares realizados por um oftalmologista, de acordo com os padrões de atendimento da American Diabetes Association. Além disso, qualquer diabético que relate sintomas visuais de qualquer tipo deve ser encaminhado imediatamente a um oftalmologista, independentemente da medicação subjacente ou de outra condição física do paciente.
Quebras
Estudos de longo prazo (ADOPT e RECORD) mostram uma incidência aumentada de ossos quebrados em pacientes, especialmente pacientes do sexo feminino que estão tomando Gludex. Esse aumento da incidência foi determinado após o primeiro ano de tratamento e persistiu no decorrer do estudo. A maioria das fraturas nas mulheres que receberam gludex ocorreu no braço, mão e pé. Esses locais de fratura diferem daqueles que normalmente estão associados à osteoporose pós-menopausa (por exemplo,., Quadril ou coluna). Outros estudos sugerem que esse risco também pode se aplicar aos homens, embora o risco de fraturas pareça ser maior nas mulheres do que nos homens. O risco de fratura deve ser levado em consideração ao cuidar de pacientes tratados com gludex e a avaliação e manutenção da saúde óssea devem ser levadas em consideração de acordo com os padrões atuais de atendimento.
Efeitos hematológicos
Em pacientes adultos tratados com gludex, ocorreram reduções de dose na hemoglobina média e no hematócrito. As alterações observadas podem estar relacionadas ao aumento do volume plasmático observado no tratamento com gludex.
Diabetes e controle de açúcar no sangue
Os pacientes que recebem Gludex em combinação com outros agentes hipoglicêmicos podem estar em risco de hipoglicemia e podem precisar reduzir a dose do produto para tratamento.
Medições regulares de açúcar no sangue em jejum e HbA1c devem ser realizadas para monitorar a resposta terapêutica.
ovulação
A terapia com gludex, como outras tiazolidinediona, pode causar ovulação em algumas mulheres anovulatórias na pré-menopausa. Como resultado, esses pacientes podem ter um risco aumentado de gravidez enquanto tomam Gludex. Contracepção adequada em mulheres na pré-menopausa deve, portanto, ser recomendada. Esse possível efeito não foi estudado especificamente em estudos clínicos, portanto a frequência dessa ocorrência é desconhecida.
Embora tenha sido encontrado um desequilíbrio hormonal em estudos pré-clínicos, o significado clínico desse achado é desconhecido. Se ocorrerem distúrbios menstruais inesperados, os benefícios da continuação da terapia com Gludex devem ser revistos.
Informações de aconselhamento do paciente
Informe o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado pela FDA (guia de medicação).
Existem vários medicamentos para o tratamento do diabetes tipo 2. Os benefícios e riscos de qualquer medicamento para diabetes disponível devem ser considerados ao escolher um medicamento para diabetes específico para um paciente em particular.
Os pacientes devem ser informados do seguinte:
- Gludex não é recomendado em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática.
- uma metanálise de estudos principalmente de curto prazo indicou um risco aumentado de infarto do miocárdio com gludex em comparação com o placebo. Dados de ensaios clínicos de longo prazo com gludex em comparação com outros agentes antidiabéticos (metformina ou sulfonilureias), incluindo um estudo de resultados cardiovasculares (RECORD), não mostraram diferença na mortalidade geral ou no caso de eventos cardiovasculares adversos graves (MACE) e seus componentes .
- Gludex não é recomendado para pacientes que tomam insulina.
- o tratamento do diabetes tipo 2 deve incluir o controle da dieta. A restrição calórica, a perda de peso e o exercício são essenciais para o tratamento correto do diabético, pois ajudam a melhorar a sensibilidade à insulina. Isso é importante não apenas no tratamento primário do diabetes tipo 2, mas também na manutenção da eficácia da terapia medicamentosa.
- é importante seguir as instruções da dieta e fazer o açúcar no sangue e a hemoglobina glicosilada serem testados regularmente. Pode levar 2 semanas para o açúcar no sangue cair e 2 a 3 meses para ver o efeito total do Gludex.
- O sangue é coletado para verificar sua função hepática antes de iniciar o tratamento e, em seguida, regularmente, de acordo com o julgamento clínico dos profissionais médicos. Pacientes com sintomas inexplicáveis de náusea, vômito, dor abdominal, fadiga, anorexia ou urina escura devem relatar esses sintomas ao seu médico imediatamente.
- Pacientes que experimentam ganho de peso incomumente rápido ou aparência estéril ou falta de ar ou outros sintomas de insuficiência cardíaca durante o tratamento com Gludex devem relatar esses sintomas ao seu médico imediatamente.
- O Gludex pode ser tomado com ou sem refeições.
- Ao usar o Gludex em combinação com outros agentes hipoglicêmicos, os pacientes e seus familiares devem ser explicados como o risco de hipoglicemia, seus sintomas e tratamento e condições que predispõem ao seu desenvolvimento.
- a terapia com gludex, como outras tiazolidinediona, pode causar ovulação em algumas mulheres anovulatórias na pré-menopausa. Como resultado, esses pacientes podem ter um risco aumentado de gravidez enquanto tomam Gludex. Contracepção adequada em mulheres na pré-menopausa deve, portanto, ser recomendada. Esse possível efeito não foi estudado especificamente em estudos clínicos, portanto a frequência dessa ocorrência é desconhecida.
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Carcinogênese
Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos foi realizado em camundongos CD-1 do rio Charles nas doses de 0,4, 1,5 e 6 mg / kg / dia nos alimentos (a dose mais alta é aproximadamente 12 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para humanos). Os ratos Sprague-Dawley foram administrados por 2 anos por administração oral nas doses de 0,05, 0,3 e 2 mg / kg / dia (a dose mais alta corresponde a aproximadamente 10 ou.
A rosiglitazona não era cancerígena no camundongo. Houve um aumento na incidência de graxa no camundongo em doses ≥1,5 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para humanos). Em ratos, houve um aumento significativo na incidência de tumores benignos de tecidos graxos (lipomas) em doses ≥0,3 mg / kg / dia (aproximadamente 2 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada em humanos). Essas alterações proliferativas em ambas as espécies são consideradas devido à superestimulação farmacológica persistente do tecido adiposo.
Mutagênese
A rosiglitazona estava nos testes bacterianos in vitro para mutações genéticas, o in vitro - Teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos, teste de micronúcleo de camundongo in vivo e in vivo / - in vitro - Teste de UDS de rato não mutagênico ou clastogênico. Houve um pequeno aumento (cerca de duas vezes) na mutação no in vitro - ensaio de linfoma de camundongo com ativação metabólica.
Compromisso de fertilidade
A rosiglitazona não teve efeito no acasalamento ou fertilidade de ratos machos administrados até 40 mg / kg / dia (aproximadamente 116 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada em humanos). A rosiglitazona alterou a ciclicidade estral (2 mg / kg / dia) e reduziu a fertilidade (40 mg / kg / dia) de ratos fêmeas em conexão com níveis plasmáticos mais baixos de progesterona e estradiol (aproximadamente 20 ou.). Não foram encontrados efeitos a 0,2 mg / kg / dia (aproximadamente 3 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para humanos). Em ratos juvenis, dosados aos 27 dias até a maturidade sexual (até 40 mg / kg / dia) não houve efeito no desempenho reprodutivo masculino ou na ciclicidade estral, desempenho de acasalamento ou incidência de gravidez em mulheres (AUC humana aproximadamente 68 vezes na dose diária máxima recomendada em humanos). Em macacos, rosiglitazona (0,6 e 4,3 e 15 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para humanos) reduziu o aumento da fase folicular no radiol sérico com uma redução resultante no aumento do hormônio luteinizante, um nível mais baixo de progesterona na fase lútea e uma amenorréia. O mecanismo para esses efeitos parece ser uma inibição direta da esteroidogênese ovariana.
Use em certas populações
Gravidez
Categoria de gravidez C .
Todas as gestações têm um risco subjacente de defeitos congênitos, perda ou outras conseqüências indesejáveis, independentemente da exposição ao medicamento. Esse risco de fundo é aumentado em gestações complicadas por hiperglicemia e pode ser reduzido com um bom controle metabólico. Para pacientes com histórico de diabetes ou diabetes gestacional, é essencial manter um bom controle metabólico antes da concepção e durante a gravidez. O monitoramento cuidadoso do controle da glicose é essencial nesses pacientes. A maioria dos especialistas recomenda que a insulina em monoterapia seja usada durante a gravidez para manter os níveis de açúcar no sangue o mais próximo possível do normal.
Dados humanos
Foi relatado que a rosiglitazona atravessa a placenta humana e é detectável no tecido fetal. O significado clínico desses achados é desconhecido. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. O Gludex só deve ser utilizado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Teste de animais
Não houve efeito no implante ou embrião com tratamento com rosiglitazona durante a gravidez precoce em ratos, mas o tratamento durante a gravidez no meio do final foi associado à morte do feto e ao atraso no crescimento em ratos e coelhos. A teratogenicidade foi encontrada em doses de até 3 mg / kg em ratos e 100 mg / kg em coelhos (aproximadamente 20 ou. 75 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para humanos) não observada). A rosiglitazona causou placentapatologia em ratos (3 mg / kg / dia). O tratamento com lactação de ratos durante a gravidez reduziu o tamanho da ninhada, a viabilidade do recém-nascido e o crescimento pós-natal, com atrasos no crescimento pós-puberdade sendo reversíveis. Para efeitos na placenta, embrião / feto e prole, a dose foi ineficaz em 0,2 mg / kg / dia em ratos e 15 mg / kg / dia em coelhos. Esses níveis sem efeito são aproximadamente 4 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada para humanos. A rosiglitazona reduziu o número de implantes uterinos e descendentes vivos quando adolescentes trataram ratos fêmeas aos 27 dias de maturidade sexual a 40 mg / kg / dia (aproximadamente 68 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada). A fraude no nível sem efeito 2 mg / kg / dia (cerca de 4 vezes a AUC humana na dose diária máxima recomendada). Não houve impacto na sobrevivência ou crescimento pré ou pós-natal.
Trabalho e entrega
O efeito da rosiglitazona no trabalho e no parto em humanos é desconhecido.
Mães que amamentam
Material relacionado a medicamentos foi detectado no leite de ratos lactantes. Não se sabe se o Gludex é excretado no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno, deve-se decidir, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe, se a amamentação deve ser interrompida ou se o Gludex deve ser interrompido.
Uso pediátrico
Após um enema placebo, incluindo conselhos nutricionais, crianças com diabetes mellitus tipo 2 com idades entre 10 e 17 anos receberam um índice médio de massa corporal (IMC) de 33 kg / m de tratamento aleatório com 2 mg duas vezes ao dia de gludex (n = 99) ou 500 mg de metformina duas vezes ao dia (n = 101) em uma semana 24, ensaio clínico duplo-cego. Como esperado, o FPG diminuiu em pacientes que não receberam medicação para diabetes (n = 104) e aumentou em pacientes que foram retirados durante o início de medicamentos anteriores (geralmente metformina) (n = 90). Após pelo menos 8 semanas de tratamento, 49% dos pacientes tratados com Gludex e 55% dos pacientes tratados com metformina dobraram sua dose, se FPG> 126 mg / dL. Para toda a população com intenção de tratar, na semana 24, a alteração média da linha de base em HbA1c foi de -0,14% com gludex e -0,49% com metformina. Havia um número insuficiente de pacientes neste estudo para determinar estatisticamente se esses efeitos médios observados no tratamento eram semelhantes ou diferentes. Os efeitos do tratamento diferiram em pacientes que recusaram terapia antidiabética e em pacientes que haviam sido tratados anteriormente com terapia antidiabética (Tabela 6).
Tabela 6: Semana 24 FPG e HbA1c Alteração em comparação com a última observação básica - realizada em crianças com HbA1c basal> 6.max.3 8.2 8.8 8.5 Alteração da linha de base (média) -0.7 -0.5 -0.4 0.1 Diferença de tratamento ajustadaa (Rosiglitazona metformina)b (IC95%) 0,2 (-0,6, 0,9) 0,5 (-0,2, 1,3)% dos pacientes com redução ≥ 0,7% na linha de base 63% 52% 54% 31% a Mudança de linha de base significa quadrados menores significa ajuste para HbA1c, gênero e região de linha de base.
bValores positivos para a diferença a favor da metformina.
As diferenças de tratamento dependiam do IMC ou do peso inicial, de modo que os efeitos do gludex e da metformina pareciam mais comparáveis em pacientes mais pesados. O ganho médio de peso foi de 2,8 kg com rosiglitazona e 0,2 kg com metformina. Cinqüenta e quatro por cento dos pacientes tratados com rosiglitazona e 32% dos pacientes tratados com metformina ganharam ≥2 kg e 33% dos pacientes tratados com rosiglitazona e 7% dos pacientes tratados com metformina e 5 kg no estudo.
Os efeitos colaterais observados neste estudo são relatados em EFEITOS SECUNDÁRIOSdescrito.
Figura 2: HbAlc médio Ao longo do tempo, em um estudo de 24 semanas com gludex e metformina em pacientes pediátricos - subgrupo de drogas
Aplicação geriátrica
Os resultados da análise da população farmacocinética mostraram que a idade não afeta significativamente a farmacocinética da rosiglitazona. Portanto, não são necessários ajustes de dose para os idosos. Em ensaios clínicos controlados, não foram observadas diferenças gerais de segurança e eficácia entre pacientes mais velhos (≥65 anos) e mais jovens (<65 anos).
Os seguintes efeitos colaterais são explicados em outras partes do rótulo :
- Insuficiência cardíaca
- Eventos cardiovasculares adversos graves
- Edema
- Ganho de peso
- Efeitos no fígado
- Edema macular
- Fraturas
- Efeitos hematológicos
- Ovulações
Experiência em estudo clínico
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Adultos
Em estudos clínicos, aproximadamente 9.900 pacientes com diabetes tipo 2 foram tratados com gludex.
Experimentos de curto prazo com gludex em monoterapia e em combinação com outros agentes hipoglicêmicos: a frequência e os tipos de eventos adversos relatados como monoterapia em estudos clínicos de curto prazo com o Gludex são mostrados na Tabela 3.
Tabela 3: Efeitos colaterais (≥5% em cada grupo de tratamento) relatados pelos pacientes no curto prazoa estudos clínicos duplo-cegos com gludex em monoterapia
termo preferido | estudos clínicos com gludex em monoterapia | |||
Gludex em monoterapia N = 2,526% | Placebo N = 601% | metformina N = 225% | sulfonilureiasB N = 626% | |
Infecção do trato respiratório superior | 9.9 | 8.7 | 8.9 | 7.3 |
< | 7.6 | 4.3 | 7.6 | 6.1 |
3 | 5.9 | 5.0 | 8.9 | 5.4 |
Dor nas costas | 4.0 | 3.8 | 4.0 | 5.0 |
Hiperglicemia | 3.9 | 5.7 | 4.4 | 8.1 |
< | 3.6 | 5.0 | 4.0 | 1.9 |
Inflamação dos seios | 3.2 | 4.5 | 5.3 | 3.0 |
1 | 2.3 | 3.3 | 15,6 | 3.0 |
Hipoglicemia | 0.6 | 0.2 | 1.3 | 5.9 |
a Os ensaios de curto prazo variaram de 8 semanas a 1 ano. b Inclui pacientes que recebem gliburida (N = 514), gliclazida (N = 91) ou glipizida (N = 21)). |
No geral, os tipos de efeitos colaterais, independentemente da causalidade, relatados quando o gludex foi usado em combinação com uma sulfonilureia ou metformina, foram semelhantes aos da monoterapia com gludex.
Os eventos de anemia e edema tendiam a ser relatados com mais frequência em doses mais altas e eram geralmente leves a moderados e geralmente não exigiam a descontinuação do tratamento com gludex.
Anemia foi relatada em estudos duplo-cegos em 1,9% dos pacientes que receberam Gludex em monoterapia, em comparação com 0,7% com placebo, 0,6% com sulfonilureias e 2,2% com metformina. Os relatórios de anemia foram comparados à monoterapia com gludex ou em combinação com pacientes tratados com uma combinação de gludex e metformina (7,1%) e com uma combinação de gludex e sulfonilureia mais metformina (6,7%) com sulfonilureia (2,3%) maior. Níveis mais baixos de hemoglobina / hematócrito antes do tratamento em pacientes que participaram de estudos clínicos com uma combinação de metformina podem ter contribuído para uma maior taxa de notificação de anterem nesses estudos.
Em ensaios clínicos, foi relatado edema em 4,8% dos pacientes que receberam gludex em monoterapia, em comparação com 1,3% com placebo, 1,0% com sulfonilureias e 2,2% com metformina. A taxa de notificação para edema foi maior (12,4%) para o gludex 8 mg nas combinações de sulfonilureia do que para outras combinações, com exceção da insulina. Em 14,7% dos pacientes que receberam gludex, foi relatado edema nos estudos de combinação de insulina, comparado a 5,4% apenas com insulina. Relatos de um novo início ou agravamento da insuficiência cardíaca ocorreram em 1% apenas para insulina e 2% (4 mg) e 3% (8 mg) para insulina em combinação com gludex.
Estudos de terapia combinada controlada com sulfonilureias relataram sintomas hipoglicêmicos leves a moderados que parecem depender da dose. Poucos pacientes foram considerados graves sobre hipoglicemia (<1%) e alguns episódios de hipoglicemia (<1%). A hipoglicemia foi o evento adverso mais comumente relatado nos estudos de combinação de insulina em dose fixa, embora poucos pacientes tenham se retirado devido à hipoglicemia (4 em 408 para gludex mais insulina e 1 em 203 apenas para insulina). As taxas de hipoglicemia, confirmadas pela concentração de açúcar no sangue dos capilares ≤ 50 mg / dL, foram de 6% apenas para insulina e 12% (4 mg) e 14% (8 mg) para insulina em combinação com gludex.
Estudo de longo prazo com gludex como monoterapia: Um estudo de 4 a 6 anos (ADOPT) comparou o uso de gludex (n = 1.456), gliburida (n = 1.441) e metformina (n = 1.454) como monoterapia em pacientes que tiveram diabetes tipo -2 recentemente foi diagnosticado que não havia sido tratado anteriormente com medicamentos antidiabéticos. A Tabela 4 mostra os efeitos colaterais, independentemente da causalidade; as taxas são expressas por exposição de 100 pacientes-ano (PY) para levar em consideração as diferenças na exposição aos medicamentos em estudo nos 3 grupos de tratamento.
Além disso, foram relatadas fraturas em um grande número de mulheres tratadas com gludex (9,3%, 2,7 / 100 pacientes-ano) em comparação com a gliburida (3,5%, 1,3 / 100 pacientes-ano) ou metformina (5,1%, 1,5 / 100 pacientes-ano). A maioria das fraturas nas mulheres que receberam rosiglitazona foram relatadas na parte superior do braço, mão e pé. A incidência observada de fraturas em pacientes do sexo masculino foi semelhante nos 3 grupos de tratamento.
Tabela 4: Eventos adversos em terapia [≥5 eventos por 100 pacientes-ano (PY)] em cada grupo de tratamento Relatado em um estudo clínico de 4 a 6 anos de gludex como monoterapia (DIFERENTE)
Nome preferido | Gludex N = 1.456 PY = 4.954 | Glyburides N = 1.441 PY = 4.244 | Metformina N = 1.454 PY = 4.906 |
Nasofaringite | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Dor nas costas | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Artralgia | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
3 | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infecção do trato respiratório superior | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Hipoglicemia | 2.9 | 13,0 | 3.4 |
1 | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Estudo de longo prazo com gludex como terapia combinada (RECORD): GRAVAÇÃO (A rosiglitazona examinou os resultados cardíacos e a regulação da glicemia no diabetes) era um multicêntrico, randomizado, aberto, nenhum estudo de inferioridade em pacientes com diabetes tipo 2, insuficiente para doses máximas de metformina ou sulfonilureia (glyburid, gliclazida ou glimepirida) foi verificado, randomizado para a adição de gludex contra metformina ou sulfonilureia no momento de atingir o objetivo cardiovascular combinado de morte cardiovascular ou hospitalização cardiovascular entre pacientes. O estudo incluiu pacientes, em que a metformina ou a sulfonilureia em monoterapia falharam; aqueles, onde metformina (n = 2.222) falhou, foram randomizados, para gludex como terapia adicional (n = 1.117) ou add-on-sulfonilureia (n = 1.105) para obter, e aqueles, em que sulfonilureia (n = 2.225) falhou, foram randomizados, para gludex como terapia adicional (n = 1.103) ou add-on-metformin (n = 1.122) para obter.). Os pacientes foram tratados para atingir HbA1c ≤ 7% ao longo do estudo.
A idade média dos pacientes neste estudo foi de 58 anos, 52% eram do sexo masculino e a duração média do acompanhamento foi de 5,5 anos. O Gludex mostrou uma não inferioridade ao controle ativo do endpoint primário de hospitalização cardiovascular ou morte cardiovascular (HR 0,99, IC 95%: 0,85-1,16). Não houve diferenças significativas entre os grupos para endpoints secundários além da insuficiência cardíaca congestiva (consulte a Tabela 5). A incidência de insuficiência cardíaca congestiva foi significativamente maior em pacientes randomizados para gludex.
Tabela 5: resultados cardiovasculares (CV) do estudo RECORD
Ponto final primário | Gludex N = 2.220 | Contro ativo l N = 2.227 | Relação de perigo | IC 95% |
Morte CV ou hospitalização CV | 321 | 323 | 0,99 | 0,85-1,16 |
Ponto final secundário | ||||
Todas as causas da morte | 136 | 157 | 0,86 | 0,68-1,08 |
Morte CV | 60 | 71 | 0,84 | 0,59-1,18 |
Infarto do miocárdio | 64 | 56 | 1.14 | 0,80-1,63 |
63 | 46 | 63 | 0,72 | 0,49-1,06 |
Morte CV, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral | 154 | 165 | 0,93 | 0,74-1,15 |
Insuficiência cardíaca | 61 | 29 | 2.10 | 1,35-3,27 |
Houve um aumento na incidência de ossos quebrados em indivíduos randomizados para gludex, além de metformina ou sulfonilureia, em comparação com aqueles randomizados para metformina mais sulfonilureia (8,3% vs. 5,3%). A maioria das fraturas foi relatada nas extremidades superiores e inferiores distais. O risco de fraturas pareceu ser maior nas mulheres em comparação com o controle (11,5% versus 6,3%) do que nos homens em comparação com o controle (5,3% versus 4,3%). Dados adicionais são necessários para determinar se há um risco aumentado de fratura nos homens após um período mais longo de acompanhamento.
Crianças
O Gludex foi testado quanto à segurança em um único estudo controlado ativamente em pacientes pediátricos com diabetes tipo 2, nos quais 99 foram tratados com Gludex e 101 com metformina. Os efeitos colaterais mais comuns (> 10%), independentemente da causalidade para gludex ou metformina, foram dor de cabeça (17% versus 14%), náusea (4% versus 11%), nasofaringite (3% versus 12%) e diarréia (1% versus 13%). Um caso de cetoacidose diabética no grupo metformação foi relatado neste estudo. Havia também 3 pacientes no grupo rosiglitazona que tinham FPG de aproximadamente 300 mg / dL, 2+ cetonúria e um aumento no intervalo de ânions.
Anomalias laboratoriais
Hematológico
Ocorreu uma diminuição dependente da dose na hemoglobina média e no hematócrito em pacientes adultos tratados com gludex (diminuição média em estudos individuais de até 1,0 g / dL de hemoglobina e até 3,3% de hematócrito). As alterações ocorreram principalmente nos primeiros 3 meses após o início da terapia com Gludex ou após o aumento da dose de Gludex. O curso e a extensão da diminuição foram semelhantes em pacientes tratados com uma combinação de gludex e outros agentes hipoglicêmicos ou monoterapia com gludex. Os níveis pré-tratamento de hemoglobina e hematócrito foram mais baixos em pacientes em estudos combinados com metformina e podem ter contribuído para a maior taxa de notificação de anemia. Num único estudo em doentes pediátricos, diminuição da hemoglobina e do hematócrito (diminuição média de 0,29 g / dL e 0,95% ou.) foram relatados. Uma ligeira diminuição na hemoglobina e hematócrito também foi relatada em pacientes pediátricos tratados com gludex. O número de glóbulos brancos diminuiu ligeiramente em adultos, assim como os pacientes tratados com gludex. Uma diminuição nos parâmetros hematológicos pode estar relacionada a um aumento no volume plasmático observado no tratamento com gludex.
Lipídios
Alterações lipídicas séricas foram observadas em adultos após o tratamento com Gludex. Pequenas alterações nos parâmetros lipídicos séricos foram relatadas em crianças tratadas com Gludex por 24 semanas.
Níveis séricos de transaminase
Em estudos clínicos de pré-aprovação em 4.598 pacientes tratados com gludex (exposição a 3.600 pacientes-ano) e em um estudo de longo prazo de 4 a 6 anos em 1.456 pacientes tratados com gludex (exposição a 4.954 pacientes-ano), não havia evidência de hepatotoxicidade relacionada a medicamentos.
Em ensaios controlados antes da aprovação, 0,2% dos pacientes tratados com Gludex tiveram aumentos na ALT> 3X no limite superior do normal em comparação com 0,2% no placebo e 0,5% nos comparadores ativos. Os aumentos de ALT nos pacientes tratados com Gludex foram reversíveis. A hiperbilirrubinemia foi encontrada em 0,3% dos pacientes tratados com gludex, em comparação com 0,9% tratados com placebo e 1% nos pacientes tratados com comparadores ativos. Em ensaios clínicos de pré-aprovação, não houve casos de reações idiossincráticas a medicamentos que levaram à insuficiência hepática.
No estudo ADOPT de 4 a 6 anos, pacientes tratados com gludex (exposição a 4.954 pacientes-ano), gliburida (exposição a 4.244 pacientes-ano) ou metformina (exposição a 4.906 pacientes-ano) como monoterapia tiveram a mesma taxa de ALT aumentar para> 3X limite superior do normal (0,3 por 10).
No estudo RECORD, pacientes randomizados para gludex e metformina mais sulfonilureia (10.849 pacientes-ano de exposição), além de metformina ou sulfonilureia (10.209 pacientes-ano de exposição), apresentaram uma taxa de aumento da ALT para ≥3X limite superior do normal de cerca de 0,2 ou. 0,3 por 100 pacientes-ano de exposição.
Pós-experiência de marketing
Além dos efeitos colaterais relatados em ensaios clínicos, os eventos descritos abaixo foram identificados durante o uso de gludex após a aprovação. Como esses eventos são relatados voluntariamente a partir de uma população de tamanho desconhecido, não é possível estimar com segurança sua frequência ou sempre estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Eventos adversos graves com ou sem resultado fatal foram relatados em pacientes recebendo terapia com tiazolidinediona que podem estar relacionados à expansão do volume (por exemplo,. insuficiência cardíaca, edema pulmonar e derrame pleural).
Há relatos pós-comercialização de gludex sobre hepatite, a enzima hepática aumenta para 3 vezes ou mais do limite superior do valor normal e da insuficiência hepática com e sem resultado fatal, embora nenhuma causalidade tenha sido encontrada.
Existem relatórios pós-comercialização com erupção cutânea, prurido, urticária, angioedema, reação anafilática, síndrome de Stevens-Johnson.
existem apenas dados limitados sobre sobredosagem humana. Em estudos clínicos em voluntários, o Gludex foi administrado em doses orais de até 20 mg e foi bem tolerado. No caso de uma overdose, deve ser iniciado um tratamento de suporte adequado, determinado pelo estado clínico do paciente.
Pacientes com anormalidades lipídicas não foram excluídos de estudos clínicos com Gludex. Em todos os ensaios controlados de 26 semanas em toda a faixa de doses recomendada, o gludex como monoterapia foi associado a um aumento no colesterol total, LDL e HDL e a uma diminuição nos ácidos graxos livres. Essas alterações diferiram estatisticamente significativamente dos controles de placebo ou gliburida (Tabela 7).
O crescimento de LDL ocorreu principalmente durante os primeiros 1 a 2 meses de terapia com Gludex, e os níveis de LDL permaneceram acima da linha de base ao longo dos estudos. Por outro lado, o HDL continuou a subir ao longo do tempo. Como resultado, a proporção LDL / HDL atingiu o pico após 2 meses de terapia e pareceu diminuir ao longo do tempo. Devido à natureza temporal das alterações lipídicas, o estudo de 52 semanas controlado por glikurídeos é o mais relevante para avaliar os efeitos a longo prazo nos lipídios. No início, semana 26 e semana 52, as taxas médias de LDL / HDL foram de 3,1, 3,2 e 3,0 para Gludex 4 mg duas vezes ao dia. Os valores correspondentes para gliburida foram 3.2, 3.1 e 2.9. As diferenças na mudança da linha de base entre o gludex e a gliburida na semana 52 foram estatisticamente significativas.
O padrão de alterações de LDL e HDL após o tratamento com Gludex em combinação com outros agentes hipoglicêmicos foi geralmente semelhante ao do Gludex em monoterapia.
As alterações nos triglicerídeos durante o tratamento com gludex foram variáveis e geralmente não diferiram estatisticamente dos controles de placebo ou gliburida.max.1 17,5 17,9 26,4 26,4 26,9 26,6 Alteração da linha de base (média) + 0,2% -7,8% -14,7% -2,4% -4 -4,7% -4,7% -2,7% LDL N 190 400 374 175 160 161 133 Linha de base (média)% 123,7 126,8 125,3 142,7 141,9 142,1 142,1 Alteração da linha de base (média) + 4,8% + 14,6% HDL N 208 429 436 184 170 170 145 Linha de base (média)% 44,1 44,4 43,0 47,2 47,7 48,4 48,3 Alteração da linha de base (média) + 8,0% + 11,4% + 14 a Os grupos eram agrupados uma vez ao dia e duas vezes ao dia.
A concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob a curva (AUC) da rosiglitazona aumentam proporcionalmente à dose no intervalo de doses terapêuticas (Tabela 8). A meia-vida de eliminação é de 3 a 4 horas e é independente da dose.
Tabela 8: Parâmetros farmacocinéticos médios (DP) para rosiglitazona De acordo com doses únicas orais (N = 32)
Parâmetros | 1 mg de jejum | 2 mg em jejum | 8 mg em jejum | 8 mg revestidos |
AUC0-inf (ng.h / mL) | 358 (112) | 733 (184) | 2.971 (730) | 2.890 (795) |
Cmax (ng / mL) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) |
T½ (h) | 3,16 (0,72) | 3,15 (0,39) | 3,37 (0,63) | 3,59 (0,70) |
CL / F (L / h) | 3,03 (0,87) | 2,89 (0,71) | 2,85 (0,69) | 2,97 (0,81) |
AUC = área sob a curva; Cmax = concentração máxima; T½ = meia-vida terminal; CL / F = autorização oral. |
Absorção
A biodisponibilidade absoluta da rosiglitazona é de 99%. As concentrações plasmáticas máximas são observadas aproximadamente 1 hora após a administração. A administração de rosiglitazona com alimentos não alterou a exposição total (AUC), mas houve uma diminuição na Cmax em cerca de 28% e um atraso na Tmax (1,75 horas). Essas mudanças provavelmente não são clinicamente significativas; portanto, o Gludex pode ser administrado com ou sem alimentos.
Distribuição
O volume médio (30%) oral de distribuição (Vss / F) de rosiglitazona é de aproximadamente 17,6 (30%) litros com base em uma análise farmacocinética da população. 99,8% da rosiglitazona está ligada às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.
Metabolismo
A rosiglitazona é amplamente metabolizada sem que um medicamento inalterado seja excretado na urina. As principais vias de metabolismo foram N-desmetilação e hidroxilação, seguidas de conjugação com sulfato e ácido glucurônico. Todos os metabólitos circulantes são muito menos potentes que os pais e, portanto, não se espera que contribuam para a atividade sensibilizante da insulina da rosiglitazona.
Dados in vitro mostram que a rosiglitazona é predominantemente metabolizada pela isoenzima 2c8 do citocromo P450 (CYP), com o CYP2C9 contribuindo como uma via lateral.
Eliminação
Após administração oral ou intravenosa de [14C] o maleato de rosiglitazona foi de aproximadamente 64% ou. A meia-vida plasmática de [14C] o material relacionado variou de 103 a 158 horas.
Farmacocinética da população Em pacientes com diabetes tipo 2
As análises farmacocinéticas da população de 3 grandes estudos clínicos, incluindo 642 homens e 405 mulheres com diabetes tipo 2 (35 a 80 anos), mostraram que a farmacocinética da rosiglitazona não é afetada pela idade, raça, tabagismo ou consumo de álcool. Foi demonstrado que tanto a depuração oral (CL / F) quanto o volume de distribuição oral constante (Vss / F) aumentam com o aumento do peso corporal. A faixa de valores previstos de CL / F e Vss / F variou <1,7 vezes e <2,3 vezes na faixa de peso observada nessas análises.. Além disso, foi demonstrado que a rosiglitazona CL / F é influenciada pelo peso e pelo sexo e é menor em pacientes do sexo feminino (cerca de 15%) .
However, we will provide data for each active ingredient